DE1795740C2

DE1795740C2 - 7-Chlor-7-deoxy-lincomycinderivate und pharmazeutischen Zusammensetzungen aus diesen Verbindungen und üblichen Trägerstoffen

Info

Publication number: DE1795740C2
Application number: DE1795740A
Authority: DE
Inventors: Robert David Galesburg Birkenmeyer; Fred Kalamazoo Kagan
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1965-02-08
Filing date: 1966-01-29
Publication date: 1975-06-12
Also published as: AT277457B; DE1795740B1; BR6676992D0; YU12266A; NO123608B; DE1795779A1; YU32779B; FI48466B; BE676154A; SE300619B; DE1795779B2; DK136118B; DK136118C; OA01910A; IL25011A; CH481072A; DE1620620A1; DE1620620B2; FI48466C; GB1140663A

Description

O HO λ ^Os

\ OH

— (I)

γ SR OH

in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe, R₁ eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze.

2. 7(S)-Chlor- und 7(S)-Epichlor-7-deoxylincomycinhydrochlorid, Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R und R₂ Methylgruppen und R₁ eine Propylgruppe sind.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.

40

Die Erfindung betrifft 7-Chlor-7-deoxy-lincomycinderivate der allgemeinen Formel I

45 atomen (Substituent R₁) sind der Methyl-, Äthyl-. Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyk Heptyl- und Octylrest und deren isomere Formen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I existieren sowohl in protoniertcr wie auch nichtprotonierter Form, je nach dem pH-Wert der Umgebung. Die protonierie Form wird als Säureadditionssalz, die nichtprotonierte Form als freie Base bezeichnet. Die freien Basen können in stabile Säureadditionssalze überführt werden durch Neutralisation mit entsprechenden Säuren bei pH-Werten unter etwa 7.0. und bilden sich mit Vorteil bei pH etwa 2 bis 6. Zu diesem Zweck geeienete Säuren sind z. B. Salzsäur- schwefelsäure, Phosphorsäure. Thiocyansäure, Fluorkieselsäure, Hexafiuorarsensäure, Hexafluorphosphorsäure. Essigsäure. Bernsteinsäure, Zitronensäure. Milchsaure. Maleinsäure. Fumarsäure. Pamoasäure. Cholsäure. Palmitinsäure, Schleimsäure, Camphersäure, Glutarsäure, Glycolsäure, Phthalsäure. Weinsäure, Laurinsäure! Stearinsäure. Salicylsäure. 3-Phenylsalicylsäure. 5-Phenylsalicylsäure, 3-Methylglutarsäure. Orthosulfobenzoesäure. Cyclopentanpropionsäure. 1.2-C'yclohexandicarbonsäure, 4-Cyclohexancarbonsäure. Octadecenylbernsteinsäure. Octenylbernsteinsäure. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure. Helianthsäure. Reineckes-Säure, Dimethyldithiocarbaminsäure. CV clohexylsulfaminsäure. Hexadecylsulfaminsäure, Octadecylsulfaminsäure, Sorbinsäure, Monochloressigsäure. Undecylensäure, 4'-Hydroxyazobenzol-4-sulfonsäure, Octadecylschwefelsäure. Picrinsäure. Benzoesäure oder Zimtsäure.

Die Säureadditionssalze können zu den gleichen Zwecken eingesetzt werden wie die freien Basen: auch kann man sie zur Reinigung der freien Basen verwenden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Foi mel I "besitzen ein dem Lincomycin vereleichbares Wirkungsspektrum, weisen jedoch eine
Teilweise beträchtlich — höhere antibakterielle Wirksamkeit als Lincomycin auf (vgl. z. B. die Zusammenfassung in »Advances in Applied Microbiology«. Bd 1-C S. 185 bis 229 [1971], sowie »Journal of Medicinal Chemistry«, Bd. 13, S. 616 [1970]).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können allgemein erhalten werden, indem man die 7-Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel II

CH,

-Cl

NH-

HO

(D

OH

SR

OH

CH,

55

60

C-NH-

HO

-OH

in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe, R₁ eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze und pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus einer dieser Verbindungen und üblichen Trägerstoffen.

Beispiele für Alkylresle mit bis zu H Kohlenstoff-OH

SR

OH

durch Chlor ersetzt. Der Ersatz kann nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift I 620 620 beschriebenen Verfahren erfolgen, indem mau die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel 11 mit Thionyl-

•hlorid vermischt und erhitü; hierbei kann man iber auch von einer Verbindung der allgemeinen Formel HA

R₁

CH₃

C-NH-

HO /1 |\ OH

(HAI

SR

OH

ausgehen, worin R₃ ein dem Substiluenten R₁ entsprechender, jedoch einfach ungesättigter Rest bedeutet, und die erhaltene 7-Chlorverbindung mit einemKatalysator zur Hydrierung olefinischer Doppelbindungen hydrieren, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I als Gemisch von eis- und trans-Epimeren gemäß folgenden Formeln erhält.

CH₁

Cl

- (la)

CH₃

55

welches gegebenenfalls durch Gegenstromverteilung oder auf chromatographischem Wege getrennt werden kann.

Bedeutet R₂ in den allgemeinen Formeln I und II Wasserstoff, so kann dieser Wasserstoff durch eine Methyl- oder Äthylgruppc ersetzt werden, z. B. indem man diese Verbindungen mit Formaldehyd oder Acetaldehyd umsetzt und das resultierende Addukt in Gegenwart eines geeigneten Katalysators hydriert. Bei der Substitution der 7-Hydroxylgruppe mittels Thionylchlorid durch Chlor, deren Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist. erfolgt ein Wechsel der Konfiguration. So ergibt eine 7-Hydroxyverbindung der n-erythro-Konfiguration eine 7-Chlor-Verbindung der "L-threo-Konfiguraiion. Beispielsweise hat 7-Chior-7-deoxylincomycin, hergestellt aus Lincomycin mit n-erythro-Konfiguration. die L-threo-Konfiguration. Das Verfahren verläuft über mehrere Zwischenstufen, wobei die cyclischen Sulfit-Zwischenprodukte im Verlauf der Reaktion isoliert werden können. Demgemäß können die erfindungsgemäßen Verbindungen" auch direkt aus diesen cyclischen Sulfiten durch Solvolyse hergestellt werden. Bezüglich dieser Zwischenprodukte und ihrer Weiterverarbeitung zu den erfindungsgemäßen Endprodukten der allgemeinen Formel I wird auf die deutsche Offenlegungsschrift 1 620 620 verwiesen.

Die~Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel 11 zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach den in der deutschen Oflenlegungsschrift 1 620 620 und 1 620 621 beschriebenen oder nach bekannten biosynthetischen Verfahren erhalten werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel 11 mit D-erythro-Konfiguration können in Verbindungen mit L-threo-Konfiguralion durch Oxidation der 7-Hydroxylgruppe zu einer 7-Oxogruppe und Reduktion der Oxogruppe zur Hydroxylgruppe übergeführt werden.

Tabelle

Physikalische Kenndaten Tür Hydrochloride
erfindungsgemäßer Verbindungen

der allgemeinen Formel 1

Anmerkung zur Nomenklatur:

Clindamycin ist 7(S)-Chlor-7-deoxy-lincomycin oder Melhyl-7-chlor-6.7.8-trideoxy-6-( 1 '-m.ethyl-4'-trans - propyl -1. - 2 - pyrrolidincarboxamido -1 - thiol.-thrco-u-n-galacto-octopyranosid

A. Γ-Demelhylderivate des Clindamycins

[R₂ = H]

1. 1 '-DemelhyM'-trans-clindamycin-hydrochlorid [R = CH₃, R₁ = trans-C₃H₇, R₂ = H]₁
Kristalle Fp. = 229 bis 231⁰C;

2. 1 '-Demelhyl-^'-cis-clindamycin-hydrochlorid
[R = CH₃, R₁ = CiS-C₃H₇, R₂ = H],

Fp. = 229 bis 232 (Zers.), [«]? + 151"(H₂O);

3. 1 '-DemethyM'-cis/trans-clindamycinhydrochlorid

[R = CH₃, R₁ = cis/lrans-C₃H₇, R₂ = H],

(vgl. Beispiel 6)

Fp. = 228 bis 234¹C, [₍₁]^? _n ⁵ + 159° (H₂O);

4. 1 '-DemethyM'-depropyW-cis/trans-n-butyl-

h iil

yppy

clindamycin-hydrochlorid (vgl. Beispiel 4)
[R = CH₃. R₁ = eis trans-n-C₄H₉. R, = H]. Fp. = 207 bis 209 C (Zers.), [<i]?,⁵ + Ϊ 34"
(Methanol):

1 '-Demethyl-4'-dcpropyl-4'-trans-n-peniylclindamycin-hydrochlorid
[R = CH,. R₁ = trans-n-CsH,,, R₂ = H].
Fp. = 211 bis 212 C (Zers.)

6. 1 '-DemethyW-depropyW-cis-n-pentylclindamycin-hydrochlorid

[R = CH₃, R₁ = cis-n-C₅H_n. R, = H]. Fp. = 217 bis 219°C (Zers.);

7. 1 '-DemethyW-depropyW-cis/trans^'-pentylclindamycin-hydrochlorid

[R = CH₃, R₁ = cis/trans-CsHn, R₂ = H], Fp. = 222 bis 223°C (Zers.); [«]?,= + 139^C (H₂O)

8. 1 '-Demethyl-^'-depropyM'-cis trans-isopentylclindamycin-hydrochlorid

[P. = CH₃, R₁ = UaIiS-ISo-C₅H_n, R, = H]. Fp. = 125 bis 145°C (Zers.);

9. 1 '-DemethyW-depropyW-cis/trans-hexylclindamycin-hydrochlorid

[R = CH₃, R₁ = cis/trans-C₆H,₃, R₁ = H], Fp. = 219 bis 22TC;

10. 1 '-DemethyW-depropyW-cis-trans-n-octylclindamycin-hydrochlorid

[R = CH₃, R₁ = cis-trans-n-CjHn. R₂ = H], Fp. = 201 bis 203°C (Zers.);

11. 1 '-DemethyW-depropyW-cis/trans-äthylc'.indamycin-hydrochlorid

[R = CH₃, R₁ = cis,'trans-C₂H₅, R₂ = H] Fp. = 240 bis 242° C;

B. Clindamycin und weitere Derivate [R₂ = CH₃ oder C₂H₅]

20. 1 '-Demethyl-r-äthyM'-depropNM'-cis-butyl-

clindamycin-hydrochlorid

[R = CH₃. R₁ = eis C₄H₉. R₂ = C₂H₅]-

[„]? + 106° (H₂O);
21. r-Demethyl-r-äthyM'-depropyM'-trans-

butyl-clindamycin-hydruchlorid

[R = CH₃, R₁ = trans-C₄H₉. R₂ = C₁H^.

Elementaranalyse: (in Klammern Werte berechnet für C₀H₃₈Cl₁N₁O₅S):
■ ο C %: 48,38 (49,07); H %: 8.03 (7.83):

N %: 5,56 (5,72); S %: 6.43 (6,55);

Cl %: 15.06 (14.49); H₂O %: 3,02.
22 l'-Demethyl-r-äthyM'-depropyM'-trans-

hexyl-clindamycin-hydrochlorid
[R = CH₃. R₁ = trans-CJ-1,3. R₂ = C₂H,].

[<_t]v + 124° (H₂O).

Die gefundenen Werte bei der Elemenlaranalyse stimmten bei allen vorgenannten Verbindungen mit den berechneten Werten gut überein.

In den folgenden Beispielen, die zur näheren Erläuterung dienen, beziehen sich Teile und Prozentangaben auf das Gewicht und Lösungsmittelverhältnisse auf das Volumen, falls nichts anderes angegeben.

^⁵ Bei spi e 1 1

7 - Chlor - 7 - deoxyiincomycin[ Methyl - 7 - chlor-6,7,8 - trideoxy - 6 - (trans - 1 - methyl - 4 - propyl - ι 2 - pyrrolidincarboxamido) - 1 - thio -1 - threo - « - ngaiacto-octopyranosid]

12. Clindamycin-hydrochlorid
[7(S)-Chlor-7-deoxy-lincomycin-hydrochlorid], (vgl. Beispiel 1);

[R = CH₃, R₁ = Ua_nS-C₃H₇, R₂ = CH₃].

Kristalle, [«]?? + 130 (c = 0,9858 g/100 ml H₂O);

13. 7 (R)-Chlor-7-deoxy-lincomycin-hydrochlorid (vgl. Beispiel 5), [«]? + 122° (H₂O);

14. ^'-DepropyM'-trans-äthyl-clindamycinhydrochlorid

[7(SJ-Chlor-T-deoxy-lincomycin B-hydrochlorid] [R = CH₃, R₁ = Ua_nS-C₂H₅. R₁ = CH₃]. [α]? + 149° (H₂O);

15. 4'-DepΓopyl-4'-trans-pentyl-cIindamycinhydrochlorid

[R = CH₃, R₁ = trans-CjH,,. R₂ = CH₃]. [«]? l- 125"(H₂O);

16. 4'-Depropyl-4'-trans-hexyl-clindamycinhydrochlorid [R = CH₃, R₁ = trans-C₆H₁₃. R₂ = CH₃].

[«]? + 125° (H₂O);

17. l-Demethyl-l-äthyl-clindamycin-hydrochlorid [7-Chlor-7-deoxy-lincomycin-C-hydrochlorid]. (vgl. Beispiel 3) [R = C₂H₅, R₁ = trans-C₃H₇, R₂ = CH₃].

[«]? + 136° (H₂O);

18. lM-Didemethyl-rj-diäthylclindamycinhydrochlorid

[R = C₂H₅, R₁ = trans-C₃H₇, R₂ = C₂H₅]. [«]?? + 15T(H₂O);

Die IR- und NMR-Spektren stimmten mit der Struktur überein.

19. r-Demethyl-l'-äthyl-clindamycin-hydrochlorid [7(S)-Chlor-7-deoxy-N-äthyl-lincomycini)-hydrochlorid]

[R = CH₃, R₁ = trans-C,H₇. R₁ = C₂H₅]. Η?' + 133"(H₂O):

Κ C₃H.

CH₃	/ I	-NH —	CH₃ T^C1	-	\ /	(XIX)
N^ \ \ j	/ I C Il	HO i /	j	O	OH
-Y	I! O	K	/I		SCH-,
		Die freie	OH \l
	A.		Base

Eine Suspension von 221,0 g (0.5 Mol) Lincomycinhydrochlorid in 5 1 Tetrachlorkohlenstoff wurde unter Stickstoff bei 25" C gut gerührt. Dann wurden 900 ml Thionylchlorid auf einmal zugegeben, vvorau*" noch 2 Stunden lang gerührt wurde. Während dieser Zeit löste sich der Feststoff, und man erhielt eine klare Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, worauf die Wärmequelle entfernt und Stickstoff in die bernsteinfarbene Lösung eingeleitet wurde, bis die Kolbcntempcratur auf 25^r C gefallen war. Dann wurden etwa 41 der Flüssigkeit durch Vakuumdestillation bei einer KoI-benlemperatur von weniger als 35" C entfernt. Der sich während der Destillation abscheidende gelbe Feststoff wurde gesammelt und getrocknet: Er wurde in etwa 300 ml Methanol gelöst, die Lösung wurde auf 25' C gekühlt, mit verdünnter wäßriger Nalriumhydroxidlösung (2normal) auf pH 11 eingestellt, mit Wasser auf etwa 12(X) ml verdünnt und mit Äther gut extrahiert. Die Ätherextraktc wurden vereinigt, mit einer geringen Menge Wasser gewaschen, über

CH,

C₁H₇

Cl

C--NH

HO

(XX)

OH

S--

SC₂H,

OH

'5

55

6o

wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und IiI-ricrt. Beim Eindampfen eines "Teils dei vereinigten ^therextraktc wurde 7-Chlor-7-dcoxylincomycin (freie Base) als gelber amorpher Feststoff erhallen.

B. Hydroehlorid

Bei Zugabe von Chlorwassersloffgas zum Fillral gemäß Teil A fiel 7-Chlor-7-deoxylincomycin-hydrochlorid aus, das abgetrennt und aus Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert wurde. Man erhielt in 32%iger Ausbeute das weiße, kristalline Hydroehlorid. solvatisiert mit etwa 1 Mol Wasser.

Analyse für C₁₈H₃₃ClN₂O₅S · HCl · H₂O.

Berechnet:

C 45,18, H 7,37. Cl 14.82. N 5.86. S 6.70.

H₂O 3.77.

gefunden:

C 44,70. H 7,65. Cl 14.27. N 5.78. S 6.45.

H₂O 3.85.

[α]Γ: +130 (C -= O, 9858 g/100 ml H₂O)
Aktivität: etwa 4- bis 8fach von Lincomycin

Das anlibaklerielle Spektrum ist dem von Lincomycin gleich.

Beispiel 2

7-Chlor-7-deoxy!incomycin. freie Base

Das Verfahren gemäß Beispiel 1. Teil A wurde wiederholt mit der Abweichung, daß Mcthylenchlorid an Stelle von Äther als Extraktionsmittcl verwendet wurde: die vereinigten Extrakte wurden filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 64% 7-Chlor-7-deoxylincomycin (freie Base) als gelben amorphen Feststoff. 15 g dieses Feststoffs wurden an 30 g Kicsclgel in Methylcnchlorid adsorbiert, getrocknet und auf eine Säule aufgebracht, die mit 1500 g Kicselgcl gefüllt war und einen Durchmesser von 7.5 cm aufwies. Die Säule wurde mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform im Verhältnis 1:19 mit Portionen von 200 ml. nach 21 Vorlauf, eluiert. Die Fraktionen 26. 27 und 28 wurden zusammengegossen und zur Trockne eingedampft, wobei man 1.04 g an im wesentlichen reinem 7-Chlor-7-deoxylincomycin in Form eines amorphen Feststoffs mit einem antibakteriellen Spektrum, das dem des 7-Chlor-7-deoxylincomycin-hydrochlorids gemäß Beispiel 1 gleich war. erhielt.

Beispiel 3

7 - Chlor - 7 - deoxylincomycin C [Äthyl - 7 - chlor-6.7.8 - trideoxy - 6 - (trans - 1 - methyl - 4 - propyl - L-2 - pyrrolidincarboxamido) -1 - thio - L - thrco - « - ngalaclo-octopyranosid]

Fine Suspension von 1 g Lincomycin C-hydrochlorid in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff und 4.5 ml Thionylchlorid wurde unter Stickstoff 2 Stunden lang bei 25 C gerührt. Man erhielt innerhalb etwa 15 Minuten eine klare Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man einen gelben Feststoff erhielt, der im Vakuum 18 Stunden lang bei 40"C getrocknet wurde. Das Produkt wurde dann in etwa 15 ml warmem Äthanol gelöst, mit Natriumhydroxid wie im Beispiel 1 beschrieben basisch gemacht und mit Wasser auf 300 ml verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde fünfmal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakle wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit Chlorwasscrstoffgas gesättigt, worauf eingedampft wurde: dabei erhielt man einen braunen Rückstand, der bei zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Äthylacetat (Lösen in der geringstmöglichen Menge Äthanol und Zugabe von Äthylacetat bis zur einsetzenden Trübung) 200 mg 7-Chlor-7-deoxylincomycivi C-hydrochlorid in Form weißer Kristalle ergab; dieses Produkt besaß die gleiche Aktivität und dasselbe Spektrum wie das 7-Chlor-7-deoxylincomycin-hydrochlorid gemäß Beispiel 1. [.-].= 136 (H₂O).

Beispiel 4

Methyl - 7 - chlor - 6.7.8 - trideoxy - 6 - (eis trans-4 - η - butyl - l - 2 - pyrrolidincarboxamido) - 1 - thio-1 - threo - << - η - galacto - octopyranosid.

r ei

C-NH —

C₄H₀

HO

,—-O

N OH '!

\ SCH,

OH

Eine Suspension von 116 mg Methyl-6.8-dideoxy 6 - cis/trans - 4 - η - bulyl -1. - 2 - pyrrolidincarboxamido]

1 - thio - η - crythro - u - η - galacto - octopyranosid al freie Base in 3 ecm Tetrachlorkohlenstoff und 0.7 ccr Thionylchlorid wurde bei 25 C gerührt, bis ma eine klare Lösung erhielt (etwa 15 Minuten), un dann 2 Stunden bei 25'C stehengelassen. Das Rt aktionsgemisch wurde dann bei Rückflußtempcrati

2 Stunden erhitzt und unter Vakuum zur Trockr eingedampft, wobei man einen gelben Feststoff c hielt, der während 18 Stunden unter Vakuum bei 40 getrocknet wurde. Das Produkt wurde dann in ctv 15 ecm warmem Äthanol gelöst, mit Natriumhydrox wie in Beispiel 1 basisch gemacht und mit Wass auf 300 ecm verdünnt. Die Wasscrlösung wun fünfmal mit je 100ecm Äther extrahiert. Dk- Äthc extrakte wurden vereinigt, über Magncsiumsull

509 624/

getrocknet, filtriert, mit Chlorwasscrstoffgas gesättigt und der Äther abgezogen. Man erhielt Melhyl-7 - chlor - 6,7,8 - trideoxy - 6 - (eis/Irans - 4 - η - butyli. - 2 - pyrrolidincarboxamido) - 1 - thio - L - thrcou - i) - galacto - octopyranosid - hydrochlorid als amorphen Feststoff vom Schmelzpunkt 207 bis 209" C (Zers.) mit mindestens der achtfachen Aktivität von Lincomycin.

Die Trennung von eis- und trans-lsomeren ist somit nicht unbedingt notwendig, da das Epimeren- ίο gemisch der 7-Chlorderivate auch als solches verwendbar ist. Es ist jedoch wünschenswert, den Gehalt an trans-lsomeren hoch zu halten, da dieses Isomere die pharmakologisch aktivere Form darstellt.

15

Beispiel 5

Methyl-7-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(trans-1 -methyl-4 - propyl - L - 2 - pyrrolidincarboxamido) - 1 - thio-η - erythro - « - D - galacto - octopyranosid[7 - Chlor-7-deoxy-epilincomycin]

Beispiel 6
■Demelhyl- 4' -eis trans -clindamycin -hydrochlorid

C₃H₇

SMe

OH

/ C-NH-

O HO

(XXXIl)

OH

35

40

45

50

0,85 g 7-Epilincomycin-hydrochlorid wurden in 17 ml Tetrachlorkohlenstoffsuspcndiert. Dann wurden 4,5 ml Thionylchlorid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang bei 25"C gerührt. Der Feststoff löste sich unter Bildung einer klaren, farblosen Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, auf 25 C abgekühlt und im Vakuum zu einem gelben festen Rückstand eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde in 10 ml Äthanol gelöst, mit 0.1 n-Natriumhydrochlorid basisch gestellt, mit 500 ml Wasser verdünnt und viermal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextraktc wurden zweimal mit je 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung zurückgewaschen, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit 500 ml Äther aufgeschlämmt, dann wurde filtriert und in das Filtrat Chlorwasscrstoffgas eingeleitet. Der dabei ausfallende Niederschlag wurde gesammelt, in 3 ml Äthanol gelöst und durch Zugabe von Äther erneut ausgefüllt.

Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, wobei man in 30%igcr Ausbeute (270 mg) 7-Epichlor-7-deoxylincomycin erhielt, das die etwa 2- bis 3fachc Aktivität des Lincomycins aufwies. Bei der Dünnschichtchromatographic an Kicsclgel (System Methanol: Chloroform. Volumenverhältnis 1 : 6) wurde ein Fleck mit dem Rf-Wcrt 0,44 erhalten, der Rf-Wcrt für 7-Chlor-7-dcoxylincomycin beträgt 0.52.

CU₃

C₃H₇

C-NH

6 HO /1

-Cl

OH

SMe

OH

Rohes Methyl -N-(I - carbobcnzoxy - 4 - irans- und eis - propyl - 1. - prolyl - 7(S) - Chlor - 7 - deoxyiincosaminid (siehe obige Formel links) mit einem Schmelzpunkt von I80" bis 183 C (die reine Verbindung hatte einen Fp. = 189 bis 192 C) wurde in 50 ecm Methanol gelöst, und 0.5 g lO'Oigcs Palladium auf Holzkohle wurden zugegeben. Das Gemisch wurde unter einem Wasserstoffdruck vor etwa 3.5 kg cm² 4 Stunden lang geschüttelt. Dii Dünnschichtchromatographic zeigte eine teilweise Hydrogenolyse. Weitere 0.5 g Katalysator wurdet zugegeben, und die Hydrierung wurde 18 Stundet lang fortgesetzt. Der Katalysator wurde abfiltricrl Der Rückstand wurde über Kicsclgel chromatogra phiert. und die stärker polare Fraktion wurde auf gefangen. Sie wog 185 mg. Sie wurde auf die üblich« Weise in das Hydrochlorid übergeführt, wobei mai 150 mg Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 222 C (umer Zersetzung) erhielt. Die Substan hatte etwa die vierfache Aktivität von Lincomycir Ein anderer Teil des rohen Produkts (22.9 g) wurd in 500 ecm Methanol gelöst, und 6.0 g lO'Oigc Palladium auf Holzkohle wurden zugegeben. Da Gemisch wurde unter einem Wasscrsioffdruek vo etwa 3.5kg,cnr während 18 Stunden gcsdiültcl Der Katalysator wurde abfiltricrl. und' «.'.ic klar flüssige Phase wurde abgedampft. Das rohe Fest stoffproduki wurde in das^Hydrochlorid übergeführ Nach Kristallisation des rohen Produkts aus einer Aceton-Wasser-Gcmi-<ch erhielt man 15.08 g Kristall

11

mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 223 C (unter _{Ana| für C H},₂O,N,SCU:

Zersetzung). Nach Umkristallisieren aus Wasser er- " "

hielt man eine analytische Probe mit einem Schmelz- Berechnet .. . C 45.63. H 7,21, N 6,26%;

punkt von 228 bis 234"C (unter Zersetzung) und gefunden: (korrigiert auf 3,91 % H₂O),

einer optischen Drehung von [«],? + 15') (H₂O). 5 C 45. H 7.51. N 5,86%.

.ι·

Claims

Patentansprüche:

1. 7-Chlor-7-deoxy-iincomycinuerivaie der allgemeinen Formel I

CH₃ Cl

C-NH