DE1795740B1

DE1795740B1 - 7-Chlor-7-deoxy-lincomycinderivate und pharmazeutische Zusammensetzungen aus diesen Verbindungen und ueblichen Traegerstoffen

Info

Publication number: DE1795740B1
Application number: DE1795740A
Authority: DE
Inventors: Birkenmeyer Robert David; Fred Kagan
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1965-02-08
Filing date: 1966-01-29
Publication date: 1974-10-17
Also published as: OA01910A; ES322754A1; DE1620620B2; AT277457B; NO123608B; DE1795779B2; CH481072A; BE676154A; BR6676992D0; GB1140663A; DK136118C; SE300619B; DE1795779A1; FI48466C; DE1795740C2; DE1620620A1; DK136118B; YU12266A; FI48466B; IL25011A

Description

Die Erfindung betrifft T-Chlor-V-deoxy-lincomycinderivate der allgemeinen Formel I

C-NH

HO

in der R eine Methyl- oder* Äthylgruppe, R₁ eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze und pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus einer dieser Verbindungen und üblichen Trägerstoffen.

Beispiele für Alkylreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen (Substituent R₁) sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylrest und deren isomere Formen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I existieren sowohl in protonierter wie auch nichtprotonierter Form, je nach dem pH-Wert der Umgebung. Die protonierte Form wird als Säureadditionssalz, die nichtprotonierte Form als freie Base bezeichnet. Die freien Basen können in stabile Säureadditionssalze überführt werden durch Neutralisation mit entsprechenden Säuren bei pH-Werten unter etwa 7,0, und bilden sich mit Vorteil bei pH etwa 2 bis 6. Zu diesem Zweck geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Thiocyansäure, Fluorkieselsäure, Hexafluorarsensäure, Hexafluorphosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Pamoasäure, Cholsäure, Palmitinsäure, Schleimsäure, Camphersäure, Glutarsäure, Glycolsäure, Phthalsäure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Salicylsäure, 3-Phenylsalicylsäure, 5-Phenylsalicylsäure, 3-Methylglutarsäure, Orthosulfobenzoesäure, Cyclopentanpropionsäure, 1,2-Cyclohexandicarbonsäure, 4-Cyclohexanearbonsäure, Octadecenylbernsteinsäure, Octenylbernsteinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Helianthsäure, Reineckes-Säure, Dimethyldithiocärbaminsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Hexadecylsulfaminsäure, Octadecylsulfaminsäure, Sorbinsäure, Monochloressigsäure, Undecylensäure, 4'-Hydroxyazobenzol-4-sulfonsäure, Octadecylschwefelsäure, Picrinsäure, Benzoesäure oder Zimtsäure.

Die Säureadditionssalze können zu den gleichen Zwecken eingesetzt werden wie die freien Basen; auch kann man sie zur Reinigung der freien Basen verwenden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ein dem Lincomycin vergleichbares Wirkungsspektrum, weisen jedoch eine — teilweise beträchtlich — höhere antibakterielle Wirksamkeit als Lincomycin auf (vgl. z. B. die Zusammenfassung in »Advances in Applied Microbiology«, Bd. 14, S. 185 bis 229 [1971], sowie »Journal of Medicinal Chemistry«, Bd. 13, S. 616 [1970]).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können allgemein erhalten werden, indem man die 7-Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel II

C-NH

HO

durch Chlor ersetzt. Der Ersatz kann nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift 1 620 620 beschriebenen Verfahren erfolgen, indem man die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel M mit Thionyl-

chlorid vermischt und erhitzt; hierbei kann man aber auch von einer Verbindung der allgemeinen Formell IA

IO

(HA)

ausgehen, worin R₃ ein dem Substituenten R₁ entsprechender, jedoch einfach ungesättigter Rest bedeutet, und die erhaltene 7-Chlorverbindung mit einem Katalysator zur Hydrierung olefinischer Doppelbindungen hydrieren, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I als Gemisch von eis- und trans-Epimeren gemäß folgenden Formeln erhält:

CH,

Cl

30

(Ia)

40

OH

45 Bei der Substitution der 7-Hydroxylgruppe mittels Thionylchlorid durch Chlor, deren Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, erfolgt ein Wechsel der Konfiguration. So ergibt eine 7-Hydroxyverbindung der D-erythro-Konfiguration eine 7-Chlor-Verbindung der L-threo-Konfiguration. Beispielsweise hat 7-Chlor-7-deoxylincomycin, hergestellt aus Lincomycin mit o-erythro-Konfiguration, die L-threo-Konfiguration. Das Verfahren verläuft über mehrere Zwischenstufen, wobei die cyclischen Sulfit-Zwischenprodukte im Verlauf der Reaktion isoliert werden können. Demgemäß können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch direkt aus diesen cyclischen Sulfiten durch Solvolyse hergestellt werden. Bezüglich dieser Zwischenprodukte und ihrer Weiterverarbeitung zu den erfindungsgemäßen Endprodukten der allgemeinen Formel I wird auf die deutsche Offenlegungsschrift 1 620 620 verwiesen.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach den in der deutschen Offenlegungsschrift 1 620 620 und 1 620 621 beschriebenen oder nach bekannten biosynthetischen Verfahren erhalten werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II mit D-erythro-Konfiguration können in Verbindungen mit L-threo-Konfiguration durch Oxidation der 7-Hydroxylgruppe zu einer 7-Oxogruppe und Reduktion der Oxogruppe zur Hydroxylgruppe übergeführt werden.

Tabelle

Physikalische Kenndaten für Hydrochloride

erfindungsgemäßer Verbindungen

der allgemeinen Formel I

Anmerkung zur Nomenklatur:

Clindamycin ist 7(S)-Chlor-7-deoxy-lincomycin oder Methyl-7-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(l '-methyl-4'-trans - propyl - L - 2 - pyrrolidincarboxamido -1 - thio-L-threo-a-15-galacto-octopyranosid

A. l'-Demethylderivate des Clindamycins

C-NH

O HO

OH .

welches gegebenenfalls durch Gegenstromverteilung oder auf chromatographischem Wege getrennt werden kann.

Bedeutet R₂ in den allgemeinen Formeln I und II Wasserstoff, so kann dieser Wasserstoff durch eine Methyl- oder Äthylgruppe ersetzt werden, z. B. indem man diese Verbindungen mit Formaldehyd oder Acetaldehyd umsetzt und das resultierende Addukt in Gegenwart eines geeigneten Katalysators hydriert.

1. 1 '-DemethyM'-trans-clindamycin-hydrochlorid [R = CH₃, R₁ = trans-C₃H₇₎ R₂ = H],
Kristalle Fp. = 229 bis 231° C;

2. 1 '-DemethyW-cis-clindamycin-hydrochlorid
[R = CH₃, R₁ = CiS-C₃H₇, R₂ = H],

Fp. = 229 bis 232 (Zers.), [α]!⁵ + 151° (H₂O);

3. 1 '-DemethyW-cis/trans-clindamycinhydrochlorid

[R = CH₃, R₁ = cis/trans-C₃H₇, R₂ = H],

(vgl. Beispiel 6)

Fp. = 228 bis 234⁰C, [a]£ + 159° (H₂O);

4. 1 '-Demethyl^'-depropyW-cis/trans-n-butylclindamycin-hydrochlorid (vgl. Beispiel 4)

[R = CH₃, R₁ = eis/trans-n-C₄H₉, R₂ = H],
Fp. = 207 bis 209⁰C (Zers.), [α] f + 134°
(Methanol);

5. 1 '-DemethyW-depropyW-trans-n-pentylclindamycin-hydrochlorid

[R = CH₃, R₁ = trans-n-C₅H_u, R₂ = H],
Fp. = 211 bis 212⁰C (Zers.)

6. 1 '-DemethyW-depropyl^'-cis-n-pentylclindamycin-hydrochlorid [R = CH₃, R₁ = cis-n-CsHn, R₂ = H],

Fp. = 217 bis 219°C (Zers.); 7- I'-DemethyM'-depropyl^'-cis/trans^'-pentylclmdamycin-hydrochlorid [R — CH₃, R₁ = cis/trans-QiHu, R₂ = H], Fp. = 222 bis 223° C (Zers.); [a]f + 139° (H₂O)

8. r-Demethyl-4'-depropyl-4'-cis/trans-isopentylclindamycin-hydrochlorid [R = CH₃, R₁ = trans-iso-C₅H_u, R₂ = H], Fp. = 125 bis 145°C (Zers.);

9. 1 '-DemethyW-depropyW-cis/trans-hexylclindamycin-hydrochlorid [R = CH₃, R₁ = cis/trans-C₆H_I3, R₂ = H], Fp. = 219 bis 221°C;

10. r-Demethyl^'-depropyW-cis-trans-n-octylclindamycin-hydrochlorid [R = CH₃, R₁ = cis-trans-n-CgHn, R₂ - H], Fp. = 201 bis 203⁰C (Zers.);

11. 1 '-Demethyl-4'-depropyl-4'-cis/trans-äthylclindamycin-hydrochlorid

[R = CH₃, R₁ = cis/trans-C₂H₅, R₂ = H] Fp. = 240 bis 242° C;

20. 1 '-Demethyl-1 '-äthyW-depropyW-ds-butylclindamycin-hydrochlorid
[R = CH₃, R₁ = CiS-C₄H₉, R₂ = C₂H₅], Mi? + ¹⁰⁶° (H₂O);

21. 1'-Demethyl-1'-äthyl-4'-depropyl-4'-transbutyl-clindamycin-hydrochlorid [R = CH₃, R₁ = trans-C₄H₉, R₂ = C₂H₅], Elementaranalyse: (in Klammern Werte berechnet für C₂₀H₃₈Cl₂N₂O₅S):

C %: 48,38 (49,07); H %: 8,03 (7,83); N %: 5,56 (5,72); S %: 6,43 (6,55); Cl %: 15,06 (14,49); H₂O %: 3,02. 22. l'-Demethyl-Γ-äthyl-4'-depropyl-4'-transhexyl-clindamycin-hydrochlorid [R = CH₃, R₁ = trans-C₆H₁₃, R₂ = C₂H₅], M" + 124° (H₂O).

Die gefundenen Werte bei der Elementaranalyse stimmten bei allen vorgenannten Verbindungen mit den berechneten Werten gut überein.

In den folgenden Beispielen, die zur näheren Erläuterung dienen, beziehen sich Teile und Prozentangaben auf das Gewicht und Lösungsmittelverhältnisse auf das Volumen, falls nichts anderes angegeben.

Beispiel 1

B. Clindamycin und weitere Derivate [R₂ = CH₃ oder C₂H₅]

12. Clindamycin-hydrochlorid [7(S)-Chlor-7-deoxy-lincomycin-hydrochlorid], (vgl. Beispiel 1);

[R = CH₃, R₁ = trans-C₃H₇, R₂ = CH₃], Kristalle, [α]!⁵ + 130° (c = 0,9858 g/100ml H₂O);

13. 7(R)-Chlor-7-deoxy-lincomycin-hydrochlorid (vgl. Beispiel 5), [α]|⁵ + 122° (H₂O);

14. 4'-Depropyl-4'-trans-äthyl-clindamycinhydrochlorid

[7 (S)-Chlor-7-deoxy-lincomycin B-hydrochlorid] [R = CH₃, R₁ = trans-C₂H₅, R₂ = CH₃], [α] f + 149° (H₂O);

15. 4'-Depropyl-4'-trans-pentyl-clindamycinhydrochlorid

[R = CH₃, R₁ = trans-C_sH_u, R₂ = CH₃], [a]f + 125° (H₂O);

16. 4'-Depropyl-4'-trans-hexyl-clindamycinhydrochlorid

[R ■= CH₃, R₁ = trans-C₆H₁₃₅ R₂ = CH₃], M* + 125° (H₂O);

l-Demethyl-l-äthyl-clindamycin-hydrochlorid ^-Chlor^-deoxy-lincomycin-C-hydrochlorid], (vgl. Beispiel 3)

[R = C₂H₅, R₁ = trans-C₃H₇, R₂ = CH₃], M» + 136° (H₂O);
1',1-Didemethyl-l',1-diäthylclindamycinhydrochlorid

[R - C₂H₅, R₁ « trans-C₃H₇, R₂ = C₂H₅], IaIS" + 151° (H₂O);

Die IR- und NMR-Spektren stimmten mit der Struktur überein.

19. 1 '-Demethyl-1 '-äthyl-clindamycin-hydrochlorid [7(S)-Chlor-7-deoxy-N-äthyl-lincomycin-D-hydrochlorid]

[R = CH₃, R₁ = trans-C₃H₇, R₂ = C₂H₅], IaYi + 133° (H₂O);

7 - Chlor - 7 - deoxylincomycin[Methyl - 7 - chlor-6,7,8 - trideoxy - 6 - (trans -1 - methyl - 4 - propyl - L-2 - pyrrolidincarboxamido) - 1 - thio - L - threo - « - »- galacto-octopyranosid]

PCIX)

SCH₃

OH

A. Die freie Base

Eine Suspension von 221,0 g (0,5 Mol) Lincomycmhydrochlorid in 51 Tetrachlorkohlenstoff wurde unter Stickstoff bei 25° C gut gerührt. Dann wurden 900 ml Thionylchlorid auf einmal zugegeben, worauf noch 2 Stunden lang gerührt wurde. Während dieser Zeit löste sich der Feststoff, und man erhielt eine klare Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, worauf die Wärmequelle entfernt und Stickstoff in die bernsteinfarbene Lösung eingeleitet wurde, bis die Kolbentemperatur auf 25° C gefallen war. Dann wurden etwa 41 der Flüssigkeit durch Vakuumdestillation bei einer KoI-bentemperatur von weniger als 35° C entfernt. Der sich während der Destillation abscheidende gelbe Feststoff wurde gesammelt und getrocknet: Er wurde in etwa 300 ml Methanol gelöst, die Lösung wurde auf 25° C gekühlt, mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung (2normal) auf pH 11 eingestellt, mit Wasser auf etwa 1200 ml verdünnt und mit Äther gut extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit einer geringen Menge Wasser gewaschen, über

wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Eindampfen eines Teils der vereinigten Ätherextrakte wurde 7-Chlor-7-deoxylincomycin (freie Base) als gelber amorpher Feststoff erhalten.

B. Hydrochlorid

Bei Zugabe von Chlorwasserstoffgas zum Filtrat gemäß Teil A fiel 7-Chlor-7-deoxylincomycin-hydrochlorid aus, das abgetrennt und aus Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert wurde. Man erhielt in 32%iger Ausbeute das weiße, kristalline Hydrochlorid, solvatisiert mit etwa 1 Mol Wasser.

Analyse für C₁₈H₃₃ClN₂O₅S · HCl · H₂O.
Berechnet:

C 45,18, H 7,37, Cl 14,82, N 5,86, S 6,70, H₂O 3,77.
gefunden:

C 44,70, H 7,65, Cl 14,27, N 5,78, S 6,45,
H₂O 3,85.

[α] f: +130° (C = O, 9858 g/100 ml H₂O)
Aktivität: etwa 4- bis 8fach von Lincomycin

Das antibakterielle Spektrum ist dem von Lincomycin gleich.

B e i s ρ i e 1 2 ²S

7-Chlor-7-deoxylincomycin, freie Base

Das Verfahren gemäß Beispiel 1, Teil A wurde wiederholt mit der Abweichung, daß Methylenchlorid an Stelle von Äther als Extraktionsmittel verwendet wurde; die vereinigten Extrakte wurden filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 64% 7-Chlor-7-deoxylincomycin (freie Base) als gelben amorphen Feststoff. 15 g dieses Feststoffs wurden an 30 g Kieselgel in Methylenchlorid adsorbiert, getrocknet und auf eine Säule aufgebracht, die mit 1500 g Kieselgel gefüllt war und einen Durchmesser von 7,5 cm aufwies. Die Säule wurde mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform im Verhältnis 1:19 mit Portionen von 200 ml, nach 21 Vorlauf, eluiert. Die Fraktionen 26, 27 und 28 wurden zusammengegossen und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,04 g an im wesentlichen reinem 7-Chlor-7-deoxylincomycin in Form eines amorphen Feststoffs mit einem antibakteriellen Spektrum, das dem des 7-Chlor-7-deoxylincomycin-hydrochlorids gemäß Beispiel 1 gleich war, erhielt. '

Beispiel 3

7 - Chlor - 7 - deoxylincomycin C [Äthyl - 7 - chlor-6,7,8 - trideoxy - 6 - (trans - 1 - methyl - 4 - propyl - L-2 - pyrrolidincarboxamido) -1 - thio - L - threo - α - D-galacto-octopyranosid]
CH₃

I

C-NH

HO

(XX)

SC₂H₅ Eine Suspension von 1 g Lincomycin C-hydrochlorid in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff und 4,5 ml Thionylchlorid wurde unter Stickstoff 2 Stunden lang bei 25° C gerührt. Man erhielt innerhalb etwa 15 Minuten eine klare Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man einen gelben Feststoff erhielt, der im Vakuum 18 Stunden lang bei 40° C getrocknet wurde. Das Produkt wurde dann in etwa 15 ml warmem Äthanol gelöst, mit Natriumhydroxid wie im Beispiel 1 beschrieben basisch gemacht und mit Wasser auf 300 ml verdünnt. Die wäßrige Lösung wurde fünfmal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt, worauf eingedampft wurde; dabei erhielt man einen braunen Rückstand, der bei zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Äthylacetat (Lösen in der geringstmöglichen Menge Äthanol und Zugabe von Äthylacetat bis zur einsetzenden Trübung) 200 mg 7-Chlor-7-deoxylincomycin C-hydrochlorid in Form weißer Kristalle ergab; dieses Produkt besaß die gleiche Aktivität und dasselbe Spektrum wie das 7-Chlor-7-deoxylincomycin-hydrochlorid gemäß Beispiel 1. [«]? = 136° (H₂O).

Beispiel 4

Methyl - 7 - chlor - 6,7,8 - trideoxy - 6 - (cis/trans-4 - η - butyl - L - 2 - pyrrolidincarboxamido) -1 - thio-L - threo - α - D - galacto -octopyranosid.

C-NH

O HO

SCH,

OH Eine Suspension von 116 mg Methyl-6,8-dideoxy-6 - cis/trans - 4 - η - butyl - L - 2 - pyrrolidincarboxamido)-1 - thio - D - erythro - α - d - galacto - octopyranosid als freie Base in 3 ecm Tetrachlorkohlenstoff und 0,7 ecm Thionylchlorid wurde bei 25° C gerührt, bis man eine klare Lösung erhielt (etwa 15 Minuten), und dann 2 Stunden bei 25° C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Rückflußtemperatur 2 Stunden erhitzt und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man einen gelben Feststoff erhielt, der während 18 Stunden unter Vakuum bei 40° C getrocknet wurde. Das Produkt wurde dann in etwa 15 ecm warmem Äthanol gelöst, mit Natriumhydroxid wie in Beispiel 1 basisch gemacht und mit Wasser auf 300 ecm verdünnt. Die Wasserlösung wurde fünfmal mit je 100 ecm Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat

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getrocknet, filtriert, mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und der Äther abgezogen. Man erhielt Methyl-7 - chlor - 6,7,8 - trideoxy - 6 - (cis/trans - 4 - η - butyl-L - 2 - pyrrolidincarboxamido) - 1 - thio -L- threo- a - D - galacto - octopyranösid - hydrochlorid als amorphen Feststoff vom Schmelzpunkt 207 bis 209⁰C (Zers.) mit mindestens der achtfachen Aktivität von Lincomycin.

Die Trennung von eis- und trans-Isomeren ist somit nicht unbedingt notwendig, da das Epimerengemisch der 7-Chlorderivate auch als solches verwendbar ist. Es ist jedoch wünschenswert, den Gehalt an trans-Isomeren hoch zu halten, da dieses Isomere die pharmakologisch aktivere Form darstellt.

Beispiel 5

Beispiel 6 1' - Demethyl - 4' - cis/trans - clindamycin - hydrochlorid

Cbz

15

C-NH

Methyl-7-chlor-6,7,8-trideoxy-6-(trans-l -methyl-4 - propyl - L - 2 - pyrrolidincarboxamido) - 1 - thio-D - erythro - α - D - galacto - octopyranosid[7 - Chlor-7-deoxy-epilincomycin]

SMe

OH

C-NH

30

CXXXII)

C₃H₇

C-NH

O HO

ο ho/t

K OH /I

\ V SCH₃

SMe

OH

0,85 g 7-Epilincomycin-hydrochlorid wurden in 17 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert. Dann wurden 4,5 ml Thionylchlorid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang bei 25° C gerührt. Der Feststoff löste sich unter Bildung einer klaren, farblosen Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, auf 25° C abgekühlt und im Vakuum zu einem gelben festen Rückstand eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde in 10 ml Äthanol gelöst, mit 0,1 n-Natriumhydrochlorid basisch gestellt, mit 500 ml Wasser verdünnt und viermal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden zweimal mit je 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung zurückgewaschen, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit 500 ml Äther aufgeschlämmt, dann wurde filtriert und in das Filtrat Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Der dabei ausfallende Niederschlag wurde gesammelt, in 3 ml Äthanol gelöst und durch Zugabe von Äther erneut ausgefällt.

Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, wobei man in 30%iger Ausbeute (270 mg) 7-Epichlor-7-deoxylincomycin erhielt, das die etwa 2- bis 3fache Aktivität des Lincomycins aufwies. Bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (System Methanol: Chloroform, Volumenverhältnis 1:6) wurde ein Fleck mit dem Rf-Wert 0,44 erhalten, der Rf-Wert für 7-Chlor-7-deoxylineomycin beträgt 0,52.

Rohes Methyl - N - (1 - carbobenzoxy - 4 - trans- und eis - propyl - L- prolyl - 7(S) - Chlor - 7 - deoxylincosaminid (siehe obige Formel links) mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 183° C (die reine Verbindung hatte einen Fp. = 189 bis 192° C) wurde in 50 ecm Methanol gelöst, und 0,5 g 10%iges Palladium auf Holzkohle wurden zugegeben. Das Gemisch wurde unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3,5 kg/cm² 4 Stunden lang geschüttelt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte eine teilweise -Hydrogenolyse. Weitere 0,5 g Katalysator wurden zugegeben, und die Hydrierung wurde 18 Stunden lang fortgesetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert, und die stärker polare Fraktion wurde aufgefangen. Sie wog 185 mg. Sie wurde auf die übliche Weise in das Hydrochlorid übergeführt, wobei man 150 mg Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 222°C (unter Zersetzung) erhielt. Die Substanz hatte etwa die vierfache Aktivität von Lincomycin.

Ein anderer Teil des rohen Produkts (22,9 g) wurde in 500 ecm Methanol gelöst, und 6,0 g 10%iges Palladium auf Holzkohle wurden zugegeben. Das Gemisch wurde unter einem Wasserstoffdruck von etwa 3,5 kg/cm² während 18 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die klare flüssige Phase wurde abgedampft. Das rohe Feststoffprodukt wurde in das Hydrochlorid übergeführt. Nach Kristallisation des rohen Produkts aus einem Aceton-Wasser-Gemisch erhielt man 15,08 g Kristalle

mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 223⁰C (unter Zersetzung). Nach Umkristallisieren aus Wasser erhielt man eine analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 234°C (unter Zersetzung) und einer optischen Drehung von Ia]I⁵ + 159° (H₂O). 12

_{Anal fur} Q₇H₃₂O₅N₂SCI₂:

Berechnet ... C 45,63, H 7,21, N 6,26%; gefunden: (korrigiert auf 3,91% H₂O), C 45, H 7,51, N 5,86%.

Claims

Patentansprüche:

1. 7-ChIor-7-deoxy-lincomycinderivate der allgemeinen Formel I

in der R eine Methyl- oder Äthylgruppe, R₁ eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze.

2. 7(S)-Chlor- und 7(S)-Epichlor-7-deoxylincomycinhydrochlorid, Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R und R₂ Methylgruppen und R₁ eine Propylgruppe sind.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.