JPS62161792A - チアゾロ（４，５−ｃ）キノリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規なチアゾロ（４、５−ｃ）イソキノリン
誘導体、その製造方法、およびその薬剤組成としての用
途に関する。

（従来の技術） バッハマン（Ｂａｃｈｍａｎ）他（ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ（Ｊ、　Ａｍ、　
Ｃｈｅｗ。

Ｓｏｃ、）、　６９．３６５−３７１（１９４７）参照
）には２−メチル−チアゾロ（４，５−ｃ）キノリンを
開示されている。しかし、この化合物の生物学的活性に
ついては全く触れていない。

（本発明の詳細な説明） 本発明は、第１の態様として、下記一般式（Ｉ）からな
るチアゾロ（４，５−ｃ）キノリン誘導体およびその酸
付加塩を提供するものである。

（但し１式中、Ｒは水素、炭素原子数２ないし５の直鎖
もしくは分枝状アルキル基、前記アルキル基に１個以上
のハロゲン原子が置換した基、フェニル伐、フェニル（
低級アルキル）基及びこれらのフェニル基とフェニル（
低級アルキル）基のフェニル環に１又はそれ以上の置換
基を有する基からなる群より選択され、 Ｒ１およびＲ２は、互いに同一か異なるものであって、
水素、ハロゲン及び低級アルキル基からなる群より選択
される。） この「炭素原子数２ないし５を有する直鎖、又は分枝状
アルキル基」とは、例えばエチル基、ｌ又はイソプロピ
ル基、ローブチル基、第ニブチル基。

不スブチル括又は第三ブチル基、１−アミル基又は乙エ
アミル基等を意味する。もし［Ｒ」がフェニル基又はフ
ェニル（低級アルキル）基の場合は、１個以上の同−又
は異なる置換基１例えばハロゲン、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、
モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基等の基を、そのフ
ェニル環に持たせるようにしてもよい。このフェニル−
（低級アルキル）基は、例えばベンジル法、又はβ−フ
ェニル−エチル基である。

なお、「低級」とは、炭素原子数１〜４個の直鎖又は分
枝状基を意味する。「低級アルコキシ」とは、炭素原子
数１〜４個の直鎖又は分校状アルコキシ基（たとえば、
メトキシ基、エトキシ基。

ｎ−プロポキシ基又は−（”、ｓプロポキシ基）を意味
する。

炭素原子数２〜５個の直鎖又は分枝状アルキル基（Ｒ）
は、１個以上のハロゲン原子で置換してもよい。例えば
、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチ
ル基、トリフルオロメチル法、β−クロロエチル基等で
あってもよい。ここで、「ハロゲン」とは、フッ素、塩
素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。

一般式（１）の化合物の酸付加塩は、無機酸（例えば、
塩酸、臭化水素、硫酸、燐酸等）又は有機酸（例えばリ
ンゴ酸、フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸等）を用いて形成される。

薬剤として使用可能な塩は、薬剤として使用可能な無機
酸は有機酸を用いて形成することが好ましい。その好ま
しい、薬剤として使用可能な酸付加塩の例は、塩酸塩お
よびエタンスルホン酸塩である。

一般式（１）の化合物の特に好適な例は、チアゾロ（４
，５−ｃ）キノリン、および薬剤として使用可能なその
酸付加塩、特に塩酸塩およびエタンスルホン酸塩である
。

本発明の第２の態様は、下記一般式（Ｉ）の化合物、又
は薬剤として使用可能なこの化合物の塩の製造方法を提
供するものであって。

（但し、式中、Ｒは水素、炭素原子数２ないし５の直鎖
もしくは分枝状アルキル基、前記アルキル基に１個以上
のハロゲン原子が置換した基、フェニル基、フェニル（
低級アルキル）基及びこれらのフェニル基とフェニル（
低級アルキル）基のフェニル環に１個以上の置換基を有
する基からなる群より選択され。

Ｒ１およびＲ２は、互いに同一が異なるものであって、
水素、ハロゲンおよび低級アルキル基からなる群より選
択される。） （ａ）下記一般式（ＩＩ）の３−アミノ−４−メルカプ
ト−キノリン又はその酸付加塩。

（但し、Ｒ１およびＲ２は上記同様） を、下記一般式（ｍ）のカルボン酸、又はその反応性誘
導体と反応させ。

Ｒ−ＣＯＯＨ（ｍ） （但し、Ｒは上記同様） （ｂ）又は上記一般式（ＩＩ）の３−アミノ−４−メル
カプト−キノリン又はその酸付加塩を、下記一般式％式
％ （但し、Ｒは上記同様） と酸化剤の存在下で反応させ。

（ｃ）又は下記一般式（ＩＶ）の化合物、（但し、Ｒ，
Ｒ’、Ｒ２は上記同様） を環化させ、 これにより、一般式（１）の化合物を得、又はこれを、
酸付加塩に変換させ、あるいは、これから塩を遊離させ
ることを特徴とする。

なお、上記（ａ）の工程において、一般式（Ｉｆ）の３
−アミノ−４−メルカプトキノリン又はその酸付加塩（
例えば塩酸塩）を、一般式（ｍ）のカルボン酸又はその
反応性誘導体と反応させるが、その反応性酸誘導体とし
て、好ましくは無水トリアルキルオルトカルボキシレー
ト、酸ハロゲン化物又はエステルが用いられる９この酸
の反応性誘導体（例えば、無水トリアルキルオルトカル
ボキシレート）は、反応媒体としても役立つ場合は過剰
に用いることができる。

これらに、一般式（ｎ）の化合物および一般式（ｍ）の
酸又はその反応性誘導体を等モル量用いて、反応を不活
性溶媒の存在下で進めることもできる。

反応媒体として、好ましくは芳香族炭化水素。

例えばベンゼン、トルエン、キシレン、を用いる。

この反応は、温度２０℃〜１６０℃の間で行うことがで
きるが１反応混合物の沸点で行うことも好ましい。

特に好ましい工程（ａ）の具体例は、一般式（■）の３
−アミノ−４−メルカプト−キノリンを過剰のトリアル
キルオルトカルボキシレートと、温度１００℃〜１６０
℃、好ましくはトリアルキルオルトカルボキシレートの
沸点より５６Ｃ−１０℃低い温度で反応させ、反応で生
じたアルカノールを、連続的に除去する方法である。こ
こで、トリエチルオルトカルボキシレートを用いること
も、好ましいことである。

反応終了後は１反応混合物を室温まで冷却する。

さらに、好ましい例として、一般式（ＩＩ）の化合物を
、一般式（ｍ）の酸無水物の過剰量の下に、沸点（但し
、１６０℃以下の温度）で反応させる方法がある。

一般式（１）の化合物は、反応混合物から過塩基又は酸
付加塩の形で、公知手段（たとえば、抽出。

冷却、蒸発又は濾過）により分離することができる。

上記（ｂ）工程においては、一般式（ｎ）の３−アミノ
−４−メルカプトキノリン又はその酸付加塩（好ましく
は塩酸塩）を、一般式（Ｖ）のアルデヒドと、適当な酸
化剤（好ましくは空気）の存在下で反応させる。この反
応は、不活性有機溶媒の存在下で適宜行なうこともでき
る。この反応媒体として、アルカノール（例えばメタノ
ール、エタノール又はイソプロパツール）を用いること
もできる。

この反応は、温度２０℃〜１６０℃、好ましくは反応混
合物の沸点でおこなう。一般式（Ｖ）のアルデヒドは、
等モル量又は若干過剰（５％〜２０％）で用いられる。

一般式（Ｉ）の化合物は、この場合も、公知の方法（例
えば冷却、水による希釈、濾過）により分離することが
できる。

上記工程（ｃ）においては、一般式（ＩＶ）の３−アミ
ルアミド−４−メルカプトキノリンを環化する方法が採
られる。この環化は、好ましくは不活性溶媒中でおこな
われる。反応媒体として、芳香族炭化水素（例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン）又はハロゲン化炭化水素（
例えばクロロベンゼン）が用いられる。反応は、高温、
特にＩＯθ℃〜１８０℃で行なうことができる。

この環化は１反応を脱水剤の存在下で行なうことにより
促進される。この目的に対し、ポリ燐酸が特に有効であ
る。

さらに、反応を反応媒体として、ポリ燐酸の過剰下で、
有機溶媒の非存在下で、加熱して行なうことにより、特
に有利に反応を進行させることができる。

一般式（りの化合物は、この場合も、公知手段（例えば
水による希釈、アルカリ化、有機溶媒による抽出）によ
り分離することができる。

一般式（１）の化合物は、適当な酸と反応させることに
より、薬理学上許容し得る酸付加塩に変換させることが
できる。塩の形成は、公知の方法により行なうことがで
きる。又、一般式（１）の塩基は、公知の方法により酸
付加塩から遊離させることができる。

一般式（ＩＩ）および（ＩＶ）の出発物質は公知であり
。

公知文献、「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイアティ」飢、　３６５−３７１　（１９４７）
に記載されている方法で製造できる。

他の出発物質（一般式（ｍ）および（Ｖ）の化合物）は
、市販品である。

本発明の第３の態様は、チアゾロ（４，５−ｃ）キノリ
ン（一般式（■））又はその薬理学上許容し得る酸付加
塩を、適当な不活性固体又は液体薬学的キャリヤと混合
させたものからなる薬剤組成物を提供することで゛ある
。

この薬剤組成物は経口（例えば１錠剤、コーティングさ
れたピル、糖衣丸、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、溶
液、エマルジョン、懸濁液）、非経口（例えば注射液）
、又は腸内（例えば生薬）投与に適応させることができ
る。

本発明の薬剤組成物は１例えば一般式（りのチアゾロ（
４，５−ｃ）キノリン又はその薬理学上許容し得る酸付
加塩を、適当な不活性固体又は液体キャリアと混合し、
ついで、この混合物をガレン型に仕上げることなど、製
薬工業において公知の手段により製造することができる
。

これら錠剤、コーティングされたピル、糖衣丸。

硬質ゼラチンカプセルはキャリヤとして乳糖、とうもろ
こしでん粉、タルク、炭酸マグネシウム、ステアリン酸
マグネシウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸、又はそ
の塩等を含むものであってもよい。軟質ゼラチンカプセ
ルはキャリヤとして、植物油、油脂、ろう、ポリオール
等の適当な粘稠度のものを含むものであってもよい。

溶液又はシロップをつくる場合は、例えば水。

ポリオール、ポリエチレングリコール、サッカロース、
グルコース等をキャリヤとして用いることもできる。

注剤液は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセ
ロール又は植物油をキャリヤとして含めることができる
。座薬は、キャリヤとして例えばオイル、ろう、油脂、
ココアバター、ポリオールの適当な粘稠度のものを含め
ることができる。

本発明の薬剤組成物は従来一般に製薬工業で用いられて
いる補助剤を含めることもできる。例えば、湿潤剤１分
散剤、保存剤、乳化剤、可溶化剤、着色剤、甘味剤、芳
香剤、浸透圧を改善するための適当な塩等の従来の添加
剤を用いることができる。

チアゾロ（４，５−ｃ）キノリンの１日当りの投与量は
広範囲で変えることができる。すなわち、一般式（Ｉ）
の化合物を経口投与する場合、約２０ｍＨ／ｋｇ〜１０
００ｍｇ／ｋｇの範囲、非経口投与の場合、約５ｍｇ〜
２５０ｍｇ／ｋＢの範囲で変化させ得る。

なお、上記範囲は、一応の目安であり、実際の投与に際
しては、種々の要因（例えば、病状、年令、体調等）を
加味して医師が判断することである。したがって、上の
範囲を超える場合もあり得る。

一般式（りの化合物、および薬剤として使用可能なその
酸付加塩は、貴重で興味深い特別の効果上のスペクトル
を有する。すなわち、一般式（１）の化合物の中枢神経
抑うつ作用は、公知の抑うつ剤と異なった特徴を有する
。又、多くの精神安定、剤と異なり、一般式（１）の化
合物は非特異活性機構を抑制しない。

したがって、仮りに多量に投与したとしても、１回の経
験による非条件反射テストにおいて動物を逃避させるこ
とができる。これに対し、従来の清祥安定剤は１例え少
量投与でも上記反応の完全な抑制を生じさせる。

一般式（りの化合物とベンゾジアゼピンとの作用上の主
たる差異は、一般式（１）の化合物は痙れん作用を生じ
させることがなく、同時にベンゾジアゼピンよりも、か
なり強い中枢神経抑うつ作用を示すことである。さらに
、一般式（Ｉ）の化合物はベンゾジアゼピン受容体に結
び付くことがない。

一般式（Ｉ）の新規化合物の薬理学上の活性が。

以下のテストにより実証された。

１、夏ユデ入五 急性毒性をＣＦ’／ラット（体重１００ｇから１６０ｇ
）を用いてテストした。ラットは、１０匹ずつのグルー
プに分けた。化合物は、経口（１０ｍＱ／ｋｇ）および
皮下（ｓ、ｃ、）（５ｍＱ／ｋｇ）を介して投与した。

経口投与の場合、動物をテスト前１６時間空腹にした。

薬剤投与は、オス、メスに等しく分けた動物のグループ
に対して行った。又、４８時間以内に発生した死亡につ
いて考慮した。

ＬＤｓ、の値は、リッチフィールド（Ｌｉｔｃｈｆｉｅ
ｌｄ）およびウイルコクノン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）の図
形方法に基づいて計算した。

チアゾロ（４５−ｃキノリン塩酸塩 ＬＤ５ｏ＝　５５ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ。

２６０ｍｇ／ｋｇｓ、ｃ。

３５０ｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ。

（注）　ｉ、ｖ、・・・静脈投与 Ｓ、Ｃ，・・・皮下投与 ｐ、ｏ、・・・経口投与 チアゾロ４．５−ｃ）キノリン＝エタンスルホナーＩ〜
ＬＤ、。＝　５１ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ。

２８０ｍｇ／ｋｇｓ、ｃ。

２９０ｍｇ／ｋｇρ、０゜ ２、ハ・・−一 ポルスザーズ（Ｐｏｒｓｚ’ａｓｚ）およびヘル（Ｉｌ
ｅｒｒ）（１９５０）により改良されたウールフｘ　（
Ｗｏｏｌｆｓ）およびマクドナルド（ＭｃＤｏｎａｌｄ
）　（１９４４）の方法を用いた。

薬剤の各投与効果を、１０匹のラットの１つのグループ
に対し調べた。この実験は、５６℃に維持した金属プレ
ート上で行った。

苦痛反応の替時を、テスト化合物投与前および１時間後
について判定した。対照値より２．５倍以上反応時間が
長くなった場合に、１００％効果ありと見なした。

チアゾロ（４、５−ｃ）キノリン塩酸塩ＥＤ、。＝　７
．５ｍｇ／ｋｇ　ｓ、ｃ。

６０　　ｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ。

チアゾロ（４，５−ｃ）キノリン二二タンスルホナート
ＨＤ、。＝　８　　ｍｇ／ｋｇ　ｓ、ｃ。

７２　　ｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ＋ ３、監笈ヱ困Σ このテストは、クノール（にｎａｉｌ、１９６７）の方
法により行われた。この方法の要点は、１０ｍｇ／ｋｇ
のモルフインを、静脈又は皮下投与することにより、ラ
ットに完全な無痛覚を生じさせ、従って、痛み、緊張又
は術後の衰弱の様相を全く生じさせることなく、開腹術
を行なうことができるとするものである。

痛みの感覚は、明確に定義付けられた基僧に基づいて任
意のｍ位で表わされる。無処理動物における苦痛反応を
１００スコアとし、完全に無痛覚の場合をＯとする。

薬剤のＥＤ□。。とは、動物に対し痛みを完全に抑制し
得る投与量を表わし、ＨＤ、。とは、スコア数が５０に
減少した場合の投与量を表わす。このテストにおいて、
麻酔性鎮痛剤のみが有効となる。このテスト化合物は、
ラットに対し、手術上の苦癌感党に影響を与えない。

４、　苦痛テスト（腹膜 最初にファン・デル・ウェンデ（Ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｗｅ
ｎｄｅ）（１９５６）によりラットについて考案され、
その後、マウスにライてウィツトキン（１／１ｔｋｉｎ
）他（１９６１）。

コスタ（Ｋｏｓｔｅｒ）およびアンダーノン（Ａｎｄｅ
ｒｓｏｎ）（１９５９）により改良された方法を適用し
た。投薬は１０匹のマウスの一つのグループに対し、２
０分後。

０．６％酢酸溶液６０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に注入した。

その結果、腹膜に対する化学的刺激により、特徴的な悶
えが９０％の対照動物において見られた。

テスト化合物で処理した１０匹の動物を酸溶液の腹腔的
投与の後、２０分間観察した。各投薬の鎮痛効果は、以
下のように％で表わされた。

この分母は、予備的対照実験および関連文献に基づいて
９０％とした。

ホットプレートテストの結果を比較することにより、後
者のテストにおける、より弱い効果を認めることができ
る６従って、鎮痛効果について非選択的であるホットプ
レートテストにおいて１Ｍ痛作用のみならず、他の非特
異性作用であって反応時間を長引かせるものについても
測定されているものと結論することができる。

チアゾロ（４，５−ｃ）キノリン塩酸塩ＨＤ、。＝　３
２ｍｇ／ｋｇ　ｓ、ｃ。

８２Ｂ／ｋｇｐ、ｏ。

チアゾロ（４，５−ｃ）キノリン＝エタンスルホナート
ＣＤ、。＝５６ｍｇ／ｋｇ　ｓ、ｃ。

７０ｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ。

５、磨ＩすＬ１作」一 体重１５０〜２００ｇ／ｓのオスＣＦＹラットの１０匹
ずつのグループに対して睡眠時間を判定した。

まず、イナクチン（ｉｎａｃＬｉｎ）３５ｍｇ／ｋｇを
尾静脈に注射した。動物が気を失い、再び立直り反射を
得た時間をそれぞれ記録した。対照の睡眠時間は。

４２５．４９±３４．２ｓ（ｎ＝　１２０）であった。

テスト物質の双方とも、バルビッル酸塩麻酔時間をかな
り長引かせるものであった。

チアゾロ（４，５−ｃ）キノリン塩酸塩ＥＤ、。。＝＝
２２　ｓ、ｃ。

２２　ｐ、ｏ。

チアゾロ（４，５−ｃ）キノリン＝エタンスルホナート
ＥＤ、。。＝２２　ｓ、ｃ。

３２　ｐ、ｏ。

６、改良ジャンプテスト このテストは、精神活性薬を選ぶのに考案されたもので
ある。装置は、４５°傾けた金属板と両端開口のガラス
筒体からなる。動物は、この金属板上のガラス筒体の下
に置かれ、１回ジャンプし得るようになっている。そし
て、ここに置かれた時間からジャンプするまでの潜時を
記録した。

逃避（ジャンプ）に要する時間を、中枢神経システム（
ＣＮＳ）興奮の指数としてとり、０から１０までのｍ位
で表わすことができる。

テスト化合物は、このジャンプテストにおいて有効でな
いことが認められた。

７．　スクリーニングテスト これは１回の経験条件づけにおいて、ラットの学習およ
び保持を研究するために考案されたものである。

条件付けの間、ラットは、電気的足部ショック（ＬＩＯ
Ｖ）により、ガラス筒体の頂部にジャンプするように訓
練される。逃避反応（無条件反射、ＯＲ）を、条件付き
刺激として、ベルと組合せる。

学習の基／（Ｊ！は、条件反射（ＣＲ）が強化の必要な
しに１０秒間隔で１０回誘出できることとした。ＣＲの
保持は、２４時間後に実験ＣＲを誘出できたとき良とし
た。これらテストにおいて、動物をその学習能力に基づ
いて４つのカテゴリーに分けた。

２０回の連続的試行以内に無条件反射（υＲ）の現われ
ない場合を学習なしとし、υＲが現われたがＣＲが現わ
れない場合を学習若干とし、付加的ベアリングののちに
ＣＲが現われた場合を中程度とし、ベアリングの直後に
ＣＲを１０回誘発できた場合を優秀とした。

一般式（１）の化合物は、このテストにおいて、条件反
射の発現を抑制するものであった。

チアゾロ（４，５−ｃ）キノリン塩酸塩およびエタンス
ルホナートを２５Ｂ／ｋｇ投与した場合、完全なこの抑
制作用が現われ、　ｌｏｍｇ／ｋｇ投与した場合。

強い抑制作用が現われた。

ハロペリドールの少量投与（０，０２５ｍｇ／ｋＨ）に
より条件反射の発現に対する強い抑制が見られ、クロル
ジアゼポキシドを１０ｍＨ／ｋｇ投与した場合はＣＲの
発現に影響を与えなかった。

８、　シャトルボックス ２方向条件回避反射（ＣＡＲ）の習得を、シャトルボッ
クスを用いて５日連続で分析した。

装置は、ハンガリー国電気工業研究所で作製した。これ
は、６個のボックスからなり、各ボックスの内側を中央
に小さいゲートを設けたバリヤーで分けた。

動物は、条件付は刺激（フシシュ／ライト）のもとで、
バリヤーを通過するように訓練させた。

もし、失敗したときは、後部ショック（１，３ｍＡ、　
ＵＳ）により罰を受けるようにした。これを１日当り１
００回訓練した。１回の訓練は、　１５秒の休み、つい
で１５秒のＣ８からなるものであった。Ｃ８の最後の５
秒を、Ｃ８の最初の１秒と重複させた。

各学習時間において、ＣＡＲの数と、信号量反応（ＩＲ
）を自動的に計数し、多方向変量分析法（ＡＮＯＶ＾）
により評価をおこなった。テスト化合物を１０ｍｇ八ｇ
〜２５ｍ１：／ｋｇ投与した場合、このシャトルボック
スにおける条件反射の取得が著るしく抑制されることが
認められた。良とする応答（Ｆ）の数は、最初のテスト
の日から計算して、対照に較べてかなり少ないように思
われた。

否とする応答数（−ｆ）は、２５＋ｇ／ｋｇ投与の場合
は大きかった。

信号量反応（ＩＲ）の数は僅かに下った。１０ｍｇ／ｋ
ｇおよび５ｍＨ／ｋＨのクロルジアゼポキシドの投与の
場合は、条件反射の取得およびＩＲは変らなかったが、
１０ｍＢ／ｋｇの投与の場合は否とする応答（−ｆ）の
数は増加した。

これらの結果を下記表■に示す。

退」− シャトルボックス内における条件反射の取得に対するチ
アゾロ（４，５−ｃ）キノリン＝エタンスルホナート（
化合物Ａ）の影響、皮下投与、参照化合物：クロルジア
ゼポキシド。） 上記同様のシャトルボックスを用いて動物の死亡率につ
いて調査した。このテス１へにおいて、すべての刺激装
置の電源を切り、動物がボックス内の一つの部屋から他
の部屋へ自由に移動し得るようにした。３０分間のｗＡ
察の結果、ゲート通過数は平均化していた。さらに、２
つの平均値に対するスチューデント式ｔテストにより、
有意性を調べた。

一般式（１）の化合物は、このテストにおいて同様に僅
かな死亡率の減少効果を示した。

１０、　　ベンゾジアゼピン（那り憬１盗亙介胆２ｕ工
久訓じ覧 この研究において徂皮質膜を用いた。

コノ膜を用い、ＴＲｌ５−　’）　ｘ　ン酸Ｂ　？Ｊ７
液（ｐｌ＋６．８）中、０℃で１時間、　２μＭ　’Ｉ
Ｉ−ジアゼパン（ｄｉａｚｅｐａｍ）を培養した。特異
的結合は、１０μにのジアザパン中で判定した。転移試
験においては、クロルジアゼポキシドを対照薬剤として
用いた。

クロルジアゼポキシドは、濃度に依存する形で３Ｈ−ジ
アゼパンを受容体上に転移させたが、一般式（１）の化
合物は、高濃度でも、３Ｈ−ジアゼパンの特異結合性を
変化させず、したがって受容体に結合されない。

叉践桝工 ３−アミノ−４−メルカプトキノリン１７．６２ｇ（０
，１モル）、１００％蛾酸１５０ｍＱ、およびピロ亜硫
酸す１−リウム１．５ｇからなる混合物を３時間、還流
した。

ついで、この反転；混合物を冷却し、水８００ｍＱおよ
び濃塩酸４０ｍＱの混合物で希釈し、水酸化す１−リウ
ム溶液を用いてｐＨｌｏのアルカリ性にし、さらに２０
０ｍｍのベンゼンを用いて３回抽出を行なった。

このベンゼン溶液を蒸発させた結果、チアゾロ（４，５
−ｃ）キノリン１５．０ｇを得た。融点：１１４℃〜１
１６℃、収率：８０％。

得られた塩基をアセトン中に溶解し、さらに等量のエタ
ンスルホン酸を添加し、チアゾロ（４，５−ｃ）キノリ
ン＝エタンスルホナートを得た。融点は１５５℃〜１５
７℃であった。

ヌ」１何」ユ 出発物質として、３〜アミノ−７−クロロ−４−メルカ
プトキノリンを用いた以外は、実施例１と同様の操作を
行ない、７−クロロ−チアゾロ（４，５−ｃ）キノリン
を得た。融点は１９９℃〜２００℃、収率は７８％であ
った。

ス膚Ｉ（褐 蟻酸の代わりに、トリフルオロ酢酸を用いた以外は、実
施例１と同様に操作し、２−トリフルオロメチル−チア
ゾロ（４，５−ｃ）キノリンを得た。融点は１１３℃〜
１１４℃、収率は８５％であった。

失庭爪± ３−アミノ−４−メルカプトキノリン１７．６２ｇ　（
０，１モル）、トリエチルオルトホルマート５００ｍρ
からなる混合物を、１２０℃〜１４０℃に加熱し、生成
するアルコールを連続的に蒸散させた。エタノールの最
後の残留物を除去した後、反応混合物を冷却し、ベンゼ
ンで希釈し、塩酸を含むエタノールを添加することによ
り、ｐＨを１に調整した。

その結果、析出した結晶を濾別し、チアゾロ（４゜５−
ｃ）キノリン塩酸塩２１．５ｇを得た。融点は２３１℃
〜２３２℃、収率は９６％であった。

得られた塩酸塩を、水酸化ナトリウムを用い、公知の手
段によりチアゾロ（４，５−ｃ）キノリンに変換させた
。融点は１１４°Ｃ−１１６℃であった。

叉庭桝呈 実施例４と同様の方法により、それぞれ対応する出発物
質を用い、下記表Ｈに示す化合物を得た。

表　　■ 実施例６ ３−アミノ−４−メルカプトキノリン１７．６２ｇ　（
０，１モル）および無水プロピオン酸８５−から、混合
物を徐々に沸点まで加熱したのち、これを１時間半、還
流した。この反応混合物を、激しい攪拌下で、１％塩酸
溶液８００ｍＡに滴下した。

この均質化した溶液に、水酸化ナトリウム溶液を加えて
ｐＨｉｏのアルカリ性にし、ついでベンゼン２００ｍＱ
で３回抽出した。このベンゼン溶液を蒸発させた。その
結果、２−エチル−チアゾロ（４，５−ｃ）キノリン１
９．２６ｇを得た。融点は４８〜４９℃、収率は９０％
であった。

去新１引ム それぞれ対応する出発物質を用い、実施例６と同様の方
法により、下記表■に示す化合物を得た。

表　　Ｉ■ ３−アセトアミド−７−クロロ−４−メルカプトキノリ
ン１２．５６．（０，０５モル）及びポリ燐酸１２０ｇ
から混合物を、１４０〜１６０℃に加熱した。

この反応混合物を、この温度のまま、２時間。

攪拌したのち、９０℃に冷却し、ついで激しく攪拌しな
がら、水７００ｍｊ２を加えた。この反応混合物を２０
℃に冷却した時点で、水酸化ナトリウム溶液を加えてア
ルカリ性にした。

その結果生じた析出物を含む混合物をクロロホルム１５
０ｍＱで３個抽出を行ない、このクロロホルム抽出液を
一緒にして、　６０ｍＡになるまで蒸発させ、ついで、
エタノール３００ｍＱを加えた。その結果、７−クロロ
−２−メチル−チアゾロ（４，５−ｃ）キノリンを針状
結晶として９．３ｇ得た。融点は１８１℃〜１８３℃、
収率は８０％であった。

叉凰叢且 ３−アミノ−４−メルカプトキノリン１７．６２ｇ　（
０，１モル）、フェニル酢酸１５ｇ（０，１１モル）お
よびポリ燐酸２００ｇからなる混合物を攪拌しながら徐
々に１４０℃まで加熱した。この反応混合物を、この温
度で２時間、放置した。ついで冷却した後、激しい攪拌
下で粉砕氷粒１０００ｇを加えた。

次に、水酸化ナトリウム溶液を添加してアルカリ性にし
、クロロホルム２５０ｍＱで３回抽出を行い。

ついで、このクロロホルム抽出液の蒸発を行なった。

その結果、２−ベンジル−チアゾロ（４，５−ｃ）キノ
リン１６．５ｇを得た。融点は１１１℃〜１１３℃、収
率は６０％であった。

去】０引Ａ ３−アミノ−４−メルカプトキノリン塩酸塩２０．５２
ｇ（０，１モル）、蒸留してすぐのベンズアルデヒド１
０．６１ｇ（０，１モル）およびエタノール２００ｍ（
ｌからなる混合物を２時間速流し、ついで、空気を用い
て数日間、この混合物を起泡させた。

その結果、得られた析出物を濾別し、さらにエタノール
を用いて再結晶させた。その結果、２−フェニル−チア
ゾロ（４，５−ｃ）キノリン１３．５　ｇを得た。

この生成物の融点は上記実施例５で得たものと同一であ
った。

ズ】１狭■ 下記組成の錠剤をつくった。

エタンスルホナート とうもろこしでん粉　　　　　　　　　９７．０ポリビ
ニルピロリドン　　　　　　　　　１７５．０ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　３．０合計　３００．
０ この活性物質と、とうもろこしでん粉とからなる混合物
を１０〜１５％ポリビニルピロリドン溶液を用いて湿潤
させ、ついで造粒した後乾燥した。この粒状物を完全に
乾燥させた後、ステアリン酸マグネシウムと混合し、さ
らにプレスして錠剤とした。

害施例Ｕ 公知の手段により、下記組成のカプセルをつくった。

處−一一一一公　　　　　　量頽シカタ１堕ｄチアゾロ
（４，５−ｃ）キノリン塩酸塩　　　　２０．０乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　６０．０とうもろこし
でん粉　　　　　　　　　１７．０タルク　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２．０ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　１．０合計　１００．０ 特許出願人　代理人　弁理士　竹　沢　荘　−手続ネｉ
［を正Ｗ（自発） 昭和６２年と月３日

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）からなるチアゾロ（４，５−
   ｃ）キノリン誘導体およびその酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中、Ｒは水素、炭素原子数２ないし５の直鎖
   もしくは分枝アルキル基、前記アルキル基に１個以上の
   ハロゲン原子が置換した基、フェニル基、フェニル（低
   級アルキル）基及びこれらのフェニル基とフェニル（低
   級アルキル）基のフェニル環に１個以上の置換基を有す
   る基からなる群より選択され、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、互いに同一か異なるものであっ
   て、水素、ハロゲン及び低級アルキル基からなる群より
   選択される。）
2. （２）チアゾロ（４，５−ｃ）キノリン及びその薬理学
   的に許容し得る酸付加塩である特許請求の範囲第（１）
   項記載の物質。
3. （３）下記一般式（ I ）からなるチアゾロ（４，５−
   ｃ）キノリン誘導体およびその酸付加塩、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中、Ｒは水素、炭素原子数２ないし５の直鎖
   もしくは分枝状アルキル基、前記アルキル基に１個以上
   のハロゲン原子が置換した基、フェニル基、フェニル（
   低級アルキル）基、これらフェニル基とフェニル（低級
   アルキル）基のフェニル環に１又はそれ以上の置換基を
   有する基からなる群より選択され、 Ｒ＾１およびＲ＾２は互いに同一か異なるものであって
   、水素、ハロゲンおよび低級アルキル基からなる群より
   選択される。） の製造方法であって、 （ａ）下記一般式（II）の３−アミノ−４−メルカプト
   −キノリン又はその酸付加塩、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｒ＾２およびＲ＾２は上記同様） を、下記一般式（III）のカルボン酸、又はその反応性
   誘導体と反応させ、 Ｒ−ＣＯＯＨ（III） （但し、Ｒは上記同様） （ｂ）又は上記一般式（II）の３−アミノ−４−メルカ
   プト−キノリン又はその酸付加塩を、下記一般式（Ｖ）
   のアルデヒド、 Ｒ−ＣＨＯ（Ｖ） （但し、Ｒは上記同様） と酸化剤の存在下で反応させ （ｃ）又は下記一般式（IV）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （但し、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２は上記同様） を環化させ、 これにより、一般式（ I ）の化合物を得、又はこれを
   所望により、さらに酸付加塩に変換させ、あるいは、こ
   れから塩を遊離させることを特徴とする方法。
4. （４）上記（ａ）の工程において、一般式（III）のカ
   ルボン酸の反応性誘導体として、無水トリアルキルオル
   トカルボキシレート酸ハロゲン化物又はエステルを用い
   ることを特徴とする特許請求の範囲第（３）項に記載の
   方法。
5. （５）一般式（III）のカルボン酸の反応性誘導体とし
   て、トリアルキルオルトカルボキシレートを用い、反応
   をこのエステル過剰の条件下でおこなう特許請求の範囲
   第（４）項に記載の方法。
6. （６）反応を１００℃〜１６０℃で行い、反応混合物か
   ら生成するアルコールを連続的に除去することを特徴と
   する特許請求の範囲第（５）項に記載の方法。
7. （７）出発物質として、一般式（II）、（III）、（IV
   ）および（Ｖ）の化合物（但し、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾
   ２は全て水素）を用い、得られたチアゾロ（４，５−ｃ
   ）キノリンを、所望により酸付加塩に変換することを特
   徴とする特許請求の範囲第（３）項ないし第（６）項の
   いずれかに記載の方法。
8. （８）下記一般式（ I ）からなるチアゾロ（４，５−
   ｃ）キノリン誘導体および薬剤として使用可能なその酸
   付加塩、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中、Ｒは水素、炭素原子数２ないし５の直鎖
   もしくは分枝状アルキル基、前記アルキル基に１個以上
   のハロゲン原子が置換した基、フェニル基、フェニル（
   低級アルキル）基及びこれらフェニル基とフェニル（低
   級アルキル）基のフェニル環に１個以上の置換基を有す
   る基からなる群より選択され、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、互いに同一か異なるものであっ
   て、水素、ハロゲンおよび低級アルキル基からなる群よ
   り選択される。） を有効成分として治療上有効量含み、これを適当な不活
   性固体もしくは液体キャリアに混合させてなることを特
   徴とする薬剤組成物。
9. （９）下記一般式（ I ）からなるチアゾロ（４，５−
   ｃ）キノリン誘導体および薬剤として使用可能な酸付加
   塩、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中、Ｒは水素、炭素原子数２ないし５の直鎖
   もしくは分枝状アルキル基、前記アルキル基に１個以上
   のハロゲン原子が置換した基、フェニル基、フェニル（
   低級アルキル）基及びこれらフェニル基とフェニル（低
   級アルキル）基のフェニル環に１個以上の置換基を有す
   る基からなる群より選択され、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、互いに同一か異なるものであっ
   て、水素、ハロゲンおよび低級アルキル基からなる群よ
   り選択される。） を治療上適切な固体又は液体キャリアと混合することか
   らなる薬剤組成物の製造方法。
10. （１０）下記一般式（ I ）からなるチアゾロ（４，５
    −ｃ）−キノリン誘導体および薬剤として使用可能なそ
    の酸付加塩、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中、Ｒは水素、炭素原子数２ないし５の直鎖
    もしくは分枝状アルキル基、前記アルキル基に１個以上
    のハロゲン原子が置換した基、フェニル基、フェニル（
    低級アルキル）基及びこれらフェニル基とフェニル（低
    級アルキル）基のフェニル環に１個以上の置換基を有す
    る基からなる群より選択され、 Ｒ＾１およびＲ＾２は、互いに同一か異なるものであっ
    て、水素、ハロゲンおよび低級アルキル基からなる群よ
    り選択される。） を有効成分とする中枢神経抑うつ剤。