DE1445950C3 - 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridindicarbamat-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridindicarbamat-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE1445950C3
DE1445950C3 DE1445950A DE1445950A DE1445950C3 DE 1445950 C3 DE1445950 C3 DE 1445950C3 DE 1445950 A DE1445950 A DE 1445950A DE 1445950 A DE1445950 A DE 1445950A DE 1445950 C3 DE1445950 C3 DE 1445950C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxymethyl
bis
pyridine
parts
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1445950A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1445950B2 (de
DE1445950A1 (de
Inventor
Michiro Dr. Med. Tokio Inoue
Hisako Ishikawa
Masayuki Ishikawa
Takio Dr.Med. Tokio Shimamoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of DE1445950A1 publication Critical patent/DE1445950A1/de
Publication of DE1445950B2 publication Critical patent/DE1445950B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1445950C3 publication Critical patent/DE1445950C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

IO
in der R entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridin der Formel I
HOCH
(I)
20
CH2OH
entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
RNCO (II)
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
RHNCOX <■ (III)
oder mit Phosgen und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel IV
RNH2 (IV)
umsetzt, wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, eine Alkoxy- oder Phenoxygruppe bedeutet.
40
Die Erfindung bezieht sich auf 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridindicarbamatderivate der allgemeinen Formel . /\
R-NH-CO-OCH,
CH2O - CO - NH - R
in der R entweder ein Wasserstoffatom oder eine .Methylgruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an. sich bekannter Weise 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridin der Formel I
55
(D
HOCH2 N CH2OH
60
entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
RNCO (II)
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
RHNCOX (III)
oder mit Phosgen und anschließend mit einem Amin (IV)
umsetzt, wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, eine Alkoxy- oder Phenoxygruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Entzündungskrankheiten und rheumatischen Krankheiten, wie z. B. Rheumafieber und rheumatischer Arthritis. Die Verbindungen sind in dieser- Hinsicht dem bekannten Mittel Acetylsalicylsäure überlegen, da sie wesentlich geringere Toxizitätswerte bei etwa gleicher Wirksamkeit besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außerdem eine bradykinin-antagonistische Wirkung. Bisher waren noch keine. Verbindungen mit einer solchen Wirkung bekannt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf Grund dieser Wirkung zur Behandlung von arteriosklerotischen Gefäßleiden verwendet werden. Dabei bewirken sie eine Verbesserung der peripheren Blutzirkulation. Bei Versuchen an Kaninchen verringerten die erfindungsgemäßen Verbindungen außerdem den Gesamtgehalt an Cholesterin in den Wandungen der Arterien.
Bei der ersten obenerwähnten Hefstellungsweise wird die Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II in einem Lösungsoder Verdünnungsmittel umgesetzt. Geeignete Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Acetonitril, Chloroform, Tetrahydrofuran und Pyridin. Die Reaktipn wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 15O0C und insbesondere etwa beim Siedepunkt des Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt. Gegebenenfalls kann bei der Reaktion ein Katalysator, z. B. ein tertiäres Amin, wie Trimethylamin, Triäthylamin, N-Alkylpiperidin oder Pyridin, verwendet werden. An Stelle des Isocyanats der allgemeinen Formel II können Verbindungen Anwendung finden, die sich unter Reaktionsbedingungen in das Isocyanat der allgemeinen Formel II umwandeln lassen. Beispiele hierfür sind Säureazide der allgemeinen Formel RCON3 und S-Alkylthiocarbamate der allgemeinen Formel RNHCOS-alkyl, die beim Erwärmen Isocyanate bilden, und S-Alkylthiocarbamate, die in Gegenwart von Trialkylamin und eines Schwermetallsalzes, wie Silbernitrat, Isocyanate bilden.
Bei der zweiten Herstellungsweise wird die Verbindung der Formel I mit einem funktionellen Carbamidsäure-Derivat der allgemeinen Formel III umgesetzt. Ist das funktioneile Derivat ein Säurechlorid, so wird die Reaktipn in einem Lösungs- oder Ver dünnungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Diäthylather, Diisopropylather, Pyridin oder Chloroform, durchgeführt. Die anderen Reaktionsbedingungen entsprechen den oben angegebenen. Ist andererseits das funktioneile Derivat ein Ester, so ist die Verwendung eines Katalysators erforderlich. Als, sol^ eher kommt vorzugsweise Schwefelsäure, Toluolsiilfonsäure oder ein Metallalkoxyd, wie z. B. Aluminiumisopropoxyd oder Kalium-tert.-butoxyd, zur Anwendung. Geeignfeite Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird etwa beim Siedepunkt des Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt. Die Ausbeute wird durch langsames Abdestillieren des Lösungs- oder Verdünnungsmittels während der Reaktion verbessert.
Bei der dritten Herstellungsweise wird die Verbindung der Formel I in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Diäthyläther, Düsopropyläther oder Chloroform aufgelöst oder suspendiert. Die Lösung oder Suspension wird vorzugsweise mit einem tertiären Amin, wie Dimethyl- oder Diäthylanilin, als Katalysator bzw. Dehydrochlorierungsmittel versetzt und dann mit Phosgen und anschließend mit Ammoniak oder Methylamin versetzt. Die Reaktion wird bei Zimmertemperatur oder niedrigerer Temperatur, insbesondere bei unter 100C, durchgeführt.
Das Produkt wird abgetrennt und nach einem herkömmlichen Verfahren gereinigt.
Die Ausgangsverbindung der Formel I, für deren Herstellung kein Schutz beansprucht wird, kann z. B. dadurch erhalten werden, daß man 2,6-Pyridindicarbonsäure oder ein funktionelles Derivat davon mit einem Alkalimetallborhydrid umsetzt. Von den funktioneilen Derivaten ist der Dimethylester, der Diäthylester oder das Dicarbonsäuredichlorid besonders gut geeignet. Als Alkalimetall für das Alkalimetallborhydrid eignet sich Natrium, Kalium oder Lithium. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther, durchgeführt, wobei das Lösungsmittel auch wasserhaltig sein kann, Die bei der Reaktion vorzugsweise angewendete Temperatur liegt zwischen 50 und 100°C und insbesondere etwa beim Siedepunkt des Lösungsmittels. Bei der Reaktion läßt sich die Ausbeute durch Zugabe von Ammoniak, Trimethylamin oder Triäthylamin erhöhen. Bei Verwendung der Dicarbonsäure ist es erforderlich, Diäthylenglykoldimethyläther als Lösungsmittel zu verwenden und in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumtrichlorid zu arbeiten.
Die Herstellung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die angegebenen Teile bedeuten Gewichtsteile. Alle UV-Spektren wurden in 95%iger Äthanollösung gemessen. Bei den IR-Spektren sind die Absorptionsmaxima in Form der Wellenzahl (cm"1) angegeben. Die im Bereich zwischen 3000 und 2900 cm"1 erscheinenden Absorptionsspitzen (CH-Schwingung) wurden jedoch1 weggelassen.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 4,5 Teilen Natriumborhydrid in 40 Volumteilen Methanol wurden unter Kühlen und Rühren 5,5 Teile 2,6-Pyridindicarbonsäure-diäthylester zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Sieden gebracht und 10 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Die so erhaltene Lösung wurde mit 20 Volumteilen Aceton versetzt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 10 Volumteilen 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung versetzt, und die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroforiii oder Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 2,5 Teile 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 113° C. erhalten.
UV-Spektrum: A^ 264, 271 πΐμ.
IR-Spektrum: ν KBr max. 3350, 1600, 1575, 1470, 1410, 1385, 1223, 1160, 1105, 1083, 1025, 1020, 978, 820, 768.
5,5 Teile des so erhaltenen 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridins und 7 Teile Methylisocyanat wurden zu 50 Volumteilen Pyridin zugegeben, und die Mischung wurde 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann erwärmt und 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 1200C unter Rückfluß gehalten. Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es wurden so 10 Teile 2,6-Bis-(hydroxymethyl)- pyridin -di- (N - methylcarbamat) mit einem Schmelzpunkt von 1340C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet ... C 52,17, H 5,97, N 16,59%;
ermittelt .... C 53,47, H 6,01, N 15,95%.
UV-Spektrum: lmax 265 ηαμ (ε = 4700), 271 ΐημ (Schulter).
IR-Spektrum: CHCl3, Ymax 3485, 1725, 1600, 1580, 1510, 1460, 1420, 1380, 1335, 1210, 1140, 1110, 1025, 990.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 182° C.
Der Schmelzpunkt des N-unsubstituierten 2,6-Py-ridindimethanoldicarbamats beträgt nach Umkristallisation aus Methanol 165 bis 166° C. ··' .
Beispiel 2
2s Zu einer Lösung von 5 Teilen 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridin in 50 Volumteilen Pyridin wurden 12 Teile N-Methylcarbamoylchlorid zugesetzt. Die Mischung wurde 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, auf eine Temperatur von 12O0C erwärmt und dann 3 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Pyridin zu entfernen, und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und danach mit wäßriger Natriumcarbonatlösung alkaiisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 8,2 Teile eines kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 134° C erhalten. Dieses Produkt erwies sich als mit dem in Beispiel 1 gewonnenen 2,6 - Bis - (hydroxymethyl) - pyridin - di - (N - methylcarbamat) identisch (Mischschmelzpunkt, Vergleich der IR-Spektren).
Versuche zur Demonstration der pharmakjplogischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
A. Entzündungshemmende Wirkung
Die entzündungshemmende Wirkung wurde entsprechend Acta Path. Jap. 19 (1), S. 15 bis 43, 1969 (insbesondere S. 21) ermittelt. Bei diesem Verfahren wird ein ödem in den Füßen von Ratten mittels Carrageenin erzeugt,, worauf die entzündungshemmende Wirkung der zu testenden Verbindung ermittelt wird. Die Toxizität wurde unter Verwendung von Ratten auf oralem Wege bestimmt.
Als Vergleichssubstanz wurde Acetylsalicylsäure gewählt.
6o LD50
(mg/kg)		 ED50
(mg/kg)
2,6-Bis-(hydroxymethyl)-
pyridin-di-(N-methyl-
, carbamat)
05
2,6-Bis-(hydroxymethyl)-
pyridin-dicarbamat
Acetylsalicylsäure 		4500
5000
1400		 80
200
100
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind also bei etwa gleicher Wirksamkeit wesentlich weniger giftig als Acetylsalicylsäure.
B. Antiarteriosklerotische Wirkung
35 gesunden männlichen Kaninchen wurden 15 Wochen lang mit der Nahrung täglich 1,5 g Cholesterin verabreicht. Hierauf wurden 5 Kaninchen getötet. Die restlichen 30 Kaninchen wurden in 2 Gruppen geteilt. Beide Gruppen wurden mit der gleichen Nahrung gefüttert. An eine Gruppe wurden 10 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridin-di-(N-methylcarbamat) verabreicht, während der restlichen Gruppe eine Placebo verabreicht wurde. Nach 6, 10 und 20 Wochen wurden je 5 Kaninchen getötet, und der Gesamtgehalt an Cholesterin in den Arterienwandungen wurde durch Gaschromatographie bestimmt. Die Gehalte wurden in Einheiten von Mikrogramm je Milligramm getrockneter Arterienwandung ausgedrückt.
Der gesamte Cholesteringehalt bei den Kaninchen, die nach der 15 Wochen dauernden Cholesterinverabreichung getötet wurden, betrug 48,2 ± 9,8 μg/ mg.
Die übrigen Resultate sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Verabreichung
Placebo
2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridin-di-(N-methylcarbamat)
Wochen
6 10 20
6 10 20
Cholesteringehalt
53,4 ± 10,3 39,2 ± 6,6 32,2 ± 6,8
38,1 ± 14,9 18,1 ± 8,8 13,9 ± 5,6
Es ist also ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine beträchtliche Verringerung des Cholesteringehalts in den Arterienwandungen ergibt.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridin-dicarbamatderivate der allgemeinen Formel
der aligemeinen Formel IV
RNH2
R-NH-CO-OCH2-A ^-CH2O-CO-NH-R
DE1445950A 1963-04-13 1964-04-13 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridindicarbamat-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1445950C3 (de)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1797963 1963-04-13
JP1798063 1963-04-13
JP1797863 1963-04-13
JP1933064 1964-04-07
JP1932964 1964-04-07
JP1933164 1964-04-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1445950A1 DE1445950A1 (de) 1969-03-20
DE1445950B2 DE1445950B2 (de) 1973-06-28
DE1445950C3 true DE1445950C3 (de) 1974-01-24

Family

ID=27548756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1445950A Expired DE1445950C3 (de) 1963-04-13 1964-04-13 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridindicarbamat-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3467663A (de)
BE (1) BE646457A (de)
BR (1) BR6458391D0 (de)
CH (1) CH467259A (de)
DE (1) DE1445950C3 (de)
DK (1) DK120897B (de)
FI (1) FI43735B (de)
FR (2) FR1396624A (de)
GB (1) GB1022216A (de)
NL (2) NL6403905A (de)
SE (1) SE311900B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3290319A (en) * 1965-02-26 1966-12-06 Bristol Myers Co Substituted carbamates of pyridine 2, 6-dimethanethiols
US3418328A (en) * 1965-07-01 1968-12-24 Bristol Myers Co Dicarbamates of pyridine-2,6-dimethanol
US3875170A (en) * 1971-05-25 1975-04-01 Banyu Pharma Co Ltd Pyridine bis (dithiocarbamate) derivatives
HU171664B (hu) * 1976-01-24 1978-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija 2,6-digidroksimetil-piridin-bis/n-metilkarbamata/ v gamma 2 kristallicheskoj forme dlja neposredstvennogo tabletirovanija
US4347372A (en) * 1978-09-01 1982-08-31 Ciba-Geigy Corporation Benzoxazolyl-glyoxylonitrile-2-oxime ether derivatives
US4477673A (en) * 1982-01-27 1984-10-16 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of substituted divinylpyridines and novel substituted divinylpyridines
DE3604873A1 (de) * 1986-02-15 1987-08-20 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2,6-bis (hydroxymethyl)-pyridin-2,6-bis-(n-methylcarbamat)
IT1239475B (it) * 1989-11-07 1993-11-02 Ruggero Angeletti Formulazioni farmaceutiche per uso topico a base di piridinolcarbammato e suoi polimeri instabili

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2839536A (en) * 1958-06-17 Salts of disubstituted carbamic acid
US3029246A (en) * 1960-04-01 1962-04-10 Searle & Co Omega-phenyl-4-pyridinealkyl alkoxy-carbanilates

Also Published As

Publication number Publication date
SE311900B (de) 1969-06-30
DE1445950B2 (de) 1973-06-28
NL6403905A (de) 1964-10-14
FR5658M (de) 1968-01-02
GB1022216A (en) 1966-03-09
BE646457A (de) 1964-07-31
FR1396624A (fr) 1965-04-23
US3467663A (en) 1969-09-16
DE1445950A1 (de) 1969-03-20
FI43735B (de) 1971-03-01
CH467259A (de) 1969-01-15
NL126013C (de) 1900-01-01
DK120897B (da) 1971-08-02
BR6458391D0 (pt) 1973-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1445950C3 (de) 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridindicarbamat-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1695756C3 (de) 3,l-Benzoxazin-2-one, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE2854308A1 (de) Anticholinergische substanzen mit antisekretorischer wirkung, ihre herstellung und verwendung
DE2504045C3 (de) 16,17 Dihydro-apovincaminsäure-2hydroxypropylester, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP0883610B1 (de) Verfahren zur herstellung von 1,4,7,10-tetraazacyclododecan und dessen derivaten
EP0000074B1 (de) Neue Bispidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE2403572A1 (de) Neue berbinderivate
DE2521347C3 (de) Hydroxylsubstituierte 2-Chlor- a, -(tertbutylaminomethyl)-benzylalkohole, Herstellungsverfahren und Arzneimittel
DE2410201C3 (de) 6-Substituierte 3-Carbäthoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre Salze sowie solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2730593A1 (de) Neue aminoalkoxybenzofurane, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE2543821C2 (de) Bestimmte Salze und Ester von 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1695757C3 (de) Pyridinmethanolcarbamate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2026040A1 (de) Imidazolnbosylcyclophosphate
DE2015731C3 (de) Azamorphinanverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen
DE1795740C2 (de) 7-Chlor-7-deoxy-lincomycinderivate und pharmazeutischen Zusammensetzungen aus diesen Verbindungen und üblichen Trägerstoffen
DE2833073A1 (de) Thioharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel
DE1695757B2 (de) Pyridinmethanolcarbamate und verfahren zu deren herstellung
WO1979000116A1 (en) New glycol compounds for lowering the lipid content
DE2914801A1 (de) Benzylidenester, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2817399C3 (de) Phenoxyessigsäurederivat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE1793690C3 (de) 1 S-Hydroxy-9-oxoprosta-5-cis-10,13trans-triensäure und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1935344C (de) p Chlor bzw p Brom phenoxyisobut tersaureester und dieser enthaltende Arzneimittel
DE1420954C (de) Halogensubstituierte 5-Phenyl-2-aminooxazolon-(4)-derivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2518516C3 (de) 2-(3,45-Trimethoxybenzyl)-3,4-dimethylpyridin
DE2015731B2 (de) Azamorphinanverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen

Legal Events

Date Code Title Description
SH Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977