DE2902129A1

DE2902129A1 - 5-phenethyl-2-oxazolidon-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2902129A1
Application number: DE19792902129
Authority: DE
Inventors: Yasuo Fujimoto; Terumi Tamada
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1978-01-20
Filing date: 1979-01-18
Publication date: 1979-07-26
Also published as: DK21579A; FR2415107A1; US4236012A; GB2012750A; FR2415107B1; GB2012750B; JPS54100367A; IT7967130A0; JPS6014032B2

Description

DIPL-fNQ. DIETER JANDER DR.ING- MANFRED BONING

PAIENT AN WALTI-

- 3 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 979/17.415 DE

5-Phenethyl-2-oxazolidon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Ar zne imitte1

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 5-Phenethyl-2-oxazolidon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel, welche insbesondere muskelrelaxierende, analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften besitzen.

Gegenstand der Erfindung sind 5-Phenethyl-2-oxazolidon-Derivate der allgemeinen Formel I

(D

V™

worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen darstellt. R kann z.B. ein

eine
Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppe sein. Bevorzugt sind die Verbindungen, in denen R in o-Stellung zur Ethylenbrücke steht, besonders die o-Halogen-Verbindungen.

Die Verbindungen lassen sich herstellen, indem man 1) 1,2-Epoxy-4-phenylbuten-Derivate der allgemeinen Formel II

R-U. „ X , CU)

worin R dasselbe wie oben bedeutet, mit Carbamaten oder allgemeinen Formel III

H₂NCOOR' III,

worin R¹ einen Esterrest bedeutet, umsetzt. Weitere Herstellungswege geben die folgenden Formelnwieder:

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(2) R" -CH-CH₂

(ei) κο·;ν

(b) (NH₂) ₂C0 (C)

(3) R^M -CH-CH₂

OH OH (a) (NH₂)2^c0

(b) H₂NCOOC₂Hs

(U) R" -CH-CH2

OH NH₂ (a) COCl₂

(b) (NH₂ )2C0

(c) (C₅H₁.)

(5) R" -CH-CH₂

OH Cl

(6) R" -CH-CH,

I ^Z OH NH- CO, Se

N (C₂H₅)3, DMF

(7) R" -CH-CHoNIi-CONH,

OH

NaNO₂ ΔΤ 2129

R"

O_n^NH 0

R"

T^ 1

V^H

(a) (NH₂) 2^C0

(b) KOCN

R"

1 I

V^H

1 Ϊ

O NH

V^H

(8) R" -CH-CH₂CONHNH₂
OH

NaNO₂ ΔΤ

(9) R" -CH-CH₂NHCOOC₂H₅

Cl ΔΤ

(10) R" -CH-CH₂-NH₂ 0-CO-NH₂

(11) R'^M

O I

HOCHCH₂ ν Λ> /CH₂CHOH

, N N >

^R O ¹J O ΔΤ

QI₂CHOH

R¹"

V^H

I 1

V^H

1 I

V^H

I 1 V"

(12) R" -CH-CH₂

N H

I₂/ CO₂ Gas

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V^H

-5-

DlPL-INC/. DIETER !ANDER DR-ING- MANFRED BONING

PA TENTANWAL Ti

- 5 In diesen Formeln ist R" der Rest R¹-+- ~''~~ ^CH ₂~^CH2"

Bevorzugt ist das Verfahren 1). Die hierzu benötigten Ausgangsstoffe können leicht hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen von 4-Phenylbuten-Derivaten IV mit Persäuren nach folgendem .Schema

R -1. ■ -^ R-^,

Persäuren
IV II

R hat hierin die oben angegebene Bedeutung« Hierbei werden die Verbindungen IV mit Persäuren, wie Perbenzoesäure_? n-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure und Trifluorperessigsäure oder mit Halogenhydrin und Alkali umgesetzt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform, Benzol oder Toluol, das nicht an der Reaktion beteiligt ist₈ bei O⁰C bis Raumtemperatur, vorzugsweise 0 bis 5°C durchgeführt werden. Nach der Umsetzung werden die Verbindungen IE aus der Reaktionsmischung nach bekannten Methoden isoliert.

Gemäß dem Verfahren 1) werden die 1,2-Epoxy~4--phenylbuten-Derivate der allgemeinen Formel II mit den Carbamaten der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Katalysators geschmolzen oder unter Rühren erhitzt.

Als Katalysatoren eignen sich für dieses Verfahren beispielsweise alkalische Reagentien wie Trimethylamin, Triethylamin, quartäre Ammoniumhalogenide, Lithium-n-butylat, Natrium- oder Lithiumhydroxid, oder Lewis-Sären wie Zinkbromid, Zinkchlorid, Eisenchlorid oder Lithiumchlorid. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 100 - 150⁰C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt mehrere Stunden,

Schließlich sind Gegenstand der Erfindung Arzneimittel, welche Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.

DlPL-INQ. DIETER (ANDES DR-INC MANFRED BONING

PAr[NHNWAl ΓΙ

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ausgezeichnete muskelrelaxierende, anaige tische und entzündungshemmende Eigenschaften, wie die folgenden Versuche zeigen:

1) Muskelrelaxierende Eigenschaften:

Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen (Gewicht 18-22 g) wurden oral die Verbindungen 5-Phenethyl-2-oxazolidon (A), 5-(o-Fluorphenethyl)-2-oxazolidon (B), 5-(o-Chlorphenethyl)-2-oxazolidon (C) als Suspension in einer 0,2%±gen Carboxymethylcellulose-Lösung gegeben. Die Menge betrug 0,25 ml/iOg Körpergewicht. Als Vergleichssubstanzen dienten Mephenesin und 5-(o-Chlorbenzyl)-2-oxazolidon (D) (vgl. US-PS 4062 862). Die Versuche wurden wie unter (a) - (c) angegeben durchgeführt. Die EDj-Q-Werte wurden nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet, wobei die maximale Wirkung bei jeder Dosis 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 und 180 Minuten nach der Gabe jeder Testsubstanz zugrundegelegt wurde.

a) Drehstab

Die Mäuse wurden auf einen Drehstab gesetzt, der einen Durchmesser von 3 cm hatte und mit einer Geschwindigkeit von 10 Umdrehungen pro Minute rotierte. Es wurden die Tiere gezählt, die nach 3 Minuten heruntergefallen waren.

b) Ziehtest

Die Mäuse wurden mit den Vorderbeinen an einen Draht (Durchmesser 1 mm) gehängt und die Zahl der Tiere bestimmt, die nach 5 Sekunden durch eine Art Klimmzug auch ihre Hinterbeine an den Draht gebracht hatten.

c) Schiefe-Ebene-Test

Die Mäuse wurden auf ein furniertes Blatt, welches 30°

2 schräg stand, oder auf ein Drahtgeflecht mit 5 mm großen Löchern, welches 60° schräg stand, gesetzt und die Zahl der Tiere bestimmt, die sich nicht festhalten konnten.

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	ED₅₀ (mg/kg]	)	c)
a)	b)	261
196	217	297
194	230	268
182	225	470
268	460	330
210	390

DlPL-INC DIETER JANDER DR-INq. MANFRED BDNINQ

PA ΓΕΝ TANWALIt

Tabelle 1 zeigt die nach diesen Methoden erhaltenen ED₁- ¥erte.

Tabelle 1

Substanz

Mephenesin
D

2) Analgetische Wirkung:

Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen (Gewicht 18-22 g) wurden intraperitoneal 0,1 ml/kg Körpergewicht 0,6%ige Essigsäure injiziert. Es wurde die Zahl der Schmerzsyndrome ermittelt, die im Verlauf von 20 Minuten ab Injektion auftraten« Anschließend wurde der Versuch wiederholt, jedoch 1/2 Stunde nach oraler Verabfolgung der Testverbindungen, die in einer 0,2%igen Carboxymethylcellulose-Lösung suspendiert waren. Zur Ermittlung des Blindwertes diente eine 0,2%ige Carboxymethylcellulose-Lösung. Die ED- -Werte wurden wiederum nach Litchfield und Wilcoxon ermittelt. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 2.

Tabelle

Verbindung ^ED5o

C 36

Aminopyrin 64

D 40

3) Akute Toxizität:

Zur Ermittlung der oralen Toxizität wurden die gleichen Tiere und dieselben Lösungen verwendete I und 1100 mg/kg. 909830/0764

und dieselben Lösungen verwendete Die LD_K liegt zwischen

DlPLlNO. WIETER JANDER DR.-INC MANFRED BONINO PArENTANWALfE

Die neuen Substanzen lassen sich nach bekannten Methoden unter Verwendung üblicher galenischer Hilfsmittel zu den gebräuchlichen Applikationsformen verarbeiten.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie ,jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.

Beispiel 1
5-Phenethyl-2-oxazolidon.

a) 250 ml einer Lösung von Perbenzoesäure (hergestellt aus 37,0 g Benzoylperoxid) in Chloroform wurden zu 8,07 g 4-Phenyl-1,2-buten gegeben und die Mischung 5 Tage bei 0 - 5⁰C stehen gelassen. Die Mischung wurde nacheinander mit einer 10#igen Natronlauge, einer gesättigten Kochsalzlösung, einer Lösung von Mohr'schein Salz, einer 10%igen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels blieb eine ölige Substanz zurück, die destilliert wurde. So wurden 6,72 g (7^%) 1,2-Epoxy-4-phenylbuten als farblose Flüssigkeit erhalten, Kp = 105-114⁰C.

NMR (CCl₄) <r : 1,64 - 1,86 (2H, m,

2,25 - 2,81 (5H, m, = CH-, -CH₂- x2)

7,1-7 (5H, s, aromatische Protonen).

b) Eine Mischung aus 2,0 g 1,2-Epoxy-4-pheny!buten, 1,8g Ethylcarbamat und 0,46 g Triethylamin wurde in 10 ml Hexamethylphosphoramid gelöst und die Lösung 2 Stunden bei 138 141°C gerührt. Nach dem Ende der Reaktion wurde Wasser zu der Lösung gegeben und die erhaltene Mischung mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde viermal mit Wasser gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels blieben rohe Kristalle zurück, die aus Benzol/n-Hexan umkristallisiert wurden. So wurden 0,95 g (37%) 5-Phenethyl-2-oxazolidon als farblose Kristalle erhalten, Fp = 86-87⁰C

- 9 909830/0764

DIPL-INQ. DIETER JANDEK DR-INC MANfRED SONtNCf

ΡΑΓΕΝ I AN WALtt

cm ι 3240 NMR (CDCla'iS : 1.82 2_t65 3.10 4,42 6.57

MS m/o:

, 1755, 1740

- 2_r26 {2H, in, -

- 2.84 (2H₁T m, JzJ-

- 3j68 {2H, m, -CI&MH-) - 4,71 (IH, πι, =CH-)

(IH, breit _s, NH) 7.10 - 7_f30 {5H, m, aromatische Protonen)

Beispiel 2
5-(o-Chlorphenethyl)-2~oxazolidon.

a) 150 ml einer Lösung von Perbenzoesäure (hergestellt aus 27,0g Benzoylperoxid) in Chloroform wurden zu 7*96 g 4-(o-Chlorphenyl)~ 1,2-buten gegeben und die Mischung 5 Tage bei 0 - 5°C stehen gelassen. Die Mischung wurde nacheinander mit einer 1Obigen. Natronlauge, einer gesättigten Kochsalzlösung, einer Lösung von Mohr »schein Salz, einer 1Obigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand destilliert. So wurden 6,96 g (80%) 1,2-Epoxy-4-(o-chlorphenyl)-buten als farblose Flüssigkeit erhalten, Kp = 103 - 106°C.

NMR (CCl₄) 6% 1,56 - 2,04 (2H, m_f - CH₂-)

2,26 - 2,92 (5H, m, = CgP, -CH₂- χ 2)

6,98 - 7,31 (4h, m, aromatische Protonen).

b) Eine Mischung aus 1,0 g 1,2-Epoxy-4-(o-chlorphenyl)-buten 750 mg Ethylcarbamate 190 mg Trimethylamin und 5 ml Hexamethylphosphoramid wurde 2 Stunden lang bei etwa 140⁰C gerührt. Nach dem Ende der Reaktion wurde Wasser zu der Mischung gegeben, die anschliessend mit Benzol extrahiert wurde. Der Extrakt wurde viermal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet« Das Lösungsmittel wurde

- 10 -

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DlPL-INO- DIETER JANDER DR.-INC MANFRED BONINQ PATtNTANWALTt

- 10 -

abgezogen und das zurückbleibende Öl an 30 g Kieselsäure mit Chloroform/Methanol (100 : 1) chromatographiert. Die so erhaltene ölige Substanz kristallisierte beim Stehen und wurde aus Benzol/n-Hexan umkristallisiert. So wurden 560 mg (45%) 5-(o-Chlorphenethyl)-2-oxazolidon als farblose Kristalle erhalten, Fp = 74 - 75⁰C.

KBr

-1

tr v*"~ cm" : 3230 (NH), 1735 (C=O) max

NMR (CDCl₃) «5

MS in/e:

1,86 - 2,10 (2H, m, -

2,62 - 3,04 (2H, m, -CH^-)

3,18 - 3,75 (2H, m, -CH^-)

4,45 - 4,76 (IH, m, =CH-)

6,58 (IH, breit s, NH)

7,08 - 7,38 (4H, m, aromatische Protonen

225 : 227 = 3 : 1 (M⁺)

Beispiel 5
5-(o-Bromphenethyl)-2-oxazolidon.

a)i50 ml einer Lösung von Perbenzoesäure (hergestellt aus 27,75g Benzoylperoxid) in Chloroform wurden zu 8,9 g 4-(o-Bromphenyl)-1,2-buten gegeben und die Mischung 5 Tage bei 0 - 5⁰C stehen gelassen. Die Mischung wurde nacheinander mit einer 1Obigen Natronlauge, einer gesättigten Kochsalzlösung, einer Lösung von Mohr'schein Salz, einer 10%igen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand destilliert. So wurden 7,6g (79%) 1,2-Epoxy-4-(o-bromphenyl)-buten als farblose Flüssigkeit erhalten, Kp= 113-120 C.

- 11 -

DlPU-INq. DIETER JANDER DR.-INQ. MANFRED BÖHINQ PATENT ANWALT!

- 11 -

m, -

NMR (CCl₄)X: 1,56 - 2,06 (2H,

2,29 - 2,94 (5H, m, = CH -, -CH₂- χ 2) 6,89 - 7550 (4H, m, aromatische Protonen)»

b) Eine Mischung aus 1,26 g 1₉2-Epoxy-4-(o-bromphenyl)-buten,

740 mg Ethylcarbamat, 200 mg Triethylamin und 5 ml Hexamethylphosphoraiaid wurde 3 Stunden lang bei 120 - 130⁰C gerührt„ Nach dem Ende der Reaktion wurde Wasser zu der Lösung gegeben und die erhaltene Mischung mit Benzol extrahiert« Der Extrakt wurde viermal mit Wasser gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet» Nach Abziehen des Lösungsmittels blieben rohe Kristalle zurück, die aus Benzol umkristallisiert wurden» So wurden 610 mg (41$£) 5-(o~Bromphenethyl)-2-oxazolidon als farblose Kristalle erhalten, Fp = 93,5 - 94,5°C» ^lR ^VmaÜ> ^cm"*^{Is 322}° CNHK 1735 (C=Ol

s 1,91 - 2,13 (211, m, -CH₂-)

2,66 -.3,04 (2H, m, ^-CH₂-)

3,19 - 3^75 (211, a, NIl-CH₂-I

4,48 - 4_?76 (IH, m, =CH-|

6,42 CHI₅ breit s_f KH)

6,97 - 7jj56 (4SI, m_s aroma&sche Protonen)

Mg m/e s 269 .-27I = IsI (M*) Beispiel 4

- (o-Methoxyphenethyl)-2-oxazolidon.

a) 150 ml einer Lösung von Perbenzoesäure (hergestellt aus 27₉75 g Benzoylperoxid) in Chloroform -wurden 7,0 g 4~(o~Methoxyphen.yi)-1,2-buten gegeben und die Mischung 5 Tage bei 0-5°C stehen gelassen. Die Mischung wurde nacheinander mit einer 1Obigen Natronlauge, einer gesättigten Kochsalzlösung, einer Lösung von Mohr'schem Salz, einer 5%igen Natriumhydrogencarbonatlö-sung und einer gesättigten Kochsalzlösung ge\\raschen und ubev Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand destilliert« So wurden 6,3g (82#) 1₉2-Epoxy~4~(o-

- 12 -

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DlPL-INC- DIETER JANDER DR.-INQ. MANFRED BONING PA TENTAMWALTt

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methoxyphenyl)-buten als farblose Flüssigkeit erhalten, Kp = 111 - 113⁰C

NMR (CCl₄) 6 : 1,61 - 1,82 (2H, m, -CH₂-)

2,23 - 2,79 (5H, m, -CH = , -CH₂- χ 2)

3,80 (3H, s, OCH₃)

6,66 - 7,06 (4h, m, aromatische Protonen).

b) Eine Mischung aus 1,0 g 1,2-Epoxy-4-(o-methoxyphenyl)-buten, 750 mg Erhylcarbamat, 200 g Triethylamin und 5 ml Hexamethylphosphoramid wurde 4 Stunden lang bei 110 - 120⁰C gerührt. Nach dem Ende der Reaktion wurde Wasser zu der Lösung gegeben und die erhaltene Mischung mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde viermal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und das zurückgebliebene Öl an 24g Kieselsäure mit Chloroform chromatographiert. So wurden Kristalle erhalten, die aus Benzol umkristallisiert wurden. Die Ausbeute an 5-(o-Methoxyphenethyl)-2-oxazolidon, welches in Form feiner farbloser Kristalle vorlag, betrug 423 mg (34%), Fp = 76 - 77⁰C

^IR νίϋϊ CXtT¹I 3250 (NH), 1720 (C=O)

IHaX

NMR (CDCl₃)O : 1,84 - 2,16 (211, m, -

2,62 - 2,82 (2H_f m, 0-

3_rll - 3,67 (2H, m, NH-CH2-)

3,78 (3H, s, OCHj₁)

4,40 - 4,70 (IH, m, =CH-)

6,32 <1H, breit 's, NH)

6,73 - 7,19 (411, m, aromatische Protonen)

MS m/e: 221 (M⁺)

- 13 -

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DIPL-INQ. DIETER JANDER DR.-INQ. MANiFRED BÖNINQ

PArENTANWALTf

- 13 -

Beispiel 5
5-(o-Fluorphenethyl)-2-oxazolidon,

a) 150 ml einer Lösung von Perbenzoesäure (hergestellt aus 24,0 g Benzoylperoxid) in Chloroform wurden zu 4,4 g 4-(o-Fluorphenyl)-1„2-buten gegeben und die Mischung 5 Tage bei 0 - 5⁰C stehen gelassen» Die Mischung wurde nacheinander mit 1Obiger Natronlauge, einer gesättigten Kochsalzlösung, einer Lösung von Mohr'schein Salz und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet« Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand destilliert. So wurden 3,64 g (7596) 1,2-EpOXy^-(ofluorphenyl)-buten als farblose Flüssigkeit erhalten, Kp = 87 - 94⁰C.

NMR (CCl₄)<f : 1,65 - 1,88 (2H, m, -CH₂=)

2,26 - 2,84 (5H, m, =CH-, -CH₂- χ 2) 6,80 - 7,20 (4h, m, aromatische Protonen)

b) Eine Mischung aus 1,0 g 1,2-Epoxy-4-(o-fluorphenyl)-buten, 0,9 g Ethylcarbamat, 0,22 g Triethylamin und 5 ml Hexamethylphosphoramid wurde 3 Stunden lang bei 110 - 120⁰C gerührt. Nach Ende der Reaktion wurde Wasser zu der Lösung gegeben und die erhaltene Mischung mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde viermal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. So wurden 0,67 g (53%) 5-(o-Fiuorphenethyl)-2-oxazolidon als farblose Kristalle erhalten, Fp = 73 - 74⁰C.

v^KBr era"¹! 3240 (NH). 1755, 1740 (C=O)

ITi Q X

NMR (CDCl₃)S 5 Io85 - 2„27 (2H, m, -)

2®55 - 3,03 (2H. m_r ssS-

3»14 - 3₉72 (2H, m, NH-CH^-)

4₈41 - 4 j69 (IH. m. =CH-)

6 j56 (IH, breit B₁ NH)

6jS4 - I₃26 (4H. m. aromatische

Protonen j

DJsBL MS m/e₅ 209 (M⁺) 909830/0764

IR v

ITi Q X

Claims

Ansprüche :

worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe, insbesondere eine solche mit 1-5 Kohlenstoffatomen, darstellt.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn ze ich net, daß R in o-Stellung zur Ethylenbrücke steht.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch geker. nzeich net, daß R ein Halogenatom ist.
4. 5-(o-Fluorphenethyl)-2-oxazolidon.

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DlPL-INQ. DIETER JANDER DR-INO. MANFRED BONINQ

PATEN Γ ANWÄLTE
5. 5-(o-Bromphenethyl)-2-oxazolidon.
6. 5-(o-Chlorphenethyl)-2-oxazolidon.
7. 5-(o-Methoxyphenethyl)-2-oxazolidon.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man diese in an sich bekannter Weise herstellt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeich net, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II,

^IIf

worin R dasselbe wie in Anspruch 1 bedeutet, mit Carbamaten der allgemeinen Formel III

H₂NCOOR' III,

worin R¹ einen Esterrest bedeutet, umsetzt.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1,
11. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Schmerζzuständen und Entzündungen sowie zur Muskelrelaxation.

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