-
Verfahren zur Herstellung N-substituierter N(;rmorphin- oder Dihydronormorphinverbindungen
bzw. deren Estern und Salzen i)ie Erfindung betrifft die Herstellung von N-substituierten
Normörphinverbindungen und ihren Dihydroderivaten, nämlich des N-Methallyl-, N-n-Propyl-,
N-Isobutylnormorphins und -dihydronormorphins sowie die des N-Allyldihydronormorphins,
deren Salzen und Estern niedermolekularer gesättigter Monocarbonsäuren. Diese N-substituierten
Normorphin- und Dihydronormorphinverbindungen, ihre Ester und Salze sind wirksame
Morphinantagonisten. Sie besitzen folgende Struktur:
In diesen Formeln ist R Wasserstoff oder ein niedermolekularer
Alkanoylrest, Q gleich n-Propyl, Isobutyl oder Methallyl und HA eine physiologisch
verträgliche Säure.
-
Die entsprechenden Dihydronormorphinverbindungen, ihre Ester und Salze
besitzen folgende chemische Struktur:
In diesen Formeln bedeutet R Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkanoylrest,
Y einen geradkettigen aliphatischen Rest mit 3 Kohlenstoffatomen und HA eine physiologisch
verträgliche Säure.
-
Diese Verbindungen sind eng mit Morphin verwandt, wie aus einem Vergleich
der vorstehenden Formeln mit derjenigen des Morphins klar -zu ersehen ist
Während das Morphin ein wirksames Analgetikum ist, wurde gefunden, daß N-n-Propyl-,
N-Isobutyl-und N-Methallylnormorphin, deren N-substituierte Dihydronormorphinverbindungen
undN-Allyldihydronormorphin sowie deren niedermolekulare Monocarbonsäureester und
Salze starke Morphinantagonisten darstellen, also die ' analgetische Wirkung von
Morphin verhindern oder aufheben, wenn sie mit diesem zusammen verwendet werden.
Diese antagonistische Wirkung ist insbesondere angesichts der Tatsache überraschend;
daß andere N-Alkylnormorphinverbindungen, wie N-Äthylnormorphin, N-n-Buty1normorphin,
N-n-AmyL-iormorphin und N-n-Hexy1normorphin, ebenso wie andere N-Alkyldihydronormorphinverbindungen,
wie N-Methyldihydronormorphin (das ist Dihydromorphin), N-n-Butyldihydronormorphin
undN-Amyldihydronormorphin, N-Hexyldihydronormorphin, keine merklichen morphinantagonistischen
Eigenschaften besitzen.
-
Wenn man bisher Morphinantagonisten verwendete, um beispielsweise
der Atmungssenkung durch Morphin entgegenzuwirken, wurde der Morphinantagonist gewöhnlich
parenteral verabfolgt. Für bestimmte Zwecke indessen ist es wesentlich, daß der
Morphinantagonist peroral eingegeben wird. Unglücklicherweise haben aber die bekannten
Morphinantagdnisten im allgemeinen und N-Allylnormorphin im besonderen einen außerordentlich
bitteren und unangenehmen Geschmack; perorale Einnahme dieser Verbindungen bewirkt
oft Brechreiz und Übelkeit.
-
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß im Gegensatz zu dem
bitteren und Brechreiz hervorrufenden Geschmack der anderen N-substituierten Normorphinverbindungen,
wie N-Allylnormorphin, das N-Methallylnormorphin praktisch geschmacklos ist und
peroral verwendet werden kann, ohne irgendwelche unangenehmen oder lästigen Symptome
hervorzurufen.
-
Die nach vorliegendem Verfahren herstellbaren Verbindungen, ihre Ester
und Salze können durch folgende Umsetzungen gewonnen werden:
In diesen Formeln ist R ein niedermolekularer Alkanoylrest, Q ein n-Propyl-, Isobutyl-
oder Methallylrest, X = Halogen und HA eine physiologisch verträgliche Säure.
-
Normorphin (Verbindung z) wird mit einem N-Propyl-, Isobutyl- oder
Methallylhalogenid zu N-(n-Propyl-, Isobutyl- oder Methallyl-)normorphin (Verbindung
2) umgesetzt. Diese wird mit einer Säure in das entsprechende Salz (Verbindung 3)
übergeführt. Man kann auch das N-(n-Propyl-, Isobutyl-oder Methallyl-)normorphin
mit einem niedermolekularen Monocarbonsäureanhydrid zum 3, 6-Dialkanoyl-N-(n-propyl-,
isobutyl- oder methallyl-)normorphin (Verbindung q.) umsetzen und dieses mit einer
geeigneten Säure in das entsprechende Salz des 3, 6-Dialkanoyl-N-(n-propyl-, isobutyl-
oder methallyl-)normorphins (Verbindung 5) umwandeln.
-
Die Umsetzung zwischen Normorphin und dem n-Propyl-, Isöbutyl- oder
Methallylhalogenid wird gewöhnlich in der Weise ausgeführt, daß die Reaktionsteilnehmer
zusammen mit einem säurebindenden Mittel in einem inerten Lösungsmittel erhitzt
werden. Als Lösungsmittel verwendet man zweckmäßig einen niedermolekularen aliphatischen
Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol. Das verwendete Lösungsmittel soll
praktisch wasserfrei sein. Als säurebindendes Mittel wird gewöhnlich ein Alkalicarbonat
oder -bicarbonat, z. B. Kalium- oder Natriumcarbonat oder -bicarbonat, oder ein
Erdalkalicarbonat, wie Calcium- oder Bariumcarbonat, verwendet. Es werden zweckmäßig
etwa gleiche molare Mengen von Normorphin und n-Propyl-, Isobutyl- oder Methallylhalogenid,
wie n-Propylchlorid, -bromid oder -jodid, Isobutylchlorid, -bromid oder -jodid,
und Methallylchlorid, -bromid oder -jodid zusammengegeben und die Lösung am Rückflußkühler
mit, tinem Überschuß eines säurebindenden Mittels 8 Stunden oder länger bis zur
vollständigen Umsetzung erhitzt.
-
Nach dem Abdampfen des organischen Lösungsmittels, vorzugsweise unter
vermindertem Druck, wird der Rückstand mit einem heißen chlorhaltigen Lösungsmittel,
. wie Chloroform, ausgezogen. Der Auszug wird filtriert, wobei nicht umgesetztes
Normorphin, welches in dem chlorhaltigen Lösungsmittel unlöslich ist, zurückbleibt,
und zur Trockne eingedampft. Das rohe N-(n-Propyl-, Isobutyl- oder Methallyl-)normorphin
kann durch Verreiben mit Äther oder Petroläther kristallisiert und aus wäßrigen
niedermolekularen aliphatischen Alkoholen, z. B. aus Methanol und Äthanol, umkristallisiert
werden.
-
Die N-substituierten Dihydronormorphinverbindungen werden in entsprechender
Weise gewonnen.
-
Man kann sie indessen auch durch Hydrierung der entsprechenden N-substituierten
Normorphinverbindungen erhalten. Dieses Verfahren wird jedoch gewöhnlich nur zur
Herstellung von N-Alkyldihydronormorphinverbindungen, wie N-n-Propyldihydronormorphin
und N-Isobutyldihydronormorphin, verwendet, da die Hydrierung von N-Alkenylnormorphinverbindungen,
wie N-Allylnormorphin oder N-Methallylnormorphin, zur Bildung des entsprechenden
N-Alkyldihydronormorphins führt.
-
Die Hydrierung wird in der Weise ausgeführt, daß man das N-substituierte
Normorphin in einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, oder
einer niedermolekularen gesättigten Monocarbonsäure, wie Essigsäure, oder deren
wäßrigen Lösungen löst und die entstandene Lösung mit Wasserstoff in Gegenwart eines
Hydrierungskatalysators wie Platin, Palladium oder deren Halogeniden behandelt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird das N-substituierte "
Normorphin in wäßriger Essigsäure gelöst und mit Wasserstoff bei einem Druck etwas
unterhalb 7 at und einer Temperatur von etwa 30° in Gegenwart eines Palladiumkatalysators
hydriert: Das Hydrierungsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit Basen, wie Ammoniumhydroxyd,
alkalisch gemacht. Dabei kristallisiert das N-Alkyldihydronormorphin aus und kann
durch Filtration gewonnen werden.
-
Die hergestellten N-substituierten Norrnorphin-oder Dihydronormorphinverbindungen
werden dann mit einem niedermolekularen gesättigten Monocarbonsäureanhydrid, wie
Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, umgesetzt, wodurch die Hydroxylgruppen
in 3- und 6-Stellung verestert werden. So wurden z. B. folgende Ester hergestellt:
3, 6-Diacetyl-N-(n-propyl)-normorphin; 3, 6-Dipropionyl-N-(n-propyl)-normorphin;
3, 6-Dibutyryl-N-(n-propyl)-normorphin; 3,6 - Diacetyl - N - isobutylnormorphin;
3, 6 - Dipropionyl - N - isobutylnormorphin; 3, 6 - Dibutyryl = N - isobutylnormorphin;
3, 6 - Diacetyl -N-methally1normorphin; 3, 6-Dipropionyl-N-methallylnormorphin ;
3,_ 6 - Dibutyryl - N - methally1normorphin; 3, 6-Diäcetyl-N-(n-propyl)-dihydronormorphin;
3, 6-Dipropionyl-N-(n-propyl)-dihydronormorphin;
3, 6 - Dibutyryl
- N - (n - propyl) - dihydronormorphin ; 3, 6-Diacetyl-N-isobutyldihydronormorphin;
3, 6-Dipropionyl - N - isobutyldihydronormorphin; 3, 6 - Dibutyryl-N-isobutyldihydronormorphin;
3, 6-Diacetyl-N-allyldihydronormorphin; 3, 6-Dipropionyl-N-allyldihydronormorphin;
3, 6-Dibutyryl-N-allyldihydronormorphin; 3, 6 - Diacetyl - N - methällyldihydronormorphin;
3, 6 - Dipropionyl - N - methallyldihydronormorphin und @, 6-Dibutyryl-N-methallyldihydronormorphin.
-
Die Umsetzung zwischen dem Alkanca.rbonsäureanhydrid und dem N-(n-Propyl-,
Isobutyl- oder Methallyl-)normorphin oder .den entsprechenden N - substituierten
Dihydronormorphinverbindungen wird gewöhnlich durch etwa i- bis 3stündiges Erhitzen
der Reaktionsteilnehmer auf eine Temperatur von etwa ioo bis x20° erzielt. Das Reaktionsgemisch
wird dann unter vermindertem Druck destilliert und der Rückstand durch Umkristallisieren
aus einem niedermolekularen Alkanol, wie Äthanol, gereinigt. Man erhält die 3, 6-Dialkanoyl-N-substituierten
Normorphin- oder Dihydronormorphinverbindungen in praktisch reiner Form.
-
Die Überführung der N-substituierten Normorphin-oder Dihydronormorphinverbindungen
und ihrer Ester in die entsprechenden Salze wird einfach dadurch erreicht, daß man
diese praktisch unter Wasserausschluß mit einer Säure, z. B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff,
Schwefel-, Essig-, Wein- oder Zitronensäure, in einem heißen, niedermolekularen
Alkanol, z. B. Äthanol, Methanol oder Propanol, löst und dieser Lösung einen geringen
Überschuß einer alkoholischen Lösung einer geeigneten Säure zusetzt. Bei Zugabe
einer mit Alkohol mischbaren Flüssigkeit, in der das Reaktionsprodukt selbst nicht
löslich ist, wie Diäthyläther, kristallisiert aus der Mischung das Säuresalz der
IC-substituierten Normorphin- oder Dihydronormorphinverbindung bzw. deren Ester
aus.
-
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
-
Beispiel i a) Ein Gemisch aus 6 g Normorphin, 2,68 g Natriumbicarbonat,
3,76 g n-Propyljodid und 75 cm3 absolutem Äthanol wurde am Rückflußkühler etwa 15
Stunden unter Rühren erhitzt. Nach dieser Zeit hatte sich etwas Unlösliches gebildet
und wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft
und der Rückstand mit 2 Anteilen heißem Chloroform ausgezogen. Die klaren Chloroformextrakte
wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde so lange
mit
50 cm3 Äther verrieben, bis die Kristallisation vollständig beendet war.
Das kristalline Produkt wurde in
50 cm3 Methanol gelöst, die Methanollösung
mit Aktivkohle verrührt, filtriert und das Filtrat auf etwa 15 cm3 eingeengt. Man
ließ diese Lösung bei etwa 5° über Nacht stehen, trennte die kristalline Masse ab
und kristallisierte sie zweimal aus einem Gemisch aus 5 Teilen Methanol und 4 Teilen
Wasser um. Dadurch erhielt man praktisch reines N-n-Propylnormorphin vom Schmelzpunkt
244 bis 245'; [a]v ° = -400-
| Analyse für C"H"03N |
| berechnet ............... C 72,83, H 7,40; |
| gefunden ......... ...... C 73;38, H 7,ig. |
b) 1,5 g N-n-Propylnormorphin (freie Base) wurden in 2o cm3 absolutem Äthanol gelöst.
Die Lösung wurde. mit einer äthylalkoholischen Chlorwasserstofflösung versetzt.
Dann gab man
30 cm3 Diäthyläther zu, worauf eine amorphe Masse ausfiel, die
zweimal aus Methanol umkristallisiert wurde. Dadurch erhielt man praktisch reines
N-n-Propylnormorphinhydrochlorid, welches mit einem Mol Methanol kristallisierte
und einen Schmelzpunkt von 198 bis 20o° besaß.
| Analyse für C19 Has 0a N ' C H3 0 H - H Cl |
| berechnet ....... C 62,g0, H 7,39, N 3,67; |
| gefunden ....... C 62,82, H 7,31, N 3,87. |
Durch Umkristallisieren des Hydrochlorids aus einem Gemisch aus Methanol und Äther
erhielt man praktisch alkoholfreies reines N-n-Propylnormorphinhydrochlorid vom
Schmelzpunkt 26o°; [a]ö° =-94 0.
| Analyse für C,9 H23 03N - HCl |
| berechnet ............... C 65,24, H 6,gi; |
| gefunden ............ .. .. C 64,44, H 6,76. |
c) Ein Gemisch aus
1,5 g N-n-Propylnoi-morphin und io cm3 Essigsäureanhydrid
wurde i1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampfte das Reaktionsgemisch unter
vermindertem Druck praktisch zur Trockne ein und setzte dem Rückstand etwa 3 g zerkleinertes
Eis zu. Die entstandene wäßrige Lösung wurde mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert,
die ausgefallene Masse abgetrennt und zweimal aus absolutem Äthanol umkristallisiert.
Man erhielt praktisch reines N-n-Propylnormorphindiacetat vom Schmelzpunkt 135 bis
i36°; [a]ö° -i77°.
| Analyse für C23 H"7 05 N |
| berechnet ....... C 69,5o, H 6,85, N 3,53 , |
| gefunden ....... C 69,26, H 6,85, N 3,33. |
Beispiel 2 a) Ein Gemisch aus 6 g Normorphin, 2,68 g NatriumbicarbOnat, 4,05 g (=
2,52 cm3) Isobutyljodid und ioo cm3 n-Propanol. wurden am Rückflußkühler 24 Stunden
unter Rühren erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um das Unlösliche
zu entfernen. Die filtrierte Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft
und der Rückstand mit ioo cm3 heißem Chloroform ausgezogen, wobei eine geringe Menge
einer braungefärbten festen Masse zurückblieb. Der Chloroformauszug wurde zur Trockne
eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. Die entstandene kristalline Masse
wurde abfiltriert und mit dem zuvor abgetrennten, in Chloroform unlöslichen Produkt
vereinigt. Dieses Gemisch wurde etwa 8 Stunden in einem Extraktionsapparat nach
Soxhlet mit Äther ausgezogen. Der ätherische Extrakt wurde zur Trockne eingedampft
und das gewonnene rohe
N-Isobutylnormorphin mehrere Male aus absolutem
Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene praktisch reine N-Isobutylnormorphin besaß
einen Schmelzpunkt von 2o9 bis 2io°; [a]250 = -14o°.
| Analyse für C2o H25 03 N |
| berechnet . . . . . . . . . . . . . . . C 73,39, H 770 |
| gefunden ................ C 73,36, H 7,50. |
b) 1,5g N-Isobutylnormorphin (freie Base) wurden in 2o cm3 absolutem Äthanol gelöst.
Man säuerte die Lösung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol an und setzte
dieser angesäuerten Lösung
30 cm3 Diäthyläther zu. Darauf fiel das N-Isobutylnormorphinhydrochlorid
als amorphe feste Masse aus, welche zweimal aus Methanol umkristallisiert wurde;
Schmelzpunkt = 2750.
-
c) Ein Gemisch von 1,5 g N-Isobutylnormorphin und io cm3 Essigsäureanhydrid
wurden am Rückflußkühler i1/2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter
vermindertem Druck praktisch zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand setzte man etwa
3 g zerkleinertes Eis zu, neutralisierte die entstandene wäßrige Lösung mit Ammoniumhydroxyd,
trennte das ausgefallene rohe N-Isobutylnormorphindiacetat ab und kristallisierte
es zweimal aus absolutem Äthanol um. Beispiel 3 Ein Gemisch aus 6 g Normorphin,
2,68 g Natriumbicarbonat, 2,3 cm3 Methallylchlorid und ioo cm3 absolutem Äthanol
wurden am - Rückflußkühler 74 Stunden unter Rühren erhitzt. Danach würde das Reaktionsgemisch
filtriert und auf diese Weise das Unlösliche entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand zweimal mit heißem Chloroform ausgezogen.
Der Chloroformextrakt wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther
verrieben. Das aus dem ätherischen Gemisch ausgefallene braungefärbte N-Methallylnormorphin
wurde in einem Gemisch aus i Teil Aceton und i Teil Methanol. gelöst. Der Lösung
setzte man Aktivkohle zu und filtrierte. Das Filtrat wurde auf ein kleines Volumen
eingeengt. Die abfiltrierten auskristallisierten weißen Nadeln sind praktisch reines
N-Methallylnormorphin vom Schmelzpunkt 2160; [a]25 = -1520.
-
°
| Analyse für C2oH2303N |
| berechnet .......... ... C 73,83, H 7,12; |
| gefunden ................ C 73,89, H 6,9o. |
Beispiel 4 Ein Gemisch aus 4 g Dihydronormorphin, 1,28 cm3 Allylbromid, 1,79 g Natriumbicarbonat
und
50 cm3 absolutem Äthanol wurde am Rückflußkühler etwa 17 Stunden unter
Rühren erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand
würde zweimal mit heißem Chloroform ausgezogen, die Chloroformextrakte wurden filtriert,
um die unlöslichen anorganischen Substanzen zu entfernen, und der klare Cbloroformextrakt
wurde zur Trockne eingedampft. Der harzartige Rückstand wurde in Methanol gelöst
und die Lösung durch eine kleine Aluminiumoxydsäule gegeben. Die Säule wurde mit
Methanol ausgewaschen, bis das Eluat feststofffrei war. Die Lösung der freien Base
in Methanol wurde-zur Trockne eingedampft und der harzartige Rückstand in äthanolischem
Bromwasserstoff gelöst; die Lösung war sauer. Die ausgefallenen Kristalle wurden
abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Hierdurch erhielt man praktisch reines
N-Allyldihydronormorphinhydrobromid vom Schmelzpunkt 263 bis 2650; [a]250 = -z13°
(c = 0,5 in absolutem Äthanol), das, in Wasser gelöst, mit wäßrigem Ammoniumhydroxyd
schwach alkalisch gemacht und mit Äther ausgezogen wurde. Der Ätherauszug wurde
mit Wasser gewaschen und eingedampft, wodurch man eine amorphe Masse erhielt, welche
beim Stehenlassen kristallisierte und aus Äthylacetat umkristallisiert praktisch
reines N-Allyldihydronormor-' phin vom Schmelzpunkt 179 bis 18o° ; [a]25 ° = -17o0
(c = i in Äthanol) lieferte.
-
7oo mg N-Allyldihydronormorphin wurden in 10 cm3 Essigsäureanhydrid
gelöst und die Lösung etwa 2l/2 Stunden auf etwa ioo° erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde unter, vermindertem Druck fast zur Trockne eingedampft. Das rohe amorphe 3,
6-Diacetyl-N-allyldihydronormorphin wurde in einer warmen Lösung von 6oo mg Weinsäure
in absolutem Äthanol gelöst. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefallenen Kristalle
entfernt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt das Hemihydrat des weinsauren
Salzes von N-Allyldihydronormorphindiacetat in praktisch reiner Form vom Schmelzpunkt
107 bis i13°;
[a]25° = -760 (c = o,78 in absolutem Äthanol).
| Analyse für C23H"O,N - C4 HE 0, - 1/2H20 |
| berechnet ............... C 58,37,. H 6,17; |
| gefunden . . . . . . . . . . . . . . . . C 58,55, H 6,35. |
Beispiel 5 Eine Lösung von 15,5 g N-Ally1norTnorphinhydrochlorid in
150 cm3
einer 5o°/oigen wäßrigen Essigsäurelösung wurde mit Wasserstoff bei einem Druck
von etwa 2,8 at und einer Temperatur von etwa 25 bis 350 in Gegenwart von
0,75 g Palladiumchlorid hydriert. Es wurden 2 Mol Wasserstoff aufgenommen.
Der Katalysator wurde abfiltriert und dem Filtrat langsam Ammoniumhydroxyd zugesetzt.
Man ließ das entstandene Gemisch bei Raumtemperatur etwa i Stunde stehen, filtrierte
die ausgeschiedenen Kristalle ab und kristallisierte sie aus Äthylacetat um. Hierdurch
erhielt man praktisch reines N-n-Propyldihydronormorphin vom Schmelzpunkt 231 bis
2320; [a]25 ° _ -15o° (c = 0,4 in absolutem Äthanol).
| Analyse für Cl9H2503N |
| berechnet . . . . . . .. C 72,35, H 7,99,N 4,4q.; |
| gefunden ........ C 72,46, H 7,87,N 4,24. |
N-n-Propyldihydronormorphin, welches man auch nach Beispiel i herstellen kann, wurde
in äthylalkoholischem Chlorwasserstoff gelöst. Das sich bildende ölige Produkt kristallisierte
nach denn Rühren des Gemisches. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus absolutem
Äther umkristallisiert. Man erhielt prakfisch
reines N-n-Propyldihydronormorphinhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 147 bis 149°; [a]D° = -i=3,5° (c = 1,5 in absolutem Äthanol).
-
Analyse einer Probe, die bei 78° und. einem Druok von i mm Ilg getrocknet
wurde, für N-n-Propyldihydronormorphinhydrochloridmonohyürat,
| "18H2603N - HCl - H20 |
| berechnet ............... C 61,69, H 7,63; |
| gefunden ................ C 61,93, H 7,47. |
Das als Ausgangsstoff benutzte N-Ally1normorphinhydrochlorid kann folgendermaßen
hergestellt werden: 35 g Normorphin und 7,95g Allylbromid werden in
350 cm3
Chloroform gelöst. Diese Lösung wird in . einem 'Druclcrohr 3i/2 Stunden auf ==o°
erhitzt. Das Reaktionsgut wird filtriert und der feste Rückstand mit Chloroform
ausgezogen. Der Chloroformextrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand
mit 75 cm3 Äther verrieben, auf etwa o° abgekühlt und etwa 2 Stunden auf dieser
Temperatur gehalten. Die ausgefallene Masse wird abfiltriert und 15 Stunden mit
wasserfreiem Äther in einem Extraktionsapparat nach Soxhlet ausgezogen. Der Ätherextrakt
wird unter Luftabschluß bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft, auf o°
abgekühlt und etwa 15 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Die ausgefallenen
Kristalle werden abfiltrierC, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. -Man
erhält praktisch reines N-Allylnormorphin vom Schmelzpunkt 2o8 bis 2o9°. Dieses
N-Allylnormorphin wird in Äthanol gelöst, worauf man der Lösung einneu geringen
Überschuß alkoholischer Salzsäure zusetzt. Es scheiden sich schnell Kristalle ab.
Sie werden abfiltriert, mit kaltem Alkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man
erhält praktisch reines N-Allylnormorphinhydrochlorid; Schmelzpunkt 2o8 bis 2o9°.
-
Beispiel 6 Eine Lösung, die 325 mg N-Methally1normorphin in 2o cm"
einer 5o°/oigen wäßrigen Lösung von Essigsäure enthielt, wurde mit Wasserstoff bei
einem Druck von etwa 2,8 at bei einer Temperatur von etwa 25° unter Verwendung von
o,= g Palladiumchlorid als Katalysator hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert,
auf das Filtrat eine Ätherschicht gegeben und das entstandene Gemisch mit Ammoniumhydroxyd
alkalisch gemacht. Die ausfällende weiße, feste Masse wurde abfiltriert und aus
absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt praktisch reines N-Isobutyldihydronormorphin
vom Schmelzpunkt 194 bis =A5°; ra1250 = -i56° (c = o,99 i-Äthanol).
| Analyse für C2a H" O3 N |
| berechnet ............... C 72,93, H 8,26; |
| gefunden ................ C 73,15, H 7,78. |
N-Isobutyldihydronormorphin, welches auch nach dem Verfahren des Beispiels 2 hergestellt
werden kann, wurde in äthanolischem Chlorwasserstoff gelöst. Das sich bildende Öl
kristallisierte beim Rühren des Gemisches. Die Kristalle wurden abfiltriert und
aus absolutem Äther umkristallisiert. Man erhielt praktisch reines N-Isobutyldihydronormorphinhydrochlorid.
-
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Methallylnormorphin kann nach
Beispiel 3 hergestellt werden -