CH670829A5 - - Google Patents

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CH670829A5
CH670829A5 CH4491/86A CH449186A CH670829A5 CH 670829 A5 CH670829 A5 CH 670829A5 CH 4491/86 A CH4491/86 A CH 4491/86A CH 449186 A CH449186 A CH 449186A CH 670829 A5 CH670829 A5 CH 670829A5
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CH
Switzerland
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general formula
acid
quinoline
acid addition
thiazolo
Prior art date
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CH4491/86A
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English (en)
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Jozsef Knoll
Edit-Poldermann Berenyi
Katalin-Simonyi Budai
Berta Knoll
Zsuzsa Fuerts
Julia Timbr
Gabriella Zsila
Ildiko Niklya
Lujza Petoecz
Attila Mandi
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

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Description

BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft neue Thiazolo[4,5-c]chinolin-Deri-vate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbin-45 düngen enthaltende pharmazeutische Präparate.
Von der Verbindungsklasse Thiazolo[4,5-c]chinoline wurde das 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin von Bachmann und Mitarbeitern beschrieben [J. Am. Chem. Soc. 69, 365-371 (1947)]. Über die biologische Wirksamkeit dieser 50 Verbindung wurde in dem zitierten Artikel überhaupt nichts geoffenbart.
Gegenstand der Erfindung sind einerseits neue Thiazo-lo[4,5-c]chinolin-Derivate der allgemeinen Formel (I),
55
(II)
60 2
(I)
oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel V
R-CHO
(V)
worin R die im Anspruch 1 angegebenene Bedeutung hat, in worin
R Wasserstoff; geradkettiges oder verzweigtes, 1-5 Koh-65 lenstoffatome enthaltendes, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiertes Alkyl; oder an der Phenylgruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Substituen-ten tragendes Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet und
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R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkoxy stehen, und Säureadditionssalze davon, mit der Massgabe, dass sofern R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, R nicht Methyl sein kann.
Unter dem Ausdruck «geradkettiges oder verzweigtes, 1-5 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl» sind z.B. die Äthyl-, n- oder Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, n-Amyl- oder Isoamylgruppen zu verstehen. Diese Alkylgruppe kann gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert sein (z.B. Chlormethyl, Di-chlormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, ß-Chloräthyl usw.). Die an Stelle des Symbols R stehende Phenyl- oder Phenylalkylgruppe kann gegebenenfalls am Phenylring einen oder mehrere, gleiche oder identische Substituenten tragen (z.B. Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino usw.). Die Phenylalkylgruppe kann z.B. Benzyl oder ß-Phenyläthyl sein. Das Attribut «nieder» bezeichnet geradkettige oder verzweigte, 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppen. Der Ausdruck «niederes Alkoxy» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte, 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy usw.). Der Ausdruck «Halogen» umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können mit anorganischen oder organischen Säuren gebildete Salze sein. Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze (z.B. mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure; bzw. Apfelsäure, Fumarsäure, Weinsteinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure usw. gebildete Salze) sind besonders vorteilhaft. Als besonders vorteilhafter Vertreter der pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze können die Hy-drochloride und Äthansulfonate erwähnt werden.
Ein besonders vorteilhafter Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist das Thiazolo[4,5-c]chinolin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze - insbesondere das Hydrochlorid oder Äthansulfonat - davon.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R Wasserstoff; geradkettiges oder verzweigtes, 1-5 Kohlenstoffatome enthaltendes, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiertes Alkyl; oder an der Phenylgruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragendes Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet und
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkoxy stehen, und Säureadditionssalze davon, mit der Massgabe, dass, sofern R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, R nicht Methyl sein kann, indem man a) ein 3-Amino-4-mercapto-chinolm der allgemeinen Formel (II)
(II)
worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (III)
b) ein 3-Amino-4-mercapto-chinolin der allgemeinen Formel (II) oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel (V)
5 R-CHO
(V)
10
15
worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines Oxydationsmittels umsetzt; oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
NH-CO-R
(IV)
R-COOH
(III)
worin R die obige Bedeutung hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt; oder worin R, R1 und R2 die obige Bedeutung haben, cyclisiert; und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allge-20 meinen Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Säureadditionssalz freisetzt.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff in einer wirksamen Menge mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 25 (I) (worin R, R' und R2 die obige Bedeutung haben) oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete, feste oder flüssige, inerte pharmazeutische Träger enthalten.
Nach der Methode a) wird ein 3-Amino-4-mercapto-chi-30 nolin der allgemeinen Formel (II) oder ein Säureadditionssalz (z.B. Hydrochlorid) davon mit einer Säure der allgemeinen Formel (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt. Als reaktionsfähige Säurederivate kommen in erster Reihe die Orthocarbonsäurealkylester, Säurehalogenide, 35 Säureanhydride oder Ester in Betracht. Die Orthocarbonsäurealkylester haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Das reaktionsfähige Säurederivat kann vorteilhaft in einem Überschuss verwendet werden, welcher auch als Reaktionsmedium dient. Man kann jedoch auch so verfahren, dass 40 man das 3-Amino-4-mercapto-chinolin und die Säure oder deren reaktionsfähiges Derivat in einer äquimolaren Menge einsetzt und die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt. Als Reaktionsmedium können vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, To-45 luol oder Xylol) Verwendung finden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 160 °C verwirklicht werden; man kann zweckmässig beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches arbeiten.
Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform 50 dieses Verfahrens wird das 3-Amino-4-mercapto-chinolin mit einem Überschuss eines Orthocarbonsäureniederalkyl-esters bei einer Temperatur von 100-160 °C - vorteilhaft bei einer um etwa 5-10 °C unter dem Siedepunkt des Orthoesters liegenden Temperatur - umgesetzt, wobei der im Lau-55 fe der Reaktion entstandene Alkohol kontinuierlich entfernt wird. Am Ende der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt.
Man kann auch derart verfahren, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Überschuss des 60 Anhydrids der Säure der Formel (III) bei Siedepunkt, jedoch unter 160 °C, umsetzt.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann aus dem Reaktionsgemisch in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes nach bekannten Methoden 65 (z.B. Extraktion, Einengen, Abkühlung, Filtrieren usw.) isoliert werden.
Nach dem Verfahren b) wird das 3-Amino-4-mercapto-chinolin der allgemeinen Formel (II) oder ein Säureaddi
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tionssalz davon (vorzugsweise das Hydrochlorid) mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel (V) in Gegenwart eines Oxydationsmittels (vorteilhaft Luft) umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als Reaktionsmedium kommen vorteilhaft Alkanole (wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol) in Betracht. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 20-160 °C verwirklicht werden; man kann vorzugsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches arbeiten. Das Acetaldehyd kann in einer äquimolaren Menge oder in einem geringen (5-20%) Überschuss eingesetzt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden (z.B. Abkühlen, Verdünnung mit Wasser, Filtrieren usw.) isoliert werden.
Nach dem Verfahren c) wird ein 3-Acylamido-4-mercap-to-chinolin der allgemeinen Formel (IV) cyclisiert. Der Ring-schluss kann vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe (wie Benzol, To-luol oder Xylol) oder halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie Chlorbenzol) Verwendung finden. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur - zweckmässig bei 100-180 °C - durchgeführt werden. Die Cydisierung kann vorteilhaft durch Anwendung von Dehydratisierungsmitteln gefördert werden. Zu diesem Zweck eignet sich insbesondere die Polyphos-phorsäure. Die Reaktion kann besonders vorteilhaft in einem Überschuss von Polyphosphorsäure, in Abwesenheit eines weiteren Lösungsmittels unter Erwärmen durchgeführt werden.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden (z.B. Verdünnung mit Wasser, Alkalisierung, Extraktion mit organischen Lösungsmitteln) isoliert werden.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Die Salzbildung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Die Base der Formel (I) kann aus den Säureadditionssalzen in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (II) und
(IV) sind bekannt und können nach dem in J. Am. Chem. Soc. 69, 365-371 (1947) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (III) und
(V) sind bekannte Handelsprodukte.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate enthalten als Wirkstoff ein Thiazolo[4,5-c]chinolin der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete inerte feste oder flüssige Träger. Die pharmazeutischen Präparate können in zur oralen (z.B. Tabletten, Kapseln, Dragées, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw.), parenteralen (z.B. injizierbare Lösungen) oder rektalen (z.B. Suppositorien) Verabreichung geeigneten Formen hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden. Das Herstellungsverfahren besteht darin, dass der Wirkstoff mit geeigneten festen oder flüssigen inerten Trägern vermischt und in galenischer Form fertiggestellt wird.
Die Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragées und Hartgelatinekapseln können als Träger z.B. Laktose, Maisstärke, Kartoffelstärke, Talk, Magnesiumcarbonat, Magne-siumstearat, Calciumcarbonat, Stearinsäure oder Salze davon usw. enthalten. Bei der Herstellung der Weichgelatine-kapseln können als Träger z.B. pflanzliche Öle, Fette, Wachse oder Polyole geeigneter Konsistenz Verwendung finden. Die Lösungen und Sirupe können als Träger z.B. Wasser, Polyole, Polyäthylenglykol, Saccharose oder Glukose enthalten. Bei der Herstellung der injizierbaren Lösungen können als Träger z.B. Wasser, Polyole, Polyäthylenglykol, Saccharose oder Glukose Verwendung finden. Bei der Herstellung der injizierbaren Lösungen können als Träger z.B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin oder pflanzliche Öle eingesetzt werden. Die Suppositorien können als Träger z.B. Öle, Wachse, Fette oder Polyole geeigneter Konsistenz enthalten.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können weiterhin in der pharmazeutischen Industrie übliche Hilfsstoffe enthalten (z.B. Netz-, Dispergierungs-, Konser-vierungs-, Emulgierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe, Aromastoffe, Süssstoffe, Salze zur Änderung des osmotischen Druckes usw.).
Die Dosis des Wirkstoffes der allgemeinen Formel (I) kann innerhalb von breiten Grenzen variiert werden. Die tägliche orale Dosis beträgt im allgemeinen von etwa 20-1000 mg/kg; die tägliche parenterale Dosis beträgt im allgemeinen etwa 5-250 mg/kg. Die obigen Werte sind jedoch bloss informativen Charakters und die aktuell zu verabreichende Dosis hängt von mehreren Faktoren (z.B. Zustand und Alter der Patienten, Schwere der Krankheit, Formulierungsart usw.) ab und wird immer vom Arzt vorgeschrieben. Die Dosis kann also auch ober- oder unterhalb der obigen Grenzen liegen.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Die neuen Thiazolo[4,5-c]chinolin-Derivate und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon verfügen über ein wertvolles, sehr spezielles Wirkungsspektrum. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen eine zentrale depressive Wirkung, welche von derselben der bekannten zentral wirksamen Mittel verschieden ist. Im Gegensatz zu den Majortranquillanten hemmen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die nichtspezifischen Aktivierungsvor-gänge nicht, so dass diese Verbindungen die Flucht der Tiere im unbedingten Reflextest auch in einer hohen Dosis ermöglichen. Die bekannten Tranquillanten rufen bereits in minimalen Dosen verabreicht eine vollständige Hemmung dieser Reaktion hervor.
Der Unterschied des Wirkungsmechanismus zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) einerseits und Benzodiazepinen andererseits besteht darin, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) keine spasmolytische Wirkung zeigen, jedoch eine wesentlich stärkere zentral depressive Wirkung als die Benzodiazepine ausüben und sich zu den Benzodiazepinrezeptoren nicht binden.
Die pharmazeutische Wirksamkeit der Thiazolo[4,5-c]-chinolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze davon wird an Hand der folgenden Testversuche nachgewiesen.
1. Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde an CFY-Ratten bestimmt (Körpergewicht 100-160 g). Gruppen bestehend aus je 10 Tieren wurden verwendet. Die Testverbindungen wurden oral (10 ml/kg) und s.c. (5 ml/kg) verabreicht. Im Falle der oralen Verabreichung wurden die Ratten vor der Behandlung 16 Stunden lang verhungert. Bei jeder Dose bestanden die Tiergruppen je aus 50% männlichen und 50% weiblichen Ratten. Die innerhalb von 48 Stunden aufgetretenen Sterbefälle wurden registriert. Die LD50-Werte wurden auf Grund
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65
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der graphischen Methode von Lichtfield und Wilcoxon gerechnet. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Thiazolo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid
LD
50 —
55 mg/kg i.v. 260 mg/kg s.c. 350 mg/kg p.o.
Thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat
LD50 — LDsn —
50
51 mg/kg i.v. 280 mg/kg s.c. 290 mg/kg p.o.
2. «Hot plate»-Methode
Die durch Porszäsz und Herr (1950) modifizierte Methode von Woolfe und McDonald (1944) wurde verwendet. Die Wirkung von jeder Dosis der Testverbindungen wurde an aus je 10 Ratten bestehenden Gruppen ermittelt. Die Versuche wurden an auf 56 "C erwärmten Metallplatten durchgeführt. Die Latenzzeit der Schmerzreaktionen wurde vor und eine Stunde nach der Verabreichung der Testverbindung bestimmt. Eine 2,5fache Verlängerung des Kontrollwertes wurde als 100%ige Wirkung betrachtet.
Die erhaltenen Ergebnisse werden nachstehend angegeben:
Thiazolo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid
ED
50 -
7,5 mg/kg s.c. 60 mg/k p.os rakteristische «Writhing» an 90% der Kontrolltiere beobachtet. 10 behandelte Tiere wurden nach der i.p. Verabreichung der Essigsäure 20 Minuten lang einer Beobachtung unterzogen. Die analgetische Wirkung der einzelnen Dosen wurde in % nach der folgenden Gleichung ausgedrückt:
analgetische Wirkung % =
x 100
«writhing» behandelt «writhing» Kontrolle
Auf Grund von Kontrollversuchen und einschlägigen Li-10 teraturstellen wurde der Nenner als 90% definiert.
Ein Vergleich mit den nach der «Hot plate»-Methode ermittelten Ergebnissen ergibt, dass die Testverbindungen bei dem «Writhing»-Test eine geringere Wirksamkeit zeigen. Daraus kann darauf gefolgert werden, dass bei dem «Hot plate»-Test - welcher für die analgetische Wirkung nicht so selektiv ist - andere nichtspezifische zentrale Wirkungen gemessen wurden, welche ebenfalls zu einer Verlängerung der Reaktionszeit führten.
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
15
20
25
Thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat
ED50 = 8 mg/kg s.c.
= 72 mg/kg p.os
3. Algolytische Wirkung
Die Versuche wurden nach der Methode von Knoll (1967) durchgeführt. Das Wesen des Testversuches besteht darin, dass eine Dosis von Morphin 10 mg/kg i.v. or s.c. an Ratten eine vollständige Analgesie hervorruft, so dass Laparatomie so durchgeführt werden kann, dass die Tiere nicht einmal die geringsten Zeichen von Schmerz oder Spannung zeigen und keine postoperative Erschöpfung auftritt. Das Schmerzgefühl wurde an Hand von willkürlichen Einheiten und auf Grund von eindeutig definierten Kriterien ermittelt. Das Schmerzgefühl der unbehandelten Tiere wurde als «100» und die vollständige Analgesie (Schmerzlosigkeit) als «0» betrachtet. Die EDI00- und ED5o-Werte der Testverbindungen sind diejenigen Dosen, welche das Schmerzgefühl vollständig beseitigen bzw. die Punktzahl auf 50 vermindern. In diesem Test zeigten sich ausschliesslich die narkotischen Analgetika als wirksam. Die Testverbindungen der allgemeinen Formel (I) übten überhaupt keinen Einfluss auf das chirurgische Schmerzgefühl aus.
4. «Writhing» Test
Diese Methode wurde ursprünglich durch van der Wende beschrieben (1956) und von Witkin und Mitarbeiter (1961) für Ratten und von Koster und Anderson (1959) für Mäuse modifiziert. Jede Dosis wurde aus 10 Mäusen bestehenden Gruppen verabreicht und nach 20 Minuten nach der Verabreichung wurde eine 0,6%ige Essigsäurelösung in einer Dosis von 60 mg/kg i.p. injiziert. Unter Einwirkung der chemischen Reizung des Bauchfelles (Peritoneum) wurde eine cha-
Thiazolo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid
ED50 = 32 mg/kg s.c.
= 82 mg/kg p.os
Thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat
ED50 = 56 mg/kg s.o.
= 70 mg/kg p.os
30
5. Narkosepotenzierende Wirkung
Die Schlafzeit wurde an männlichen CFY-Ratten (Körpergewicht 150-200 g) bestimmt. Jede Gruppe bestand aus 10 Tieren. In die Schwanzvene der Tiere wurde Inactin in ei-35 ner Dose von 35 mg/kg injiziert. Die Zeitpunkte, an welchen die Tiere den Aufrichtungsreflex verlieren bzw. wiedererhalten, wurden registriert. Die Schlafzeit der Kontrolle betrug 425,49 ± 34,2 See (n = 120).
Beide Testverbindungen verlängerten die Narkosezeit des 40 Kontroll-Barbiturats wesentlich.
Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstend angegeben:
Thiazolo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid
4^ ED50O —
= 22 p.os
Thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat so ED
500
22 s.c. 32 p.os
6. Modifizierter Sprungtest
Dieser Test dient zum «Screening» der psychoaktiven H Wirkung. Der Apparat besteht aus einer auf 45 °C erwärmten Metallplatte und einem oben und unten offenen Glaszylinder. Die Tiere wurden unter dem Glaszylinder auf die Platte gestellt und einmal aufspringen gelassen. Die Latenzzeit zwischen der Einstellung der Tiere und dem Aufsprung 60 wurde registriert. Die zur Flucht (Sprung) notwendige Zeit wurde als Index der Reizbarkeit des zentralen Nervensystems (CNS) betrachtet und in Einheiten zwischen 0 und 10 ausgedrückt. Beide Testverbindungen haben sich im modifizierten Sprungtest als unwirksam erwiesen.
65
7. «Screening-Test» I
Dieser Test dient zum Studieren des Lernenvermögens
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6
und der Retention der Ratten während der Einrichtungskon-ditionierung.
Während der Konditionierung lernten die Ratten unter Einwirkung von auf den Fuss gerichteten elektrischen Stromschlägen (110 V) auf das Dach des Glaszylinders emporzuspringen. Die Fluchtreaktion (unbedingter Reflex, UR) wurde mit einer Glocke als bedingter Stimulus gepaart (Paarung). Als Kriterium des Lernens wurde die Aufgabe gestellt, dass die Tiere den bedingten Reflex (konditionierter Reflex = CR) zehnmal mit Pausen von 10 Sek. ohne Verstärkung zeigten. Die Retention von CR wurde dann als positiv betrachtet, falls 24 Stunden nach dem Versuch der CR aufrechterhalten blieb. In diesen Versuchen wurden die Tiere auf Grund des Lernenvermögens in vier Gruppen eingeordnet:
- kein Lernenvermögen, falls innerhalb von 20 nachein-anderfolgenden Versuchen kein unbedingter Reflex (unconditioned Reflex = UR) auftrat;
- schwaches Lernenvermögen, falls der UR zwar auftrat, der bedingte Reflex (CR) jedoch nicht;
- mittelmässiges Lernenvermögen, falls der bedingte Reflex (CR) nach einigen zusätzlichen Paarungen auftrat;
- ausgezeichnetes Lernenvermögen, falls der bedingte Reflex (CR) sofort nach der Paarung zehnmal auftrat.
Beide Testverbindungen hemmten in diesem Test die Bildung des bedingten Reflexes (CR). In einer Dose von 25 mg/kg verursachten die Testverbindungen eine vollständige und in einer Dose von 10 mg/kg eine starke Hemmung.
Haloperidol rief in einer geringen Dosis (0,025 mg/kg) eine starke Hemmung der Bildung des bedingten Reflexes hervor. Chlordiazepoxid übte in der gleichen Dosis keine Wirkung auf die Bildung des bedingten Reflexes (CR) aus.
8. «Shuttle-Box»
Die Erwerbung eines bedingten Zweirichtungsauswei-chungsreflexes (CAR) wurde in einem «Shuttle-Box» während fünf nacheinanderfolgenden Tagen analysiert.
Der Apparat wurde im Forschungsinstitut für elektrische Industrie (Ungarn) konstruiert. Der Apparat bestand aus sechs Räumen, welche voneinander durch Trennwände mit je einem kleinen Tor in der Mitte getrennt wurden. Die Tiere wurden gelehrt, das Tor während des bedingten Stimulus (Lichtsignal) durchzuqueren. Sollten die Tiere diese Aufgabe verfehlen, wurden sie mit einem auf den Fuss gerichteten 5 elektrischen Schock (1,3 mA, US) bestraft. Die Tiere führten diesen Versuch täglich hundertmal durch.
Jeder Versuch bestand aus einer 15-Sek.-Pause, gefolgt durch 15 Sek. CS. Die letzten 5 Sek. von CS überlappten die erste Sekunde von US. Während jeder Lernenperiode wurde 10 die Zahl der CAR und der intersignalen Reaktionen (IR) automatisch gezählt und mit Hilfe der mehrseitigen Variantenanalyse (ANOVA) ausgewertet. Die beiden Testverbindungen hemmten in einer Dosis von 50-25 mg/kg die Erwerbung des bedingten Reflexes (CR) im Shuttle Box stark. Die 15 Zahl der positiven Reaktionen (F) schien signifikant geringer als die Kontrolle - vom ersten Versuchstag berechnet - zu sein.
Bei einer Dosis von 25 mg/kg war die Zahl der negativen Reaktionen (-f) hoch.
20 Die Zahl der intersignalen Reaktionen (IR) zeigte eine leichte Verminderung. Chlordiazepoxid beeinflusste die Erwerbung des bedingten Reflexes (CR) in einer Dosis von 10 und 5 mg/kg nicht, wobei diese Referenzsubstanz in einer Dosis von 10 mg/kg die Zahl der negativen Reaktionen (f) 25 erhöhte.
9. Bestimmung der Motilität im Shuttle Box
Zur Bestimmung der Motilität der Tiere wurde der im «Shuttle Box Test» beschriebene Apparat verwendet. Bei 30 dem Motilitätsversuch wurden alle Stimuli ausgeschaltet und die Tiere durften sich frei von einem Raum in einen anderen bewegen. Die durchschnittliche Zahl der Durchquerungen wurde innerhalb einer Beobachtungsperiode von 30 Minuten bestimmt. Die Signifikanz wurde mit Hilfe des Student «t»-35 Tests für zwei Durchschnittswerte berechnet.
In diesem Test zeigten die Testverbindungen der allgemeinen Formel (I) eine geringe motilitätherabsetzende Wirkung.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefasst.
Tabelle I
Wirkung von Thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat (Verbindung A) auf die Erwerbung des bedingten Reflexes im Shuttle Box.
Behandlung: s.c.
Referenzverbindung: Chlordiazepoxyd.
Testverbindung
Dosis
1.
2.
3.
4.
5.
mg/kg
Tag
Natriumchlorid
_
25,3
44,8
54,4
52,9
55,6
Verbindung A
50*
8,9
24,5
20,8
14,0
16,2
25"
8,1
25,3
23,3
30,8
15,5
10
23,5
44,2
51,6
66,8
65,1
Chlordiazepoxid
25"
9,7
12,2
17,9
20,0
21,4
10
19,9
37,9
33,7
35,6
41,2
5
23,1
38,7
35,6
ç
41,1
50,8
Natriumchlorid
__
10,3
7,1
— t
6,1
10,3
8,0
Verbindung A
50*
66,8
35,2
51,5
61,8
72,8
25*
70,3
41,8
40,4
46,3
61,3
10
17,2
7,1
2,4
1,2
6,2
Chlordiazepoxid
25*
74,0
67,5
67,0
65,6
59,8
10x
32,7
22,8
31,8
36,5
40,8
5
11,8
9,1
10,2
14,9
13,0
IR
7
670 829
Tabelle I (Fortsetzung)
Wirkung von Thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat (Verbindung A) auf die Erwerbung des bedingten Reflexes im Shuttle Box.
Behandlung: s.c.
Referenzverbindung: Chlordiazepoxyd.
Testverbindung
Dosis
1.
2.
3.
4.
5.
mg/kg
Tag
Natriumchlorid
_
12,2
15,8
10,2
9,1
6,4
Verbindung A
50*
9,2
7,1
4,2
3,3
2,6
25
11,1
8,8
7,0
10,0
4,0
10
6,5
8,8
5,5
8,2
6,3
Chlordiazepoxid
25
6,8
7,3
6,2
8,2
6,0
10
10,8
14,7
8,1
6,3
6,1
5
10,8
14,0
8,9
6,7
4,2
x Die Signifikanz wurde mit dem Student «t»-Test für zwei Durchschnittswerte berechnet.
10. Zur Bestimmung der Bindung zu Benzodiazepinrezep-toren wurde ein rohes Rattengehirnrindemembranpräparat verwendet. 2 (xM 3H-Diazepam wurde mit der Membrane eine Stunde lang bei 0 °C in einem TRIS-Zitrat-Puffer (pH 6,8) inkubiert. Die spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10 |iM Diazepam bestimmt: In den Verdrängungsversuchen wurde als Kontrollarzneimittel Chlordiazepoxid verwendet.
Es wurde gefunden, dass Chlordiazepoxid aus den Rezeptoren das 3H-Diazepam auf eine von der Konzentration abhängige Weise verdrängte. Dagegen änderte die Testverbindung der allgemeinen Formel (I) die spezifische Bindung von 3H-Diazepam nicht, und zwar auch nicht, wenn sie in einer hohen Konzentration verwendet wurde.
Entfernung der letzten Äthanolspuren wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Benzol verdünnt und mit salzsaurem Äthanol auf pH 1 angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle 25 werden filtriert. Es werden 21,5 g des Thiazolo[4,5]chinolin-hydrochlorids erhalten, Ausbeute 96%, F.: 231-232 °C.
Das so erhaltene Hydrochlorid wird auf bekannte Weise durch Behandlung mit Natriumhydroxyd in das Thiazolo-[4,5-c]chinolin überführt; die Base schmilzt bei 114-116 °C.
30
Beispiel 5
Die in der Tabelle II aufgezählten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden in Analogie zum Beispiel 4 unter Anwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe herge-35 stellt:
Beispiel I
Ein Gemisch von 17,62 g (0,1 Mol) 3-Amino-4-mercap-to-chinolin, 150 ml 100%iger Ameisensäure und 1,5 g Natri-umpyrosulfit wird 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit einer Mischung von 800 ml Wasser und 40 ml konzentrierter Salzsäure verdünnt, mit einer Natriumhydroxydlösung auf pH 10 alkalisiert und dreimal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Nach Einengen der Benzolphase werden 15,0 g Thiazolo[4,5-c]chinolin erhalten, Ausbeute 80%, F: 114-116 °C.
Die obige Base wird in Aceton gelöst und eine äquivalente Menge Äthansulfonsäure wird zugegeben. Das erhaltene Thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat schmilzt bei 155-157 °C.
Beispiel 2
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 3-Amino-7-chlor-4-mercapto-chinolin verwendet. Das erhaltene 7-Chlor-thiazolo[4,5-c]-chinolin schmilzt bei 199-200 °C, Ausbeute 78%.
Beispiel 3
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man die Ameisensäure durch Trifluoressigsäure ersetzt. Das erhaltene 2-Trifluormethyl-thiazolo[4,5-c]chinolin schmilzt bei 113-114 °C, Ausbeute 85%.
Ausbeute
Salzform
F., °C
85
HCl
208-210
65
Base
157-159
85
Base
199-200
75
HCl
175-177
Tabelle II Verbindung
40
2-Äthyl-thiazolo-[4,5-c]chinolin 2-Phenyl-thiazolo-45 [4,5-c]chinolin 7-Chlor-thiazolo-[4,5-c]chinolin 2-n-Propyl-thiazo-lo[4,5-c]chinolin
50
Beispiel 6
Ein Gemisch von 17,62 g (0,1 Mol) 3-Amino-4-mercap-to-chinolin und 85 ml Propionsäureanhydrid wird zuerst langsam zum Sieden erwärmt und danach anderthalb Stun-55 den lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter starkem kräftigem Rühren in 800 ml einer l%igen wässrigen Salzsäurelösung gegossen. Die homogene Lösung wird mit einer Natriumhydroxidlösung auf pH 10 alkalisiert und dreimal mit je 200 ml Benzol 60 extrahiert. Die Benzollösung wird eingeengt. Es werden 19,26 g des 2-Äthyl-thiazolo[4,5-c]chinolins erhalten, Ausbeute 90%, F.: 48-49 °C.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 17,62 g (0,1 Mol) 3-Amino-4-mercap-to-chinolin und 500 ml Orthoameisensäuretriäthylester wird unter kontinuierlichem Abdestillieren des im Laufe der Reaktion gebildeten Äthanols bei 120-140 °C erhitzt. Nach
Beispiel 7
65 Die in der Tabelle III aufgezählten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden in Analogie zum Beispiel 6 unter Anwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe hergestellt.
670 829
Tabelle III
Verbindung
Ausbeute,
F., °C
%
2-n-Propyl-thiazolo[4,5-c]-
chinolin
87
49- 51
7,8-Dimethoxy-2-methyl-
thiazolo[4,5-c]chinolin
85
200-202
2-Phenyl-thiazolo[4,5-c]-
chinolin
80
157-159
7-Chlor-2-methyl-thiazolo-
[4,5-c]chinolin
75
181-183
io
Beispiel 8
Ein Gemisch von 12,56 g (0,05 Mol) 3-Acet-amido-7-chlor-4-mercapto-chinolin und 120 g Polyphosphorsäure wird auf 140-160 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt, danach auf 90 °C gekühlt, und unter ständigem Rühren werden 700 ml Wasser zugegeben. Das auf 20 °C gekühlte Gemisch wird mit einer Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die erhaltene trübe Mischung wird dreimal mit je 150 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird auf 60 ml eingeengt und 300 ml Äthanol werden zugegeben. Es werden 9,3 g des 7-Chlor-2-methyl-thiazolo[4,5-c]chinolins in Form von Nadelkristallen erhalten, Ausbeute 80%, F.: 181-183 °C.
Beispiel 9
Ein Gemisch von 17,62 g (0,1 Mol) 3-Amino-4-mercap-to-chinolin, 15 g (0,11 Mol) Phenylessigsäure und 200 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren langsam auf 1000 g zerbrochenes Eis gegossen. Das Gemisch wird mit einer wässri-gen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, dreimal mit je 250 ml Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt wird eingeengt. Es werden 16,5 g des 2-Benzylthiazolo-[4,5-c]chinolins erhalten, Ausbeute 60%, F.: 111-113 °C.
Beispiel 10
Ein Gemisch von 20,52 g (0,1 Mol) 3-Amino-4-mercap-to-chinolin-hydrochlorid, 10,61 g (0,1 Mol) frisch destilliertem Benzaldehyd und 200 ml Äthanol wird 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Durch das Reaktionsgemisch wird mehrere Tage lang Luft geführt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 13,5 g des 2-Phenyl-thiazolo[4,5-c]chinolins erhalten, welches denselben Schmelzpunkt wie die nach Beispiel 5 hergestellte Verbindung, aufweist.
Beispiel 11
Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Komponente
15
Thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat Maisstärke Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat 20 Gesamtgewicht
Menge, mg/Tablette
25,0 97,0 175,0 3,0 300,0
Das Gemisch des Wirkstoffes und der Maisstärke wird mit einer 10-15%igen wässrigen Polyvinylpyrrolidonlösung gefeuchtet, granuliert und bei 40-45 °C getrocknet. Die er-25 haltenen Granalien werden gründlich getrocknet, mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten gepresst.
Beispiel 12
Es werden Kapseln folgender Zusammensetzung nach an 30 sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt:
Komponente
35
40
Thiazolo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid
Milchzucker
Maisstärke
Talk
Magnesiumstearat Gesamtgewicht
Menge, mg/Kapsel
20,0 60,0 17,0 2,0 1,0
100,0
C

Claims (7)

  1. 670 829
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Thiazolo[4,5-c]chinolin-Derivate der allgemeinen Formel I
    R-COOH
    worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder mit dieser Verbindung enthaltend eine funktionell abgewandelte COOH-Gruppe umsetzt und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Säureadditionssalz freisetzt.
  2. 5. Verfahren zur Herstellung von Thiazolo[4,5-c]chino-lin-Derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Amino-4-mercapto-chinolin der allgemeinen Formel II
    Gegenwart eines Oxydationsmittels umsetzt und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Säureadditionssalz freisetzt.
  3. 6. Verfahren zur Herstellung von Thiazolo[4,5-c]chino-lin-Derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    worin
    R Wasserstoff; geradkettiges oder verzweigtes, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltendes, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiertes Alkyl; oder an der Phenylgruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Substi-tuenten tragendes Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet und
    R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkoxy stehen,
    und Säureadditionssalze davon, mit der Massgabe, dass, sofern R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, R nicht Methyl sein kann.
  4. 2. Thiazolo[4,5-c]chinolin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Trifluormethyl bedeutet.
  5. 3. Thiazolo[4,5-c]chinolin nach Anspruch 1.
  6. 4. Verfahren zur Herstellung von Thiazolo[4,5-c]chino-lin-Derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Amino-4-mercapto-chinolin der allgemeinen Formel II
    (II)
    worin R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
    NH-CO-R
    (HI)
    IV
    15
    worin R, R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, cyclisiert und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Säureadditionssalz freisetzt. 20 7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III ein Säureanhydrid, einen Orthocar-bonsäuretrialkylester, ein Säurehalogenid oder einen Ester verwendet.
    25 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Säurederivat einen Orthocar-bonsäuretrialkylester verwendet und die Reaktion im Über-schuss dieses Esters als Medium durchführt.
  7. 9. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, 30 dass diese als Wirkstoff in einer wirksamen Menge mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz davon und inerte feste oder flüssige Träger enthalten. 35 10. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, R' und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder pharmazeutischen Säureadditionssalzen davon zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit zentraler depressiver Wirkung.
    40
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ZA (1) ZA868583B (de)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU199423B (en) * 1987-04-24 1990-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing 3-amino-4-/ethylthio/-quinoline and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
WO2004096144A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
EP1653914A4 (de) * 2003-08-12 2008-10-29 3M Innovative Properties Co Oxim-substituierte imidazohaltige verbindungen
NZ545412A (en) * 2003-08-27 2008-12-24 Coley Pharm Group Inc Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
CA2537763A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
BRPI0414856A (pt) * 2003-10-03 2006-11-21 3M Innovative Properties Co imidazoquinolinas alcóxi-substituìdas
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2545825A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
CN1906193A (zh) 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 肟取代的咪唑环化合物
MXPA06005910A (es) * 2003-11-25 2006-08-23 3M Innovative Properties Co Sistemas de anillo imidazo sustituido y metodos.
WO2005066170A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
JP2007517044A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド
AU2005228150A1 (en) * 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) * 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7897609B2 (en) * 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2006065280A2 (en) * 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US8026366B2 (en) * 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
WO2006063072A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory compositions, combinations and methods
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
EP1831226B1 (de) * 2004-12-30 2012-08-08 3M Innovative Properties Company Chirale tetracyklische verbindungen, die interferon biosyntheze induzieren
US9248127B2 (en) * 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
AU2006338521A1 (en) * 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
CA2597587A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
AU2006232377A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
JP2008538550A (ja) 2005-04-01 2008-10-30 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ウイルス感染および腫瘍性疾患を処置するためのサイトカイン生合成の調節因子としての１−置換ピラゾロ（３，４−ｃ）環状化合物
US7906506B2 (en) * 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
BR112021006121A2 (pt) 2018-10-23 2021-07-20 Basf Se compostos, uso dos compostos de fórmula (i), mistura de pesticidas, composições agroquímicas ou veterinárias, métodos para controlar pragas invertebradas e para tratar ou proteger animais e semente
MX2022012852A (es) 2020-04-14 2022-11-07 Basf Se Compuestos plaguicidas triciclicos.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2024207A (en) * 1978-05-26 1980-01-09 Lepetit Spa New tricyclic ortho-fused heterocyclic compounds
HU196308B (en) * 1985-11-12 1988-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions containing 2-methyl-thiazolo/4,5-c/quinoline as active component

Also Published As

Publication number Publication date
NL8602878A (nl) 1987-06-01
PL262346A1 (en) 1988-03-03
US4904669A (en) 1990-02-27
FI864611A (fi) 1987-05-13
IT1213379B (it) 1989-12-20
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ZA868583B (en) 1987-08-26
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ES2002543A6 (es) 1988-08-16
HU197019B (en) 1989-02-28
FI864611A0 (fi) 1986-11-12
GB8627043D0 (en) 1986-12-10
HUT44260A (en) 1988-02-29
DD254202A5 (de) 1988-02-17
SE8604839D0 (sv) 1986-11-12
AU6508986A (en) 1987-05-14
PL148186B1 (en) 1989-09-30
NO864518D0 (no) 1986-11-12
BG46156A3 (en) 1989-10-16
IT8622312A0 (it) 1986-11-12
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SE8604839L (sv) 1987-05-13
DK539786A (da) 1987-05-13
BE905719A (fr) 1987-05-07
NO864518L (no) 1987-05-13
DE3638563A1 (de) 1987-06-25
IL80611A0 (en) 1987-02-27
YU192186A (en) 1988-10-31
SU1544190A3 (ru) 1990-02-15
AU592384B2 (en) 1990-01-11
GB2184117A (en) 1987-06-17

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