DE2657376A1 - Daunosaminnucleoside, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents
Daunosaminnucleoside, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittelInfo
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- C07H19/16—Purine radicals
Description
"Daunosaminnucleoside, Verfahren zu ihrer Herstellung und
Arzneimittel"
Priorität: 18.12.1975, Großbritannien, Nr. 51 967/75
Die Erfindung "betrifft Nucleoside des Aminozuckers Daunos-amin
(3-Aiaino-2,3,6-trideoxy-L-lyxo-hexopyranose), der den
Zuckerteil der Tumorantibiotika Daunorubicin (Daunomycin)
und Doxorubicin darstellt.
Die Erfindung "betrifft speziell folgende Verbindungen der
allgemeinen Formel I, II, III und IV:
(D
Ia: Ib:
R=R1=H 9-(ß-Daunbsaminyl)-adenin
R=COCF3, R'=CO-C6H5, geschütztes Derivat
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(II)
Ha: R=H
Hb: R=COCH.
Hc: R=COCH.
R'^N(CH3)2 6-Dimethyl-9-(ß-daunosaminy1)
adenin
R'=C1 geschütztes Derivat R'=N(CH3J2 geschütztes Derivat
(HD
IHa: R=R1 =H 1- (ß-Daunosaminyl) -cytosin
IHb: R=COCF3 R'=COC6H5 geschütztes Derivat
(IV)-
IVa: R=H 1-(ß-Daunosaminyl)-thyrain IVb: R=COCF- geschütztes Derivat
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- if -
Verwendbare Zwischenprodukte zur Herstellung dieser neuen
Verbindungen sind das 3,z!~Ditrifluoracetyl-c*_-daunosaminyl-Chlorid
(Va) (vgl. Arcamone u.Mitarb., "Adriamycin, New Drug
Symposium", San Francisco, 15·-16. Januar 1975) und das 3*4-Diacetyl-A^-daunosaminylacetat (Vb) (Arcamone u.Mitarb.,
Gazzette,Bd. 100 (1970), Seiten 94-9-989-
Va: R=COCF3 R'=C1
Vb: R=R'
Vb: R=R'
Die erfindungsgemäßen neuen Nucleoside sowie die entsprechenden geschützten Zwischenprodukte sind Arzneistoffe mit
antineoplastischer Wirkung. Ss wurde gefunden, daß sie bei Tierversuchen mit Daunorubicin und Doxorubicin Synergismus
zeigen.
Die Herstellung dieser Nucleoside erfolgt erfindungsgemäß durch Kondensation eines geschützten Derivats von 3-Amino-2,3,6-trideoxy-L-lyxohexopyronose,
beispielsweise eines 3,^—DiacyIdaunosaminylderivats, das eine Gruppe trägt, die
in Stellung C-1 ein Anion, wie das Chlorid- oder Acetation,
abspalten kann, mit einer geschützten heterocyclischen Base bei einer Temperatur von 0 bis 1500C in der Schmelze oder
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.6·
in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Chloroform, Methylendichlorid,
Diäthyläther, Benzol, Toluol, Acetonitril oder ■ Nitromethan. Die Kondensation kann in Anwesenheit eines Katalysators,
beispielsweise eines anorganischen Salzes, wie Quecksilberchlorid, Quecksilberbromid oder Silbercarbonat,
oder einer organischen Säure, wie Chloressigsäure, Chlorpropionsäure oder p-Toluolsulfonsäure, und von Dehydratisierungsmitteln,
wie Molekularsieben, erfolgen. Die so erhaltenen geschützten Nucleoside können zur Abspaltung der Schutzgruppen
mit einer Base, wie Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid oder Ammoniak, behandelt werden. Es wird das freie
Nucleosid erhalten.
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden stereospezifisch
die ß-Anomeren erhalten.
9-(ß-Daunosaminyl)-adenin wird dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der Formel (Va), gelost in Methylendichlorid,
bei Raumtemperatur mit N-Benzoyladenin in Anwesenheit eines
Molekularsiebes umsetzt. Das als Zwischenprodukt erhaltene
geschützte Nucleosid der Formel (Ib) wird mit einer Lösung von Ammoniak in Methanol hydrolysiert, wobei das freie Nucleosid
der Formel (Ia) erhalten wird.
6-Dimethyl-9-(ß-daunosaminyl)-adenin der Formel (Ha) wird
durch Schmelzen des vollständig acetylierten Daunosamins mit 6-Chlorpurin in Anwesenheit von Chloressigsaure als Katalysator
und anschließende Behandlung des Reaktionsgemisches mit
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einer Lösung von Dimethylamin in Methanol hergestellt. Das erhaltene acetylierte ß-Nucleosid der Formel (lic) wird mit
Bariumhydroxid zum freien Aminonucleosid hydrolysiert.
i-(ß-Daunosaminyl)-cytosin der Formel .(HIa) und 1-(ß-Daunosaminyl)-thymin
der Formel (IVa) werden durch Schmelzen von 3,4—DitrifluoracetyIdaunosaminylchlorid der Formel (Va) unter
vermindertem Druck mit Bis-trimethylsilyl-N-benzoylcytosin
bzw. Bis-trimethylsilylthymin und anschließende Abspaltung
der N-Schutzgruppen aus den erhaltenen Nucleosiden (HIb und Ib) durch Hydrolyse mit einer Lösung von Ammoniak
in Methanol hergestellt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispieli Herstellung von 9-(ß-Daunosaminyl)-adenin (Ia)
Eine Lösung von 1,22 g 3iz*~Ditrifluoracetyldaunosaminylchlorid
in 50 ml wasserfreiem Methylendichlorid wird mit 1,33 g
Benzoyladenin und sodann mit 4·,3 g Molekularsieb (4- A) versetzt.
Die erhaltene Suspension wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden das nicht umgesetzte Benzoyladenin
und das Molekularsieb abfiltriert, und das Methylendichlorid wird verdampft. Es hinterbleibt ein heller Sirup, der 1 Stunde
mit 50 ml Methanol unter Rückfluß erhitzt wird. Danach
wird das Methanol abdestilliert.. Es hinterbleibt ein öliger
Rückstand, der an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches
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von Aceton und Benzol (5:1) als Eluierungsmittel gereinigt
wird. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 0,49 g (31% &.
Th. ) 9-/r3'-Ti'iiluoracetyl )-ß-daunosaminyl7-'benzoyladenin
(Ib) vom Έ. 145 bis 145°C erhalten.
NMR (CDGl3): 1,336 .(d, J=6,5 Hz, CH3-C^1)), 5,94<i (dd, Jaa= 10 Hz' Jae= 4 Hz' C(1')H)> 7t3O - 8,10 6 (m, 8,30 und 8,76 <5 (zwei s, C(2)H und C(S)H). Massenspektrum m/e 464 (M ).
NMR (CDGl3): 1,336 .(d, J=6,5 Hz, CH3-C^1)), 5,94<i (dd, Jaa= 10 Hz' Jae= 4 Hz' C(1')H)> 7t3O - 8,10 6 (m, 8,30 und 8,76 <5 (zwei s, C(2)H und C(S)H). Massenspektrum m/e 464 (M ).
0,38 g dieser Verbindung (Ib) werden in 25 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird bei O0C mit Ammoniak gesättigt und
1 Woche bei Raumtemperatur unter Luftausschluß stehengelassen. Sodann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt,
bis Kristallisation erfolgt, und 15 bis 18 Stunden bei 3°C stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert und aus
Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,2 g (92,5% d.Th.) reines 9-(ß-Daunosaminyl)-adenin vom P. 243 bis 246°C;
/cg7D = -8° (c = 1,24; Methanol).
NMR (DMS0-d6): 1,10ό" (d, J = 6,5 Hz, CH,-G(5')), 3,72 6
(dq, J" = 6,5 Hz, J'~ 1 Hz, C(5' )H), 5,66 <£ (dd, C(1' )H,
Jaa = 10'5 Hz' Jae ~ 5 Hz ^' 8'15 und 8»28<5 (zwei s» C(2)H
und C(S)H).
C H
C11H16N6O2; ber.: 49,99 6,10
gef.: 49,65 6,18.
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Beispiel 2
Herstellung von 6-Dimethyl-9-(ß-daunosaminyl)-adenin (Ha)
Herstellung von 6-Dimethyl-9-(ß-daunosaminyl)-adenin (Ha)
1,28 g 1,3,4—Triacetyldäunosamin und 0,726 g 6-Chlorpurin
werden in einem Glaskolben innig gemischt und rasch auf 1200C zum Schmelzen erhitzt. Sodann werden 0,015 g Monochioressigsäure
eingetragen und der Korben wird auf 0,5 Torr evakuiert. Das Gemisch wird solange weitere 4-5 Minuten erhitzt,
"bis die Entwicklung von Essigsäure aufhört. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und der Rückstand in 100 ml Chloroform
aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit 50 ml gesättigter
wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit 50 ml
30prozentiger wäßriger ITatriumchloridlösung gewaschen und zur
Trockene eingedampft. Es hinterbleiben 1,6 g 6-Chlor-9-(3'-acetyl-ß-daunosaminyl)-purin
(Hb), das in 25 ml einer 40prozentigen wäßrigen Lösung von Dimethylamin gelöst und 12 Stunden
bei Raumtemperatur umgesetzt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand in
50 ml Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird mit 25 ml 30prozentiger.wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen
und sodann auf ein kleines Volumen eingeengt und abgekühlt. Nach 15 Stunden werden die entstandenen Kristalle abfiltriert.
Ausbeute 0,77 g W% d.Th.) 6-Dimethylamino-9-(3t-acetyl-ßdaunösaminyl)-purin
(Hc) vom 1. 222 bis 223°C (nach Umkristallisation
aus Äthylacetat).
NMR (CDCl5): 1*306 (d, J = 6,5Hz, CH3-CO1)), 2,00 6
(b, CH3SO), 3,53 4 (s, (CH3)2N), 5,83 6 (dd, Jaa = 10 Hz,
Jae - 4 Hz* σ(1')Η), 7,98 und 8,35 S (zwei s, C(2)H und
3H)· 709826/0957
53 | G | H | ,63 | |
ber. : | 53 | ,88 | 6 | ,48. |
gef. : | ,55 | 6 | ||
2,28 g der Verbindung (lic) werden mit 115 ml O1 2Έ Bariumhydroxid!
ö sung versetzt und 20 Stunden auf 1000C erhitzt.
Die erhalten klare Lösung wird abgekühlt, mit -überschüssigem festen Kohlendioxid neutralisiert und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit heißem Äthanol extrahiert, die anorganischen Salze werden abfiltriert und das JPiltrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml 50prozentigem wäßrigem Methanol gelöst und auf eine
mit 75 g eines schwach sauren Ionenaustauscherharzes gefüllte Säule aufgesetzt. Danach wird die Säule mit 50proζentigem wäßrigem Methanol gewaschen, bis das Eluat frei von im ultravioletten Bereich absorbierenden Verbindungen ist. Sodann wird mit 2N Ammoniumhydroxidlösung in 50prozentigem wäßrigem Methanol eluiert. Das Ammoniumhydroxideluat wird eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 1,75 g (88% d.Th.) 6-Dimethyl-9-(ß-daunosaminyl)-adenin vom
F. 232 bis 2330C; /x7D - -4,5° (c = 0,9; Methanol).
NMR CDMSO-cL·): 1,16 6 (d, J = 6,5 Hz, CH,-C(5' )), 3,46 <S
Die erhalten klare Lösung wird abgekühlt, mit -überschüssigem festen Kohlendioxid neutralisiert und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit heißem Äthanol extrahiert, die anorganischen Salze werden abfiltriert und das JPiltrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml 50prozentigem wäßrigem Methanol gelöst und auf eine
mit 75 g eines schwach sauren Ionenaustauscherharzes gefüllte Säule aufgesetzt. Danach wird die Säule mit 50proζentigem wäßrigem Methanol gewaschen, bis das Eluat frei von im ultravioletten Bereich absorbierenden Verbindungen ist. Sodann wird mit 2N Ammoniumhydroxidlösung in 50prozentigem wäßrigem Methanol eluiert. Das Ammoniumhydroxideluat wird eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 1,75 g (88% d.Th.) 6-Dimethyl-9-(ß-daunosaminyl)-adenin vom
F. 232 bis 2330C; /x7D - -4,5° (c = 0,9; Methanol).
NMR CDMSO-cL·): 1,16 6 (d, J = 6,5 Hz, CH,-C(5' )), 3,46 <S
ο Ο
(s, U(OH5)2), 3,766 (q, J = 6,5 Hz, C(5f )H), 5,74-6 (dd,
J = 11 Hz, J = 2,5 Hz, C(1')H), 8,21 und 8,30 6 (zwei s,
C(2)H und C(8)H).
C13H2ON6°2 5 G H
ber. : 53,4-1 6,8
gef.: 53,10 6,8.
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Beispiel 3 Herstellung von 1-(ß-Daunosaminyl)-cytosin (HIa)
Ein Gemisch von 0,5 g 3»4—Ditrifluoracetyldaunosaminylchlorid
und 0,75 g 4-Benzoyl-2,4—bis-triinethylsilylcytosin
wird 1 Stunde in einem Glaskolben unter Wasserstrahlvakuum
auf 1500C erhitzt. Die Schmelze *ri.rd abgekühlt, mit 30 ml
SOprozentigem wäßrigem Methanol versetzt und 30 Minuten unter
Rückfluß erhitzt. Danach wird das nicht umgesetzte Benzoylcytosin abfiltriert und die Lösung unter vermindertem
Druck eingedampft. Der erhaltene weiße Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,13 g (21 d.Th.)
1-/ß-(3'-Trifluoracetyldaunosaminylj7-4--benzoylcytosin
(HIb) vom F. 259 bis 261°C; M/B = -64-° (c = 1; Methanol).
NMR (DMS0-d6) bei 150C: 1,22<5 (d, J = 6,5 Hz, CH -0(5')),
5,85 6 (dd, Jaa = 8,5 Hz, Jae = 3,5 Hz, C(V)H), 7,3 - 7,76
und 7,9 - 8,3 6(m, C(5)H, C(6)H und aromatische Protonen).
0,2 g des geschützten Hucleosids (HIb) werden in 60 ml Methanol,
das vorher mit Ammoniak bei 00C gesättigt wird, gelöst.
Die Lösung wird 1 Woche bei Raumtemperatur in einem druckbeständigen Gefäß stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel
verdampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel und mit 80prozentigem wäßrigem Methanol
als Eluierungsmittel gereinigt. Das Eluat wird eingedampft
und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 0,105 g (96% d.Th.) 1-(ß-Daunosaminyl)-cytosin vom P.
152 bis 155°C; /«7D = 88° (c = 1; Methanol).
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NMR (DMSO-dg): 1,080 (d, J = 6,5 Hz, CH -C(5')), 1,3 - 1,8 <f
(m, C(2')H), 5,56<S (breites t, C(V)H), 5,72 und 7,60 c5
(zwei d, J = 7,5 Hz, C(5)H und C(6)H).
C10H16Vy CHN
ber. : 49,99 6,71 23,2
gef.: 49,79 6,78 23,1
Beispiel 4 Herstellung von 1-(ß-Daunosaminyl)-thymin (IVa)
Ein Gemisch, von 4,16 g 3,3-Ditrifluoracetyldaunosaminylchlorid
und 4,74- g Bis-trimethylsilylthymin wird in einem Kolben
unter Wasserstrahlvakuum 45 Minuten auf 13O0C erhitzt.
Sodann wird die erhaltene klare Schmelze abgekühlt, mit 100 ml 80prozentigem wäßrigem Methanol versetzt und 30 Minuten
unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird nicht umgesetztes Thymin abfiltriert und die Lösung zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird dreimal mit heißem Methylendichlorid extrahiert, der Methylendichloridextrakt über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,25 g
(55% d.Th.) 1-/(3'-Trifluoracetyl)-ß-daunosaminyl7-thymin
(IVb) vom F. 247 bis 249°C; /QJ^ = 120° (c = 1; Methanol).
NMR (DMS0-d6) bei 15°C: 1,18 ei (d, J = 6,5 Hz, CH3-W)),
1,8O<5 (s, CH3-C(5)), 5,72 6 (dd, Jaa = 10 Hz, J&e = 2 Hz,
6,27<£ (s, C(6)H).
1,13 G des geschützten Nucleoside (IVb) v/erden in 3OO ml
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Methanol, das vorher mit Ammoniak bei 00C gesättigt wird,
gelöst. Die Lösung wird 1 Woche in einem gut verschlossenen Glaskolben bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird
die Lösung auf 40 ml eingeengt und in 250 ml Diäthylather gegossen. Der Niederschlag wird filtriert und aus einem Gemisch
gleicher VoLumteile Methanol und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 0,66 g (86% d.Th.) 1-ß-Daunosaminylthymin
vom F. 266 bis 267° C; /SvV) = -183° (c = 1; Methanol).
NMR (DMSO-CL6): 1,1? 6 (d, J = 6,5 Hz, CH -C(5')), 1,4 1,9
<5 (m, C(2')H), 1,76 6 (d\ J ^ 1 Hz, CH-C(5)), 3,64 6
(dq, J = 6,5 Hz, J-I Hz, C(5')H), 5,50 6 (dd, C(1')H, J&&
= 9,7 Hz, Jae —4 Hz), 7,60 6 (q, J
< 1 Hz, C(5)H). C11H17N3O4; 0 HN.
ber.: 51,75 6,71 16,46
gef.; 51,58 6,77 16,36.
Synergismus zwischen Adriamycin und 9-(ß-Daunosaminyl)-adenin
(IMI-21) und 9-(-ß-Daunosaminyl)-cytosin (TMI-24)
Die Versuche werden mit weiblichen CD 1-Mäusen durchgeführt,
denen 5 χ 10 Zellen Sarkom 180 i p, injiziert werden.. Am
Tag 1 werden die Mäuse i..-p.: mit Adriamycin allein oder mit
Adriamycin im Gemisch mit den Verbindungen IMI-21 und IMI-24
behandelt. Alle Verbindungen werden unmittelbar vor der Verwendung in destilliertem Wasser gelöst. Die Dosen und
Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Aus Tabelle I
ist ersichtlich, daß die Verbindungen IMI-21 und IMI-24
eine Zunahme der Antitumorwirksamkeit von Adriamycin bewirk-
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•4*.
ten. Insbesondere bewirkte ein Gemisch von 1 Teil Adriamycin und 9 Teilen IMI-21 bei einer Adriamycindosis von 8 mg/kg
eine signifikante Zunahme der Lebensdauer von behandelten Mäusen, die höher xvar als jene, welche nach Behandlung mit
der optimalen Dosis Adriamycin allein (4 mg/kg) festgestellt wird. Ähnliche Ergebnisse werden durch Behandlung mit 2 mg/kg
eines Gemisches von 1 Teil Adriamycin mit 5,8 Teilen IMI-24
erhalten.
Verbindung | Dosis*·5' mg/kg |
Tag.e | ^c(2) | 0/18 | Todesfälle durch Toxizi- t ät/Ge samtζahl Mäuse C^-) |
- | 13 | 2/9 2/9 3/9 3/9 |
|||
Adriamycin | 1 2 4 8 |
20 20 56 49 |
153 153 430 377 |
1/9 1/9 V9 |
1/9 1/9 |
Adriamycin (1 Teil) und IMI-21 (9 Tei le) |
1 2 4 8 |
22 20 23 74 |
169 153 176 569 |
1/10 6/10 4/10 3/9 |
|
Adriamycin (1 Teil) und IMI-24 (5,8 Teile ) |
1 2 4 8 |
18,5 >70 23 44 |
142, 176 338 |
1/9 | |
(1) mittlere Überlebenszeit
(2) mittlere Überlebenszeit der behandelten Mäuse/mittlere
Überlebenszeit der Kontrollmäuse χ 1Ό0
(3) lange Zeit Überlebende (y 60)
(4) berechnet auf Basis von zooptischen Prüfungen, die an allen toten Mäusen durchgeführt werden
(5) Adriamycindosis ' ^ "
709826/0957 ./
Claims (8)
- Patentansprüche 1-Trifluoracetyl)-ß-daunosaminyl7-benzoyladenin.
- 2. 9-(ß-Daunosaminyl)-adenin.
- 3. 6~Dimethyl-9-Cß-daunosaminy1)-adenin.
- 4-. 1 - (ß-Dauno saminy1)-cytο sin.
- 5. Λ-/Χ3'-Trifluoracetyl)-ß-daunosaminyl7-thymin.
- 6. 1-(ß~Daunosaminyl)~thymin.
- 7. Verfahren zur Herstellung von Daunosaminnucleosiden, dadurch gekennzeichnet, daß man eine in durch Trifluoracety!gruppen geschützte '^- trideoxy-L-lyxohexopyranose mit einer geschützten heterocyclischen Base "bei einer Temperatur von 0 bis 1500C in der Schmelze und in Gegenwart eines Lösungsmittels und in Gegenwart einer organischen Säure oder eines anorga-„als Katalysator,
nischen Salze^/"und~!Cn~Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels umsetzt und aus dem erhaltenen Ii,O-geschützten Nucleosid durch Behandlung mit siedendem Methanol die O-Trifluoracetyl-ochutzgruppe und anschließend mit einer Base die IT-Trifluoracety!-Schutzgruppe abspaltet, wobei schließlich das Daunosa^innucloosid erhalten wird.709826/ 09 B 7 «Wh«. INSPECTH) - 8. Arzneimittel mit antineoplastischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nacli Anspruch 1 bis 6.709826/0957 -J
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FR (1) | FR2335233A1 (de) |
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