HU197019B - Process for producing thiqzolo (4,5-c) quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same - Google Patents

Process for producing thiqzolo (4,5-c) quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU197019B
HU197019B HU854304A HU430485A HU197019B HU 197019 B HU197019 B HU 197019B HU 854304 A HU854304 A HU 854304A HU 430485 A HU430485 A HU 430485A HU 197019 B HU197019 B HU 197019B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
reaction
quinoline
acid
carried out
Prior art date
Application number
HU854304A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44260A (en
Inventor
Danielne Berenyi
Zoltanne Budai
Attila Mandi
Berta Knoll
Zsuzsa Fuerst
Julia Timar
Lujza Petoecz
Gabriella Zsila
Ildiko Niklya
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to HU854304A priority Critical patent/HU197019B/hu
Priority to BE1/011572A priority patent/BE905719A/fr
Priority to CH4491/86A priority patent/CH670829A5/de
Priority to DK539786A priority patent/DK539786A/da
Priority to BG77078A priority patent/BG46156A3/xx
Priority to IT8622312A priority patent/IT1213379B/it
Priority to NO864518A priority patent/NO864518L/no
Priority to DD86296208A priority patent/DD254202A5/de
Priority to PL1986262346A priority patent/PL148186B1/pl
Priority to ZA868583A priority patent/ZA868583B/xx
Priority to JP61267869A priority patent/JPS62161792A/ja
Priority to US06/929,353 priority patent/US4904669A/en
Priority to AU65089/86A priority patent/AU592384B2/en
Priority to SE8604839A priority patent/SE8604839L/xx
Priority to SU864028529A priority patent/SU1544190A3/ru
Priority to ES8603003A priority patent/ES2002543A6/es
Priority to FR8615655A priority patent/FR2603588A1/fr
Priority to NL8602878A priority patent/NL8602878A/nl
Priority to IL80611A priority patent/IL80611A0/xx
Priority to FI864611A priority patent/FI864611A/fi
Priority to CN198686107754A priority patent/CN86107754A/zh
Priority to YU01921/86A priority patent/YU192186A/xx
Priority to DE19863638563 priority patent/DE3638563A1/de
Priority to GB8627043A priority patent/GB2184117B/en
Publication of HUT44260A publication Critical patent/HUT44260A/hu
Publication of HU197019B publication Critical patent/HU197019B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Találmányunk gyógyászatilag hatásos új tiazolo[4,5-c]kinolin-szárinazékok előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű tiazolo[4,5-c]kinolin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
- mely képletben
R jelentése hidrogénatom, 2-5 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, trífluormetilcsoport vagy fenil- vagy fenil - (kis szénatomszámú alkil) - csoport;
Rj jelentése hidrogénatom és
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; vagy
R jelentése metilcsoport és Rj és R2 kis szénatomszámú alkoxicsoportot vagy Rj hidrogénatomot cs R2 halogénatomol képvisel.
A tiazolo[4,5-c]kinolinok köréből Bachmann és munkatársai a 2 - metil - tiazolo[4,5-c]kinolint írták le [J. Am. Chem. Soc. 69 365-71 (1947)]; e vegyület biológiai aktivitásáról azonban nem számoltak be.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (1) általános kcpletű új vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (Ií) általános képletű 3 - amino - 4 merkapto - kinolint vagy savaddíciós sóját (mely képletben Rj és R2 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű (mely képletben R jelentése a fent megadott) karbonsavval vagy reakcióképes származékával reagáltatunk; vagy
b) valamely (II) általános képletű 3 - amino - 4 merkapto - kinolint (mely képletben Rt és R2 jelentése a fent megadott) vagy savaddíciós sóját oxidálószer jelenlétében valamely (V) általános kcpletű aldehiddel reagáltatunk (mely képletben R jelentése a fent megadott); vagy
c) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R, Rj és R2 jelentése a fent megadott) ciklizálunk;
majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyiiietet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk vagy sójából felszabadítunk.
A leírásban használt „2-5 szénatomos egyenesvagy elágazó láncú alkilcsoport” kifejezésen pl. etil-; n- vagy izopropil-; η-, szekunder-, izobutil vagy tercier butil-; n-amil- vagy izoamilcsoport értendő. A fenil
- (kis szénatomszámú alkil) csoport pl. alfa- vagy béta
- fenil - etil - csoport lehet. A „kis szénatomszámú” jelző egyenes- vagy elágazóláncú 1 - 4 szénatomos csoportokat jelöl. A „kis szénatomszámú alkoxicsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 1 - 4 szénatomos alkoxiesoportok értendők (pl. metoxi-, etoxi-, n-propoxi- vagy izopropoxi-csoport).
Az (I) általános kcplctü vegyületek savaddíciós sói gyógyászatilag alkalmas szervetlen savakkal (pl. ásványi savakkal, mint pl. sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsawal stb.) vagy szerves savakkal (pl. almasavval, fumársavval, borkősavval, metánszulfonsavval, ctánszulfonsavval stb.) képezett sók lehetnek. A sók előnyös képviselőiként a hidrokloridokat és etánszulfonátokat említjük meg.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkező képviselője a tiazo o[4,5-c]kinolin és gyógyászatilag alkalmas saviddíciós sói - különösen hidrokloridja vagy ctánizulfonátja.
A találmányunk tárgyát képező a) eljárás során valamely (II) általános képletű 3 - amino - 4 - merkap:o - kinolint vagy savaddíciós sóját (pl. hidrokloridját) valamely (III) általános képletű karbonsavval vagy reakcióképcs származékával reagáltatunk. A (111) általános képletű karbonsavak reakcióképcs származékaiként előnyösen savanhidridek, ortokarbonsav trialkilészterek, savhalogenidek vagy észterek alkalmazhatók. Különösen előnyösnek bizonyultak az ortokarbonsav - (kis szénatomszámú alkil) - észterek. A reakcióképes savszármazékot előnyösen fölöslegben alkalmazhatjuk, mikoris a reakciókőzeg szerepét is betölti. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a (II) általános képletű vegyületet és a (111) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes származéké’ ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk és a reakció inért oldószer jelenlétében végezzük el. Ezesetber reakcióközegként előnyösen aromás szénhidrogéné két (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. A reakciót 20 °C és 160’C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre és előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk.
Az a) eljárás különösen előnyös kiviteli alakja szerint a (II) általános képletű vegyületet a (Ili) általános képletű karbonsavnak megfelelő ortokarbonsav - (kis szénatoniszámú alkil) - észter fölöslegével reagáltatjuk, 100 °C és 160’C közötti hőmérsékleten előnyösen az ortoészter forráspontjánál 5-10 ’C-kal alacsonyabb hőfokon — és a rendszerből a reakció folyamán képződő alkoholt folyamatosan eltávolít juk. A reakció végén a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük.
Az a) eljárás további előnyös kiviteli alakja szerint a (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű karbonsav anhidridjének fölöslegében reagál tatjuk, a reakcióelegy forráspontján, azonban 160 ’C ot meg nem haladó hőmérsékleten.
A reakcióelegyből az (I) általános képletű vegyületet a bázis vagy savaddíciós sírja alakjában ismer’ módszerekkel izoláljuk (pl. extrakció, lehűtés, bepár lás vagy szűrés útján).
A találmányunk tárgyát képező b) eljárás szerint valamely (II) általános képletű vegyületet vagy sav addíciós sóját (előnyösen hidrokloridját) oxidálósze— előnyösen levegő — jelenlétében valamely (V)álta János képletű aldehiddel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen inért szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen alkanolokat (pl. me tanolt, etanolt, vagy izopropanolt alkalmazhatunk) Az reakciót 20’C és 160’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen a reakcióelegy forráspont ján dolgozhatunk. Az (V) általános kcpletű vegyületet ekvimoláris mennyiségben vagy kis (5 —20%-os) íö löslegben alkalmazhatjuk.
A reakcióelegyből az (I) általános képletű vegyük tét ismert módszerekkel (pl. hűtés, vízzel történő hígi lás és szűrés) izolálhatjuk.
A találmányunk tárgyát képező c) eljárás szerii.· valamely (IV) általános képletű vegyületet ciklizalunk. A gyürűzárást előnyösen inért oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt), toluolt vagy xilol';
-2197 019 vagy halogénezett szénhidrogéneket (pl. klór-benzolt) alkalmazhatunk. A reakciót magasabb hőmérsékleten, előnyösen 100-180 “C-on hajthatjuk végre. A gyűrűzárást előnyösen vízclvonószcrck alkalmazásával segíthetjük elő; e célra előnyösen polifoszforsavat alkalmazhatunk. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a reakciót polifoszforsav fölöslegében, külön oldószer hozzáadása nélkül, melegítés közben hajtjuk végre.
A reakcióelegyből az (I) általános kcpletü vegyületet ismert módszerekkel (pl. vizes hígítás, lúgosítás, szerves oldószeres extrakció) nyerhetjük ki.
A kapott (I) általános képletű vegyületet inért szerves oldószerben a megfelelő savval történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A sókepzést önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. A savaddíciós sókból az (I) általános képletű bázist ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel szabadíthatjuk fel.
A kiindulási anyagként felhasznált (II) és (IV) általános képletű vegyületek részben ismerlek, részben a J. Am. Chem. Soc. 69 365 — 71 (1947) közleményben ismertetett eljárással analóg módon állíthatók elő.
A (111) általános képletű karbonsavak és rcakcióképes származékaik kereskedelmi forgalomban kapható vegyületek.
Az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik értékes, rendkívül sajátos hatásspektrumú molekulák. Az (I) általános képletű vegyületek az ismert, központi hatásmódú vegyületektől eltérő központi depresszív hatással rendelkeznek, a major trankvillánsoktól eltérően a nemspecifikus aktivációs folyamatokat nem gátolják, így még nagy dózisokban alkalmazva is lehetővé teszik az állat elmenekülését az egyirányú feltétlen elhárító reflexes tesztben. Ez a reakció már minimális mennyiségű trankvillánstól teljes gátlásba jut.
Az (I) általános képletű vegyületeket a benzodiazepinektől hatástanilag az választja el, hogy görcsgátló hatással nem rendelkeznek, ugyanakkor a benzodiazepineknél lényegesen erősebb központi depresszív hatást mutatnak, valamint benzodiazepin - receptorokhoz nem kötődnek.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk:
I. Toxicitási vizsgálat
A kísérleteinket mindkét nemű, 120— 150 g súlyú
CF-Y törzsű patkányok 10 tagból álló csoportjain végeztük. A leszt-vegyületek beadása után 48 órán keresztül figyeltük az állapotát és értékeltük az elhullás mértékét. A toxicitás értékelése Litchfield-Wilcoxon grafikus módszerrel történt.
tiazolo[4;5-c]kinolin-hidroklorid
LD5O = 55 mg/kg i. v.
= 260 mg/kg s. c.
= 350 mg/kg p. os tiazolo[4,5-c]kinolin-etánszulfonát
LDJ0 = 51mg/kg i. v.
= 280 mg/kg s. c.
= 290mg/kg p. os
2. Hot plate teszt
Kísérleteinket 120—150 g súlyú, mindkét nemű CF — Y patkányokon végeztük. Woolfe és McDonald (1944) módszerét Pórszász és Herr (1961) módosításával alkalmaztuk. Dózisonként legalább 10—10 állatot használtunk.
A tesz-vegyületet s. c. kezelésnél 30 perccel, illetve orális adagolásnál 60 perccel a kísérlet előtt adtuk be, 5 ml/kg testsúly térfogatban.
tiazolo[4,5-c]kinolin-hidroklorid
ED5O = 7,5 mg/kg s. c.
= 60 mg/kg p. os tiazolo]4,5-e]kinoltn-ctánszulfonát
EDJ0 = 8 mg/kg s. c.
= 72 mg/kg p. os
3. Algolitikus teszt
Kísérleteinket mindkét nemű, 120—150 g súlyú CF-Y patkányok 10 tagból álló csoportjain Knoll módszerével (1967) végeztük. Az algolitikus teszten, amely műtéti fájdalmat mér, csak a major analgetikumok hatékonyak.
A tcszt-vcgyülctcl a műtét előtt i. v. adásnál 20 perccel a farokvénába, s. c. adásnál 30 perccel a hát bőre alá (5 ml/kg térfogatban), orális kezelésnél pedig 60 perccel a műtét előtt, gyomorszondán keresztül adtuk be 10 ml/kg térfogatban. A teszt-vegyületek nem befolyásolják a műtéti fájdalmat.
4. „Writhing (peritoneális) teszt
Kísérleteinket van dér Wende és Mergolin (1956) módszerével, mindkét nemű, 20-25 g súlyú fehér egerek 10-es csoportjain végeztük. A módszer lényege a pcritoncum ingerlése lokális izgatószerrel (ccctsav), amelynek hatására a hashártyán steril gyulladás lép fel, erős, viscerális fájdalom kíséretében.
tiazolo[4,5-c]kinolin-hidroklorid
EDjo = 32 mg/kg s. c.
= 82 mg/kg p. os tiazolo{4,5-c]kinolin-etánszulfonát
EDjo = 56 mg/kg s. c.
= 70 mg/kg p. os
Ha összehasonlítjuk a hot plate illetve a writhing teszten kapott eredményeket, láthatjuk, hogy az utóbbi teszten lényegesen kevésbé hatékonyak a tesztvegyületek. Ez a megfigyelés arra utal, hogy a hot plate teszten, amely még kevésbé szelektív, mint a vonaglási teszt, a tesztvegyületeknek egyéb, nem specifikus hatásait mérjük, ami szintén reakcióidő-megnyúláshoz vezet.
-3197 019
5. Narkózis-potencirozó hatás vizsgálata
Kísérleteinkben mindkét nemű, 120- 150 g súlyú CF —Y patkányok 10 tagból álló csoportjait alkalmaztuk. Bázisnarkotikuinként venobarbitalt (Inaktin, Byk Gulden, Konslanz) használtunk. Naponta standard kísérleti feltételek mellett meghatároztuk 35 mg/kg intravénásán adott venobarbital okozta narkózis időtartamát. Ez igen nagyszámú kontrolion mérve 6—12 perc közötti érték és állandónak tekinthető. A narkózis kezdetének a fclcgycncscdési („righting) reflex megszűnésének időpontját, a narkózis befejezésének pedig a reflex újra megjelenését tekintjük. A narkózis potencírozó hatás mértékét, a kontrollt 100%-nak véve, %-osan fejezzük ki. Intravénás kezelésnél a teszt-vegyületet általában együtt adjuk a venobarbitállal, s. c. vizsgálatnál 30 perccel előtte a hát bőre alá fecskendezve, mindkét esetben 5 ml/kg testsúly volumenben; orális adagolásnál pedig 60 perccel előbb adtuk be a teszt-vegyület 1 %-os metil-cellulózban készült szuszpenzióját, gyomorszondán keresztül, 10 ml/kg térfogatban.
tiazolo[4,5-c]kinolin-hidroklorid
ED5oo = 22 s. c.
= 22 p. os tiazolo[4,5-c]kinolin-etánszulfonát
ED50o = 22s. c.
= 32 p. os
6. Vizsgálatok a módosított ugrásteszten (MŰT) patkányon 1
A Knoll által kidolgozott eljárás [1963. MTA Oszt. Közi. XIV/2 223] lényege, hogy patkányokat 45 °C hőmérsékletű meleg lemezre helyezünk, 30 cm átmérőjű, felül nyitott üvegbura alá, előzetes tréning nélkül. A tapasztalatlan (kezeletlen) állatok, rövid idő alatt biztonsággal felfedezik a menekülés útját, kiugranak a bura peremére. A központi idegrendszer működését zavaró anyagok gátlást okoznak és az állatok elpusztulnak a meleg lemezen, vagy csak nagyon hosszú idő után ugranak ki. A megfigyelési idő 4 óra. Az állatok ingerlékenységét 0— 10-ig terjedő egységekben fejezzük ki. A kábító fájdalomcsillapítók, a centrális depresszív szerek (altatók, nyugtatok, trankvillánsok), az izgatok (hallucinogének, pszichostimulánsok) egyaránt gátolják a menekülési reakciót a MUT-on.
A találmány tárgyát képező eljárással előállított vegyületek racionális dózistartományban hatástalannak bizonyultak a fenti teszten.
7. Tanulási képesség vizsgálata egyirányú feltételes elhárító reflex kiépülésével (sereening teszt I.)
Knoll B. és munkatársai (1974) módszerét alkalmaztuk patkányon.
A feltételes reflex retencióját 24 órával az utolsó reakció kiváltása után ellenőriztük és pozitívnak tekintettük, ha az állat a csengő inger hatására 30 mpcn belül egy alkalommal felugrik. Kísérleteinket mindkét nemű, 180 — 200 g súlyú CF —Y patkányok tagból álló csoportjain végeztük.
Az (1) általános képletű vegyületek gátolják a feltéieles reflex kialakulását a sereening teszt I.-en. A tiazolo(4,5-c]kinolin - hidroklorid 10 mg/kg dózisban teljes, míg 5 mg/kg dózisban erős gátlást okozott. Ugyanezen a teszten a Haloperidol kis dózisa (0,025 ng/kg) erősen gátol, míg a klór-diazepoxid 10 mg/kg dózisban nem befolyásolja a feltételes reflex kialakulását.
8. Tanulási képesség vizsgálata kétirányú elhárító reflexes teszten (shuttie-box) <étirányú feltételes reflex kiépítésének folyamatát a ^illamosipari Kutató által kifejlesztett, automatikusan működő shuttle-box készüléken vizsgáltuk. A készülék egyszerre 6 állat viselkedését regisztrálja. Minién állat egy fémlappal kétfelé választott boxba kerül, i boxokat az állatok számára kényelmesen átjárható <apu köti össze. Feltétlen ingerként áramütés (0,3 tiÁ), feltételes ingerként ritmusosan villanó fény szolgál. A 10 mp-es ún. nyugalmi periódust 15 mp-es feltételes inger (csak fény) követ, majd 5 rnp-cn keresztül párosítjuk a fényt és az áramütést. Amennyiben az állat a feltételes fényjelzés ingerre nem megy át a másik boxfélbe, áramütéssel „büntetjük”, majd nyugalmi periódus után kezdődik az újabb ciklus, mindig abban a boxfélben, ahol az állat éppen tartózkodik.
egymást követő napon (100 ciklus/nap) vizsgáltuk 12 tagból álló, mindkét nemű CF —Y patkánycsoportok teljesítményének alakulását. A teszt-vegyületet minden nap, a kísérlet előtt 30 perccel adtuk be s. c. Az F érték a pozitív feltételes válaszok számát mutatja, az -f érték pedig azoknak a ciklusoknak a számát adja ineg, amikor az állatok a feltétlen ingerre sem adnak elhárító választ. IR érték alatt az ún. interszignális reakciók számát adjuk meg.
Interszignális reakcióról akkor beszélünk, ha az állat az ún. nyugalmi periódusban, tehát amikor sem fényingert, sem áramütést nem kap, áthalad a kapun Az interszignális reakciók száma némi felvilágosítást ad az állatok motilitásáról.
A tiazolo[4,5-cjkinolin sói 50-25 mg/kg dózisban erősen gátolták az akvizíciót a shuttle boxban. A pozitív feltételes válaszok száma (F), a tanulás (és kezelés) első napjától kezdve szignifikánsan kisebb volt a kontroll értékénél. A negatív válaszok száma ( —f) 25 — 50 mg/kg-os dózis esetén igen nagy volt. Az interszignális reakciók (ÍR) száma kismértékben csökkent A referensként alkalmazott klór-diazepoxid 10 és 25 mg/kg-os dózisai sem az akvizíciót, sem az IR-ek számát nem befolyásolják, a 10 mg/kg-os dózis a negatív feltétlen válaszok (-f) számát növeli.
-4197 019
I. táblázat
A tiazolo [4,5-ejkinolin - etánszulfonát (A-vegyület) hatásé a feltételes reflex arvizíciájára a shuttle boxban (s. c. kezelés)
Referens anyag: klórdiazepoxid
Teszt-vegyület Dózis mg/kg 1. 2. 3. 4. 5. nap
r
fiz. só - 25,3 44,8 54,4 52,9 55,6
A-vegyület 50* 8,9 24,5 20,8 14,6 16,2
25* 8,1 25,3 23,3 30,8 15,5
10 23,5 44,2 51,6 66,8 65,1
klórdiazepoxid 25* 9,7 12,2 17,9 20,0 21,4
10 19,9 37,9 33,7 35,6 41,2
5 23,1 38,7 35,6 41,1 50,8
-f
fiz. só - 10,3 7,1 6,1 1Ö,3 8,0
A-vegyület 50* 66,8 35,2 51,5 61,8 72,8
25* 70,3 41,8 40,4 46,3 61,3
10 17,2 7,1 2,4 1.2 6,2
klórdiazepoxid 25* 74,0 67,5 67,0 65,6 59,8
10* 32,7 22,8 31,8 36,5 40,8
5 11,8 9,1 10,2 14,9 13,0
IR
fiz. só 12,2 15,8 10,2 9,1 6,4
A-vegyület 50* 9,2 7,1 4,2 3,3 2,6
25 11,1 8,8 7,0 10,3 4,0
10 6,5 8,8 5,5 8,2 6,3
klórdiazepoxid 25 6,8 7,3 6,2 8,2 6,0
10 10,8 14,7 8,1 6,3 6,1
5 10,8 14,0 8,9 6,7 4,2
* az eltérés szignifikáns, többszempontos variancia-analízissel (ANOVA) számolva.
9. Motilitás mérése (shuttle box készülékben)
A motilitás mérését az előzőekben leírt shuttle box készüléken végeztük, amely egyszerre 6 állat megfigyelését teszi lehetővé. A 30 perces megfigyelési idő alatt a készülékbe sem áramot, sem fényt nem vezetünk és az állatok spontán közlekedhetnek a két boxfél között. A spontán áthaladásokat a készülék a 30 perces megfigyelési idő alatt regisztrálja és a kísérlet végén összesítve kiírja. A kísérleteket mindkét nemű 180-200 g súlyú CF —Y patkányok 12 tagból álló csoportjain végeztük. Az (I) általános képletű tiazolo[4,5-c]kinolinok a motilitást kismértékben csökkentik.
1°·
A benzodiazcpin-receptor kötődésének vizsgálatára patkány - cortex - membrán - preparátumot használtunk.
Receptor liganium: 2 nM 3H-Diazepin Inkubáció: 1 óra0°C-on pH 6,8 A specifikus receptor-kötődést 10 μΜ jelzetten diazepam leszorításával állapítottuk meg. A tiazolo[4,5cjkinolin - hidro - klorid hatásának vizsgálatánál refe55 rens anyagként klórdiazepoxidot használtunk.
-5197 019
Eredmény
A klórdiazcpoxid koncentráció - függően leszorítja a jelzett ligandot, jelezvén, hogy önmaga is kötődik a receptorhoz. A tiazolo[4,5-c]kinolin - hidroklorid még 10”4 M koncentrációban sem szorítja le a ligandot, a receptorhoz nem kötődik.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és iners, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágy-zselatin kapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), parenterális (pl. injekciós oldat) vagy rektális (pl. végbélkúp) adagolásra alkalmas készítményekké formálhatjuk.
A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel, a hatóanyag és az inért, szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony hordozóanyagok összekeverése, majd a keverék galenikus formába hozása útján történik.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és kemény zselatin-kapszulák készítéséhez hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt, burgonyakeményítöt, talkumot, magnézium-karbonátot, magnézium-sztearátot, kalcium-karbonátot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatjuk. A lágy zselatinkapszulák hordozóanyagként pl. növényi olajokat, zsírokat, viaszokat vagy megfelelő konzisztenciájú poliolokat tartalmazhatnak. Az oldatok és szirupok készítéséhez hordozóanyagként például víz, poliolok, polietilénglikol), szacharóz, vagy glükóz szolgálhat. Az injekciós oldatok hordozóként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint vagy növényi olajokat tartalmazhatnak. A kúpok készítéséhez hordozóanyagként pl. olajokat, viaszokat, zsírokat vagy megfelelő konzisztenciájú poliolokat alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények továbbá a gyógyszeriparban szokásos segédanyagokat is tartalmazhatnak (pl. nedvesítő-, diszpergáló-, konzerváló-, emulgeálószereket, színezékeket, édesítő- cs aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, pufferokat stb.). A gyógyászati készítmények továbbá az (I) általános képletű vegyülettel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A (I) általános képletű vegyületek napi dózisa tág határokon belül változhat. Tájékoztató jelleggel közöljük, hogy az (I) általános képletű hatóanyagok napi dózisa orális adagolás mellett általában kb. 20- 1000 mg/kg, míg parenterális adagolás esetében általában kb. 5-250 mg/kg lehet. Megjegyezzük azonban, hogy az alkalmazandó dózis mindenkor az adott eset összes körülményeinek figyelembevételével, a kezelőorvos előírásainak megfelelően kerül megállapításra.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk:
1. példa g (θ’1 amino '4 ” merkapto - kinolin,
150 ml 100%-os hangyasav és 1,5 g nátrium-piroszul6 ft elegút 3 órán át visszafolyó hűtő alkalmazása rrcllclt orraljuk, A reakcióelegyet lehűtjük, majd 800 ni víz é.i 40 ml tömény sósav elegyévcl hígítjuk, ezután nát um - hidroxi - oldattal pH — 10 értékre lúgosítjuk és 3x 200 ml benzollal extraháljuk. A benzolos oldat beptrlása után 15,0 g tiazoloj4,5-c]kinolint kapunk, op. 114-116’C, kitermelés 80%.
Az ily n ódon kapott bázis acetonos oldatához ekvivalens meinyiségü etánszulfonsavat adunk. A kapott tiazob[4,5-c]kinolin-etánszulfonát-só 155157 °C-on olvad.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük cl, hogy kiindulási anyagként 3 - atniio - 7 - klór - 4 - merkapto - kinolint alkalmazunk. \ kapott 7 - klór - tiazolo[4,5-cjkinolin 199 - 200 °Cm olvad, kitermelés 78%.
3. példa
Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy hangyasav helyett triíluórecetsavat alkalmazunk. A kapott 2 - (trifluor - metil) - tinzolo[4,5-c]kinolin 113-114 ’C-on olvad, kitermelés 85%.
4. példa
17,62 g (0,1 mól) 3 - amino - 4 - merkapto - kinolin és 500 ml ortohangyasav - trietil - észter elegyét a keletkező alkohol folyamatos kidcsztillálása mellett 120—140’C-on reagáltatjuk. Az etanol utolsó nyomainak eltávolítása után a reakcióelegyet lehűtjük, benzollal hígítjuk és az oldat kémhatását sósavas etanollal pH = 1 értékre állítjuk be. A kivált kristályokat szűrjük. 21,5 g tiazolo[4,5-c]kinolin - hidrokloridot kapunk, kitermelés 96%, op. 231 - 232 °C.
A fenti hidrokloridot önmagában ismert módon nátrium-hidroxiddal lörlénő kezeléssel tiazolo[4,5cjkinolinná alakítjuk; a bázis 114- 116 °C-on olvad.
5. példa
A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi 11. táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő:
II. táblázat
Vegyület o. p.
kémiai neve Kitermelés Sóforma ’C %
- etil - tizolo-
[4,5-c]kinolin 2 - fenil - tiazolo- 85 HCl 208-210
[4,5-cjkinolin 7 - klór - tiazolo- 65 bázis 157- 159
[4,5-cjkinolin 2 - (n - propil) - tiazolo- 85 bázis 199-200
(4,5-cjizokinolin 75 HCl 175-177
-611
197 019
6. példa
17,62 g (0,1 mól) 3 - amino - 4 - merkapto - kinolin és 85 ml propionsavanhidrid elegyét előbb lassan forrásig melegítjük, majd másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtés után erőteljes keverés mellett 800 ml 1 %-os vizes sósav-oldalhoz csepegtetjük. A homogén oldatot nátrium - hidroxid - oldattal pH = 10 értékre lúgosítjuk, majd 3 x 200 ml benzollal extraháljuk. A benzolos oldat bepárlása után 19,26 g 2 - etil - tiazolo[4,5cjkinolint kapunk, kitermelés 90%, op. 48-49 °C.
7. példa
A 6. példában ismertetett eljárással analóg módon a III. táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő:
10. példa
2),52 g (0,1 mól) 3 - amino - 4 - merkapto - kinolin hidioklorid, 10,61 g (0,1 mól) frissen desztillált benzaldehid és 200 ml etanol elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a reakcióelegyen több napon át levegőt buborckoüalunk keresztül. A kiváló kristályokat szűrjük és metanolból átkristályositjuk.
13,5 g 2 - fenil - tiazolo[4,5-c]kinolint kapunk, amelynek olvadáspontja az 5. példa szerint előállított vegyületével megegyezik.
77. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Ke mponens: Mennyiség, mg/tabletta:
Hl. táblázat
Vegyület kémiai neve Kitermelés % Op. ’C
a) 2 - (n - propil) - tiazolo[4,5-c]kinolin 87 49-51
b) 7,8 - dimetoxi - 2 - metil - tiazolo[4,5-c]kinolin 85 200 - 202
c) 2 - fenil - tiazolo[4,5-c]kinolin 80 157-159
d) 7 - klór - 2 - metil - tiazolo{4,5-c]kinolin 75 181-183
8. példa
12,56 g (0,05 mól) 3 - (acetil - amino) - 7 - klór - 4 merkapto - kinolin és 120 g polifoszforsav elegyét 140- 160'C-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 90 °C-ra hütjük és erőteljes keverés közben 700 ml vizet adunk hozzá. Amikor az elegy 20 °C-ra lehűl, nátrium - hidroxid - oldattal meglúgosítjuk. A kapott csapadékos elegyet 3 χ 150 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot 60 mire bepároljuk, majd 300 ml etanolt adunk hozzá. Tűalakú kristályok alakjában 9,3 g 7 - klór - 2 - metil - tiazolo[4,5cjkinolin válik ki, kitermelés 80%, op. 181 - 183 ’C.
Tit zolof4,5-c]kinolin-ctánszulfonát 25,0
Kukoricakemény itő 97,0
Po'i(vinit-pirrolidon) 175,0
Magnézium-sztearát 3,0
Összsúly: 300,0
Λ hatóanyag és a kukorieakemcnyílő keveréket 10-15%-os vizes poii(viníl - pirrolidon) - oldattal mt gnedvesitve granuláljuk, majd 40 — 45 ’C-on szárítjuk. A granulátumot alapos szárítás után a magnézium-sztearáttal összekeverjük és tablettázzuk.
72. példa
Mábbi összetételű kapszulákat készítünk, a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel:
K amponens : Mennyiség, mg/tabletta:
Tiizolo[4,5-c]kinolin-hidroklorid 20,0
Tejcukor 60,0
K íkoricakeményítő · 17,0
Talkum 2,0
Magnézium-sztearát 1,0
Összsúly: 100,0
9. példa
17,62 g (0,1 mól) 3 - amino - 4 - merkapto - kinolin, 15 g (0,11 mól) fenil-ecetsav és 200 g polifoszforsav elegyét keverés közben lassan 140 ’C-ra melegítjük. A reakcióele-. gyet 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük cs erőteljes keverés közben 1000 g zúzott jéghez adjuk. Az elegyet vizes nátrium - hidroxid - oldattal meglúgosítjuk, 3 x 250 ml kloroformmal extraháíjuk és a kloroformos extraktumot bepároljuk. 16,5 g 2 - benzil - tiazolo[4,5c]kinolint kapunk, op. 111 -113 ’C, kitermelés 60%.

Claims (13)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (1) általános képletű tiazolo[4,5-c]kinolinszármazékok és savaddíciós sóik előállítására - mely képletben
    R jelentése hidrogénatom, 2 — 5 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, triduonnctilcsoport vagy fcnil- vagy fcnil - (kis szénatomszámú alkil) - csoport;
    R i jelentése hidrogénalom és
    R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; vagy R jelentése metilcsoport és Rt és R2 kis szénatom7
    -713 számú alkoxiesoportot vagy Rt hidrogénatomot és R2 halogénatomot képvisel azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű 3 - amino - 4 merkapto - kinolint vagy savaddíciós sóját (mely képletben Rí és R2 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű (mely képletben R jelentése a fent megadott) karbonsavval vagy reakciőképes származékával reagáltatunk; vagy
    b) valamely (II) általános képletű 3 - amino - 4 merkapto - kinolint (mely képletben R, és R2 jelentése a fent megadott) vagy savaddíciós sóját oxidálószer jelenlétében valamely (V) általános képletű aldehiddel reagáltatunk (mely képletben R jelentése a fent megadott); vagy
    c) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R, Rí és R2 jelentése a fent megadott) ciklizálunk; majd kívánt esetben egy, az a), b) vagy c) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk vagy sójából felszabadítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű karbonsav reakcióképes származékaként egy savanhidridet, ortokarbonsav-lrialkilcsztcrt, savhalogenidet vagy észtert alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű karbonsav reakcióképes származékaként ortokarbonsav - tri(kis szénatomszámú alkil) - észtert alkalmazunk és a reakciót ezen észter fölöslegében hajtjuk végre.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 10Ö — 160 ’C-on végezzük el és a keletkező alkoholt a reakcióelegyből folyamatosan eltávolítjuk.
  5. 5. A 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidálószerkent a levegő oxigénjét alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy az 5. génypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a eakciót 20—160 ’C-on hajtjuk végre.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 5 hogy a reakciót alkanolos — előnyösen metanolos vagy etanolos - közegben végezzük cl.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást vízelvonószer jelenlétében végezzük el.
    IQ
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízclvonószcrkcnt polifoszforsavat alkalmazunk.
  10. 10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 100-180 ’C-on végezzük
    15 eL
  11. 11. A 8 - 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért oldószerben vagy a vízelvonószer fölöslegében hajtjuk végre.
  12. 12. Az 1 - 11. igénypontok bármelyike szerinti eljá20 fás, tiazolo[4,5-c]kinolin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói — különösen hidrokloridja és etánszulfonátja előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II), (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R, Rí
    25 és R2 jelentése hidrogénatom, majd kívánt cselben a kapott tiazolo[4,5-cjkinolint gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává — különösen hidrokloridjává vagy etánszulfonátjává - alakítjuk.
  13. 13. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen
    30 centrális depressziv hatású készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R, R( és R2 jelentése az I. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkal35 más savaddíciós sóját mint hatóanyagot inért, nemtoxikus, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.
HU854304A 1985-11-12 1985-11-12 Process for producing thiqzolo (4,5-c) quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same HU197019B (en)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU854304A HU197019B (en) 1985-11-12 1985-11-12 Process for producing thiqzolo (4,5-c) quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same
BE1/011572A BE905719A (fr) 1985-11-12 1986-11-07 THIAZOLO [4,5-c]QUINOLEINES ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION.
CH4491/86A CH670829A5 (hu) 1985-11-12 1986-11-10
DK539786A DK539786A (da) 1985-11-12 1986-11-12 Tiazolo(4,5-c)quinoliner og laegemiddelpraeparater indeholdende saadanne forbindelser
BG77078A BG46156A3 (en) 1985-11-12 1986-11-12 Method for preparing of thiazolo- (4, 5- c) chinoline derivatives
IT8622312A IT1213379B (it) 1985-11-12 1986-11-12 Tiazolo [4,5-c]chinoline, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
NO864518A NO864518L (no) 1985-11-12 1986-11-12 Fremgangsmaate for fremstilling av thiazolo(4,5-c)kinoliner
DD86296208A DD254202A5 (de) 1985-11-12 1986-11-12 Verfahren zur herstellung von thiazole(4,5-c)chinolin-derivaten
PL1986262346A PL148186B1 (en) 1985-11-12 1986-11-12 Method of obtaining novel derivatives of thiazo /4,5-c/quinoline
ZA868583A ZA868583B (en) 1985-11-12 1986-11-12 Thiazolo(4,5-c)quinolines
JP61267869A JPS62161792A (ja) 1985-11-12 1986-11-12 チアゾロ(4,5−c)キノリン誘導体及びその製造方法
US06/929,353 US4904669A (en) 1985-11-12 1986-11-12 Thiazolo/4,5-c/quinolines as major tranquilizers
AU65089/86A AU592384B2 (en) 1985-11-12 1986-11-12 Thiazolo(4,5-c)quinolines
SE8604839A SE8604839L (sv) 1985-11-12 1986-11-12 Tiazol/4,5c/kinoliner
SU864028529A SU1544190A3 (ru) 1985-11-12 1986-11-12 Способ получени тиазоло [4,5-с] хинолина или его кислотно-аддитивных солей
ES8603003A ES2002543A6 (es) 1985-11-12 1986-11-12 Procedimiento de preparacion de nuevos derivados tiazol (4,5-c) quinoleinas y de sus sales de adicion acidas
FR8615655A FR2603588A1 (fr) 1985-11-12 1986-11-12 Thiazolo (4,5-c) quinoleines, procede de preparation et medicaments les contenant
NL8602878A NL8602878A (nl) 1985-11-12 1986-11-12 Thiazolo4,5-cchinolinederivaten, werkwijze voor hun bereiding, alsmede dergelijke derivaten bevattende farmaceutische preparaten.
IL80611A IL80611A0 (en) 1985-11-12 1986-11-12 Thiazolo(4,5-c)quinolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI864611A FI864611A (fi) 1985-11-12 1986-11-12 Foerfarande foer framstaellning av tiazolo/4,5-c/kinoliner.
CN198686107754A CN86107754A (zh) 1985-11-12 1986-11-12 噻唑并[4,5—c]喹啉
YU01921/86A YU192186A (en) 1985-11-12 1986-11-12 Process for obtaining thiazol/4,5-c/quinoline
DE19863638563 DE3638563A1 (de) 1985-11-12 1986-11-12 Thiazolo(4,5-c)chinoline, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel
GB8627043A GB2184117B (en) 1985-11-12 1986-11-12 Thiazolo(4,5-c)quinoline

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU854304A HU197019B (en) 1985-11-12 1985-11-12 Process for producing thiqzolo (4,5-c) quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44260A HUT44260A (en) 1988-02-29
HU197019B true HU197019B (en) 1989-02-28

Family

ID=10967593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854304A HU197019B (en) 1985-11-12 1985-11-12 Process for producing thiqzolo (4,5-c) quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4904669A (hu)
JP (1) JPS62161792A (hu)
CN (1) CN86107754A (hu)
AU (1) AU592384B2 (hu)
BE (1) BE905719A (hu)
BG (1) BG46156A3 (hu)
CH (1) CH670829A5 (hu)
DD (1) DD254202A5 (hu)
DE (1) DE3638563A1 (hu)
DK (1) DK539786A (hu)
ES (1) ES2002543A6 (hu)
FI (1) FI864611A (hu)
FR (1) FR2603588A1 (hu)
GB (1) GB2184117B (hu)
HU (1) HU197019B (hu)
IL (1) IL80611A0 (hu)
IT (1) IT1213379B (hu)
NL (1) NL8602878A (hu)
NO (1) NO864518L (hu)
PL (1) PL148186B1 (hu)
SE (1) SE8604839L (hu)
SU (1) SU1544190A3 (hu)
YU (1) YU192186A (hu)
ZA (1) ZA868583B (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU199423B (en) * 1987-04-24 1990-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing 3-amino-4-/ethylthio/-quinoline and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
WO2004096144A2 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
MXPA06001669A (es) * 2003-08-12 2006-04-28 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo-oxima sustituidos.
US7897597B2 (en) * 2003-08-27 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
WO2005023190A2 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
US8871782B2 (en) * 2003-10-03 2014-10-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
CA2545825A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
CA2545774A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
AU2004293078B2 (en) * 2003-11-25 2012-01-19 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
EP1701955A1 (en) * 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
CA2551399A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
EP1730143A2 (en) * 2004-03-24 2006-12-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) * 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) * 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
WO2006063072A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory compositions, combinations and methods
AU2005322898B2 (en) * 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合[1,2]イミダゾ[4,5−c]環状化合物
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
JP2008530252A (ja) * 2005-02-09 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ[4,5−c]環化合物ならびに方法
JP2008530113A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ[4,5−c]環化合物および方法
AU2006232377A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
WO2006107851A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
US7906506B2 (en) * 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
KR20210082473A (ko) 2018-10-23 2021-07-05 바스프 에스이 트리시클릭 살충 화합물
EP4136086A1 (en) 2020-04-14 2023-02-22 Basf Se Tricyclic pesticidal compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2024207A (en) * 1978-05-26 1980-01-09 Lepetit Spa New tricyclic ortho-fused heterocyclic compounds
HU196308B (en) * 1985-11-12 1988-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions containing 2-methyl-thiazolo/4,5-c/quinoline as active component

Also Published As

Publication number Publication date
YU192186A (en) 1988-10-31
BE905719A (fr) 1987-05-07
SE8604839L (sv) 1987-05-13
ZA868583B (en) 1987-08-26
CN86107754A (zh) 1987-08-05
AU6508986A (en) 1987-05-14
SE8604839D0 (sv) 1986-11-12
BG46156A3 (en) 1989-10-16
SU1544190A3 (ru) 1990-02-15
DK539786A (da) 1987-05-13
IL80611A0 (en) 1987-02-27
NO864518L (no) 1987-05-13
JPS62161792A (ja) 1987-07-17
DD254202A5 (de) 1988-02-17
PL148186B1 (en) 1989-09-30
NO864518D0 (no) 1986-11-12
NL8602878A (nl) 1987-06-01
DK539786D0 (da) 1986-11-12
FI864611A0 (fi) 1986-11-12
IT8622312A0 (it) 1986-11-12
ES2002543A6 (es) 1988-08-16
AU592384B2 (en) 1990-01-11
FR2603588A1 (fr) 1988-03-11
FI864611A (fi) 1987-05-13
HUT44260A (en) 1988-02-29
GB8627043D0 (en) 1986-12-10
GB2184117B (en) 1989-10-11
IT1213379B (it) 1989-12-20
PL262346A1 (en) 1988-03-03
CH670829A5 (hu) 1989-07-14
US4904669A (en) 1990-02-27
DE3638563A1 (de) 1987-06-25
GB2184117A (en) 1987-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU197019B (en) Process for producing thiqzolo (4,5-c) quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same
SU852174A3 (ru) Способ получени циклоалкилтри-АзОлОВ или иХ СОлЕй
US3784701A (en) Compositions containing substituted benzoylpropionic acids and method of use to treat inflammation and pain
EP3838899A1 (en) 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl propylamine compound and use thereof
EP0804200A1 (en) A method of treating chemical dependency in mammals and a composition therefor
CS247073B2 (en) Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins
RU2233278C9 (ru) Пиримидиноновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция
PL90322B1 (hu)
US3456060A (en) Therapeutic compositions containing piperidine derivatives and methods of treating cough and pain therewith
NZ187763A (en) 3-aryloxy-1-(2-(indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl)amino-propan-2-ols
TW448048B (en) Pharmaceutical composition for treating Tourette&#39;s syndrome
SU927111A3 (ru) Способ получени оксимэфиров или их солей
DK145263B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazothiaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf
US3966731A (en) 2-Fluoromethyl-3-o-tolyl-6-amino-4(3H)-quinazolinone
EP2246055B1 (en) The use of aryl piperazine derivatives in manufacturing medicants for treating pain
SU795471A3 (ru) Способ получени гетероциклическихпРОизВОдНыХ гуАНидиНА или иХ CO-лЕй
FR2480285A1 (fr) 2-(3-(4-(3-chloro-4-fluorophenyl) -1- piperazinyl) propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3 (2h)-one, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
US4778811A (en) Pharmaceutical compositions of 2-methyl-thiazolo[4,5-c]quinoline
FI61182C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat
IE46171B1 (en) N-(1&#39;-allyl-2&#39;-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulphamoylbenzamide and derivatives
US3133933A (en) Certain
AP899A (en) Indole derivatives useful in therapy.
NO770014L (no) Fremgangsm}te til fremstilling av hydroazinderivater.
HU199423B (en) Process for producing 3-amino-4-/ethylthio/-quinoline and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CZ230893A3 (en) Benzindene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee