DE1445950C3 - 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridindicarbamat-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridindicarbamat-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

IO
in der R entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridin der Formel I
HOCH
(I)
20
CH2OH
entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
RNCO (II)
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
RHNCOX <■ (III)
oder mit Phosgen und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel IV
RNH2 (IV)
umsetzt, wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, eine Alkoxy- oder Phenoxygruppe bedeutet.
40
Die Erfindung bezieht sich auf 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridindicarbamatderivate der allgemeinen Formel . /\
R-NH-CO-OCH,
CH2O - CO - NH - R
in der R entweder ein Wasserstoffatom oder eine .Methylgruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an. sich bekannter Weise 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridin der Formel I
55
(D
HOCH2 N CH2OH
60
entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
RNCO (II)
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
RHNCOX (III)
oder mit Phosgen und anschließend mit einem Amin (IV)
umsetzt, wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, eine Alkoxy- oder Phenoxygruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Entzündungskrankheiten und rheumatischen Krankheiten, wie z. B. Rheumafieber und rheumatischer Arthritis. Die Verbindungen sind in dieser- Hinsicht dem bekannten Mittel Acetylsalicylsäure überlegen, da sie wesentlich geringere Toxizitätswerte bei etwa gleicher Wirksamkeit besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außerdem eine bradykinin-antagonistische Wirkung. Bisher waren noch keine. Verbindungen mit einer solchen Wirkung bekannt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf Grund dieser Wirkung zur Behandlung von arteriosklerotischen Gefäßleiden verwendet werden. Dabei bewirken sie eine Verbesserung der peripheren Blutzirkulation. Bei Versuchen an Kaninchen verringerten die erfindungsgemäßen Verbindungen außerdem den Gesamtgehalt an Cholesterin in den Wandungen der Arterien.
Bei der ersten obenerwähnten Hefstellungsweise wird die Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II in einem Lösungsoder Verdünnungsmittel umgesetzt. Geeignete Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Acetonitril, Chloroform, Tetrahydrofuran und Pyridin. Die Reaktipn wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 15O0C und insbesondere etwa beim Siedepunkt des Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt. Gegebenenfalls kann bei der Reaktion ein Katalysator, z. B. ein tertiäres Amin, wie Trimethylamin, Triäthylamin, N-Alkylpiperidin oder Pyridin, verwendet werden. An Stelle des Isocyanats der allgemeinen Formel II können Verbindungen Anwendung finden, die sich unter Reaktionsbedingungen in das Isocyanat der allgemeinen Formel II umwandeln lassen. Beispiele hierfür sind Säureazide der allgemeinen Formel RCON3 und S-Alkylthiocarbamate der allgemeinen Formel RNHCOS-alkyl, die beim Erwärmen Isocyanate bilden, und S-Alkylthiocarbamate, die in Gegenwart von Trialkylamin und eines Schwermetallsalzes, wie Silbernitrat, Isocyanate bilden.
Bei der zweiten Herstellungsweise wird die Verbindung der Formel I mit einem funktionellen Carbamidsäure-Derivat der allgemeinen Formel III umgesetzt. Ist das funktioneile Derivat ein Säurechlorid, so wird die Reaktipn in einem Lösungs- oder Ver dünnungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Diäthylather, Diisopropylather, Pyridin oder Chloroform, durchgeführt. Die anderen Reaktionsbedingungen entsprechen den oben angegebenen. Ist andererseits das funktioneile Derivat ein Ester, so ist die Verwendung eines Katalysators erforderlich. Als, sol^ eher kommt vorzugsweise Schwefelsäure, Toluolsiilfonsäure oder ein Metallalkoxyd, wie z. B. Aluminiumisopropoxyd oder Kalium-tert.-butoxyd, zur Anwendung. Geeignfeite Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird etwa beim Siedepunkt des Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt. Die Ausbeute wird durch langsames Abdestillieren des Lösungs- oder Verdünnungsmittels während der Reaktion verbessert.
Bei der dritten Herstellungsweise wird die Verbindung der Formel I in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Diäthyläther, Düsopropyläther oder Chloroform aufgelöst oder suspendiert. Die Lösung oder Suspension wird vorzugsweise mit einem tertiären Amin, wie Dimethyl- oder Diäthylanilin, als Katalysator bzw. Dehydrochlorierungsmittel versetzt und dann mit Phosgen und anschließend mit Ammoniak oder Methylamin versetzt. Die Reaktion wird bei Zimmertemperatur oder niedrigerer Temperatur, insbesondere bei unter 100C, durchgeführt.
Das Produkt wird abgetrennt und nach einem herkömmlichen Verfahren gereinigt.
Die Ausgangsverbindung der Formel I, für deren Herstellung kein Schutz beansprucht wird, kann z. B. dadurch erhalten werden, daß man 2,6-Pyridindicarbonsäure oder ein funktionelles Derivat davon mit einem Alkalimetallborhydrid umsetzt. Von den funktioneilen Derivaten ist der Dimethylester, der Diäthylester oder das Dicarbonsäuredichlorid besonders gut geeignet. Als Alkalimetall für das Alkalimetallborhydrid eignet sich Natrium, Kalium oder Lithium. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther, durchgeführt, wobei das Lösungsmittel auch wasserhaltig sein kann, Die bei der Reaktion vorzugsweise angewendete Temperatur liegt zwischen 50 und 100°C und insbesondere etwa beim Siedepunkt des Lösungsmittels. Bei der Reaktion läßt sich die Ausbeute durch Zugabe von Ammoniak, Trimethylamin oder Triäthylamin erhöhen. Bei Verwendung der Dicarbonsäure ist es erforderlich, Diäthylenglykoldimethyläther als Lösungsmittel zu verwenden und in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumtrichlorid zu arbeiten.
Die Herstellung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die angegebenen Teile bedeuten Gewichtsteile. Alle UV-Spektren wurden in 95%iger Äthanollösung gemessen. Bei den IR-Spektren sind die Absorptionsmaxima in Form der Wellenzahl (cm"1) angegeben. Die im Bereich zwischen 3000 und 2900 cm"1 erscheinenden Absorptionsspitzen (CH-Schwingung) wurden jedoch1 weggelassen.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 4,5 Teilen Natriumborhydrid in 40 Volumteilen Methanol wurden unter Kühlen und Rühren 5,5 Teile 2,6-Pyridindicarbonsäure-diäthylester zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Sieden gebracht und 10 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Die so erhaltene Lösung wurde mit 20 Volumteilen Aceton versetzt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 10 Volumteilen 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung versetzt, und die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroforiii oder Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 2,5 Teile 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 113° C. erhalten.
UV-Spektrum: A^ 264, 271 πΐμ.
IR-Spektrum: ν KBr max. 3350, 1600, 1575, 1470, 1410, 1385, 1223, 1160, 1105, 1083, 1025, 1020, 978, 820, 768.
5,5 Teile des so erhaltenen 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridins und 7 Teile Methylisocyanat wurden zu 50 Volumteilen Pyridin zugegeben, und die Mischung wurde 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann erwärmt und 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 1200C unter Rückfluß gehalten. Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es wurden so 10 Teile 2,6-Bis-(hydroxymethyl)- pyridin -di- (N - methylcarbamat) mit einem Schmelzpunkt von 1340C erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet ... C 52,17, H 5,97, N 16,59%;
ermittelt .... C 53,47, H 6,01, N 15,95%.
UV-Spektrum: lmax 265 ηαμ (ε = 4700), 271 ΐημ (Schulter).
IR-Spektrum: CHCl3, Ymax 3485, 1725, 1600, 1580, 1510, 1460, 1420, 1380, 1335, 1210, 1140, 1110, 1025, 990.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 182° C.
Der Schmelzpunkt des N-unsubstituierten 2,6-Py-ridindimethanoldicarbamats beträgt nach Umkristallisation aus Methanol 165 bis 166° C. ··' .
Beispiel 2
2s Zu einer Lösung von 5 Teilen 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridin in 50 Volumteilen Pyridin wurden 12 Teile N-Methylcarbamoylchlorid zugesetzt. Die Mischung wurde 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, auf eine Temperatur von 12O0C erwärmt und dann 3 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck destilliert, um das Pyridin zu entfernen, und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und danach mit wäßriger Natriumcarbonatlösung alkaiisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 8,2 Teile eines kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 134° C erhalten. Dieses Produkt erwies sich als mit dem in Beispiel 1 gewonnenen 2,6 - Bis - (hydroxymethyl) - pyridin - di - (N - methylcarbamat) identisch (Mischschmelzpunkt, Vergleich der IR-Spektren).
Versuche zur Demonstration der pharmakjplogischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
A. Entzündungshemmende Wirkung
Die entzündungshemmende Wirkung wurde entsprechend Acta Path. Jap. 19 (1), S. 15 bis 43, 1969 (insbesondere S. 21) ermittelt. Bei diesem Verfahren wird ein ödem in den Füßen von Ratten mittels Carrageenin erzeugt,, worauf die entzündungshemmende Wirkung der zu testenden Verbindung ermittelt wird. Die Toxizität wurde unter Verwendung von Ratten auf oralem Wege bestimmt.
Als Vergleichssubstanz wurde Acetylsalicylsäure gewählt.
6o LD50
(mg/kg)		 ED50
(mg/kg)
2,6-Bis-(hydroxymethyl)-
pyridin-di-(N-methyl-
, carbamat)
05
2,6-Bis-(hydroxymethyl)-
pyridin-dicarbamat
Acetylsalicylsäure 		4500
5000
1400		 80
200
100
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind also bei etwa gleicher Wirksamkeit wesentlich weniger giftig als Acetylsalicylsäure.
B. Antiarteriosklerotische Wirkung
35 gesunden männlichen Kaninchen wurden 15 Wochen lang mit der Nahrung täglich 1,5 g Cholesterin verabreicht. Hierauf wurden 5 Kaninchen getötet. Die restlichen 30 Kaninchen wurden in 2 Gruppen geteilt. Beide Gruppen wurden mit der gleichen Nahrung gefüttert. An eine Gruppe wurden 10 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridin-di-(N-methylcarbamat) verabreicht, während der restlichen Gruppe eine Placebo verabreicht wurde. Nach 6, 10 und 20 Wochen wurden je 5 Kaninchen getötet, und der Gesamtgehalt an Cholesterin in den Arterienwandungen wurde durch Gaschromatographie bestimmt. Die Gehalte wurden in Einheiten von Mikrogramm je Milligramm getrockneter Arterienwandung ausgedrückt.
Der gesamte Cholesteringehalt bei den Kaninchen, die nach der 15 Wochen dauernden Cholesterinverabreichung getötet wurden, betrug 48,2 ± 9,8 μg/ mg.
Die übrigen Resultate sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Verabreichung
Placebo
2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridin-di-(N-methylcarbamat)
Wochen
6 10 20
6 10 20
Cholesteringehalt
53,4 ± 10,3 39,2 ± 6,6 32,2 ± 6,8
38,1 ± 14,9 18,1 ± 8,8 13,9 ± 5,6
Es ist also ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine beträchtliche Verringerung des Cholesteringehalts in den Arterienwandungen ergibt.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridin-dicarbamatderivate der allgemeinen Formel
der aligemeinen Formel IV
RNH2
R-NH-CO-OCH2-A ^-CH2O-CO-NH-R
DE1445950A 1963-04-13 1964-04-13 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridindicarbamat-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1445950C3 (de)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3290319A (en) * 1965-02-26 1966-12-06 Bristol Myers Co Substituted carbamates of pyridine 2, 6-dimethanethiols
US3418328A (en) * 1965-07-01 1968-12-24 Bristol Myers Co Dicarbamates of pyridine-2,6-dimethanol
US3875170A (en) * 1971-05-25 1975-04-01 Banyu Pharma Co Ltd Pyridine bis (dithiocarbamate) derivatives
HU171664B (hu) * 1976-01-24 1978-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija 2,6-digidroksimetil-piridin-bis/n-metilkarbamata/ v gamma 2 kristallicheskoj forme dlja neposredstvennogo tabletirovanija
US4347372A (en) * 1978-09-01 1982-08-31 Ciba-Geigy Corporation Benzoxazolyl-glyoxylonitrile-2-oxime ether derivatives
US4477673A (en) * 1982-01-27 1984-10-16 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of substituted divinylpyridines and novel substituted divinylpyridines
DE3604873A1 (de) * 1986-02-15 1987-08-20 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2,6-bis (hydroxymethyl)-pyridin-2,6-bis-(n-methylcarbamat)
IT1239475B (it) * 1989-11-07 1993-11-02 Ruggero Angeletti Formulazioni farmaceutiche per uso topico a base di piridinolcarbammato e suoi polimeri instabili

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2839536A (en) * 1958-06-17 Salts of disubstituted carbamic acid
US3029246A (en) * 1960-04-01 1962-04-10 Searle & Co Omega-phenyl-4-pyridinealkyl alkoxy-carbanilates

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