NO864518L - Fremgangsmaate for fremstilling av thiazolo(4,5-c)kinoliner - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av thiazolo(4,5-c)kinolinerInfo
- Publication number
- NO864518L NO864518L NO864518A NO864518A NO864518L NO 864518 L NO864518 L NO 864518L NO 864518 A NO864518 A NO 864518A NO 864518 A NO864518 A NO 864518A NO 864518 L NO864518 L NO 864518L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- quinoline
- thiazolo
- acid addition
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 title 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YJBLTYRYUXKJLE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-quinoline-4-thione Chemical compound C1=CC=C2C(=S)C(N)=CNC2=C1 YJBLTYRYUXKJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- OWHMGQJEHHCWCJ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-c]quinoline Chemical class C1=CC=CC2=C(SC=N3)C3=CN=C21 OWHMGQJEHHCWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PTPFCOYIENEVQA-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-c]quinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=C(SC=N3)C3=CN=C21 PTPFCOYIENEVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSUDJKDDCBAIBJ-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid;[1,3]thiazolo[4,5-c]quinoline Chemical compound CCS(O)(=O)=O.C1=CC=CC2=C(SC=N3)C3=CN=C21 OSUDJKDDCBAIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- -1 hydroxy, nitro, amino Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- FYWDUUCSIVYZLY-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-[1,3]thiazolo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(SC(C(F)(F)F)=N3)C3=CN=C21 FYWDUUCSIVYZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SINZPEYYUQJQBM-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-[1,3]thiazolo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(SC(CC)=N3)C3=CN=C21 SINZPEYYUQJQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJDUOAAAWXDSHV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-[1,3]thiazolo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(SC(C)=N3)C3=CN=C21 WJDUOAAAWXDSHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHGQMWURUMTIIZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-[1,3]thiazolo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NC2=CN=C(C=CC=C3)C3=C2S1 LHGQMWURUMTIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYNFNQSYNRGKMY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-quinoline-4-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=C(S)C(N)=CN=C21 DYNFNQSYNRGKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPCLSFSEORFCOS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-7-chloro-1h-quinoline-4-thione Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=C(S)C(N)=CN=C21 HPCLSFSEORFCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMHBYAPCFAFYMH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methyl-[1,3]thiazolo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=C(SC(C)=N3)C3=CN=C21 HMHBYAPCFAFYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGCDESMZDJRZHB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-[1,3]thiazolo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2C2=C1N=CS2 LGCDESMZDJRZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEWCKUSQGANLCP-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-c]isoquinoline Chemical class C1=CC=CC2=C(SC=N3)C3=NC=C21 CEWCKUSQGANLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- KSHSRFOLLXJJGF-UHFFFAOYSA-N n-(7-chloro-4-sulfanylidene-1h-quinolin-3-yl)acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=C(S)C(NC(=O)C)=CN=C21 KSHSRFOLLXJJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018299 prostration Diseases 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N thiobutabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye thiazolo[4,5-c]-isokinolin-derivater, en fremgangsmåte for fremstilling av disse, og farmasøytiske preparater omfattende disse.
Bachmann et al. [j.Am. Chem. Soc. 69, 365-371
(1947)] har beskrevet 2-methyl-thiazolo[4,5-c]kinolin. For-fatterne har imidlertid ikke beskrevet noen biologisk aktivitet for angitte forbindelse.
Ifølge én side ved oppfinnelsen er det tilveiebragt nye thiazolo[4,5-c]kinolinderivater av generelle formel I
i
hvori R betegner hydrogen; en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 2-5 carbonatomer, eventuelt substituert med én eller flere halogenatomer; eller fenyl eller fenyl-(lavere alkyl) som eventuelt bærer én eller flere substituenter på fenylringen; eller trifluoralkyl;
R 1 og R 2 er like eller forskjellige og betegner hydrogen, halogen eller lavere alkoxy, og syreaddisjonssalter derav.
Uttrykket "rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 2-5 carbonatomer" kan for eksempel være ethyl, n- eller iso-propyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl eller tert.butyl, n-amyl eller isoamyl. Hvis R betegner fenyl eller fenyl-(lavere alkyl), kan fenylringen eventuelt bære én eller flere like eller forskjellige substituenter, f.eks. halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, nitro, amino eller mono- eller dialkylamin etc. Fenyl-(lavere alkyl)-gruppen kan for eksempel være benzyl eller |3-fenyl-ethyl. Uttrykket "lavere" angir rettkjedede eller forgrenede grupper med 1 - 4 carbonatomer. Uttrykket "lavere alkoxy" angår rettkjedede eller forgrenede alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer (f-eks. methoxy, ethoxy, n-propoxy eller isopropoxy).
Den "rettkjede eller forgrenede alkylgruppe med 2-5 carbonatomer" (R) kan eventuelt være substituert i én eller flere halogenatomer, for eksempel klormethyl, diklor-methyl, triklormethyl, trifluormethyl, (3-klorethyl etc. Uttrykket "halogen" omfatter fluor, klor, brom eller jodatom.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene av generell formel I kan dannes med uorganiske syrer (f.eks. uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, fosfor-syre etc.) eller organiske syrer (f.eks. eddiksyre, fumarsyre, vinsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre etc.). De farma-søytisk akseptable salter dannet med farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer er særlig foretrukne. Som fordelaktige representanter for farmasøytisk akseptable syre-addis jonssalter kan nevnes hydroklorider og ethansulfonater.
En foretrukket representant for forbindelsene av generell formel I er thiazolo[4,5-c]kinolin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter - i særdeleshet hydrokloridet og ethansulfonatet derav.
Ifølge en annen side ved oppfinnelsen er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av generell formel I hvori R betegner hydrogen; en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 2-5 carbonatomer, som eventuelt er substituert med én eller flere halogenatomer; eller fenyl eller fenyl-(lavere alkyl) som eventuelt bærer én eller flere substituenter på fenylringen; eller trifluoralkyl; 12.
R og R er like eller forskjellige og betegner hydrogen, halogen eller lavere alkoxy, og farmasøytisk akseptable salter derav, ved hvilke fremgangsmåte
a) et 3-amino-4-mercapto-kinolin av generell
formel II
(hvori R 1 og R 2 er som ovenfor angitt) eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes med en carboxylsyre av generell formel III
(hvor R er som ovenfor angitt) eller et reaktivt derivat derav; eller
b) et 3-amino-4-mercapto-kinolin av generell formel II eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes med et aldehyd
av generell formel V
hvori R er som ovenfor angitt, i nærvær av et oxydasjonsmiddel; eller
c) en forbindelse av generell formel IV
hvori R, R"*" og R<z>er som ovenfor angitt, sykliseres; og om
ønsket, at en erholdt forbindelse av generell formel I omdannes til et syreaddisjonssalt eller at denne frigis fra et salt.
Ifølge fremgangsmåte a) omsettes et 3-amino-4-mercapto-kinolin av generell formel II eller et syreaddisjonssalt (f.eks. hydroklorid) derav med en carboxylsyre av generell formel III eller et reaktivt derivat derav. Som reaktivt syrederivat kan fortrinnsvis et anhydrid, et trialkylorthocarboxylat, et syrehalogenid eller ester anvendes. Det reak-tive derivat av syren (f.eks. anhydrid eller trialkylorthocarboxylat) kan anvendes i et overskudd når det også tjener som reaksjonsmedium. Man kan også gå frem ved å anvende forbindelsene av formel II og syren av generell formel III eller et reaktivt derivat derav i ekvimolare mengder, og utføre reaksjonen i nærvær av et inert løsningsmiddel. Som reaksjonsmedium kan fortrinnsvis aromatiske hydrocarboner (f.eks. benzen, toluen eller xylen) anvendes. Reaksjonen
kan utføres ved en temperatur mellom 20 og 160° C og fortrinnsvis arbeider man ved reaksjonsblandingens kokepunkt.
Ifølge en særlig foretrukket utførelsesform av fremgangsmåte a) omsettes et 3-amino-4-mercapto-kinolin av formel II med et overskudd av et trialkylorthocarboxylat ved en temperatur mellom 100 og 160° C, fortrinnsvis ved en temperatur som er 5 - 10° C lavere enn kokepunktet for trialkyl-orthocarboxylatet, og under kontinuerlig fjerning fra reaksjonsblandingen av den alkanol som dannes ved reaksjonen.
Man kan fortrinnsvis anvende et triethylorthocarboxylat.
Når reaksjonen er fullført, avkjøles reaksjonsblandingen til romtemperatur.
Ifølge en ytterligere foretrukket utførelsesform omsettes forbindelsen av formel II i et overskudd av et anhydrid av syren av generell formel III ved kokepunktet, men ved en temperatur under 160° C.
Forbindelsene av formel I kan isoleres fra reaksjonsblandingen i form av en fri base eller et syreaddisjonssalt derav etter kjente metoder (f.eks. ekstraksjon, avkjø-ling, fordampning eller filtrering).
Ifølge fremgangsmåte b) omsettes et 3-amino-4-mercapto-kinolin av generell formel II eller et syreaddisjonssalt derav (fortrinnsvis hydroklorid) med et aldehyd av generell formel V i nærvær av et egnet oxydasjonsmiddel, fortrinnsvis luft. Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel. Som reaksjonsmedium kan fordelaktig en alkanol (f.eks. methanol, ethanol eller iso-propanol) anvendes. Reaksjonen kan utføres ved 20 - 160° C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Aldehydet av generell formel V kan anvendes i ekvimolar mengde eller i et svakt overskudd (5 - 20 %).
Forbindelsene av formel I kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved kjente metoder (f.eks. avkjøling, fortynning med vann, filtrering).
Ifølge fremgangsmåte c) underkastes et 3-acylamido-4-mercapto-kinolin av generell formel IV en syklisering. Ringlukningen kan fortrinnsvis utføres i et inert løsnings-middel. Som reaksjonsmedium kan anvendes fortrinnsvis et aromatisk hydrocarbon (f.eks. benzen, toluen eller xylen) eller et halogenert hydrocarbon (f.eks. klorbenzen). Reak sjonen kan utføres ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved 100 - 180° C.
Sykliseringen kan økes ved å utføre reaksjonen i nærvær av et dehydratiseringsmiddel. Polyfosforsyre har vist seg å være særlig anvendbar for dette formål. Man kan særlig fordelaktig gå frem ved å utføre reaksjonen i et overskudd av polyfosforsyre som reaksjonsmedium under oppvarming i fravær av et organisk løsningsmiddel.
Forbindelsen av formel I kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved kjente metoder (f.eks. fortynning med vann, alkalisering, ekstraksjon med et organisk løsningsmid-del) .
Forbindelsen av formel I kan omdannes til et far-masøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt ved omsetning med den tilsvarende syre. Saltdannelsen kan utføres på i og for seg kjent måte. Basen av formel I kan frigis fra syreaddisjonssaltene etter i og for seg kjente metoder.
Utgangsmaterialene av generell formel II og IV er kjente og kan fremstilles som beskrevet i kjent litteratur [j.Am. Chem. Soc. 69, 365-371 (1947)].
De andre utgangsmaterialer (forbindelse av generell formel III og V) er kommersielle produkter.
Ifølge et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt farmasøytiske preparater omfattende et thiazolo[4,5-c]kinolin av generell formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i blanding med egnede inerte faste eller væskeformige farmasøytiske bærere.
De farmasøytiske preparater kan være egnet for oral (f.eks. tabletter, belagte piller, dragéer, harde eller myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner), parenteral (f.eks. iniserbare løsninger) eller rectal (f.eks. stikkpiller) administrering.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles etter kjente metoder innen den farmasøytsike industri ved blanding av et thiazoloC4,5-c]kinolin av generell formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav med en egnet inert fast eller væskeformig farmasøytisk bærer, hvoretter blandingen sluttbehandles til den galeniske form.
Tabletter, belagte piller, dragéer og harde gelatinkapsler kan omfattes som bærer f.eks. lactose, maisstivelse, talkum, magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, calsium-carbonat, stearinsyre eller salter derav. Myke gelatinkapsler kan omfattes som bærer f.eks. vegetabilske oljer, fett, voks eller polyoler av egnet konsistens. Ved fremstilling av løsninger eller siruper kan for eksempel vann, polyoler, polyethylenglycol, saccharose eller glucose anvendes som bærer. Injiserbare løsninger kan omfatte for eksempel vann, alkoholer, polyoler, glycerol eller vegetabilske oljer som bærer. Stikkpiller kan omfattes som bærer for eksempel olje, voks, fett, kakaosmør eller polyoler med egnet konsistens.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen
kan også omfatte konvensjonelle hjelpemidler som generelt anvendes innen den farmasøytiske industri. Fra den brede ramme av konvensjonelle additiver kan nevnes fuktemidler, dispergeringsmidler, konserveringsmidler, emulgeringsmidler, oppløseliggjørende midler, farvestoffer, søtningsmidler, aromasubstanser og salter egnet for modifisering av det osmotiske trykk.
Den daglige dose av thiazolo[4,5-c]kinolin kan variere mellom vide grenser. Rent informativt kan det angis at dosen av forbindelsen av generell formel I ved oral administrering kan være mellom 20 mg/kg og 1000 mg/kg, mens den parenterale dose kan være fra 5 mg/kg til 250 mg/kg. Det skal bemerkes at de ovenfor angitte intervaller er bare tilnærmede, og at den aktuelle dose alltid avhenger av forskjellige faktorer (f.eks. strengheten av sykdommen,
alder og tilstand på pasienten etc.) og bestemmes av legen. Den aktuelle dose kan være under eller også over de angitte grenser.
Forbindelsene av generell fomrel I og de farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter derav utviser et verdi-fullt, meget interessant og spesielt aktivitetsspekter. Forbindelsene av generell fomrel I utviser en sentralnerve-depressiv effekt som er forskjellig fra den av kjente sentral- depressive midler. I motsetning til tunge beroligende midler inhiberer forbindelsene av generell formel I ikke ikke-spesifikk aktiveringsmekanisme og muliggjør derfor, selv administrert i høye doser, flukt av dyrene ved den ubetinge-de reflekstest. Konvensjonelle beroligende midler fremkaller fullstendig inhibering av den angitte reaksjon allerede i minimale doser.
Hovedforskjellen av virkningen mellom forbindelsene av generell formel I og benzodiazepiner ligger i det faktum at forbindelsene av generell formel I er fri for spasmolyt-tisk effekt og utviser samtidig en signifikant sterkere sentral depressiv effekt enn benzodiazepinene. Ennvidere bindes forbindelsene av generell formel I ikke til benzo-diazepinreceptorer.
Den farmakologiske aktivitet av de nye forbindelser av generell formel I demonstreres ved de følgende tester.
1. Toksisitetsstudier
Akutt toksisitet ble bestemt på CFY-rotter (100 - 160 g). Grupper på 10 rotter ble anvendt. Forbindelsene ble administrert oralt (i et volum på 10 ml/kg) og s.c.
(i volum på 5 ml/kg). Når det gjelder oral administrering
ble dyrene fastet i 16 timer før forsøket. Hver dose ble administrert til en gruppe av dyr likt oppdelt i hanner og hunner. Dødsfall som fant sted innen 48 timer ble tatt i betraktning. LD,-Q-verdiene ble beregnet på basis av den grafiske metode ifølge Litchfield og Wilcoxon.
Thiazolo[4,5-c]kinolin-hydroklorid
LD,-q = 55 mg/kg i.v.
260 mg/kg s.c.
35 0 mg/kg p.o.
Thiazolo[4,5-c]kinolin-ethansulfonat
LDj.q = 51 mg/kg i.v.
2 80 mg/kg s.c.
290 mg/kg p.o.
2. Varmeplatetest
Metoden ifølge Woolfe and McDonald (1944) modifisert av P6rszåsz and Herr (1950) ble anvendt. Effekten av hver dose av legemidlene ble bestemt på en gruppe av 10 rotter. Forsøkene ble utført på metallplater opprettholdt ved 65° C. Latenstiden for smertereaksjoner ble bestemt før og 1 time etter administrering av testforbindelsen. Det ble betraktet som 100 % effekt hvis reaksjonstiden ble forlenget med mer enn 2,5 ganger kontrollverdien.
thiazolo[4,5-c]kinolin-hydroklorid
EDj-q = 7,5 mg/kg c.c.
60 mg/kg p.o.
thiazolo[4,5-c]kinolin-ethansulfonat
ED,-Q=8 mg/kg s.c.
72 mg/kg p.o.
3. Alkolytisk test
Forsøkene ble utført i henhold til den metode som er beskrevet i detalj tidligere (Knoll 1967). Det vesentlige trekk ved metoden er at i.v. eller s.c. administrering av 10 mg/kg morfin fremkaller fullstendig analgesia i rotter slik at laparotomi kan utføres uten det svakeste tegn på smerte eller stramming eller tilsynekomst av postoperativ prostrasjon. Fornemmelse av smerte uttrykkes i skjønnsmes-sige enheter på basis av veldefinerte kriterier. Ved å til-dele 100 poengtall for smertereaksjon i ubehandlede dyr og 0 for fullstendig analgesia, er ED-^qq av et legemiddel den dose som blokkerer smerte fullstendig i dyret, og ED^q er den dose som reduserer poengtallet til 50. Bare narkoatiske analgesika er effektive ved denne test. Testforbindelsene innvirker ikke på den kirurgiske smertefornemmelse i rotter.
4. Vridningstest ( peritoneal)
Metoden opprinnelig beskrevet av van der Wende
(1956) for rotter modifisert av Witkin et al. (1961) for mus ble anvendt. Hver dose ble administrert til en gruppe på 10 mus, og etter 20 minutter ble 60 mg/kg 0,6 % eddiksyreløsning injisert i.p. Som et resultat av kjemisk irritasjon av peritoneum ble en karakteristisk vridning observert hos 90 % av kontrolldyrene. 10 dyr behandlet med testforbindelser ble holdt under observasjon i 20 minutter etter i.p. inji-sjon av syre. Den analgetiske effekt av individuelle doser ble uttrykt i prosent: Nevneren ble tatt som 90 % på basis av preliminær kontroll-undersøkelse og relevant litteratur.
Hvis man sammenligner resultatene observert i varmplatetesten, kan det observeres en svakere effektivitet i sistnevnte test. Man kan derfor konkludere med at ved varmeplatetesten, som er ikke selektiv med hensyn til analge-tisk effekt, er ikke bare den analgetiske effekt, men andre, ikke spesifikke sentraleffekter som også fører til en for-lengelse av reaksjonstiden blitt målt.
thiazolo[4,5-c]kinolin-hydroklorid
ED^q 32 mg/kg s.c.
82 mg/kg p.o.
thiazolo[4,5-c]kinolin-ethansulfonat
ED^q = 56 mg/kg s.c.
7 0 mg/kg p.o.
5. Narkosepotenserende effekt
Søvntider ble bestemt på grupper av 10 CFY hann-rotter som veide 150 - 200 g. Inactin (35 mg/kg) ble injisert inn i halevenen. Tidene ved hvilke dyrene mistet og gjenvant deres retningsrefleks ble nedtegnet. Kontroll-søvntid: 425,49+ 34,2 (n=120).
Begge av testsubstansene forlenget signifikant barbiturat narkosetiden i forhold til kontrollen: thiazolo[4,5-c]kinolin-hydroklorid
EDrnn = 22 s.c.
jUU
22 p.o.
thiazolo[4,5-c]kinolin-ethansulfonat
<ED>500 = 22 s.c.
32 p.o.
6. Modifisert hoppetest
Denne test ble utviklet for å bedømme psyaktive legemidler. Utstyret består av en metallplate ved 45° C og en glassylinder med åpen topp og bunn. Dyrene anbragt under glassylinderen på platen tillates å hoppe opp én gang. Latenstiden mellom anbringelse og hopping registreres. Den nødvendige tid for flukt (hopping) taes som et indeks på sentralnervesystem (CNS) irritabilitet og uttrykkes i enheter på fra 0 til 10. De testede forbindelser viste seg å være ineffektive ved den modifiserte hoppetest. 7. Screeningstest I ble utviklet for å studere opplæring og hukommelse hos rotter i løpet av en tilvendingsseksjon.
Under tilvendingen ble rotter trenet til å hoppe opp på toppen av glassylinder på grunn av et elektrisk fotsjokk (110 V). Fluktreaksjonen (ubetinget refleks, UR) ble paret med en klokke som betinget stimulus. Kriteriet for læring er at betinget refleks (CR) skal bli utløst 10 ganger med 10 sekunders intervaller uten forsterkning. Hukommelse av CR taes som positivt når CR kan utløses 24 timer etter forsøket. I disse forsøk ble dyrene fordelt i fire kategorier på basis av deres læreevne. Opplæring ble betraktet som fra-værende når ubetinget refleks (UR) ikke fremkom innen 20 på-følgende forsøk; svak når UR fremkom men ikke betinget refleks (CR); middels når CR fremkom etter enkelte ytterligere parstimuleringer og glimrende når CR kunne utløses 10 ganger umiddelbart etter par-stimulering.
Forbindelsene av generell formel I inhiberer utvikling av betinget refleks i denne test. I en dose på 25 mg/kg bevirket thiazolo[4,5-c]kinolin-hydroklorid og ethansulfonat en fullstendig inhibering mens 10 mg/kg fremkalte en sterk inhibering.
En liten dose av haloperidol (0,025 mg/kg) resul-terte i sterk inhibering ved utvikling av betinget refleks, mens klordiazepoxyd i en dose på 10 mg/kg ikke innvirket på utviklingen av CR.
8. Skyttel- boks
Tilegnelsen av en toveis betinget avvergerefleks (CAR) ble analysert i sk<y>tteJ-boksen i løpet av 5 påfølgende dager.
Instrumentet var konstruert av forskningsinstitut-tet for elektrisk industri (Ungarn). Det besto av seks bok-ser, hver adskilt på innsiden av en barriere med en liten åpning i midten. Dyrene ble trenet til å krysse barrieren under forløpet av en betinget stimulus (lysglimt) og hvis de ikke gjorde dette ble de straffet med et fotsjokk (1,3 mA, US). De ble gitt 100 forsøk hver dag. Ett forsøk besto av 15 sekunders mellomprøvningsintervall, fulgt av 15
s CS. De siste 5 s av CS overlappet den første s av US.
Ved hver opplæringsseksjon ble antall CAR og mellomsignal-reaksjoner (IR) automatisk tellet og vurdert ved flerveis variansanalyse (ANOVA). Testforbindelsene i doser på 10 - 25 mg/kg inhiberte sterkt tilegnelsen av betinget refleks i skyttelbbksen. Antallet positive responser (F) syntes å være signifikant sammenlignet med kontrollene beregnet fra den første forsøksdag.
Antallet av negative responser (-f) ved 25 mg/kg var høy.
Antallet av mellom-signalreaksjoner (IR) utviste et svakt fall. 10 og 5 mg/kg klordiazepoxyd bevirket en uforandret tilegnelse av betinget refleks og IR, men i en dose på 10 mg/kg øket det antallet av negative responser (f).
Resultatene er oppført i Tabell I.
Tabell I
Effekt av thiazolo[4,5-c]kinolin-ethansulfonat (forbindelse A) på tilegnelsen av betinget refleks i en skyttelboks. Behandling: s.c. Referanseforbindelse: klordiazepoxyd.
x = signifikant avvik, beregnet ved multipunkt variantanalyse
(ANOVA).
9. Måling av motilitet i skyttelboksen
Apparaturen beskrevet i skyttelbokstesten ble også anvendt for undersøkelse av motiliteten av dyr. Når det gjelder motilitetsforsøket ble alle stimuli koblet ut og dyrene fikk bevege seg fritt fra ett kammer av boksene til det andre. Antall spontane kryssinger av åpningen under en 30 minutters observasjonsperiode ble gjennomsnittlig beregnet. Signifikans beregnes ved Student's t-test for to middel-verdier .
Forbindelsene av generell formel I har lignende
svak motilitetsnedsettende effekt i denne test.
10. For studier av benzodiazepin ( BZD) receptorbinding ble rå hjernebarkpreparater anvendt. 2 \ iM<3>H-diazepam ble inkubert med hjernebarken i 1 time ved 0° C i TRIS-citrat-buffer pH 6,8. Spesifikk binding ble bestemt i nærvær av 10 uM diazepam. Ved fortrengningsstudiene ble klordiazepoxyd anvendt som kontrollegemiddel. Klordiazepoxyd fortrengte<3>H-diazepam på receptoren på en konsentrasjonsavhengig måte, mens forbindelsene av generell formel I, selv i høy konsen-trasjon, påvirket ikke den spesifikke binding av<3>H-diazepam, slik at de således ikke bindes til receptoren.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etter-følgende eksempler.
Eksempel 1
En blanding av 17,62 g (0,1 mol) 3-amino-4-mercapto-kinolin, 150 ml 100 % maursyre og 1,5 g natriumpyrosulfitt ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, ble fortynnet i en blanding av 800 ml vann og 40 ml konsentrert saltsyre, gjort alkalisk til pH 10 ved tilsetning av natriumhydroxydløsning, og ble ekstrahert tre ganger med 200 ml benzen hver gang. Benzenløsningen ble fordampet. 15,0 g thiazolo[4,5-c]kinolin ble således erholdt, smeltepunkt: 114 - 116° C, utbytte 80 %.
Den således erholdte base ble oppløst i aceton og
en ekvivalent mengde ethansulfonsyre ble tilsatt. Det således erholdte thiazolo[4,5-c]kinolin-ethansulfonat smelter ved 155 - 157° C.
Eksempel 2
Man gikk frem som beskrevet i Eksempel 1 med det unntak at 3-amino-7-klor-4-mercapto-kinolin ble anvendt som utgangsmateriale. Det således erholdte 7-klor-thiazolo[4,5-c]-kinolin smelter ved 199 - 200° C, utbytte 78 %.
Eksempel 3
Man gikk frem som beskrevet i Eksempel 1 med det unntak at maursyre ble erstattet med trifluoreddiksyre. Det således erholdte 2-trifluormethyl-thiazolo[4,5-c]kinolin smelter ved 113 - 114° C, utbytte 85 %.
Eksempel 4
En blanding av 17,62 g (0,1 mol) 3-amino-4-mercapto-kinolin og 500 ml triethylorthoformiat ble oppvarmet til 120 - 140° C mens den dannede alkohol ble kontinuerlig destillert av. Når de siste spor av ethanol var fjernet, ble reaksjonsblandingen avkjølt, fortynnet med benzen og pH ble justert til 1 ved tilsetning av ethanol inneholdende saltsyre. De utfelte krystaller ble filtrert. 21,5 g thiazolo[4,5-c]kino-lin-hydroklorid ble erholdt, utbytte 96 %, sm.p. 231 - 232° C.
Det ovenfor erholdte hydroklroid ble omdannet til thiazolo[4,5-c]kinolin ved kjente metoder ved behandling med natriumhydroxyd, sm.p.: 114 - 116° C.
Eksempel 5
Forbindelsene angitt i Tabell II ble fremstilt på analog måte med Eksempel 4 ved anvendelse av de tilsvarende utgangsmaterialer:
Eksempel 6
En blanding av 17,62 g (0,1 mol) 3-amino-4-mercapto-kinolin og 85 ml propionsyreanhydrid ble først langsomt oppvarmet til kokning og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 1 1/2 timer. Reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt til 800 ml 1 % vandig saltsyre under kraftig omrøring. Den homogene løsning ble gjort alkalisk til pH 10 ved tilsetning av natriumhydroxydløsning, og ble ekstrahert tre ganger med 200 ml benzen hver gang. Benzenløsningen ble fordampet. 19,26 g 2-ethyl-thiazolo[4,5-c]kinolin ble erholdt, utbytte 90 %, sm.p.: 48 - 49° C.
Eksempel 7
Forbindelsene i Tabell III ble fremstilt"på analog måte som i Eksempel 6 ved anvendelse av de tilsvarende utgangsmaterialer.
Eksempel 8
En blanding av 12,56 g (0,05 mol) 3-acetamido-7-klor-4-mercapto-kinolin og 120 g polyfosforsyre ble oppvarmet til 140 - 160° C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 2 timer, ble avkjølt til 90° C hvorpå 700 ml vann ble tilsatt under kraftig omrøring. Når reaksjonsblandingen var blitt avkjølt til 20° C ble den gjort alkalisk ved tilsetning av natriumhydroxydløsning. Den resulterende blanding omfattende et bunnfall ble ekstrahert tre ganger med 150 ml kloroform hver gang. Kloroformlagene ble forenet og inndampet til 60 ml, hvorpå 300 ml ethanol ble tilsatt. 9,3 g 7-klor-2-methyl-thiazolo[4,5-c]kinolin ble erholdt i form av nålformede krystaller. Utbytte 80 %, sm.p. 181 - 183° C.
EKsempel 9
En blanding av 17,62 g (0,1 mol) 3-amino-4-mercapto-kinolin, 15 g (0,11 mol) fenyleddiksyre og 200 g polyfosforsyre ble langsomt oppvarmet til 140° C under omrøring. Reaksjonsblandingen fikk ved stå ved denne temperatur i 2 timer, ble avkjølt og tilsatt til 1000 g knust is under kraftig om-røring. Blandingen ble gjort alkalisk med en vandig natrium-hydroxydløsning, ble ekstrahert tre ganger med 250 ml kloroform hver gang, og kloroformekstraktet ble fordampet. 16,5 g 2-benzoyl-thiazolo[4,5-c]kinolin ble erholdt, sm.p.: 111 - 113° C, utbytte 60 %.
Eksempel 10
En blanding av 20,52 g (0,1 mol) 3-amino-4-mercapto-kinolin-hydroklorid, 10,61 g (0,1 mol) friskt destillert benzaldehyd og 200 ml ethanol ble kokt under tilbakeløpskjø-ling i 2 timer, hvorpå luft ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i flere dager. De utfelte krystaller ble filtrert og omkrystallisert fra ethanol. 13,5 g 2-fenyl-thiazolo[4,5-c]kinolin ble erholdt. Smeltepunktet for dette produkt er identisk med forbindelsen fremstilt ifølge Eksempel 5.
Eksempel 11
Tabletter med følgende sammensetning ble fremstilt:
Blandingen av aktiv bestanddel på maisstivelse ble fuktet med en 10 - 15 % polyvinylpyrrolidonløsning, granulert og tørket. Granulene ble grundig tørket, blandet med magnesiumstearat og presset til tabletter.
Eksempel 12
Kapsler med følgende sammensetning ble fremstilt etter velkjente metoder innen den farmasøytiske industri:
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av thiazolo[4,5-c]-kinolin-derivater av generell formel I
hvori
R betegner hydrogen; en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 2-5 carbonatomer, eventuelt substituert med én eller flere halogenatomer; fenyl eller fenyl-(lavere alkyl) som eventuelt bærer én eller flere substituenter på fenylringen; eller trifluoralkyl,
R 1 og R 2 er like eller forskjellige og betegner hydrogen, halogen eller lavere alkoxy, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved ata) et 3-amino-4-mercapto-kinolin av generell formel II
hvori
R 1 og R 2 er som ovenfor angitt, eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes med en carboxylsyre av generell formel III
hvori R er som ovenfor angitt, eller et reaktivt derivat derav; ellerb) et 3-amino-4-mercapto-kinolin av generell formel II eller et syreaddisjonssalt derav, omsettes med et aldehyd av generell fomrel V
hvori R er som ovenfor angitt, i nærvær av et oxydasjonsmiddel; ellerc) en forbindelse av generell formel IV
hvori
1 2
R, R og R er som ovenfor angitt, sykliseres, og om ønsket, at en forbindelse av generell formel I omdannes til et syreaddisjonssalt eller at denne frigis fra et salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav la), karakterisert ved at det som reaktivt derivat av en carboxylsyre av generell formel III anvendes et anhydrid, trialkylorthocarboxylat, syrehalogenid eller ester.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som reaktivt derivat av en carboxylsyre av generell formel III anvendes et tri-alkylorthocarboxy lat , og at reaksjonen utføres i et overskudd av angitte ester.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved 100 - 160° C og under kontinuerlig fjerning av alkoholen dannet fra reaksjonsblandingen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av thiazolo[4,5-c]kinolin og syreaddisjonssalter, fortrinnsvis hydroklorid eller ethansulfonat derav, karakterisert ved at det som utgangsmaterialer anvendes forbindelser av generell formel II, III, IV og V,
1 2
hvori R, R og R alle betegner hydrogen, om ønsket, at det således erholdte thiazolo[4,5-c]kinolin omdannes til et syre-addis jonssalt , fortrinnsvis til et hydroklorid eller ethan-sulf onat .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU854304A HU197019B (en) | 1985-11-12 | 1985-11-12 | Process for producing thiqzolo (4,5-c) quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO864518D0 NO864518D0 (no) | 1986-11-12 |
| NO864518L true NO864518L (no) | 1987-05-13 |
Family
ID=10967593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO864518A NO864518L (no) | 1985-11-12 | 1986-11-12 | Fremgangsmaate for fremstilling av thiazolo(4,5-c)kinoliner |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904669A (no) |
| JP (1) | JPS62161792A (no) |
| CN (1) | CN86107754A (no) |
| AU (1) | AU592384B2 (no) |
| BE (1) | BE905719A (no) |
| BG (1) | BG46156A3 (no) |
| CH (1) | CH670829A5 (no) |
| DD (1) | DD254202A5 (no) |
| DE (1) | DE3638563A1 (no) |
| DK (1) | DK539786A (no) |
| ES (1) | ES2002543A6 (no) |
| FI (1) | FI864611A (no) |
| FR (1) | FR2603588A1 (no) |
| GB (1) | GB2184117B (no) |
| HU (1) | HU197019B (no) |
| IL (1) | IL80611A0 (no) |
| IT (1) | IT1213379B (no) |
| NL (1) | NL8602878A (no) |
| NO (1) | NO864518L (no) |
| PL (1) | PL148186B1 (no) |
| SE (1) | SE8604839L (no) |
| SU (1) | SU1544190A3 (no) |
| YU (1) | YU192186A (no) |
| ZA (1) | ZA868583B (no) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU199423B (en) * | 1987-04-24 | 1990-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 3-amino-4-/ethylthio/-quinoline and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| US20040214851A1 (en) * | 2003-04-28 | 2004-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for induction of opioid receptors |
| BRPI0412902A (pt) * | 2003-08-12 | 2006-09-26 | 3M Innovative Properties Co | compostos contendo imidazo substituìdo por oxima |
| ES2406730T3 (es) * | 2003-08-27 | 2013-06-07 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinas sustituidas con ariloxi y arilalquilenoxi |
| CA2537763A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
| US7544697B2 (en) * | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| RU2412942C2 (ru) * | 2003-10-03 | 2011-02-27 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани | Оксизамещенные имидазохинолины, способные модулировать биосинтез цитокинов |
| US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
| EP1682544A4 (en) * | 2003-11-14 | 2009-05-06 | 3M Innovative Properties Co | HYDROXYLAMINE SUBSTITUTED IMIDAZO RING COMPOUNDS |
| AU2004291101A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazo ring compounds |
| MY161812A (en) * | 2003-11-25 | 2017-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazo ring systems and methods |
| EP1701955A1 (en) * | 2003-12-29 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
| AU2004312508A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
| AU2005228150A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| WO2005123080A2 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| WO2006065280A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
| US20070259881A1 (en) * | 2004-06-18 | 2007-11-08 | Dellaria Joseph F Jr | Substituted Imidazo Ring Systems and Methods |
| US7897609B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| US8026366B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| WO2006026760A2 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
| WO2006063072A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | 3M Innovative Properties Company | Immunomodulatory compositions, combinations and methods |
| AU2005326708C1 (en) | 2004-12-30 | 2012-08-30 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
| JP5543068B2 (ja) * | 2004-12-30 | 2014-07-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物 |
| US9248127B2 (en) * | 2005-02-04 | 2016-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
| CA2602083A1 (en) * | 2005-02-09 | 2006-08-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods |
| US7968563B2 (en) | 2005-02-11 | 2011-06-28 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| EP1863814A1 (en) | 2005-04-01 | 2007-12-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| EP1869043A2 (en) | 2005-04-01 | 2007-12-26 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
| WO2008008432A2 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
| UA127747C2 (uk) | 2018-10-23 | 2023-12-20 | Басф Се | Трициклічні пестицидні сполуки |
| CN115427408A (zh) | 2020-04-14 | 2022-12-02 | 巴斯夫欧洲公司 | 杀害虫的三环化合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2024207A (en) * | 1978-05-26 | 1980-01-09 | Lepetit Spa | New tricyclic ortho-fused heterocyclic compounds |
| HU196308B (en) * | 1985-11-12 | 1988-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pharmaceutical compositions containing 2-methyl-thiazolo/4,5-c/quinoline as active component |
-
1985
- 1985-11-12 HU HU854304A patent/HU197019B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-11-07 BE BE1/011572A patent/BE905719A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-11-10 CH CH4491/86A patent/CH670829A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 YU YU01921/86A patent/YU192186A/xx unknown
- 1986-11-12 US US06/929,353 patent/US4904669A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-12 CN CN198686107754A patent/CN86107754A/zh active Pending
- 1986-11-12 ES ES8603003A patent/ES2002543A6/es not_active Expired
- 1986-11-12 AU AU65089/86A patent/AU592384B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-12 IL IL80611A patent/IL80611A0/xx unknown
- 1986-11-12 SE SE8604839A patent/SE8604839L/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-11-12 NL NL8602878A patent/NL8602878A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-11-12 SU SU864028529A patent/SU1544190A3/ru active
- 1986-11-12 JP JP61267869A patent/JPS62161792A/ja active Pending
- 1986-11-12 DK DK539786A patent/DK539786A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-11-12 GB GB8627043A patent/GB2184117B/en not_active Expired
- 1986-11-12 DD DD86296208A patent/DD254202A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 IT IT8622312A patent/IT1213379B/it active
- 1986-11-12 BG BG77078A patent/BG46156A3/xx unknown
- 1986-11-12 FI FI864611A patent/FI864611A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-11-12 NO NO864518A patent/NO864518L/no unknown
- 1986-11-12 PL PL1986262346A patent/PL148186B1/pl unknown
- 1986-11-12 DE DE19863638563 patent/DE3638563A1/de not_active Withdrawn
- 1986-11-12 ZA ZA868583A patent/ZA868583B/xx unknown
- 1986-11-12 FR FR8615655A patent/FR2603588A1/fr active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI864611A0 (fi) | 1986-11-12 |
| CN86107754A (zh) | 1987-08-05 |
| IT8622312A0 (it) | 1986-11-12 |
| NL8602878A (nl) | 1987-06-01 |
| PL148186B1 (en) | 1989-09-30 |
| DK539786D0 (da) | 1986-11-12 |
| ZA868583B (en) | 1987-08-26 |
| ES2002543A6 (es) | 1988-08-16 |
| HUT44260A (en) | 1988-02-29 |
| PL262346A1 (en) | 1988-03-03 |
| BE905719A (fr) | 1987-05-07 |
| NO864518D0 (no) | 1986-11-12 |
| FR2603588A1 (fr) | 1988-03-11 |
| DK539786A (da) | 1987-05-13 |
| IL80611A0 (en) | 1987-02-27 |
| GB8627043D0 (en) | 1986-12-10 |
| SE8604839L (sv) | 1987-05-13 |
| HU197019B (en) | 1989-02-28 |
| YU192186A (en) | 1988-10-31 |
| SU1544190A3 (ru) | 1990-02-15 |
| AU6508986A (en) | 1987-05-14 |
| SE8604839D0 (sv) | 1986-11-12 |
| GB2184117B (en) | 1989-10-11 |
| GB2184117A (en) | 1987-06-17 |
| IT1213379B (it) | 1989-12-20 |
| BG46156A3 (en) | 1989-10-16 |
| DD254202A5 (de) | 1988-02-17 |
| JPS62161792A (ja) | 1987-07-17 |
| AU592384B2 (en) | 1990-01-11 |
| CH670829A5 (no) | 1989-07-14 |
| DE3638563A1 (de) | 1987-06-25 |
| FI864611A (fi) | 1987-05-13 |
| US4904669A (en) | 1990-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO864518L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av thiazolo(4,5-c)kinoliner | |
| KR900006853B1 (ko) | 약리학적으로 활성인 피라졸로/4,3-c/피리딘의 제조방법 | |
| SK280822B6 (sk) | Imidazopyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie | |
| EP2119704A1 (en) | Acylguanidine derivative | |
| CZ289293B6 (cs) | Pyridylftalazindiony, způsob jejich přípravy a pouľití a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
| CN106928311B (zh) | 柠檬苦素衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| CN115925699B (zh) | 具有镇痛活性的稠环化合物及其制备方法与用途 | |
| NO791648L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye kinazolinderivater | |
| US20130005709A1 (en) | Sulfone compounds as 5-ht6 receptor ligands | |
| US4241067A (en) | 14-Amino derivatives of morphine, methods of making them and analgesic compositions containing them | |
| EP0376155B1 (en) | N-pyridinyl-9h-carbazol-9-amines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4778811A (en) | Pharmaceutical compositions of 2-methyl-thiazolo[4,5-c]quinoline | |
| KR100557804B1 (ko) | 인돌로모르피난유도체및뇌장해치료·예방제 | |
| JP3727569B2 (ja) | テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンおよびそれらの治療用途 | |
| HU220874B1 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, process for producing them, the use thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK8732000A3 (en) | Potassium channel openers | |
| US4350698A (en) | Antiallergic imidosulfamides | |
| FI102276B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-N,N-dialkyylisulfa moyyli-1H-6,7,8,9-tetrahydro£g|indoli-2,3-dioni-3-oksiimien valmistami seksi | |
| CZ151099A3 (cs) | Substituovaný 4-(6-fluor-(1H)-indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin pro léčení poruch centrální nervové soustavy | |
| RU2780531C1 (ru) | N-замещенные 4-(1-гидрокси-1-метил-2-аминоэтил)бензойные кислоты, обладающие анксиолитической активностью, их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| PL94080B1 (en) | Lactams and process for their manufacture[US3951985A] | |
| AU602209B2 (en) | Quinoline thioethers | |
| JP2003513006A (ja) | 三環性鎮痛薬 | |
| US3536702A (en) | 3-aminoalkyl-4,1,3-benzothiadiazepin-2-(1h,3h)-one 4,4-dioxides | |
| CZ20002137A3 (cs) | Látky otevírající draslíkové kanály |