DE2900644C2 - 8 β -Alkyl-substituierte Morphian- 6-on Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel - Google Patents

Description

N — R,

worin

R2 eine Cyclobutylmethylgruppe darstellt,
R3 eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß d·-., entsprechende, nach Anspruch 2 hergestellte Verbindung mit einem hydrolytischen Reagenz bei Rüc^: Hußtemperatur O-demethyliert wird und das Produkt als Säureadditionssalz isoliert wird.

4. Pharmazeutisches Mittel zur Schmerzbehandlung, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens einen der in Anspruch 1 genannten Stoffe neben üblichen Hilfsstoffen enthält

Die Erfindung betrifft neue 8/?-Alkyl-substituierte Morphinan-6-οπ-Verbindungen, die eine analgetische und narkotisch-antagonistische Wirkung aufweisen. Außerdem betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Verbindungen sowie Arzneimittel.

Das bekannte narkotische Analgetikum Morphin weist folgendes basisches Ringsystem auf:

In dieser Formel ist die Numerierung der Kohlenstoffatome und die Bezeichnung der Ringe angegeben.

Morphin und dessen Verwandte werden in erster Linie zur Schmei zlinderung (Analgetika) verwendet. Sie wirken narkotisch; die meisten von ihnen weisen eine abhängigkeitsinduzierende Wirkung auf und führen zu anderen Nebeneffekten, wodurch sie keine idealen Analgetika darstellen (Erbrechen, Verstopfung, Schweißausbruch, Atmungsschwäche, Miosis). Somit besteht der Bedarf nach einer Verbindung mit dem geeigneten Profil von analgetischen (Agonist) und narkotisch-antagonistischen Wirkungen als analgetisches Mittel zur Behandlung von mittleren bis starken Schmerzen, ohne Neigung zur Drogenabhängigkeit oder eines Drogenmißbrauchs.

7,8-Didehydro-3-methoxy-7-methylmorphinan-6-on. welches als Ausgangsmaterial für die hier beschriebenen analgetisch-narkotischen Antagonisten verwendet wird, wird von Sawa und Maeda in Tetrahedron 20 (1964), Seite 2247, beschrieben und wird im folgenden als »SAWA« bezeichnet.

US-PS 36 54 280 (Y. Sawa et al, Anmelderin Shionogi & Co., Ltd., offengelegt am 4. April 1972; im folgenden als »SHIONOGI« bezeichnet) beschreibt die narkotisch-antagonistische Wirkung gewisser 17-Allyl-, I7-Dimethylallyl- oder ^-Cyclopropylmethyl-substituierter 3-Hydroxy-morphinan-6-on-Verbindungen, die mit den von SAWA berichteten Verbindungen verwandt sind.

Morphinan-6-on-Verl)indungen, die in der 8-Stellung mit einem Sauerstoffatom, wie in einer Hydroxylgruppe oder Äthergruppe, substituiert sind, wurden von TADA et al beschrieben (Tetr. Lett., 1805 [I960]). Seki (Chem. Pharm. Bull., 14 [1966], Seite 445) beschreibt eine Deoxytetrahydrocodein-Verbindung, die in der 8-Stellung mit einer Pyrrolidinylgruppe substituiert ist.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die zur Schmerzbehandlung geeignet sind, ohne zu einer Drogenabhängigkeit bzw. zu einem Drogenmißbrauch zu führen. Außerdem ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen sowie ein pharmazeutisches Mittel zur Schmerzbehandlung zur Verfügung zu stellen.

Die vorstehend genannte Aufgabe wird durch den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand gelöst.

In der DE-AS 19 14 571, die der eingangs diskutierten US-PS 36 54 280 (»SHIONOGI«) entspricht, ist L-3,14-Dihydro-6-oxo-N-cyclopropylmethyl-morphinan be-

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schrieben. Dieser Verbindung gegenüber jedoch sind die erfindungsgemäßen Verbindungen um ein Mehrfaches analgetisch wirksamer und weisen eine wesentlich geringere narkotisch-antagonistische Wirkung auf.

In Formel I des Anspruchs 1 zeigt die keilförmige Linie (^ ) Substituentengruppen, welche aus der Ebene des Papiers, wie dies dargestellt ist, hervortreten und eine ^-Orientierung anzeigen.

Die 8-substituierten Morphinan-6-on-Verbindungen der Formel (I) bilden pharmakologisch wirksame in Säureadditionsalze mit organischen und anorganischen Säuren. Beispiele für Säureadditionsalze sind: Tartrat, Hydrochloric!, Hydrobromid, Maleat und dergleichen. Das bevorzugte Salz stellt das Hydrochlorid dar.

Es wurde gefunden, daß die Einführung einer der in Anspruch 1 genannten Alkylgruppen ir. die 8-Stellung verschieden substituierter 3-Methoxy-(hydroxy)-morphinan-6-on-Verbindungen in überraschender Weise eine narkotisch-antagonistische Wirkung verleiht, welche man bei den 8H-Verbindungen des gleichen Typs nicht kennt

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Schmerzlinderung bei einem Individuum, Tür das eine derartige Therapie indiziert ist

Die wirksame Dosis kann von Individuum zu Individuum variieren; sie wird auf einfache Weise vom Fachmann bestimmt. Die Verbindungen (I) können durch jegliche der üblichen Methoden zur therapeutischen Verabreichung gegeben werden, wie z. B. intravenös, parenteral, bukkal, rektal oder oral. Dosis- ic> formen für die Verabreichung der Verbindungen (I) können nach bekannten Methoden der Pharmazeutik hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (I), worin R2 Cyclopropylmethyl oder Cyclobutylmethyl bedeutet und R₃ Methyl, Äthyl oder n-Propyl darstellt, werden durch Reaktion eines ersten Ausgangsmaterials (II), 7,8-Didehydro-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on, einer bekannten Verbindung, die wie von SAWA beschrieben hergestellt wird,

CH₃-O

(II)

N-CH₃

mit Lithiumdimethyl-kupfer, Lithium-diäthyl-kupfer oder Lithium-di-n-propyl-kupfer über ein 1,4-Additionsverfahren hergestellt. Die Verwendung von Lithiumdiorgano-kupfer-Reagentien bei 1,4-Additionsverfahren wurde von Posner in Org. Reactions, 19 (1972), Seite 1, beschrieben. Posner gibt jedoch keine Lehre dahingehend, daß solche Reaktionen in irgendeinem Morphinan-Systern angewandt werden können.

Das Lilhiurn-diorgano-kupfer-Reagenz wird durch Zugabe einer Lösung, die etwa 2 Mol-Äquivalente Methyl-, Äthyl- oder n-Propyl-lithium enthält, zu einer gerührten Suspensim, welche etwa 1 Mol-Äquivalent Kupferiodid enthält, in einem Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder dergleichen in einer feuchtigkeitsfreien Atmosphäre von Stickstoff oder Argon, hergestellt, Lithium-Dimethyl-kupfer wird bei 0°C hergestellt Lithium-diäthyl-kupfer und Lithium-di-npropyl-kupfer werden bei -78° C hergestellt; man läßt dann deren Temperatur bis auf - 40° C ansteigen.

Eine Lösung von 7,8-Didehydro-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on (II) in einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dichloräthan und dergleichen, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, wird zugegeben und umgesetzt mit einer gerührten Suspension von Lithium-diorgano-kupfer-Reagenz, vorzugsweise in einer inerten, feuchtigkeitsfreien Atmosphäre. Wenn Lithium-Dimethyl-kupfer als Reagenz verwendet wird, wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise während der Zeitdauer der Zugabe der Lösung der Verbindung (II) auf 0°C gehalten und das Gemisch wird bis zu etwa 1 Stunde lang gerührt Wenn Lithii-m-diäthyl-kupfer oder Lithium-di-n-propyl-kupfer als Reagenz verwendet werden, so wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise während der Zugabe der Lösung der Verbindung (II) und während der Reaktionsdauer von etwa 10 Minuten auf etwa -78° C bis -40° C gehalten. Die molaren Verhältnisse der Verbindung (II) zu dem Lithiumdiorgano-kupfer-Reagenz liegen vorzugsweise im Bereich von etwa 1 :1 bis 1 :3. Die Verwendung von Benzol ist in dem vorliegenden Verfahren besonders vorteilhaft

Das Reaktionsgemisch, das vorzugsweise auf etwa 0°C erwärmt wird, wird dann mit einer wäßrigen Lösung einer Ammoniumverbindung, wie Ammoniumchlorid, Ammoniumhydroxid oder dergleichen, gelöscht, vorzugsweise im molaren Überschuß des in dem Reaktionsgemisch enthaltenen Kupfers. Das Gemisch wird bis zu 1 Stunde gerührt unter Bildung eines 8-alkylierten Produktes mit der Strukturformel (III)

CH₃-O

(ΙΠ)

N-CH₃

worin R₃ eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe darstellt.

Die wäßrige Phase des erhaltenen Gemisches wird abgetrennt und durch Zugabe einer starken Base, wie 50%iges Natrium- oder Kaliumhydroxid, auf ungefähr pH 12 eingeteilt. Dann wird die basische, wäßrige Lösung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Chloroform öder dergleichen, extrahiert. Der organische Extrakt wird dann gewaschen, getrocknet und zur Isolierung der Produktes mit dsr Strukturformel (III) eingedampft

Das isolierte "roduk» (III) wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Chloroform oder dergleichen, aufgelöst, wobei das Lösungsmittel vor-

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zugsweise einen geeigneten Säureakzeptor, wie wasserfreies Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat oder dergleichen, enthält. Eine Lösung von Cyanogenhalid. wie Cyanogenbromid. Cyanogenchlorid oder Cyanogenjodid. wird dann langsam unter Rühren zu dem Gemisch zugegeben. Die Suspension wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20"C bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels bis zu 2 Stunden lang gerührt, wobei ein 17-Cyano-Produkt mit der Strukturformel (I V) gebildet wird.

(Il

— K.

ι)

worin R- \1eth\l. Ath\l oder n-Propyl darstellt. Die Suspension wird vorzugsweise zu einer Temperatur abgekühlt, welche die Abtrennung son unlöslichem Material erleichtert: das unlösliche Materia! wi-ci dann aus der Suspension durch Filtration oder Zentrifugation entfernt und das Lösungsmittel zur Isolierung des ¹ 7 C \ano-Prodi;k;es eingedampft.

Das 17-C vano-Prodükt (IV) wird dann hydrolysiert, indem es in einer Mineralsäure, vorzugsweise etwa I bis h N. wie Salzsäure. Schwefelsäure. Salpetersäure und dergleichen, vorzugsweise Salzsäure, suspendiert wird 'ird vorzugsweise das Gemisch bis zu 8 Stunden lang auf Ruckfluuicrnpc-j'iur erwärmt wird unter Bildung eines 8 aikyherten 1 7-nnr-Produktes mit der Strukturformel (V)

(Il

ι V ι

— N — H

-'—H

worin R: Methyl. Äthyl oder n-Propy! bedeutet. Die Verbindung (V) wird aus dem Reaktionsgemisch als Hydrochlnrid-Salz durch Eindampfen des Lösungsmit- *els isoliert.

Das 8-alkylierte 17-nor-Produkt (V) oder gegebenenfalls sein Hydrochlorid-Additionssalz. wird dann mit Cyciopropyimethylbromid oder Cyclobutylmethylbrorr.ld. in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Kaliumocier NatfiufnCärbonäi öucr -uicsriyonsi. ürngcscizi. DiC -nolaren Ve-hältnisse des 8-alkylienen ! 7-nor-Produktes (V') zum Alkylierungsmittel ram Säureakzeotor liegen vorzugsweise bei 1:1:2 bis 1:2:4. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Dimethylsulfoxid, Äthanol oder dergleichen, in einer inerten, feuchtigkeitsfreien Atmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, bei einer Temperatur von etwa 50'C bis UO⁰C durchgeführt. Dimethylformamid ist das am meisten bevorzugte Lösungsmittel. Das Produkt mit der Struktur (I), worin Ri Methyl ist und R2 und Ri die oben genannten Bedeutungen haben, wird dann nach bekannten Standardverfahren isoliert, wie z. B. durch Lösungsmittelextraktion oder Chromatografie.

Verbindungen mit der Struktur (I). worin R-Wasserstoff bedeutet, werden durch O-Demellnlierung der Verbindung (I), worin R. Methyl ist. unter Verwendung eines hydrolytischen Reagenzes wie Pyridinhydrochlorid. Bromwasserstoffsäure oder dergleichen, hergestellt. Bevorzugt ist die Verwendung von Rromwasserstoffsäure. vorzugsweise etwa 48ⁿ/oig. bei Rückflußtemperatur während 10 bis 20 Minuten.

Falls ein Produkt mit besonders guter Wasserlöslichkeil gewünscht wird, können die organischen oder anorganischen Säureadditionssalze von (I) hergestellt werden. Beispiele pharmakologisch annehmbarer Säureadditionssalze sind Tartrat. Hydrochlorid. Hydrobromid, Maleat oder dergleichen. Die Anmelderin bevor /ugt das Hydrochloridsalz. Das Hydrochlondsalz wird vorzugsweise durch Auflösen der freien Base in einein organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Athylacetat. und Zugabe von gasförmigem Chlorwasserstoff hergestellt oder es wird durch Auflösen der freien Base in einem niederen Alkohol. Aucsbe einer wäßrigen Salzsäure und F.indampfen der Lösungsmittel bereitet. Die reinen Salze werden auf einfache Weise durch Kristallisation aus Lösungsmitteln, wie einem niederen Alkohol, einschließlich Methanol. Äthanol oder Isopropanol oder dergleichen, durch Zugabe eines niederen Esters, wie Methylacetat, Athylacetat. lsopropyiacet.it oder dergleichen, und anschließender Entfernung des Alkohols durch Kochen, gewonnen.

Beispiel 1

i 7-Cycloprop: lmethyl-i-methoxy-8^-methylmorphinan-6-on

Dieses Beispiel umfaßt die Herstellung von Zwischenprodukten bis zur Titelverbindung.

A.8ß.!7-Dimethyl-3-methoxymorphinan-6-on
(I) Herstellung in Äther-Benzol

Es wurde bei OC unter Argonatmosphäre iine Lithium-dimethyl-kupfer-LöMing hergestellt durch Zugabe von Methyllithium (0.159 Mol. 86 ml einer 1.84 M Lösung in Äther; erhältlich von Alfa Chem. Co.) zu einer Kupferjodid-Suspension (15.1 g. 0.0794 Mol) in wasserfreiem Äther. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung aus 7.8-Dihydro-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on (18.0 g. 0.064 Mol: hergestellt wie von SAWA beschrieben) in trockenem Benzol zugegeben und das erhaltene Gemisch 1 Stunde lang bei etwa 0^;C gerührt. Dieses Gemisch wurde dann in eine gesättigte NHiCl-Lösung (1 I) gegossen und etwa 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt Die organische Phase wurde aus dem Gemisch abgetrennt und die wäßriee Phase durch Zugabe einer 50%igen NaOH-Lösung auf aw pH 12 eingestellt. Diese wäßrige Phase wurde dann mit drei Portionen Chioroform extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter

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K)

NHiCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst und das Lösungsmittel eingedampft, wobei ein kristalliner Rückstand erhalten wurde. Dieser kristalline Rückstand wurde nach Behandlung mil Aktivkohle aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 10,0 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 126 b>s I27°C erhalten wurden. Aus der Mutterlauge wurden weitere 3,0 g des Produktes erhalten, so daß sich eine Gesamtausbeute von 68% ergab. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurde reines Produkt Schmelzpunkt 1 il bis I 32 C.erhalten.

Analyse: berechne! für ChII^NOj
Berechnet: C 7b,22 H 8.42 N 4.68
Gefunden: C 76,Ih H 8.35 N 4.44

Das Hydrochloric! von TR 5068 wurde durch Auflösen tier freien Rase in Äthanol. Zugabe eines Überschusses in k(.r zentrierter HCI und Eindampfen des Gemisches zur Trockne erhalten. Der erhaltene Rückstand wurde clurch azeotrope Mittel, zuerst mit Äthanol, dann mit ] : I V/V Äthanol : Benzol und dann mit Benzol weiter getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde aus Äthanol-Äthylacetat kristallisiert, wobei TR 5068 HCl mit einem Schmelzpunkt von 274 his 276"C erh.ilten wurde.

Analyse: berechnet für CioH^NO: · HCI
Berechne!: C 67.94 H 7.80 N 4.17
Gefunden: C 68.35 117.83 N 4.01

Cl 10.13

(II) Herstellung in Äther Methylenchlorid

Ι·λ wurde eine Lithium-Dimethyl-kiipfer-Lösur.g aus Methyllithium (0.13IMoI) und Kupferjodid (12.4g. 0.066 Mol), wie in Beispiel IA beschrieben, bei 0⁰C unter Argon hergestellt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung aus 7,8-Didehydro■3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on (!5,0 g. 0.053 Mol; hergestellt nach SAWA) in 150 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Reaktionsprodukt wurde weiter wie in Beispiel I behandelt. Der nach Eindampfen des Chloroformextraktes erhaltene Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert, wobei 9,70 g TR 5068 (61°o Ausbeute) erhalten wurden.

B. 17-Cyano-3-methoxy-8^-methylmorphinan-6-on

Ein heftig gerührtes Gemisch aus 8/?.17-Dimethyl-3-methoxymorphinan-6-on (freie Base; hergestellt in Teil A) in Chloroform (LO g/10 ml), welches 1,5 g fein gepulvertes trockenes K2CO3 enthält, wurde langsam und tropfenweise mit einer Lösung aus Cyanogenbromid in Chloroform (1,2 Äquivalente; 1,0 g/20 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang heftig gerührt und dann weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt Die Lösung wurde abgekühlt, filtriert, zur Trockene eingedampft und azeotrop mit Alkohol behandelt Das kristalline Produkt (Schmelzpunkt 202 bis 205⁰C) wurde mit einer Ausbeute von 81% erhalten und ohne weitere Reinigung weiter verwendet

GS-Methoxy-S^-methylmorphinan-e-on-hydrochlorid

Eine Suspension aus 1/-Cyano-S-methoxy-eß-methylmorphinan-6-on (hergestellt in Teil B.) in 2 N HCl (1 g/30 ml) wurde 8 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Die sich ergebende Lösung wurde zur Trockene eingedampft, verschiedene Male mit Athano! azeotrop behandelt der kristalline Rückstand in Äthanol suspendiert und gesammelt Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Die Ausbeute des kristallinen Materials, das einen Schmelzpunkt von 204 bis 208"C aufwies, betrug 90%.

D. 17-Cyclopropylmethyl-3-methoxy-8/?-mcthylmorphinan-6-on

Zu einer Suspension aus 3-Methoxy-8,J-methylmor phinan-6-on-hydrochlorid (hergestellt in Teil C.) in DM !■' (1 g/10 ml) wurden NaHCOs (2,2 Äquivalente [eg]) und in Cyclopropylmethylbromid (1,2 eq) gegeber. Das Gemisch wurde in einer Argonatmosphäre bei 100" C 16 Stunden lang erhitzt und dann abgekühlt.

Pas Gemisch wurde filtriert und das liltrat im Hochvakuum unter Bildung eines Rückstandes cingc- > dampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, mit konzentriertem NHjOH auf etwa pH 11 eingestellt und mit drei Portionen Benzol extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und bis zur Rückstandsbildung eingedampft. Dieser Rückstand wurde ■ über Sihkagel ti ehromatograiiert. wobei it): I (V V) Chloroform : Methanol ais Eluicmngsmiltel verwendet wurde. Reine chromatografisehe Fraktionen wurden vereinigt und das Produkt als freie Base in einer Ausbeute von 72% kristallisiert (Schmelzpunkt 114 bis :·· 11 5= C).

Analyse: für CvHxNO₂

Berechnet: C 77,84 H 8.61 N 4.Li Gefunden: C 77.75 H 8.33 N 4,00

Beispiel 2

W-CyclobutylmethylO-methoxy-S/i-methylmorphinan-6-on-hydrochlorid

ii Eine Probe 3-Methoxy-8,i methylmorphinan-6-onhydrochlorid (hergestellt in Beispiel IC) wurde wie in Beispiel ID behandelt, mit der Ausnahme, daß Cyclobutylmethylbromid (1,5 eq) anstelle von Cyclopropylmethylbromid verwendet wurde. Das Produkt wurde

ι·, in Beispiel ID isoliert und zum Hydrochloridsalz umgesetzt; Ausbeute 34%; Schmelzpunkt 217 bis 220" C

Analyse:fürC23H3iNo₂ · HCI

Berechnet: C 70.84 H 8,27 N 3.59 Gefunden: C 70.47 H 8.19 N 3.58

Beispiel 3

Cl 9.50 Cl 9.23

n-Cyclobutylmethyi-S-hydroxy-S/J-methylmorphinan-6-on-hydrochlorid

Eine Probe n-Cyclobutylmethyl-S-methoxy-e^-me- thyl-morphinan-6-on (hergestellt in Beispiel 2) und 48%iges wäßriges HBr (jeweils 1,0 g/5 ml) wurden 20 Minuten lang in einem vorgeheizten ölbad bei 140° C unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde in Eis abgekühlt und mit 30 ml Wasser verdünnt Die wäßrige Lösung wurde mit konzentriertem NH₄OH auf etwa pH 11 eingestellt Das basische Gemisch wurde mit drei Portionen Chloroform extrahiert und der organische Extrakt wie in Beispiel ID behandelt Der Rückstand wurde wie in Beispiel 1D über Silikagel G chromatografiert und das Produkt als HCl-SaIz isoliert; Ausbeute 84%; Schmelzpunkt 150° C (Zersetzung) unter Schaumbildung.

Analyse: für C₂₂H₂₅NO₂ - HC!

Berechnet: C 703 H 8,04 N 3,73 Cl 9,43 . Gefunden: C 70,13 H 7,79 N 3,57 C! 9,25

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Beispiel 4

Herstellung von 17-Cyclobutylmethyl-8/i-äthvl-3-hydroxymorphinan-6-on-hydrochlorid

Dieses Beispiel umfaßt die Herstellung von /wischen produkten bis zur Titelverbindiing.

A. 8/?-Äthyl-3-: 'ethoyy-17-methylmorphinan-6on

Äthyllithium wurde durch tropfenweise Zugabe von Äthylchlorid (3,1 ml. 42 mMol) ir. 20 ml Äther /u fein ilispergicrtem Lithium (86 mMol. O.bO g) in 30 ml Äther von (VC in einer Argonatmosphärc unter 20mini'itt>rcm "führen hergestellt. Nach Abkühlen des (römisches auf -78'C wurde die erhaltene Suspension unier Argondruck in eine Suspension aus CuI (4.00 g. 21 mMol) in 200 ml Äther, die bei etwa - 78 C gerührt wurde, transferiert. Die Suspension wurde stehen gelassen, so daß sie sieh auf etwa - 40 C erwärmte. Diese Temperatur wurde i0 miniiii-ii laug ueiiieiialien. Dann wurde eine Losung von 7,8-Didehydro-J-metho\y-17-mcthylmorphinan-b-on (4.77 g. 16.8 mMol) in Hen/ol CiO ml) schnell, aber tropfenweise zu dieser Suspension zugegeben, während die Temperatur auf etwa - 40" ( gehalten wurde; es wurde 10 Minuten lang gerührt. Dann ließ man das erhaltene Gemisch sich auf 0 C erwärmen. Dieses keaktionsgemisch '.wirde mit einer gesattigten NHiCI-l.osung (300ml) behandelt und das Produkt mit Chloroform, wie in Beispiel I beschrieben, extrahiert. Das Produkt TR "174. 5.5 g wurde aU siriipartige Masse erhalten. Das Produkt wurde wie in Beispiel IA beschrieben, /u seinem H< 'I-Sal/ 'iitigewandelt und aus Methanol· AtOAc kristallisiert, wobei 4.22 g (71%; eines Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 237" C (Zersetzung) erhalten wurden. Die I !nikristallisierung aus dem gleichen Lösungsniitteipaar ergab reines Hydrochlorid · HCl mit einem Schmelzpunkt von 26J ois265°C.

Analyse: für C;,oHkNO;
Berechnet: C 68.65
Gefunden: C 68.76

HC!

H 8.07 N 4.00 H 8.02 N 3.70

B. l'-Cyano-Sii-äthyl^-methoxy-ö-on

Zu einer heftig gerührten Lösung von 8^-Äthyl-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on (hergestellt in Teil A) wurde Cyanogenbromid, wie in Eieispiel 1B. gegeben. Das Produkt wurde in einer Ausbeu te von 73% erhalten und wies einen Schmelzpunkt von \'-\ bis 145⁼Cauf.

C. S/J-ÄthylO-methoxymorphinan-ö-on-hydrochlorid

Eine Probe ^-Cyano-S^-äthyl-^-methylmorphinan-6-on wurde wie in Beispiel IC beschrieben mit 2N HCl behandelt Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 72% isoliert und wies einen Schmelzpunkt von 280° C auf.

D. 1 /-Cyclobutylmethyl-Sp-äthyl-a-methoxymorphinan-6-on-hydrochIorid

Eine Probe eß-Äthyl-S-metnoxymorphinan-e-on-hydrochlorid, hergestellt in Tei! C, wurde wie in Beispiel 2 behandelt Die Ausbeute des HCl-Salzes betrug 77%, der Schmelzpunkt 252 bis 254° C.

Analyse: für QuHv.NO-> ■ HCl Berechnet: C 7135 H 8,48 N 3,47 Gefunden: C 71.08 H 832 N 3.25

L. l7-('vclobutylmethyl-8/i-äthyl-3-hydioxynorphinan-6-on

Line Probe l7-Cyclobutylmethyl-8/J-älhyl- 3-methoxy-morphinan-6-on. hergestellt in Teil D. wurde wie in Beispiel 3 beschrieben behandelt. Das Produkt wurde als HCI-SaIz in einer Ausbeute von 98% erhalten. Schmelzpunkt 190"C (Zersetzung unter Schäumen).

Analyse: für C₂)H ι,ΝΟ:
Berechnet: C 69,86
Gefunden: C 69,84

HCl ■ 0.5C.H,OH Ii 8.53 N 3,40 118,53 N 3,23

[S e ι s ,μ e I ^ri

Herstellung von 1 7-Cyclobuts !methyl- J-Iv. it row-8,i n-propylmorpliinan-6-on-hydrofhlo: id

Dies-.s Beispiel unikiDt die Herste^];ung der Zw ischen produkte bis zur Titdverbindung.

A. S-Methow-1 7-methyi-8,-)-n-propylmorphinan-n-on

ri-Propyllithiuni winde aus Propylchlorid (42 mMol) und metallischem l.rhium (86 mMol) hergesiellt ίγηϊ CuI (21 mMol) in Äther bei -78"C (siehe Beispiel 4A) unter Bildung des I ithium-di-n-propyl-kupfer-Reagenz zugegeben. Diese Verbindung wurde mit 7.8-Dideh\ dro-3-methoxy-!7-mcthylnu>rphinan-6-on (16.8 mMol) umgesetzt. Das Produkt wurde wie in Beispiel IA in sirupöser Form isolie -t. das beim Stehen kristallisierte. Dieser Sirup wurde zum HCI-SaIz umgesetzt und aus Methanol-ÄtOAc umkristallisiert, wobei 4.28 g (70%) Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 235"C erhalten u irden. Die Umkristallisierung ergab reines TR 5175 ■ HCI mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 237" C.

Analyse: für C;; !LoNO:
Berechnet: C 69.31
Gefunden: C 69,70

■ LIC!

H 8,31 N 3,85 H 8.42 N 3.86

B. 17-Cyano-3-methoxy-8/}-n-propylmorphinanb-on

Zu einer heftig gerührten Lösung von 3-Methoxy-17-methyl-8f?-n-propylmorphinan-6.-on (hergestellt in Teil A) wurde wie in Beispiel IB Bromcyan zugegeben. Es wurde ein sirupartiges Produkt in 97%iger Ausbeute erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

C. S-Methoxy-S^-n-propylmorphinan-6-onhydrochlorid

Eine Probe W-CyanoO-methoxy-S^-n-propylmorphi- nan-6-on wurde wie in Beispiel IC beschrieben behandelt. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 57% erhalten und wies einen Schmelzpunkt >280°C auf.

D. 17-Cyclobutylmethyl-3-rp.ethoxy-8/?-n-propyI-morphinan-6-on

Eine Probe

hydrochlorid, hergestellt in Teil C, wurde wie in Beispiel 2 behandelt Die Ausbeute des HCl-Salzes betrug 46%, der Schmelzpunkt lag bei 192 bis 193° Q

Analyse: für C₂₅H₃₅NO₂ · HCl

Berechnet: C 71,83 H 8,68 N 335 Gefunden: C 71,45 H 839 N 3,20

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Ε. Ι 7-0^Ιο^^ΙπιεΙΓΐνΙ-3-ΐΊ>^Γθχ>--8₎ ^;?-η-ρΓορνΊ-morphinan-6-on-hydrochlorid

Einr Probe 17-Cyclobutylmethyl-3-methoxy-8;Jnpropylmorphinan-6-on. hergestellt in Teil D, wurde wie in Beispiel 3 behandelt. Das Produkt wurde aus HCI-SaIz in einer Ausbeute von 99% erhalten; Schmelzpunkt 210 bis 212"C.

■ HCI

H 8.48 N 3,47 H 8,38 N 3,26

Analyse: für C^

Berechnet: C 71,35
Gefunden: C 71,33

H e i s ρ i e I b

Herstellung von Referenzverbindungen A. 3-Methoxy-l7-tnethylm<irphinaii-6-on F.ine Probe von 2.0 g 7.8-l)idehydro-3-niethoxy-!7-

niU, i.-.,nmU,„„T,.f,_r,r, 1 UorirecIβ111 «wiivl mn CAW» Pl

al in fetiahedron 20:2247 [1964] beschrieben) wurde in 300 ml 'i Jⁿ/oigem Äthanol aufgelöst und bei 3.52 kg/cm^: (50 psi) 4 Stunden lang unter Verwendung von 150 mg eines IO°/oigen Pd/C-Katalysators hydriert. Die Lösung w'irde filtriert und eingedampft, wobei ein kristalliner Rückstand erhalten wurde. Das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 760 mg des Produktes erhalten wurden. Schmelzpunkt 187 bis !88.5C (Iy.: Schmelzpunkt 188 bis 189° C).

Analyse: für C1	8H	75,76	H	8.12	N	4.91
Berechnet:	C	75.58	H	7.95	N	4.79
Gefunden:	C

B. 17-Cyano-3-methoxymorphinan-6-or

Eine Probe von 8.4 g 3-Methoxy-l7-meth>^|. iorphir,an-6-on (hergestellt wie in Teil 6A) in 85 ml Chloroform, welches 6.09 g trockenes K;COi enthielt. wurde mit 3.8 g Cyanogenbromid umgesetzt und das Produkt wie in Beispiel 1B beschrieben isoliert. Das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 6.96 g (80%); Schmelzpunkt 211 bis214°C.

II. I 7-Cyclobutylmethyl-3-hyc!roxymorphinan-6-on-hydrochlorid

1 g der nach Beispiel 6R hergestellten Verbindung wurden mit Bromwasserstoffsäure umgesetzt und das Produkt wie in Beispiel 3 isoliert. Es wurden 782 mg des Produktes erhalten. Nach Umwandlung in das HCl-SaIz wurde das Produkt aus Methnnol-Äthylacetat in einer Ausbeute von 420 mg Substanz kristallisiert; Schmelzpunkt 262 -254° C (Zersetzung).

Analyse; für Cj	, H	„NO;	• HCI	N	s.k;	Cl 9.80
Berechnet-	C	69.69	H 7.80	N	t.91	Cl 9.Ql
Gefunden:	C	b9.41	H 7.90

I. 17-C "yelopropylmethyl-3-methoxvmorphinan-6-on-hydrochlorid

F ine Probe 3-Methoxymorphirian-6-on-hydrochlond

l Π» it I (1 mMnl

TViI If Λ wurrlp mil

Cyclopropylmethylbromid in Gegenwart von Natriumbicarbonat. wie in Beispiel ID beschrieben, umgesetzt. Nach Chromatografie auf Silikagel G mit 20 : 1 V/V Chloroform : Methanol wurden 2,5 g des gewünschten Produktes in sirupöser Form isoliert. Das erhaltene Produkt wurde in das Hydrochlorid-Salz übergeführt, wobei in einer Ausbeute von 2.1 g (58%) die Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 265 bis 267"C erhalten wurden.

Beispiel 7 Pharmakologische Auswertung

Die V erbindungen wurden auf folgende biologische Aktivitäten untersucht:

(A) analgetische Wirkungen auf Mäuse (Essigsäure-Zuckungstest):

(B) narkotisch-antagonistische Wirkung auf Ratten (modifizierter Rattenschwanz-Bewegungstest).

C. 3-Methoxymorphinan-6-on-hydrochlorid

Eine Suspension von R-Cyano^-methoxymorphi nan-6-on (6,9 g; hergestellt in Teil B) in 200 ml 2N HC wurde 8 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die erhaltene Lösung wurde wie in Beispiel IC behandelt, wobei 5,2 g eines kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 200°C erhalten wurden. Weitere 0.9 g wu-den aus der Mutterlauge erhalten. Gesamtausbeute: 6.1 g(85%).

D. 17-CyclobutylmethyI-3-methoxyrnorphinan-6-on

Eine Probe S-Methcxymorphinan-ö-on-hydrochlorid (3.5 g 0,011 Mol; hergestellt in Teil C) wurde mit 2,56 g (0,017 Mol) Cyclobutylmethylbromid umgesetzt und das Produkt (2,4 g) wie in Beispiel 2 isoliert. Das Produkt wurde in das Hydrochlorid-Salz, wie in Beispiel IA beschrieben, übergeführt und aus Methanol-Äthylacetat in einer Ausbeute von 1,4 g TR 5148 umkristailisiert: Schmelzpunkt 272 bis 274° C (Zersetzung).

Analyse: fürC₂₂H₂₉NO₂ - HCl

Berechnet: C 70,29 H 8.04 N 3.73 Ci 9.43 Gefunden: C 70.16 H 7.86 N 3.66 Cl 930 Test A

Auswertung des Essigsäure-Zuckungstestes an Mäusen

Der analgetische Effekt der Te (verbindungen wurc in Mäusen mit Hilfe des Essigsäure-Zuckungstestes, wie er von B.J.R. Whittle, Brit. J. PharmacoL 22.(1964). Seite 246, beschrieben wird, untersucht.

Es wurden mindestens drei verschiedene Dosen der Droge behandelt, wobei pro Dosis fünf Mäuse eingesetzt wurden, um den EOv,-Wert zu bestimmen. Für diese Untersuchung wurden männliche Albino-Charles-River-Mäuse (18 bis 22 g) eingesetzt.

Den Kontrolltieren wurden 0,4 ml einer 0,5%igen Essigsäure-Lösung durch intraperitoneale Injektion verabreicht. Nach 5 Minuten wurde die Gesamtzahl der Zuckunger, (abdominales Strecken) während eines Intervalles von 20 Minuten gezählt

Den behandelten Tieren wurde die zu untersuchende Verbindung durch subkutane Injektion verabreicht. Nach 5 Minuten wurden ihnen 0,4 mi einer 0p%igen Essigsäure-Lösung intraperitoneal injiziert Sie bürden

29 OO

dann, wie dies für die Kontrolltiere angegeben ist, berechnet:

behandelt. Die Daten wurden nach folgender Formel

Inhibierung =

Kontrolle (Anzahl Zuckungen) - behandelt (Anzahl Zuckungen) .„ Kontrolle (Anzahl Zuckungen)

Die Daten wurden auf log-probit-Papier aufgetragen und die ED»-Werte innerhalb 90%iger Konfidenzgrenzen mit Hilfe der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. PnarmacoL Exp.Ther, 96 [1949], Seite 99) bestimmt.

Test B

Auswertung zur narkotisch-antagonistischen
Wirkung

Die narkotiscn-antagonistische Wirkung der Testverbindungen wurde mit Hilfe einer Modifikation des Rattenschwanz-Bewegungstestes nach Harris und Pierson (J. Pharmacol. Exp. Therap, 143 [1964], Seite 141) bestimmt.

Für diese Untersuchung wurden männliche Albino-Wistar-Ratten (100 bis 120 g) eingesetzt Ein Rattenschwanz wurde dazu so plaziert, daß er eine Fotozelle bedeckte. Es erfolgte eine Wärmeeinwirkung mittels einer Lampe in einem Reflektor. Ein Zeitmesser war mit der Lampe und der Fotozelle so verbunden, daß dieser, wenn das Licht an war, in Betrieb war und dann, wenn die Fotoze'le nicht bedeckt war, außer Betrieb war. Ein in einer Heizlampe eingebauter Rheostat diente dazu, die Lichtintensität, die auf den Schwanz der Ratte fiel, so einzustellen, daß die Kontrollreaktionszeit einer jeden Ratte 2 bis 4 Sekunden betrug. Tiere mit einer Kontrollreaktionszeit außerhalb dieses Bereiches wurden nicht verwendet. Die Rheostat-EinsteUung wurde nur dann vorgenommen, wenn ein signifikanter Anteil (mehr als 2 von jeweils 10 Ratten) der Reaktionszeiten außerhalb des Bereiches von 2 bis 4 Sekunden lag. Es wurden jeweils Gruppen von 5 Ratten eingesetzt und die zwei Kontrollzeiten wurden 60 und 30 Minuten vor der subkutanen Injektion der Droge bestimmt. Die Abschaltzeit betrug 10 Sekunden; wenn die Ratte ihren Schwanz in 10 Sekunden nicht ruckartig bewegte, wurde das Tier von der Wärmequelle entfernt.

30 Minuten nach dem letzten Kontrollauf wurde die Testdroge verabreicht. Daran schloß sich nach If Minuten eine intraperitoneal verabreichte EDso-Dosi? an Morphin. Die Tiere wurden 20 Minuten nach der Morphininjekiion wieder getestet. Den Kontrolltierer wurde nur Vehikel und Morphin verabreicht. Die Dater wurden wie folgt berechne;.:

₌ {MRT*) (behandelt) - MRT (Kontrolle)} ■ 100 ' ^S 10 - MRT (Kontrolle)

{W (Morphinkontro en) - W (mit Droge behände t) ■ 100

Antrgonismus = -5—* - ϊττττί—rr\ ~

W (Morphinkontrolle)

*) MRT ist als mittlere Reaktionszeit definiert

Die Daten wurden auf log-probit-Papier aufgetragen und die AD»-Werte innerhalb der 95%igen Konfidenzgrenzen nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon bestimmt.

Tabelle

In der Tabelle sind die Ergebnisse der voranstehen den Versuche zusammengefaßt, die mit erfindungsge mäßen Verbindungen und ausgewählten Referenzver bindungen erzielt wurden.

Test A: Esslgsäure-Zuckungstest an Mäusen (ED₅₆) Test B: narkotisch-antagonistische Wirkung (AD₅₀)

Beispiel Nr.	Ri	R2	R3	Test A	Test B
6 III 1	CHj CH3	CPM CPM	H CHj	0,24 0,24	NA ·) 1,45
6ID 2	CH3 CHj	CBM CBM	H CHj	0,22 0,54	NA**) 6,4
6 11 3 4 5	I III	CBM CBM CBM CBM	H CHj C2H5 n-CjH7	0,017 0,11 0,21 0,43	NA") 1,05 0,32 3.10
*) nicht ") nicht	aktiv aktiv	(NA) bei 3 (NA) bei 10	mg/kg, mg/kg.

In der Tabelle bedeutet »CPM« Cyclopropylmethylradlkal und »CBM« ein Cyclobutylmethylradlkal.

230 227/31

Claims (3)

29 OO Patentansprüche:

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I R₁ — O

II)

N — R,

Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, vorausgesetzt, daß Ri nur dann ein Wasserstoffatom ist, wenn R2 Cyclobutylmethyl r, bedeutet,

R2 eine Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylmethylgruppe darstellt,

R₃ eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeutet, vorausgesetzt, daß R3 nur dann Äthyl jo oder n-Propyl ist, wenn Ri ein Wasserstoffatom darstellt,

uiid deren pharmakologisch wirksamen Säureadditionsalze.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃-O

N-R₂

R2 eine Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylme-

thylgruppe darstellt,
R3 eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeutet,

gekennzeichnet durch die folgenden Schritte:

55

60

(a) Umsetzung der Verbindung 7,8-Didehydro-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on in einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel mit Lithium-dimethyl-kupfer, Lithium-diäthyl-kupfer oder Lithium-di-n-propyl-kupfer,

(b) Versetzen des Reaktionsgemisches mit einer wäßrigen Lösung einer Ammoniumverbindung unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃-O

CH₃

worin R^ eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeutet,

Umsetzung dieser Verbindung mit einem Cyanogenhalid in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃-O

N-CN

worin R₅ die oben genannten Bedeutungen hat. die isoliert wird.

Hydrolysieren des genannten 8-alkylierten 17-Cyano-Produktes mit einer Mineralsäure unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃-O

Ν — Η

worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat, die isoliert wird,

(e) Umsetzung dieser Verbindung mit Cyclopropylmethylbromid oder Cyclobutylmethylbromid in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem polaren organischen Lösungsmittel unter Bildung des gewünschten Produktes, und

(f) Isolierung des genannten Produktes.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-O

Wenn in diesem Ringsystem die SauerstofTbrücke nicht vorliegt, so wird es als Morphinan-System bezeichnet, das die folgende Strukturformel besitzt: