DE2900918A1 - 8 beta -aethyl- und 8 beta -methyl-4,5 - epoxymorphinan-6-on-verbindungen - Google Patents

Description

HOFFMANN · EITLE & PARTiTES

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) . DIPL-ING. W.EITLE . DR. RER. NAT. K. HOFFMAN N · Dl PL.-1NG. W. LEHN

DIPL.-ING. K. FÖCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 (STERNHAUS) · D-8000 MÖNCHEN 81 · TELEFON (08?) 911087 - TELEX 05-29619 (PATHE)

3.1 582 m/wa

MILES LABORATORIES INC., ELKHART, INDIANA / USA

8ß-A'thyl- und 8ß-Methyl-4,5(J0-epoxymorphinan-6-on-Verbindungen

Die Erfindung betrifft 8ß-Ä'thyl- und 8ß-Methyl-4, 5,9v~epoxymorphinan-6-on-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren pharmazeutische Verwendung.

Bestimmte bekannte narkotische Analgetika gehören zur Gruppe der 4,5.^O-Epoxymorphinan-Verbindungen, die das folgende basische Ringsystem besitzen, in welchem die Atome wie angegeben numeriert sind

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Die zwei häufigsten Verbindungen dieser Gruppe sind Morphin und sein 3-Methyläther, Codein, mit den nachfolgend angegebenen Strukturen

-CH.

-CH,

Morphin

Codein

Wenn die 6-Hydroxylgruppe jeder dieser Verbindungen zu einer Oxogruppe oxidiert wird, so werden die Verbindungen üblicherweise jeweils als Morphinon oder Codeinon bezeichnet. Wenn die N-Methylgruppen der letzteren Verbindungen durch andere Substituentengruppen ersetzt sind, so können sie jeweils als N-substituierte Normorphinone oder Norcodeinone bezeichnet werden. Es gibt zwei Nomenklaturarten, die im allgemeinen an- · gewandt werden, um die hier beschriebenen Verbindungen zu bezeichnen. Die Trivialnamen, wie Morphin oder Morphinon, werden weithin akzeptiert und aufgrund ihrer Kürze und Klarheit verwendet. Die Nomenklatur der Chemical Abstracts ist vorzuziehen

- "11 -

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und wird immer dann angewandt, wenn Genauigkeit erforderlich ist. In Tabelle A sind die Trivialnamen und die Namen gemäss Chemical Abstracts für die hier beschriebenen Verbindungen aufgeführt.

Morphin und dessen Verwandte werden in erster Linie zur Schmerzlinderung (d.h. als Analgetika) verwendet. Sie wirken narkotisch, sind abhängigkeitsinduzierend und führen zu anderen Nebeneffekten, welche sie nicht gerade zu idealen Analgetika machen (Emesis, Konstipation, Schweissausbrüche, Atmungsschwäche, Miosis). Es besteht ein Bedarf nach einer Verbindung mit dem geeigneten Profil eines Analgetikums (Agonist) und narkotisch-antagonistischer Wirkung, das dem Morphin nicht ähnlich ist, als analgetisches Mittel zur Behandlung von mittleren bis schweren Schmerzen, ohen Risiko einer Drogenabhängigkeit bzw. Drogengewöhnung.

Darüber hinaus kann eine Verbindung, die nur starke, narkotisch-antagonistische Wirkung aufweist, ein geeignetes Mittel für die Behandlung der Drogenabhängigkeit darstellen.

Tabelle A

NOMENKLATUR
Trivialname

Morphin 7 ,8-Didehydro-4 ,5 (jO-epoxy-1 7-

methylmorphinan-3,6 cO-diol

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Kb

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Morphinon

Normorphinon Dihydromorphin Dihydromorphinon Codein

Norcodeinon Dihydroccdein Dihydrocodeinon

7,8-Didehydro-4,5 oO-epoxy-3-hydroxy-17-methylmorphinan-6-on

7,8-Didehydro-4,5ck-epoxy-3-hydroxymorphinan-6-on

4,5 c^-Epoxy-17-methylmorphinan-3,6oO-diol

4,5 <^/-Epoxy-3-hydroxy-17-methylmorphinan-6-on

7,8-Didehydro-4,5oO-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6 d, -öl

7,8-Didehydro-4,5 ch -epoxy-3-methoxymorphinan-6-on

4,5 oi/ -Epoxy-3-methoxy-i 7-methylmorphinan-6 oo-ol

4,5 oO-Epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on

Die einzigen bekannten 4,SoC-Epoxymorphinan-Verbindungen, die in der 8-Stellung andere Substituenten aufweisen als Wasserstoff, sind diejenigen mit einem Halogen-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom in C-8. Yeh et al (J. Pharm. Sei. 6: (1976), Seite 902) beschreiben ß-Halomorphide, d.h. 6,7-Didehydro-4_r5o0~epoxy-8-halo-17-methylmorphinan-3-ole, welche analgetische Verbindungen darstellen. Rapaport und Barber (US-PS 4 054 566? J. Med. Chem 19 (1976), Seite 1175) beschreiben die Herstellung von 8-Chlor-, 8-Brom- und 8-Jodcodeinonen, welche als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Codeinon verwendet

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werden. Seki (Chem. Pharm. Bull. 14 (1966), Seite 445) hat verschiedene Verbindungen beschrieben, welche dem Codeinon verwandt sind und in der 8-Stellung mit einer tertiären Amingruppe oder einer Halogengruppe substituiert sind. Weiss (J. Org. Chem. 12 (1957), Seite 1505) hat von 8,14-Dihydroxy-7t8-dihydromorphinon und ähnlichen Codeinonanalogen berichtet. Tada et al (Tet. Let. 22 (1969), Seite 1805) haben über 8-Hydroxyäthoxy-14-hydroxycodeinon und ähnliche 8-Methoxyäthoxyanaloge berichtet.

Ausserdem wurden Verbindungen, die in der 8-Stellung ein Wasserstoff atom tragen, beschrieben. Seit langem bekannt sind Dihydrocodein, Dihydrocodeinon, Dihydromorphin und Dihydromorphinon (Merck Index, 9. Ausgabe, Nr. 3148, 4672, 3155, 4700) Gates und Montzka (J. Med. Chem. 7 (1964), Seite 127) haben 7,8-Dihydro-17-cyclopropylmethylnorcodeinon und 7,8-Dihydro-17-cyclopropylmethylnormorphinon synthetisiert; letztere Verbindung weist narkotisch-antagonistische Wirkung auf. TeIford et al (J. Pharmacol. Exp. Therap. 133 (1961), Seite 106; im folgenden als "TELFORD" bezeichnet) beschreiben 7,8-Dihydro- ' N-ailylnorcodeinon (1 7-Allyl-4, 5σ(/ -epoxy-3-methoxymorphinan-6-on) und offenbaren dessen schwache analgetische Eigenschaften.

In weiteren Literaturstellen wird die Struktur/Aktivitäts-Beziehung im allgemeinen beschrieben: Archer & Harris (Progr. in Drug Research 8 (1965) Seite 261)? Lewis, Bentley & Cowan (Ann. Rev. Pharmacol. 11 (1971) Seite 241); Kosterlitz & Waterfield (Ann. Rev. Pharmacol. 15 (1975) Seite 29); und Merz et al (J. Med. Chem. 20 (1977) Seite 844).

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur

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Jh

Verfügung zu stellen, die eine analgetische und narkotischantagonistische Wirkung besitzen, während sie die Nachteile der bekannten Verbindungen nicht aufweisen.

Die vorstehende Aufgabe wird erfindungsgemäss durch folgende Massnahmen gelöst:

(a) eine Verbindung mit der Strukturformel

R₁-O-

worin:

R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;

R₂ eine Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl- oder Tetrahydrofurfurylgruppe bedeutet, vorausgesetzt, dass wenn R₂ eine Cyclobutylmethyl- oder Tetrahydrofurfurylgruppe ist, R. dann Wasserstoff darstellt;

R₃ eine Äthyl- oder Methylgruppe darstellt, vorausgesetzt, dass wenn R₃ Methyl ist, R₂ dann Cyclobutylmethyl darstellt;

und deren pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze.

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(b) ein Mittel zur Behandlung der Drogenabhängigkeit bei einem Individuum, für welches eine derartige Therapie indiziert ist, wobei dem Individuum eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung mit der unter (a) gegebenen Struktur verabreicht wird;

(c) ein Mittel zur Schmerzbehandlung ohne Risiko der Drogengewöhnung bzw. Drogenabhängigkeit bei einem Individuum, für das eine derartige Therapie indiziert ist, wobei diesem Individuum eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung mit der unter (a) gegebenen Struktur, worin R₁ ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe und R- eine Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl- oder Tetrahydrofurfurylgruppe darstellt, vorausgesetzt, dass wenn R₂ eine Cyclobutylmethyl- oder Tetrahydrofurfurylgruppe bedeutet, R₁ dann Wasserstoff ist; und worin R₃ eine Äthyl- oder Methylgruppe darstellt, verabreicht wird;

(d) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Struktur, wie sie unter (a) angegeben wird, worin R₁ Methyl ist, gekennzeichnet durch die folgenden Schritte:

(i) Umsetzung von Codeinon in einem halogenierten Kohlenwasserstoff- oder aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel mit einem Lithium-niedrigdialkylkupfer-Reagenz aus der Gruppe Lithium-diäthyl-kupfer oder Lithium-dimethyl-kupfer, über eine konjugierte 1,4-Additionsreaktion,

(ii) Löschen des Reaktionsgemisches mit einer wässrigen Ammoniumverbindung unter Bildung eines 8ß-Niedrigalkylcodeinons,

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ft-

(iii) Umsetzung des 8ß-Niedrigalkyl-codeinons mit einem Cyanogenhalid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel unter Bildung eines 8ß-Niedrigalkyl-17-cyanonorcodeinons,

(iv) Hydrolysieren des 8ß-Niedrigalkyl-17-cyanonorcodeinons mit verdünnter Mineralsäure unter Bildung eines 8ß-Niedrigalkyl-norcodeinons;

(v) Umsetzung des 8ß-Niedrigalkyl-norcodeinons mit einer Alkvlierungsverbindung aus der Gruppe Allylbromid, Cyclopropylmethylbromid, Cyclobutylmethylbromid, Tetrahydrofurfurylbromid oder Tetrahydrofurfuryl-campher-10-sulfonat in einem geeigneten polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors unter Bildung der gewünschten 8ß-Niedrigalkyl-17-substituierten Verbindung von (a), welche dann isoliert wird.

Die Bezeichnung "Niedrigalkyl",wie sie hier verwendet wird, bedeutet entweder Methyl oder Äthyl.

(e) Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der im voranstehenden unter (a) gegebenen Struktur, worin R^ Wasserstoff darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung, wie sie im voranstehenden unter (d) angegeben wird, durch Hydrolyse mit einem hydrolysierenden Reagenz bei erhöhter Temperatur O-demethyliert wird;

(f) ein Verfahren zur Herstellung von 8ß-ÄthyI-codeinon, welches durch folgende Schritte gekennzeichnet ist:

- 17 -

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- Vl -

(i) Umsetzung von Codeinon in einem halogenierten Kohlenwasserstoff- oder aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel über eine konjugierte 1,4-Additionsreaktion mit einem Lithium-divinyl-kupfer-Reagenz,

(ii) Löschen des Reaktionsgemisches mit einer wässrigen Ammoniumverbindung unter Bildung von 8ß-Vinyl-codeinon,

(iii) Hydrieren des 8ß-Vinylcodeinons in Gegenwart eines Katalysators, und

(iv) Isolieren des Produktes;

(g) Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen mit der im voranstehenden unter (a) gegebenen Struktur, welche Verbindungen mit der Strukturformel

CH₃-O

worin R₄ ein Wasserstoff-, Methyl-, Cyano-, Cyclobutylmethyl- oder Tetrahydrofurfuryl-Radikal darstellt, und R₃ eine Äthyloder Methylgruppe bedeutet, umfassen; und

(h) die 8ß-Vinyl-codeinon-Verbindung 4,5<X/-Epoxy-3-methoxy-17-methyl-8ß-vinylmorphinan-6-on als geeignete Zwischenverbindung für die Herstellung von 8ß-Äthyl-Verbindungen

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mit der im voranstehenden unter (a) gegebenen Struktur.

Verbindungen der Formel (I), wie sie nachstehend angegeben wird, umfassen eine Stammgruppe von 4,5 <A/~Epoxy-morphinan-6-on-Verbindungen mit der neuen Massnahme einer Alkylsubsti tution in der 8-Stellung.

R₁-O

In Formel (I) bedeutet R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. R₂ bedeutet eine Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl- oder Tetrahydrofurfurylgruppe, vorausgesetzt, dass wenn R- eine Cyclobutylmethylgruppe oder eine Tetrahydrof urf urylgruppe darstellt, R.. dann Wasserstoff ist. R₃ stellt eine Äthyl- oder Methylgruppe dar, vorausgesetzt, dass R₃ nur dann eine Methylgruppe ist, wenn R₂ eine Cyclobutylmethylgruppe darstellt.

In Formel (I) zeigt die keilförmige Linie (<aa) Gruppen an, welche aus der Ebene des Papieres, wie es dargestellt ist, herausragen und eine ß-Orientierung indizieren.

Die Verbindungen der Formel (I) bilden pharmakologisch wirksame Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren. Beispiele solcher Additionssalze sind Tartrat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Maleat und dergleichen. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid.

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Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel (I) geeignet sind für die Behandlung der Drogenabhängigkeit in Individuen, für welche eine derartige Therapie indiziert ist, oder zur Schmerzbehandlung ohne das Risiko der Drogenabhängigkeit bei einem Individuum, für das eine derartige Therapie indiziert ist. Die Bezeichnung "Individuum" bezieht sich auf ein menschliches Wesen oder ein Versuchstier, das als Modell für ein menschliches Wesen dient. Die wirksame Dosis kann von Individuum zu Individuum variieren, sie kann jedoch vom Fachmann ohne einen unnötigen Aufwand an Experimenten ohne weiteres bestimmt werden. Die Verbindungen der Formel (I) können durch jede beliebige Methode der therapeutischen Verabreichung gegeben werden, wie intravenös, parenteral, bukkal, rektal oder oral. Dosisformen für die Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) können nach den in der pharmazeutischen Wissenschaft anerkannten Methoden bereitet werden.

Verbindungen der Formel (I) werden durch Umsetzung eines ersten Ausgangsmaterials, Codeinon, Formel (II), einer bekannten Verbindung, welche aus Thebain nach einem Verfahren von Gavard et al (Bull. Soc. Chim, Fr. (1965), 486)

(ID -CJl₃

hergestellt werden mit einem Lithium-niedrigalkyl-kupfer-Reagenz aus der Gruppe Lithium-diäthyl-kupfer und Lithiumdimethyl-kupfer über eine konjugierte 1,4-Additionsreaktion

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synthetisiert. Die Verwendung von Lithium-niedrigdialkylkupfer-Reagentien in 1,4-Additions-Verfahren wurde von Posner (Org. Reactions, 19 (1972), Seite 1) beschrieben. Posner lehrt jedoch nicht die Anwendung derartiger Reaktionen im Codeinon- oder einem beliebigen anderen 4,5c^'-Epoxymorphinan-System. _;

Das Lithium-niedrigdialkyl-kupfer-Reagenz wird durch Zugabe einer Lösung, welche etwa 2 Mol Äquivalente Äthyl- oder Methyllithium enthält, zu einer gerührten Suspension, welche etwa 1 Mol Äquivalent Kupferjodid enthält, in einem Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder dergleichen, in einer feuchtigkeitsfreien Atmosphäre von Stickstoff oder Argon hergestellt. Lithium-diäthyl-kupfer wird bei -78°C hergestellt, welches man dann bis auf eine Temperatur von -40 C ansteigen lässt. Lithium-dimethyl-kupfer wird bei O⁰C hergestellt.

Eine Lösung aus Codeinon in einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dichloräthan und dergleichen, vorzugsweise Methylenchlorid, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, wird zu einer gerührten Suspension aus Lithium-niedrigdialkyl-kupfer-Reagenz, vorzugsweise in einer inerten feuchtigkeitsfreien Atmosphäre zugegeben und mit dieser Suspension umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise auf etwa -78 C bis +10⁰C gehalten; die am meisten bevorzugte Temperatur beträgt etwa -40°C bis 0°C während der Zugabe der Codeinon-Lösung und der Reaktionszeit, die bis zu etwa 10 Minuten beträgt. Das molare Verhältnis von Codeinon zu Lithium-niedrigdialkyl-kupfer-Reagenz liegt jeweils vorzugsweise im Bereich von etwa 1:1 bis 1:3.

Das Reaktionsgemisch, welches vorzugsweise auf etwa 0°C erwärmt

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wird, wird dann mit einer wässrigen Lösung einer Ammonium-Verbindung, wie Ammoniumchlorid, Ammoniumhydroxid oder dergleichen, vorzugsweise in einer Menge eines molaren Überschusses des Kupfers, welches im Reaktionsgemisch vorliegt, gelöscht und das erhaltene Gemisch wird dann bis zu 1 Stunde unter Bildung eines 8ß-Niedrigalkyl-codeinon-Produktes mit der Strukturformel (III)

(III)

worin R₃ Äthyl oder Methyl darstellt, gerührt.

Die wässrige Phase des obigen Gemisches wird dann abgetrennt und durch Zugabe einer starken Base, wie 50 %-iges Natriumöder Kaiiumhydroxid, auf etwa pH 12 eingestellt. Dann wird die basische wässrige Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, Chloroform oder dergleichen, extrahiert. Die organische Phase wird dann gewaschen, getrocknet und eingedampft/ um das Produkt mit der Strukturformel (III) zu isolieren.

Eine alternative Methode für die Herstellung von 8ß-Äthylcodeiiion der Formel (III) schliesst die Herstellung von 8ß-Vinyl-codeinon ein, welches dann hydriert wird.

8ß-Vinyl-codeinon wird durch Umsetzung von Codeinon der oben

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angegebenen Formel (II) mit Lithium-divinyl-kupfer über eine konjugierte 1,4-Additionsreaktion synthetisiert. Das Lithiumdivinyl-kupf er-Reagenz wird durch Zugabe einer Lösung, welche 2 Mol Äquivalente Vinyllithium enthält, zu einer gerührten Suspension, welche 1 Mol Äquivalent Kupferjodid enthält, in einem Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder dergleichen, in einer feuchtigkeitsfreien Atmosphäre, wie Stickstoff oder Argon bei etwa -78°C hergestellt.

Eine Lösung aus Codeinon in einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dichloräthan und dergleichen, vorzugsweise Methylenchlorid, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, wird dann zu einer gerührten Suspension aus Lithium-divinyl-kupfer-Reagenz, vorzugsweise in einer inerten, feuchtigkeitsfreien Atmosphäre, zugegeben und mit dieser Suspension umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während der Dauer der Zugabe der Codeinonlösung und während der Reaktionszeit von bis zu 1 Stunde auf etwa -78°C bis -4O°C gehalten.

Das molare Verhältnis von Codeinon zu Lithium-divinyl-kupfer-Reagenz liegt vorzugsweise im Bereich von jeweils etwa 1:1 bis 1:3.

Das Reaktionsgemisch wird dann gelöscht, vorzugsweise nachdem es auf eine Temperatur von etwa O C angestiegen ist. Das Löschen erfolgt mit einer wässrigen Lösung einer Ammoniumverbindung, wie Ammoniumchlorid, Ammoniumhydroxid oder dergleichen, vorzugsweise in einer Menge eines molaren Überschusses des Kupfers, welches im Reaktionsgemisch enthalten ist. Das erhaltene Gemisch wird dann bis zu 1 Stunde lang unter Bildung

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von 8ß-Vinyl-codeinon gerührt, welches wie oben für die Isolierung der Verbindung mit der Formel (III) beschrieben, isoliert wird.

8ß-Vinyl-codeinon wird dann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Äthanol, Aceton oder dergleichen, aufgelöst und mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, Rhodium auf Kohle, Platin auf Kohle und dergleichen, unter sauren Bedingungen umgesetzt. Der Wasserstoffdruck wird während der Reaktion

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auf vorzugsweise etwa 3,52 kg/cm (50 psi) für eine ausreichend lange Zeit, in der Regel für 1 bis 4 Stunden, gehalten, um eine vollständige Hydrierung zu erreichen. Die saure Bedingung kann durch Zugabe einer geeigneten Mineralsäure, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und dergleichen, erreicht werden. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wird das 8ß-Äthyl-codeinon als HCl-SaIz isoliert.

Das Produkt mit der Formel (III) wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Chloroform oder dergleichen, aufgelöst, wobei das oben genannte Lösungsmittel vorzugsweise einen geeigneten Säureakzeptor, wie wasserfreies Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat oder dergleichen enthält. Eine Lösung aus Cyanogenhalid, wie Cyanogenbromid, Cyanogenchlorid oder Cyanogenjodid, wird dann unter Rühren innerhalb einer Zeit bis zu etwa 30 Minuten zugegeben. Die Suspension wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20°C bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels bis zu 2 Stunden lang gerührt, wobei ein 8ß-Niedrigalkyl-17-cyanonorcodeinon-Produkt mit der Strukturformel (IV)

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(IV)

worin R₃ die oben angegebenen Bedeutungen hat, gebildet wird.

Nach Abkühlung der Suspension auf eine Temperatur, die ausreicht, um die Entfernung von unlöslichem Material zu erleichtern, wird dieses unlösliche Material durch Filtration oder Zentrifugation entfernt und das Lösungsmittel eingedampft, um das eß-Niedrigalkyl-IT-cyanonorcodeinon-Produkt mit der Formel (IV) zu isolieren.

Das Sß-Niedrigalkyl-IV-cyanonorcodeinon-Produkt der Formel (IV) wird dann hydrolysiert, indem es in einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dergleichen, suspendiert wird, wobei die Säure vorzugsweise 1 bis 6N ist, und wobei vorzugsweise die Suspension bis zu 5 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt wird, unter Bildung eines 8ß-Niedrigalkyl-norcodeinon-Produktes mit der Strukturformel (V)

(V) - 25 -

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worin R₃ die oben angegebenen Bedeutungen hat; welches durch Eindampfen des Lösungsmittels als Säureadditonssalz isoliert wird.

Das 8ß-Niedrigalkyl-norcodeinon-Produkt der Formel (V) oder gegebenenfalls dessen Säureadditionssalz wird dann mit einem Alkylierungsmittel, wie Allylbromid, Cyclopropylmethylbromid, Cyclobutylmethylbromid, Tetrahydrofurfurylbromid oder Tetrahydrofurfuryl-campher-10-sulfonat in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie eines Carbonat- oder Bicarbonatsalzes von Kalium oder Natrium, umgesetzt. Die molaren Verhältnisse von 8ß-Niedrigalkyl-norcodeinon-Produkt der Formel (V) zum Alkylierungsmittel zum Säureakzeptor liegen jeweils vorzugsweise im Bereich von 1:1:2 bis 1:2:4. Die Reaktion wird in einem geeigneten polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Äthanol und dergleichen, vorzugsweise in einer inerten, feuchtigkeitsfreien Atmosphäre von Stickstoff oder Argon bei einer Temperatur von etwa 50 C bis etwa 110°C durchgeführt. Dimethylformamid (DMF) ist das bevorzugte Lösungsmittel. Das erhaltene Produkt mit der Formel (I), worin R₁ Methyl darstellt, wird dann nach bekannten Standardverfahren isoliert, wie z.B. durch Lösungsmittelextraktion oder Chromatografie.

Verbindungen der Formel (I), worin R^ Wasserstoff darstellt, werden durch O-Demethylierung der Verbindung der Formel (I), worin R₁ Methyl bedeutet, unter Verwendung eines hydrolytischen Reagenz, wie Pyridinhydrochlorid, Bromwasserstoffsäure, vorzugsweise konzentrierte (48 %) Bromwasserstoffsäure oder dergleichen bereitet. Die Verwendung von Pyridinhydrochlorid bei einer Temperatur von 180°C bis 200⁰C während einer Zeitdauer von 1 bis 2 Stunden ist bevorzugt.

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Falls ein Produkt mit erhöhter Wasserlöslichkeit gewünscht wird, werden die organischen oder anorganischen Säureadditionssalze der Verbindungen mit der Formel (I) hergestellt. Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen sind Tartrat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Maleat oder dergleichen. Das HCl-SaIz ist bevorzugt. Das HCl-SaIz wird vorzugsweise durch Auflösen der freien Base in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Äther oder Äthylacetat,.und Zugabe von gasförmigem Chlorwasserstoff erhalten oder es wird durch Auflösen der freien Base in einem niederen Alkohol, Zuga-" be wässriger Salzsäure und Verdampfen der Lösungsmittel hergestellt. Die Kristallisierung der HCl-Salze kann in einer Vielzahl von Lösungsmitteln, z.B. einem niederen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder dergleichen, durch Zugabe eines niederen Esters, wie Methylacetat, Äthylacetat oder Isopropylacetat oder dergleichen, und anschliessende Entfernung des Alkohols durch Kochen erfolgen.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken.

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-Vf-

Beispiel 1

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von 17-Cyclopropylmethyl-4,SoG-epoxy-Sß-äthyl-S-methoxymorphinan-e-onhydrochlorid (TR 5109) und beschreibt ebenfalls die Herstellung der Zwischenprodukte zu der Titelverbindung.

(A) i^SO
6-gn

I. Herstellung in Äther-Benzol

Äthyllithium wurde hergestellt unter Argon, indem tropfenweise Äthylchlorid (11,1 g> 172 mMol) in 50 ml Äther zu einer Suspension aus fein zerteiltem Lithium (345 mMol, 2,4 g) in 100 ml Äther zugegeben wurde; daraufhin wurde bei 0 C 20 Minuten lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf -78°C wurde die Äthyllithium-Suspension unter Argondruck in eine CuI-Suspension (16,0 g, 84 mMol) in 800 ml Äther unter Rühren bei -78°C transferiert. Man lässt die Temperatur der erhaltenen Suspension bis auf -40 C ansteigen; eine warme Codeinon-Lösung (20,0 g, 67 mMol; hergestellt nach der Methode von Gavard et al (Bull. Soc. Chim. Fr. 486 (1965)) in 400 ml trockenem Benzol wurde mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur auf etwa -40⁰C gehalten wurde. Nach 10-minütigem Rühren bei -40°C lässt man die Temperatur des Gemisches auf 0°C ansteigen. Das Gemisch wurde dann in eine gesättigte NH.Cl-Lösung (500 ml) gegossen und 1 Stunde lang kräftig gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase durch Zugabe von 50 %-iger NaOH-Lösung auf etwa pH 12 eingestellt. Die basische wässrige

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Phase wurde dann mit 3 Portionen Chloroform extrahiert; die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter NH.Cl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei ein kristalliner Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei TR 5059 in einer Ausbeute von 12,2 g (55 %) erhalten wurde; Schmelzpunkt 146,5 bis i48°C. Zusätzliches Produkt (3,95 g) wurde aus der Mutterlauge erhalten.

Durch Umkristallisierung aus Äthanol wurde reines TR 5059 mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 148°C erhalten.

NMR (CDCI3): 6 6,70, s, 2H (aromatisch); 4,70, s, 1H (H5);

3,93, s, 3H (CH₃O-); 2,46, s, 3H (CH₃N-); 1,03-0,73, unsymmetrisch t, 3H (CH₃CH₂-)

Das HCl-SaIz von TR 5059 wurde dargestellt durch Auflösen der freien Base in Äthanol, Zugabe eines Überschusses an konzentrierter HCl und Eindampfen zur Trockene. Der Rückstand wurde azeotrop mit Äthanol, 1:1 V/V Äthanol:Benzol, dann Benzol, behandelt und aus Äthanol-Äthylacetat kristallisiert, wobei analytisch reines TR 5059-HCl mit einem Schmelzpunkt von 285 bis 288°C erhalten wurde.

Analyse: für C	Z I	J25:	NO3-H	Cl	H	7	,20	N	3	,85	Cl	9	,74
Berechnet:	C	66	,02		7	,04		3	,79		9	,87
Gefunden:		65	,82

II. Herstellung in Äther-Methylenchlorid

Äthyllithium wurde aus Lithium (O,9 g) in Äther (30 ml) durch Zugabe von Äthylchlorid (5,0 ml) in Äther (20 ml) hergestellt

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-ίο-

zu CuI (6,0 g) in Äther (100 ml) bei -78°C, wie vorstehend unter I beschrieben, zugegeben. Die Suspension wurde auf -40 C erwärmt und eine Codeinon-Lösung (5,0 g) in Methylenchlorid (100 ml) tropfenweise schnell zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde wie vorstehend beschrieben behandelt und TR 5O59 (5,3 g, 96 %) wurde als ein Schaum isoliert, dessen spektrale Charakteristiken mit denen des Produktes, wie vorstehend unter I hergestellt, identisch waren.

III. Herstellung unter Verwendung von Lithium-divinyl-kupfer-Reagenz

Vinyllithium wurde bei -78°C unter Argon in 60 ml Äther hergestellt, indem Vinylbromid (4,5 g, 42 mMol) und t-Butyllithium (84 mMol, 52,5 ml einer 1,6M Lösung in Pentan) 1 Stunde lang gerührt wurden. Die erhaltene Suspension wurde zu einer gerührten Cul-Suspension (4,00 g, 21 mMol) in 200 ml Äther bei -78 C unter Argon zugegeben. Codeinon (5,00 g, 16,8 mMol) wurde wie in Beispiel 1 zugegeben und das Gemisch langsam auf -5 C erwärmen gelassen, bevor dieses in eine NH^Cl - Lösung gegossen wurde. Durch weitere Verfahrensschritte, wie sie in Beispiel 1 beschrieben werden, wurden 5,4 g eines Sirups erhalten, der über Silikagel G (500 g) unter Verwendung von 15:1 V/V Chloroform:Methanol als Eluierungsmittel chromatografiert wurde. Fraktionen mit dem gewünschten Produkt wurden gesammelt und eingedampft, wobei 3,00 g (55 %) TR 5106 als weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 134 C erhalten wurden.

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NMR (CDCl₃): 6 6,70, s, 2H (aromatisch); 4,70, s, 1H (H5);

5,8-5,4, 1H, ία (-CH=CH₂); 5,1-4,8, 2H, m (-CH=CH₂); 3,93, s (CH₃O-); 2,43, S (CH₃N-).

Das HCl-SaIz wurde wie in Beispiel 1 hergestellt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei TR 5106-HCl mit einem Schmelzpunkt von 276 bis 278°C (Zersetzung) erhalten wurde.

Analyse: für C	Z I	!23]	KO3-C	1	H	6	,68	N	3	,87
Berechnet:	C	66	,38		6	,65		3	,82
Gefunden:		66	,11

ine thy lmo r p_h in an- 6 -on

Zu einer Lösung von 4,5c^-Epoxy-3-methoxy-17-methyl-8ß-vinylmorphinan-6-on (9,0'g) in 95 % Äthanol wurden 2 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben sowie daraufhin 10 %-iges Palladium/Aktivkohle (1,0 g). Das Gemisch wurde bei einem Anfangsdruck von 3,52 kg/cm2 (50 psi) 2,5 Stunden lang hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat durch Zugabe von Salzsäure angesäuert und zu einem kristallinen festen Stoff eingedampft. Dieser feste Stoff wurde aus Äthylacetat mit Zugabe von Äthanol umkristallisiert, wobei nach dem Trocknen 8,7 g (90 %) des 8-Äthyl-Produktes TR 5059-HCl mit einem Schmelzpunkt von 285 bis 288°C erhalten wurden.

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(B) 12

6-on

4,5o(/-Epoxy-8ß-äthyl-3-methoxy-1 7-methylmorphinan-6-on (5,00 g, 13,7 mMol; hergestellt unter (A)) wurde in 50 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von K₃CO₃ (2,84 g, 20,6 mMol) wurde die gerührte Suspension tropfenweise mit einer Cyanogenbromid-Lösung (1,95 g, 18,4 mMol) in 40 ml Chloroform behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und 1,5 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach dem Kühlen wurde das unlösliche Material aus dem Gemisch mittels Filtration entfernt und das Filtrat zu einem kristallinen Rückstand eingedampft, welcher in Äthanol (30 ml) zum Sieden erhitzt wurde. Nach dem Abschrecken wurden die Kristalle gesammelt und 4,30 g (92 %) weisse Nadeln erhalten; Schmelzpunkt (Sintern) 194°C, (Schmelzen) 197 bis 198,5°C.

(C) i

chlorid

Eine Suspension aus 1 7-Cyano-4 , 5<Ä,-epoxy-8ß-äthyl-3-methoxymorphinan-6-on (4,30 g; hergestellt unter (B)) in 100 ml 2N HCl wurde 4 Stunden lang auf Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde zu einem kristallinen Rückstand eingedampft, der in Äthanol suspendiert wurde. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle gesammelt und getrocknet, wobei 3,95 g (98 %) des Produktes erhalten wurden; Schmelzpunkt: langsame Zersetzung über 260°C.

- 32 -

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2900318

Ein Gemisch aus 4,5o(/-Epoxy-8ß-äthyl-3-methoxymorphinan-6-on-hydrochlorid (2,30 g, 6,6 mMol; hergestellt unter (C)), NaHCO₃ (1,22 g, 14,5 mMol) und Cyclopropylmethylbromid (1,33 g, 9,9 mMol; hergestellt nach "Neth. Appl. 6,613,986; Chem. Abstract 68: 59608m (1968)) in 30 ml DMF wurde unter Argonatmosphäre 16 Stunden lang in einem Ölbad auf 100 C erhitzt. Die gekühlte Suspension wurde filtriert und das Piltrat eingedampft, wobei ein halbfester Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde zwischen verdünntem Ammoniak und Chloroform aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit zwei zusätzlichen Portionen Chloroform extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 2,52 g eines Sirups erhalten wurden. Durch Chromatografie des Sirups auf Silikagel G (200 g, 15:1 V/V Chloroform:Methanol) "wurden 1,68 g TR 5109 als freie Base erhalten, die dann in das HCl-SaIz wie unter (A) umgewandelt und aus Äthylacetat kristallisiert wurde, wobei reines TR 5109 mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 2O9°C erhalten wurde.

Analyse: für (	:23*	68	NO3-H	Cl	H	7	,49	N	3	,47
Berechnet:	C	68	,39		7	,33		3	,26
Gefunden:		,05

Beispiel 2

6-on (TR 5126)

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Ein Gemisch aus TR 5109 (1/0 g; hergestellt in Beispiel 1) und Pyridinhydrochlorid (3,0 g) wurde 2 Stunden lang auf 200 C erwärmt. Um das Produkt zu isolieren, wurde das Gemisch gekühlt, mit Wasser verdünnt und durch Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Dieses Gemisch wurde dann mit mehreren Portionen Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingedampft, wobei ein brauner Schaum (900 mg) erhalten wurde, der zweimal über SiIikagel G unter Erhalt eines gereinigten Materials" chromatografiert wurde. Reine Fraktionen, die das gewünschte Material enthielten, wurden eingedampft und ein Schaum erhalten.

Analyse; für ^C ₂2^H27^NO3

Berechnet: C 74,76 H 7,70 N 3,96 Gefunden: 75,77 7,77 6,00

Beispiel 3

Teil (A) beschreibt nachstehend die Herstellung eines Zwischenproduktes zu der Titelverbindung.

Ein Gemisch aus 4,SoO-Epoxy-Sß-äthyl-S-methoxymorphinan-e-onhydrochlorid (3,00 g, 8,6 mMol; hergestellt in Beispiel 1C),

90983 3/0580 -34-

NaHCO₃ (1,59 g, 18,9 inMol) und Cyclobutylmethylbroinid (1,92 g, 12,9 mMol; hergestellt nach Neth. Appl. 6,613,986; Chem. Abst. 68: 59608m (1968)) in 40 ml DMF wurde unter Argon 16 Stunden lang auf 100⁰C erwärmt. Durch Behandeln des Reaktionsgemisches wie in Beispiel 1D, wurde ein Sirup (3,00 g) erhalten, der über Silikagel G (300 g) unter Verwendung von 15:1 V/V Chloroform:Methanol als Lösungsmittel chromatografiert wurde. Reine Fraktionen wurden gesammelt und. 2,13 g (65 %) TR 5114 erhalten. Das HCl-SaIz wurde wie in Beispiel 1A hergestellt und aus Äthylacetat kristallisiert, wobei 1,44 g TR 5114-HCl als weisse Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 175,5°C erhalten wurden.

Analyse: für C₂₄H₃₃NO₃-HCl

Berechnet: C 68,97 H 7,72 N 3,35 Cl 8,48 Gefunden: 67,59 7,89 3,27 8,73

Eine Lösung aus TR 5114-HCl (1,30 g; hergestellt unter (A)) in 10 ml 40 %-igem HBr wurde 15 Minuten lang unter Rückfluss gehalten, gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit NH₄OH basisch gemacht. Die erhaltene Suspension wurde mit Äthanol verdünnt und mit sechs Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei 1,18 g eines Schaumes erhalten wurden, welcher chromatografiert wurde (100 g Silikagel G, 15:1 V/V Chloroform:Methanol) unter Erhalt von 630 mg des reinen Materials als Schaum. Der

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-as- 2300918

Schaum wurde in Äthanol gelöst, ein Überschuss an konzentrierter HCl zugegeben und das Gemisch zur Trockene eingedampft. Durch azeotrope Destillation mit einem Äthanol-Benzol-Gemisch und anschliessender azeotroper Destillation mit Benzol wurden Kristalle erhalten, die in Äthylacetat suspendiert wurden und nach dem Sammeln TR 5115'HCl, 476 mg, Schmelzpunkt: Zersetzung über 198°C, ergaben. Durch Umkristallisierung aus Wasser wurde reines TR 5115-HCl, Schmelzpunkt: Zersetzung über 20O⁰C, erhalten.

Analyse.: für	C23	H29	NO3	•HC1	H	7	,49	N	3	,57	Cl	8	,78
Berechnet:	C	68	,39		7	,65		3	,47		9	,12
Gefunden:		68	,26

Beispiel 4

Teil (A) beschreibt die Herstellung einer Zwischenverbindung zur Titelverbindung.

Ein Gemisch aus 4,5dJ-Epoxy-8ß-äthy1-3-methoxymorphinan-6-on-hydrochlorid (1,00 g, 28,6 rnMol; hergestellt in Beispiel 1C), sirupöses Tetrahydrofurfuryl (R/S)-campher-10-sulfonat

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- 36 -

-»- 2900318

(1,36 g, 42,9 mMol; hergestellt wie von Merz et al, J. Med. Chem. 20: 844 (1977) beschrieben), Natriumjodid (0,51 g, 34,3 mMol) und Natriumbicarbonat (0,48 g, 57,2 mMol) in 30 ml DMF wurden 18 Stunden lang unter Argonatmosphäre auf 100 C erwärmt. Die Suspension wurde abgekühlt und filtriert, das Piltrat eingedampft unter Erhalt eines halbfesten Rückstandes. Der Rückstand wurde zwischen verdünnter Ammoniaklösung und Toluol aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde mit zwei zusätzlichen Portionen Toluol extrahiert und die gesammelten organischen Phasen getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 1,07 g eines Sirups erhalten wurden. Durch Chromatografie des Sirups (Silikagel G, 15:1 V/V Chloroform:Methanol) wurden 0,74 g des gewünschten Materials erhalten, welches wie in Beispiel 1A in das Hydrochlorid-Salz umgewandelt wurde und aus Äthylacetat unter Erhalt von 0,623 g TR 5263 mit einem Schmelzpunkt von 185,5 bis 189°C kristallisiert wurde. Umkristallisierung aus Methanol-Äthylacetat ergab 0,49 g des reinen TR 5263; Schmelzpunkt 190 bis 21O⁰C unter Zersetzung.

Analyse: fur C	1 ι	66	NO4 ·Η	Cl	H	7	,43	N	3	,23
Berechnet:	C	65	,42		7	,55		3	,24
Gefunden:		,53

Ein Gemisch des nicht-reinen TR 5263 (2,40 g; hergestellt unter (A)) und 8,00 g Pyridxnhydrochlorid wurde 1 Stunde lang auf 190 bis 200 C erwärmt. Die Behandlung des Reaktionsgemisches wie in Beispiel 2 ergab einen Schaum, der durch Chromatografie

909833/0560 " ³⁷ "

gereinigt wurde. Das Produkt wurde als Schaum erhalten, der in das HCl-SaIz übergeführt wurde, welches ebenfalls als Schaum erhalten wurde.

Analyse: für C₂₃H₂₉NO₄-HCl

Berechnet: C 65,78 H 7,20 N 3,34 Gefunden: 64,06 6,92 3,63

Beispiel 5

Zu einer Probe 4,5CÖ-Epoxy-Sß-äthyl-S-methoxymorphinan-ö-onhydrochlorid (3,49 g, 10 mMol; hergestellt in Beispiel 1C) und Natriumbicarbonat (15 mMol) in 50 ml Dimethylformamid wurde Allylbromid (1 ml, 11 mMol) zugegeben und das Gemisch etwa 16 Stunden lang unter Argon bei etwa 100°C gerührt. Der feste Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Piltrat im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde dann zwischen Toluol und Wasser partitioniert. . Das Produkt (2,97 g) kristallisierte beim Eindampfen des Toluols. Das HCl-SaIz wurde wie in Beispiel 1A hergestellt und aus Methanol-Äthylacetat kristallisiert, wobei 2,4 g (62 %) erhalten wurden; Schmelzpunkt 230 bis 232 C.

Analyse: für (	C	*27	NO3-H	:ci	H	7	,25	N	3	,59
Berechnet:		67	,76		7	,17		3	,47
Gefunden:	67	,63

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Beispiel 6

17-Αΐ1γ_1-4_ζ5 cO-

Eine Probe TR 5256 (1,5 g, hergestellt in Beispiel 5) und 6,0 g Pyridinhydrochlorid wurde 1 Stunde lang auf 185 bis 200°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt wie in Beispiel 2 beschrieben isoliert, wobei 986 mg eines Sirups erhalten wurden, der dann über 10Og Silikagel G mittels 10:1 V/V Chloroform:Methanol chromatografiert wurde. Das gereinigte Produkt (780 mg) wurde in das HCl-SaIz wie in Beispiel 1A übergeführt, wobei 228 mg erhalten wurden; Schmelzpunkt 263°C (Zersetzung).

Analyse: für (	:21*	!25:	NO3-H	Cl	H	6	,97	N	3	,73
Berechnet:	C	67	,10		7	,03		3	,61
Gefunden:		66	,40

Beispiel 7

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 17-Cyclobutylmethyl-4,5oO-epoxy-3-hydroxy-8ß-methylmorphinan-6-on und dessen Zwischenprodukten.

dung

9098 3 3/0560

Eine Lösung von Dimethyl-kupfer-lithium wurde unter Argonatmosphäre bei O C hergestellt, indem Methyllithium (0,210 Mol, 126 ml einer 1,8M Lösung in Äther; erhältlich von Alfa Chem. Co.) zu einer Cul-Suspension (20,0 g, 0,105 Mol) in 400 ml wasserfreiem Äther zugegeben wurde. Dann wurde in einem dünnen Strom eine warme Codeinon-Lösung (25,0 g, 0,084 Mol; hergestellt nach der Methode von Gavard et al (Bull. Soc. Chim. Fr. 486 (1965)) in 500 ml trockenem Benzol zugegeben und die erhaltene gelbe Suspension 1 Stunde lang bei O⁰C gerührt. Das Gemisch wurde dann in 500 ml gesättigte NH^Cl-Lösung gegossen und etwa 1 Stunde lang bei etwa 20⁰C gerührt. Die organische Phase wurde aus dem Gemisch abgetrennt und die wässrige Phase durch Zugabe einer 50 %-igen NaOH-Lösung auf etwa ■ pH 12 eingestellt. Die erhaltene wässrige Phase wurde mit drei Portionen Chloroform extrahiert; die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter NH.Cl-Lösung gespült, über MgSO^ getrocknet und eingedampft unter Erhalt eines kristallinen Rückstandes. .Der erhaltene Rückstand wurde in einer minimalen Menge heissen Äthanols aufgelöst und über Nacht bei etwa 4 C gelagert. Die gelb-braunen Kristalle wurden gesammelt und getrocknet und ergaben 9,3 g des Produktes. Zusätzliche 1,2 g des Produktes wurden aus der Mutterlauge erhalten,' wodurch eine Gesamtausbeute von 40 % erzielt wurde. Die analytisch reine Verbindung 7A mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 179,5°C wurde durch Umkristallisierung aus Äthanol hergestellt.

NMR (CDCl₃): ei 6,68, s, 2H (aromatisch); 4,65, s, 1H (H5) ;

3,57, s, 3H (CH₃O-); 2,45, s, 3H (CH₃N-); 1,02, unsymmetrisches Dublett, 3H, J = 6 Hz (8BCH₃-).

IR (CDCl₃): 1730 cm"¹ (gesättigt C=O) Massenspektrum: m/e 313 (P); 298 (P - CH₃)

909833/0560 - 40 -

2300918

Analyse: fur (	-191	*23	NO3	H	7	,40	N	4	,47
Berechnet:	C	72	,82		7	,59		4	,46
Gefunden :		72	,70

Das Hydrochlorid der Verbindung 7A wurde nach dem Verfahren, wie es in Beispiel 1A beschrieben wird, hergestellt und aus Äthanol-Äthylacetat unter Erhalt der Verbindung 7A*HC1 mit einem Schmelzpunkt von 274 bis 276°C kristallisiert.

Analyse: für C₁₉H₂₃NO₃-HCl

Berechnet: C 65,23 H 6,91 N 4,00 Cl 10,13 Gefunden: 65,17 6,96 4,05 10,19

(B) 12

6-on_ iyerbindung_ 7BV

Zu einer Suspension aus Verbindung 7A (9,39 g, 30 mMol; hergestellt in Beispiel 7A) und pulverförmigem wasserfreiem K₃CO₃ (6,00 g, 47 mMol) in 60 ml Chloroform wurde eine Cyanogenbromid-Lösung in Chloroform (1,2 äq, 1,0 g/20 ml) tropfenweise zugegeben. Das Rühren wurde 30 Minuten bei etwa 20 C fortgesetzt, worauf das Gemisch 2 Stunden lang auf Rückfluss erwärmt wurde. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde das darin enthaltene unlösliche Material durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde zu einem Sirup eingedampft, der dann mittels azeotroper Destination mit Äthanol kristallisiert wurde. Die Kristalle wurden in 40 ml Äthanol zum Sieden erhitzt und nach dem Stehenlassen bei 5°C über Nacht gesammelt, wobei 7,93 g (82 % Ausbeute) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 241⁰C erhalten wurden.

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ORlGlMAL INSPECTED

Ein Gemisch aus 7,9 g der Verbindung 7B (hergestellt in Beispiel 7B) und 2N HCl (200 ml) wurde 5 Stunden lang auf Rückfluss erwärmt. Durch Eindampfen des Lösungsmittels wurde ein kristalliner Rückstand erhalten, der mit Äthanol trituriert wurde. Die Kristalle wurden gesammelt und an der Luft getrocknet, wobei 8,05 g (98 % Ausbeute) des Produktes erhalten wurden. Umkristallisierung aus Äthanol ergab die Verbindung 7C-HCl mit einem Schmelzpunkt von 297 bis 300 C unter Zersetzung.

Analyse: fur (	1 j	*21	NO3-H	H	6	,60	N	4	,17	Cl	10,	56
Berechnet:	C	64	,38		7	,00		4	,05		10,	90
Gefunden:		64	,64

(D) IZzSYSiQbutYlmethYl-4_i5iu-egox^-3-methoxY-8ß-me ^m2EEilinan-6-on-hYdrochlorid_XVerbindun2_7D}_

Ein Gemisch der Verbindung 7C (6,00 g, 18 mMol; hergestellt in Beispiel 7C), Natriumbicarbonat (3,60 g, 43 mMol) und Cyclobutylmethylbromid (3,20 g, 21. mMol; hergestellt gemäss Neth. Appl. 6,613,986; Chem. Abst. 68: 59608m (1968)) in 60 ml DMF wurde etwa 16 Stunden lang unter Argonatmosphäre in einem ölbad auf 100°C erwärmt. Die Suspension wurde abgekühlt und filtriert; und das Filtrat unter Erhalt eines halbfesten Rückstandes eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform suspendiert und dann mit einer verdünnten Ammoniumhydroxidlösung extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann mit zwei Portionen Chloroform extrahiert und die gesammelten organischen

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2300918

Phasen wurden getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 6,17 g eines braunen Sirups erhalten wurden. Der Sirup wurde in Äthanol aufgelöst und ein überschuss an konzentrierter HCl zugegeben. Durch Eindampfen der Lösung, gefolgt von wiederholtem Zugeben und Eindampfen des Äthanols, ergab Kristalle, die gesammelt wurden. Durch Lufttrocknen wurden 4,96 g der Verbindung 7D-HC1 als weisse Nadeln erhalten. Schmelzpunkt: 20O⁰C (Sintern), 202 bis 2O5°C (Schmelzen).

Analyse; für C₂₃H₂₉NO₃-HCl

Berechnet: C 68,39 H 7,48 N 3,47 Cl 8,78 Gefunden: 68,70 7,40 3,53 8,57

Eine Lösung der Verbindung 7D-HCl (600 mg; hergestellt in Beispiel 7D) in 2,5 ml 48 %-igem HBr wurde 7 Minuten lang auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die saure Lösung wurde durch Zugabe von konzentriertem NH₄OH basisch gemacht und mit drei Portionen Chloroform extrahiert. Durch Eindampfen des Chloroforms wurden 280 mg eines Sirups erhalten, der über Silikagel G (50 g) mittels 10:1 V/V Chloroform!Methanol chromatografiert wurde. Reine Fraktionen wurden gesammelt, wobei 230 mg eines Schaumes erhalten wurden, der in das HCl- ' Salz wie in Beispiel 1Λ übergeführt wurde. Durch Kristallisation aus Äthanol-Äthylacetat wurde reines TR 5088-HCl mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 225°C erhalten.

Analyse: für C₀₀H₀₁₇NOo-HCl

₀₇

o-

Berechnet: C 67,77 H 7,24 N 3,59 Cl 9,09

Gefunden: 67,47 7,32 3,56 9,39

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Beispiel 8

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 17-Cyclobutylmethyl-4, 5cl/-epoxy-3-hydroxymorphinan~6-on (Referenzverbindung 8E) und dessen Zwischenprodukten.

Eine Lösung von 1 g Codeinon (hergestellt nach der Methode von Gavard et al, Bull. Soc. Chira. Fr., 486 (1965)) in 25 ml 95 %-igem Äthanol wurde mit konzentrierter Salzsäure auf etwa

2 pH 1 eingestellt und in einem Paar-Apparat bei 3,52 kg/cm (50 psi) unter Verwendung des Katalysators 10 % Palladium an Aktivkohle etwa 1 Stunde lang hydriert. Der Katalysator wurde dann durch Filtration entfernt und das Filtrat eingedampft unter Erhalt eines festen Rückstandes. Dieser Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und die Lösung mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung auf etwa pH 11 eingestellt. Die basische Lösung wurde mit drei Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet und eingedampft, wobei ein fester Rückstand zurückblieb. Der Rückstand v/urde aus absolutem Äthanol unter Erhalt des Produktes kristallisiert, das einen Schmelzpunkt von 191 bis 194°C aufwies (87 % Ausbeute).

Die Verbindung 8B wurde wie in Beispiel 1B beschrieben hergestellt, wobei anstelle der Verbindung 1A die Verbindung 8A

909833/0560 -44-

verwendet wurde. Die kristalline Verbindung 8B mit einem Schmelzpu]

erhalten.

Schmelzpunkt von 213 bis 221°C wurde in 87 %-iger Ausbeute

IR: N-CN 2200 cm"¹

Eine Suspension aus 1 g der Verbindung 8B (hergestellt in Beispiel 8B) in 30 ml 2N HCl wurde 5 Stunden lang auf Rück fluss temperatur erwärmt. Die Lösung wurde mit Äthanol azeo trop destilliert, wobei kristallines 8C als HCl-SaIz in 83 iger Ausbeute erhalten wurde; Schmelzpunkt etwa 265°C.

Ein Gemisch aus 5,50 g der Verbindung 8C (17,1 mMol; hergestellt in Beispiel 8C), 3,2 g NaHCO₃ (37,6 mMol) und 3,82 g Cyclobutylmethylbromid (25,6 mMol; hergestellt nach Neth. Appl. 6,613,986; Chem. Abst. 68: 59608m (1968)) in 50 ml DMF wurde 16 Stunden lang unter Argon auf 100°C erwärmt. Die Behandlung des Reaktionsgemisches wie in Beispiel 1D ergab einen Sirup. Der Sirup wurde in das HBr-SaIz nach der Methode von Beispiel

4VJ LSKAZ>

Salz (3,20 g, 43 % Ausbeute) wurde aus Äthanol-Äthylacetat kristallisiert. Umkristallisierung aus dem gleichen Lösungsmittel ergab die Verbindung 8D-HBr, Schmelzpunkt 232 bis 233°C,

909833/056Q

2300918

Analyse: fur C	:22!	hi	NO3	•HBr	6	,36	N	3	,23
Berechnet:	C	60	,83	H	6	,34		3	/10
Gefunden:		60	,48

Eine Probe von 3 g der Verbindung 8D (hergestellt in Beispiel 8D) und 9 g Pyridinhydrochlorid wurde 1 Stunde lang auf etwa 170°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, Wasser zugegeben und die Lösung mit mehreren Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gesammelt, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 1,86 g eines dunklen Schaumes erhalten wurden. Der Schaum wurde zweimal über Silikagel G mittels 8:1 V/V Chloroform:Methanol als Eluierungsmittel chromatografiert. Das gewünschte Produkt wurde als weisser Schaum erhalten .

Analyse: für ^C2i^H25^NO3

Berechnet: C 74,31 H 7,43 N 4,13 Gefunden: 70,14 6,95 3,82

Beispiel 9

Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden auf die folgenden biologischen Aktivitäten untersucht:

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(a) analgetische Effekte auf Mäuse (Essigsäure-Zuckungstest) ;

(b) narkotisch-antagonistische Aktivität in Ratten (modifizierter Rattenschwanz-Bewegungstest);

(c) agonistische und antagonistische Wirkung im Mäuseintestinum (Holzkohlemahl-Test).

(A) Bestimmung mittels Essigsäure-Zuckungstestes

Die analgetische Wirkung der Testverbindungen wurde in Mäusen mittels des Essigsäure-Zuckungstestes, wie er von B. J. R. Whittle, Brit. J. Pharmacol. 22 (1964), Seite 246, beschireben wird, bestimmt.

Es wurden mindestens drei verschiedene Dosen der Droge mit 5 Mäusen pro Dosis zur Bestimmung des ED_5o~Wertes getestet. Männliche Albino-Charles-River-Mäuse (19 bis 22 g) wurden für diese untersuchung eingesetzt.

Den Kontrolltieren wurden 0,4 ml einer 0,5 %-igen Essigsäure-Lösung durch intraperitoneale Injektion verabreicht. Nach 5 Minuten wurde die Gesamtzahl der Zuckungen (abdominales Strekken) für eine Zeitdauer von 20 Minuten gezählt.

Den behandelten Tieren wurde die zu untersuchende Verbindung durch subkutane Injektion verabreicht. Nach 5 Minuten wurden ihnen 0,4 ml einer 0,5 %-igen Essigsäure-Lösung durch intra-Peritoneale Injektion verabreicht. Sie wurden dann wie dies für die. Kontrolltiere beschrieben ist, beobachtet. Die Daten wurden nach der folgenden Formel errechnet:

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Kontrolle behandelt

% inhibierung= jAnzahl d. Zuckungen) - (Anzahl d. Zuckungen)

Kontrolle (Anzahl d. Zuckungen

Die Daten wurden auf log-probit-Papier aufgetragen; die ED₅₀-Werte wurden mit 95 %-igen Konfxdenzgrenzen nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96 (1949), Seite 99) bestimmt.

(B) Bestimmung der narkotisch-antagonistischen Aktivität

Die narkotisch-antagonistische Wirkung der Testverbindungen wurde durch eine Modifikation des Rattenschwanz-Ruck-Verfahrens von Harris und Pierson (J. Pharmacol. Exp. Therap. 143 (1964), Seite 141) bestimmt.

Männliche Albino-Wistar-Ratten (100 bis 120 g) wurden für diese Untersuchung eingesetzt. Der Schwanz einer Ratte wurde so platziert, dass er eine Fotozelle bedeckte. Mittels einer Lampe in einem Reflektor erfolgte eine Wärmeeinwirkung. Ein Zeitmesser war mit der Lampe und der Fotozelle so verbunden, dass die Zeit weiterlief, wenn das Licht an war, während sie abgeschaltet wurde, wenn die Fotozelle nicht bedeckt war. Ein Rheostat, der in einer Heizlampe eingebaut war, diente dazu, die Intensität des auf den Rattenschwanz fallenden Lichtes so zu regeln, dass die Kontroll-Reaktionszeit jeder Ratte von 2 bis 4 Sekunden betrug. Tiere, deren Kontroll-Reaktionszeit ausserhalb dieses Bereiches lag, wurden nicht verwendet. Die Rheostat-Regelung erfolgte nur dann, wenn ein signifikanter Anteil (mehr als 2 von jeweils 10 Ratten) der Reaktionszeiten

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ausserhalb des Bereiches von 2 bis 4 Sekunden lagen. Es wurden jeweils Gruppen von 5 Ratten verwendet, wobei 2 Kontrollzeiten bestimmt wurden und zwar bei 60 bis 30 Minuten vor der subkutanen Injektion der Droge. Die Abschaltzeit betrug 10 Sekunden; wenn die Ratte ihren Schwanz in 10 Sekunden nicht ruckartig bewegte, so wurde das Tier von der Wärmequelle entfernt .

30 Minuten nach dem letzten Kontrollauf wurde die Testdroge verabreicht. Daran schloss sich 15 Minuten später eine intraperitoneal verabreichte ED₅₀-DoSiS an Morphin. 20 Minuten nach der Morphininjektion wurden die Tiere wieder getestet. Den Kontrolltieren wurde nur Vehikel und Morphin verabreicht. Die Daten wurden wie folgt berechnet:

~ pff-i.fr _fr 1 -JMRT* (behandelt) - MRT (Kontrolle)^. _1OO % Effekt (E) 10 - MRT (Kontrolle) ^{x ΊΟ}°

(E (Morhin- _ E (mit Droge

% Antago- _(Kontrollen) behandelt)

nismus ~ E (Morphin-Kontrolle

* MRT wird als mittlere Reaktionszeit definiert.

Die Daten wurden auf log-probit-Papier aufgetragen und die ADj-Q-Werte innerhalb der 95 % Konfidenzgrössen nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon bestimmt.

In Tabelle B sind die Ergebnisse der oben beschriebenen Versuchsreihen mit den erfindungsgemässen Verbindungen zusammengestellt.

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2900318

. Tabelle B

DATEN DER BIOLOGISCHEN AUSWERTUNG

Beispiel TR-Nr,

Mäu s e/Zuckungen ED₅₀ (mg/kg)

Ruckartige Bewegung des Rattenschwanzes AD₅₀ (mg/kg)

1	5109	2,1
2	5126	7,8
3	5115	9,2
4	5271	1 ,06
5	5256	10,0
6	5266	NA1O,O*
7	5088	0,67

0,78

0,25

0,52

1 ,80

5,6

0,58

1,9

# nicht aktiv bei der angegebenen Dosis

Die obigen Daten zeigen, dass die beanspruchten Verbindungen als narkotische Antagonisten geeignet sind; mit Ausnahme von TR 5266 eignen sich die beanspruchten Verbindungen als Analgetika. Die Verbindungen TR 5109, 5126, 5115 und 5266 sind als narkotische Antagonisten besonders wirksam. Die Verbindungen TR 5109, 5271 und 5088 sind besonders als Analgetika wirksam.

Bestimmung durch Verabreichung von Holzkohle (Charcoal Meal Test)

Die agonistische und antagonische Wirkung von TR 5088, der Referenzverbindung 8E und der bekannten Verbindung 17-Cyclopropy!methyl-4,5oO-epoxy-3-hydroxymorphinan-6-on (Verbindung 9A)

- 50 -

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2300918

wurde an Mäusen mittels eines modifizierten Verfahrens von Rodriguez und Villarreal (Bericht auf dem 36. Annual Scientific Meeting, Kommite für Probleme der Drogenabhängigkeit, 10.-14. März 1974, Mexico-City, D.F.) bestimmt.

Materialien, Versuchstiere und Verfahren zur Bestimmung der gastrointestinalen peristaltischen Aktivität

Die eingesetzten Mäuse waren weibliche Albino-Mäuse vom CFW-Stamm mit einem Gewicht zwischen 20 und 25 g; es wurden 10 Tiere pro Dosis für jede getestete Verbindung in jeder Versuchsreihe verwendet, mit Ausnahme von 20 Tieren, die für die Teste der Verbindung 5088 verwendet wurden. Die gastrointestinale peristaltische Aktivität wurde mit Hilfe eines modifizierten Verfahrens unter Verabreichung von Holzkohle, wie es von Macht und Baba-Gose (1931) beschrieben wird, bestimmt. Den Mäusen wurde 18 Stunden vor Verabreichung des Holzkohlemahles die Nahrung entzogen. Um die Lehrung des gastrointestinalen Inhaltes zu erleichtern, wurde 15 Stunden vor dem Holzkohlemahl durch gastrische Intubation 1 ml einer physiologischen Kochsalzlösung verabreicht. Das Mahl bestand aus einer wässrigen Suspension aus 5 % gepulvertem Tragacanth und 5 % tierischer Holzkohle und wurde für jedes Experiment frisch bereitet. Die Holzkohle bzw. Aktivkohle wurde durch gastrische Intubation verabreicht, und zwar 0,25 ml pro Maus. Die Tiere wurden durch Halswirbeldislokation getötet. Daraufhin wurde der ganze gastrointestinale Trakt schnell entfernt und das Oiuentum entfernt. Dann wurde die gesamte Länge des In— testihums auf einem kleinen Haken in der Höhe des Magenausganges aufgehängt. Um die Spannung des Intestinums zu standardisieren, wurde ein Gewicht von 5 g in der Höhe des Iteocecalausganges aufgehängt. Die gastrointestinale peristaltische Aktivität wurde

- 51 -

909833/0560

- Si- -

dann bestimmt durch Messung der Distanz, welche die Aktivkohle vom Pylorus gewandert war.

Drogen

Morphinhydrochlorid, Naloxonhydrochlorid bzw. die Testverbindungen wurden jeweils in destilliertem Wasser gelöst, wobei deren Konzentrationen so eingestellt wurden, dass das Injektionsvolumen 10 ml/kg betrug. Die Dosen sind in Form ihrer Salze ausgedrückt.

Bestimmung des Ausmasses der direkten Inhibierung der peristaltischen Bewegung durch die Testverbindung (agonistischer Test)

Es wurde subkutan (s.c.) Morphin (8 mg/kg) Testverbindung oder Kochsalz-Kontrollösung zur Zeit Null verabreicht. Das Aktivkohlemahl wurde oral (p.o.) zur Zeit "15 Minuten" verabreicht; Wasser (10 ml/kg) wurde dann beim Zeitpunkt von 30 Minuten s.c. verabreicht und die Tiere wurden nach -insgesamt 45 Minuten getötet. Die Kochsalz-Kontrollwerte stellen O % Inhibierung dar. Die Morphinwerte bedeuten 100 % Inhibierung. Sämtliche Testverbindungen wiesen Werte zwischen den Kochsalz- und den Morphinwerten auf und die Ergebnisse werden in Prozent Inhibierung im Vergleich zu Morphin ausgedrückt.

Die Daten wurden einer Varianzanalyse unterworfen. Ausscrdem wurde der Scheffe-Test, ein statistischer Test, der einen multiplen Vergleich erlaubt, durchgeführt.

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,vV-M¹«¹"*·'^

- 92--

Bestimmung der Wirkung der Testverbindungen, den antiperistaltischen Effekt von Morphin zu antagonisieren (antagonistischer Test)

Morphin (8 mg/kg) wurde s.c. zur Zeit Null verabreicht; das
Holz- bzw. Aktivkohlemahl wurde p.o. zur Zeit "15 Minuten"
gegeben. Naloxon oder die Testverbindung wurde s.c. nach insgesamt 30 Minuten verabreicht. Die Tiere wurden zur Zeit
"45 Minuten" getötet. Naloxon stellt den Bezugsstandard dar
und sein maximaler Effekt (bei 10 mg/kg) die antiperistaltischen Wirkungen von Morphin zu antagonisieren, wird als 100 %-Wert bezeichnet. Die Testverbindungen werden ausgedrückt in
Prozent des maximalen Naloxon-Antagonismus.

In Tabelle C sind die Ergebnisse mit dem "agonistischen
Holzkohlemahl-Test" (agonistischer Test) wiedergegeben.

Tabelle C

% INHIBIERUNG DER PERISTALTISCHEN BEWEGUNG DURCH TESTVERBINDUNG BEI VERSCHIEDENEN DOSEN

Dosis (mg/kg) GM* 8E.** 5088
0,01

1/0

10,0

100,0

* Die Verbindung GM ist die bekannte Verbindung: 17-Cyclopropyl-methyl-4,5 a/-Epoxy-3-hydroxYmorphinan-6~on, wie sie von Gates und Montzka (J. Med. Chem". 7 (1964) S-. 127) beschrieben wird.

#* Die Verbindung 8E stellt 17-Cyclobutylmethyl-4,5 tf,-epoxy-3-hydroxy-morphinan~6-on dar, welche zum Vergleich als Referenzbzw., Bezugsverbindung verwendet wurde. ·

§09833/0560

- 53 -

24,7	17,5	13,5
25,4	35,6	39,8
40,8	50,7	50,7
44,8	76,3	54,0
47,1	84,2	63,5

ORIGINAL fNSPECTED

Eine der agonistischen Wirkungen von Morphin ist der unerwünschte Effekt der Herbeiführung von Konstipation. Die Bestimmung des Ausmasses, in welchem die Testverbindung die peristaltische Bewegung (agonistischer Test) direkt inhibiert, welche an Mäusen durchgeführt wurde, stellt dann ein Mass für den unerwünschten Nebeneffekt der Konstipation der Testverbindungen dar.

Die Varianzanalyse, die für jede der Verbindungen in Tabelle C durchgeführt wurde, zeigt an, dass sämtliche Verbindungen zur Inhibierung der Peristaltik wirksam sind, und dass die Wirkungen der Verbindungen GM und 5088 gleich sind, jedoch die peristaltische Bewegung statistisch signifikant weniger inhibieren als 8E.

In Tabelle D sind die Ergebnisse zusammengestellt, die zeigen, in welchem Masse die Testverbindungen den antiperistaltischen Effekt von Morphin (antagonistischer Test) umkehren.

Tabelle D

% UMKEHR (S.E.*) DES ANTI-PERISTALTISCHEN EFFEKTES VON MORPHIN DURCH TESTVERBINDUNG UND NALOXON BEI VERSCHIEDENEN DOSEN

Dosis (mg/kg)	Naloxon	,5	(+3	,0)	GM	12	5088	(+5.8)	8E	-
O,Ol	14				-				0,0	(+4,6J
0,031		,1	(+4	,2)	-	27	,4	(+7,3)		-
0,10	39				-				8,3	(+7,3)
0,31		,8		,0)	-	54	,7	(+6,7)		- '
1,O	69				-				13,5	(+5,8)
3,1		,0	(+5	,9)	56,6 (+8,O)	44	,6	(+6,2)		(+5,3)
10,0	100				-		19,1
31,0			69,3 (+6,4)	,7	20,4

909833/056 0 - 54 -

Die in den Klammern angegebenen Werte beziehen sich auf den Standard-Fehler (S.E.)

Die Bestimmung der Wirkung der Testverbindungen, den antiperistaltischen Effekt von Morphin zu antagonisieren (antagonistischer Test), die an Mäusen durchgeführt wurden, ist ein Mass für den narkotisch-antagonistischen Effekt der Verbindung .

Die Daten der beiden oben angegebenen Tests zeigen deutlich eine unerwartete Struktur/Aktivitäts-Beziehung für die erfindungsgemässen Verbindungen mit einer Methylgruppe in der 8ß-Position. 17-Cyclopropylmethy1-4,5 cO-epoxy-e-H-S-hydroxy-morphinan-6-on, die bekannte Verbindung GM, zeigt vermischt agonistische Nebeneffekte und antagonistische Eigenschaften. 1 7-Cyclobutylmethyl-4 , SoC'-epoxy-e-H-S-hydroxy-morphinan-G-on, die Referenzverbindung 8E, zeigt eine derart niedere antagonistische Wirkung, dass sie im praktischen Sinne als unwirksam angesehen werden kann. Im Vergleich mit der Referenzverbindung 8E zeigt die erfindungsgemässe Verbindung 17-Cyclo- butyl-methyl-4,5cO -epoxy-S-hydroxy-Sß-methylmorphinan-b-on in überraschender Weise weniger Nebeneffekte und deutlich verstärkte antagonistische Eigenschaften.

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Claims (18)

1. HOFJPMANN · JEITL]S & PARTNER

   PATENTANWÄLTE

   DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1970) . DIPL.-I NG. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMAN N . DIPL.-ING. W. LEHN

   DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 (STERN HAUS) · D-8G00 MO NCH EN 81 · TELEFON (089) 911087 · TELEX 05-29419 (PATHE)

   .31 .582 m/wa

   MILES LABORATORIES INC., ELKHART, INDIANA / USA

   . 8ß-Äthyl- und 8ß-Methyl-4,5^r-epoxymorphinan-6-on-Verbindungen

   PATENTANSPRÜCHE

   1,/ Verbindung mit der Strukturformel

   90 9 833/0560

   worin:

   R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
   darstellt;

   R~ eine Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl- oder Tetrahydrofurfurylgruppe bedeutet, vorausgesetzt, dass wenn R₂ eine Cyclobutylmethyl- oder
   Tetrahydrofurfurylgruppe ist, R₁ Wasserstoff bedeutet;

   R₃ eine Äthyl- oder Methylgruppe darstellt, vorausgesetzt, dass wenn R₃ eine Methylgruppe ist,
   R₂ Cyclobutylmethyl darstellt;

   und deren pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung 17-Cyclopropylmethyl-4,5 0/-epoxy-8ß-äthyl-3-methoxymorphinan-6-on darstellt.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass die Verbindung 17-Cyclopropylmethyi-4,5cvepoxy-8ß-äthyl-3-hydroxymorphinan-6-on darstellt.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung 17-Cyclobutylmethyl-4,5 .A,-epoxy-8ß-äthyl-3-hydroxymorphinan-6-on ist.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung 4,5₍Ä_/-Epoxy-8ß-äthyl-3-hydroxy-17-tetrahydrofurfurylmorphinan-6-on darstellt.

   909833/0560 -
6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass die Verbindung 1 7-Allyl-4 ,5 >A,-epoxy-8ßäthyl-3~methoxymorphinan-6-on darstellt.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass die Verbindung 17-Allyl-4,5&-epoxy-8ß-äthyl-3-hydroxymorphinan-6-on darstellt.
8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass die Verbindung 17-Cyclobutylmethyl-4,5iAiepoxy-3-hydroxy-8ß-methylmorphinan-6-on darstellt.
9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Strukturformel (I)

   (D

   worin:

   eine Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-

   methyl- oder Tetrahydrofurfurylgruppe darstellt;

   und

   eine Äthyl- oder Methylgruppe bedeutet,

   gekennzeichnet durch die folgenden Schritte:

   909833/0560

   4 -

   (a) Umsetzung von Codeinon in einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder einem aromatischen Kohienwasserstoff-Lösungsmittel mit einem Lithium-niedrigalkyl-kupfer-Reagenz aus der Gruppe Lithium-diäthyl-kupfer und Lithium-dimethylkupfer über eine konjugierte 1,4-Additionsreaktion;

   "(b) Löschen des Reaktionsgemisches mit einer wässrigen Ammoniumverbindung unter Bildung eines 8ß-Niedrigalkyl-codeinons,welches isoliert wird und die Strukturformel (II) aufweist

   L-N-CH₃ (ID

   worin:

   R- Äthyl oder Methyl bedeutet;

   (c) Umsetzung des genannten 8ß-Niedrigalkyl-codeinons mit einem Cyanogenhalid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel unter Bildung eines 3ß-Niedrigalkyl-17-cyanonorcodeinon-Produktes, welches isoliert wird, und die folgende Strukturformel (III) aufweist

   -S-

   909833/0560

   -CN

   (III)

   worin R₃ die oben genannten Bedeutungen hat;

   (d). Hydrolysieren des genannten 8ß-Niedrigalkyl-17-cyanonorcodeinon-Produktes mit einer verdünnten Mineralsäure unter Bildung eines δβ-Niedrigalkyl-norcodeinon-Produktes, das isoliert wird und die folgende Strukturformel (IV) aufweist

   (IV)

   worin R_ die oben angegebenen Bedeutungen hat;

   Umsetzung des Sß-Niedrigalkyl-norcodeinon-Produktes (IV) mit einer alkylierenden Verbindung aus der Gruppe Ällylbromid, Cyclopropylmethylbromid, Cyclobutylmethylbromid, Tetrahydrofurfurylbromid und Tetrahydrofurfuryl-campher-10-sulfonat in einem geeigneten polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors unter Bildung des gewünsehten Produktes, welches isoliert wird.

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10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsschritte im weiteren umfassen:

    (a) die Umsetzung von Coedinon mit Lithium-niedrigdialkyl-kupfer-Reagenz in einem molaren Verhältnis von jeweils etwa 1:1 bis 1:3 in einer inerten, feuchtigkeitsfreien Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa -78 C bis +1O⁰C;

    (b) Löschen des Reaktionsgemisches mit einer wässrigen Ammoniumverbindung im molaren überschuss des Kupfers in dem Reaktionsgemisch;

    (c) Umsetzung von δβ-Niedrigalkyl-codeinon mit dem Cyanogenhalid bei einer Temperatur von etwa 2O°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für eine Zeitdauer von bis zu ca. 2 Stunden;

    (d) Hydrolysieren des 8ß-Niedrigalkyl-17-cyanonorcodeinons mit einer Mineralsäure aus der Gruppe Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure bei Rückflusstemperaturen; und

    (e) Umsetzung des 8ß-Niedrigalkyl-norcodeinons mit einer Alkylierungsverbindung in Gegenwart eines Säureakzeptors bei einem molaren Verhältnis zwischen jeweils 1:1:2 bis 1:2:4 in einer inerten feuchtigkeitsfreien Atmosphäre bei einer Temperatur von 5O°C bis 110°C.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das in Schritt (a) verwendete Lösungsmittel Methylenchlorid ist.

    909833/0560
12. 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Strukturformel

    worin:

    R_ . eine Allyl-, Cyclopropylmethyl-/ Cyclobutyl-

    methyl- oder Tetrahydrofurfurylgruppe darstellt; und

    R₃ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, vorausgesetzt, dass R_ nur dann Methyl ist, wenn R_ Cyclobutylmethyl darstellt,

    dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung von Anspruch 5 durch Hydrolyse mit einem hydrolytischen Reagenz bei erhöhter Temperatur O-demethyliert wird und das Produkt als ein Säureadditionssalz isoliert wird.
13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das hydrolytische Reagenz Pyridinhydrochlorid oder Bromwasserstoffsäure darstellt.
14. 14. Verbindung mit der Strukturformel

    909833/0560

    worin R. ein Wasserstoff-, Methyl-, Cyano-, Cyclobutylmethyl- oder Tetrahydrofurfuryl-Radikal darstellt und R₃ eine Äthyl- oder Methylgruppe bedeutet.
15. 15. Verfahren zur Herstellung von 8ß-Xthylcodeinon, gekennzeichnet durch die folgenden Schritte:

    (a) Umsetzung von Codeinon in einem halogenierten Kohlenwasserstoff- oder aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel über eine konjugierte 1,4-Additionsreaktion mit einem Lithium-divinyl-kupfer-Reagenz;

    (b) Löschen des Reaktionsgemisches mit einer wässrigen Amncniumverbindung unter Bildung von 8ß-Vinylcodeinon;

    (c) Hydrieren des 8ß-Vinylcodeinons in Gegenwart eines Katalysators und Isolieren des Produktes.
16. 16. -eß-Vinylcodeinon.
17. 17. Pharmazeutisches Mittel zur Schmerzbehandlung ohne das Risiko einer Drogengewöhnung, dadurch gekennzeich net, dass es eine oder mehrere der Verbindungen der Ansprüche 1,2,5 und 8 neben üblichen Hilfsstoffen umfasst.

    - 8a 909833/056Ö
18. 18. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung der Drogenabhängigkeit, dadurch gekennzeichnet , dass es eine oder mehrere Verbindungen der Ansprüche 1 bis 4 und 7 neben üblichen Hilfsstoffen umfasst.

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