JP2003513006A - 三環性鎮痛薬 - Google Patents

三環性鎮痛薬

Info

Publication number
JP2003513006A
JP2003513006A JP2001501597A JP2001501597A JP2003513006A JP 2003513006 A JP2003513006 A JP 2003513006A JP 2001501597 A JP2001501597 A JP 2001501597A JP 2001501597 A JP2001501597 A JP 2001501597A JP 2003513006 A JP2003513006 A JP 2003513006A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
piperidine
naphthalene
dihydro
oxospiro
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001501597A
Other languages
English (en)
Inventor
カルヴェ、アラン
ジャコベリ、アンリ
ピュオード、ジョスリン
ローマン、フランソワ、ジィ
アモン、ジャック
グルエル、アニエス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Publication of JP2003513006A publication Critical patent/JP2003513006A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ （上記式中、R1は水素若しくはヒドロキシであり、R2は水素若しくはヒドロキシであるか、又はR1及びR2が一緒になって酸素であり、Aは結合、CH2、CHCH3、CH2CH2又はC(CH3)2であり、R3及びR4は同一であるか又は異なっており、水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、トリフルオロメチル、NO2、COR6、COOR6、又はNR6R7であり、但し、R6及びR7は同一であるか又は異なっており、水素、C1-C6アルキル又はベンジルであり、R5は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、(O=C)-C1-6アルキル、(O=C)-C2-6アルケニル、(O=C)-C3-6シクロアルキルであり、上記アルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ハロ、C3-C6シクロアルキル、フェニル又は置換フェニルから選択される1、2又は3個の基によって置換されていてもよい）の三環性化合物、及びその塩は、他の適応症の中でも特にニューロパシー痛及び他のCNS障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、スピロの窒素を含有する第三の環で置換された融合二環系を有する
ことを特徴とする有機化合物に関する。当該化合物は、哺乳類における発作及び
慢性的な痛みの処置に有効である。
【０００２】 （発明の背景） 慢性的痛みは個体群でよく見られる症状であるが、その病態生理学はよく理解
されていない。一つの可能性は、侵害受容脊髄感覚ニューロンが損傷の後に不適
当な活性を生じることである。実験動物及びヒトでは損傷の後に、脊髄感覚ニュ
ーロンが過剰興奮性になり、自発的刺激を生じるのである。Matzner and Devor
(1992)は、慢性的痛みに伴う過剰興奮性は、損傷部位におけるNaチャンネル密度
の増加によって生じると提案した。神経損傷後では、Na電流(current)の速度論
及び電圧依存特性の変化が脊髄感覚ニューロンの異所性刺激発生及び過剰興奮性
に寄与することも仮定されている。脊髄神経節(DRG)ニューロンは、迅速テトロ
ドトキシン感受性(TTX-S)電流及び低速TTX抵抗性(TTX-R)電流などNa電流の複雑
な混合を有する。ラットのDRGニューロンでは、PGE2、アデノシン及びセロトニ
ンのイン・ビボで痛覚過敏を生じる３種類の化合物は、TTX-R電流の強さを増加
し、過分極方向でのコンダクタンス／電圧の関係をシフトさせる(Gold et al.,
1996)。神経損傷の後に、TTX-R電流はDRGニューロンにおいてダウンレギュレー
ションを生じ、同じ動物で、TTX-S電流はアップレギュレーションする(Cummings
and Waxman, 1997)。Devor et al. (1993)は、Naチャンネル特異抗体を用いて
、神経切片から生じる神経腫にNaチャンネルが蓄積され、損傷を受けた軸索先端
におけるNaチャンネルの蓄積により、ヒトにおける末梢神経の損傷を複雑にする
ことが多い異所性チャンネル興奮性及びこれによって生じる痛み及び感覚異常を
説明することができることを明らかにした。
【０００３】 脊髄感覚ニューロンの軸索の損傷は、Na電流を変更し、実質的にその興奮性を
変化させると思われる。従って、Naチャンネルの選択的遮断薬を用いて、哺乳類
における慢性的痛みの予防又は治療を行うことができる。ナトリウムチャンネル
遮断薬は、三叉神経痛、糖尿病性ニューロパシー、偏頭痛プロフィラキシァ(mig
raine prophylaxia)及び癌の疼痛などの慢性的疼痛症候群に有効であることが示
されている（McQuay et al., 1995, British Medical Journal, 1995; 311: 104
7-1052の総説、及びそこに引用されている文献）。
【０００４】 しかしながら、急性又は慢性の神経損傷による痛みは治療が困難であり、通常
の鎮痛薬に耐性であることが多い。このような化合物としては、例えば、リドカ
イン、エチドカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、リルゾール、フェニトイン
、及びガバペンチンなど幾つかの局所麻酔薬及び抗痙攣薬が含まれる。これらの
薬剤のほとんどはNaチャンネルを調節するが、副作用の危険性が高いため、臨床
的使用が限定されている。例えば、リドカインは循環虚脱を引起し、その結果心
停止を引起す可能性がある。ベンゾカインは、皮膚発疹、紅斑及び浮腫と同時に
呼吸困難を引き起こす可能性がある。発作性疾患にフェニトインを投与すると、
高血糖を生じる可能性がある。
【０００５】 慢性疼痛などのニューロパシー性疼痛には有効な化学的治療法がなく、このよ
うな痛みは典型的には癌のような疾患並びに重篤な肉体的損傷及び糖尿病性ニュ
ーロパシーと関連しているので、重篤な副作用を生じることなく臨床的に用いる
ことができる化合物を見いだすことが要望され続けている。
【０００６】 （発明の概要） 本発明者らは、ニューロン性Naチャンネルの強力な拮抗薬である一連の三環性
化合物を見いだした。これらの化合物は、第三のスピロ環置換基を有する融合二
環系であることを特徴とする。
【０００７】 従って、本発明は、式Ｉ （上記式中、 R1は水素又はヒドロキシであり、 R2は水素又はヒドロキシであるか、又は R1及びR2が一緒になって酸素であり、 Aは結合、CH2、CHCH3、CH2CH2又はC(CH3)2であり、 R3及びR4は同一であるか又は異なっており、水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-
C4アルコキシ、トリフルオロメチル、NO2、COR6、COOR6、又はNR6R7であり、但
し、R6及びR7は同一であるか又は異なっており、水素、C1-C6アルキル又はベン
ジルであり、 R5は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、(O=C)-C1-6 アルキル、(O=C)-C2-6アルケニル、(O=C)-C3-6シクロアルキルであり、上記アル
キル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ハロ、C3-C6シクロアルキル、フェ
ニル又は置換フェニルから選択される1、2又は3個の基によって置換されていて
もよい） の三環性化合物、及びその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０００８】 本発明の化合物は、発作性疾患、癲癇、神経保護(neuroprotection)のような
様々な症状、好ましくは脳虚血、低酸素症及び頭部外傷、局所麻酔、疼痛、好ま
しくは急性、慢性、ニューロパシー性、内臓及び体性疼痛、過敏性腸症候群(IBS
)、薬物依存の治療、偏頭痛及び強迫観念強迫性障害のような種々の症状の臨床
管理及び治療に有用である。
【０００９】 好ましい化合物は、式Ｉの化合物であって、R5が水素、又は場合によってはフ
ェニル若しくはC3-C6シクロアルキル基で置換されたC1-C6アルキルであるもので
ある。
【００１０】 他の好ましい化合物は、式Ｉの化合物であって、R5が場合によってはフェニル
又はC3-C6シクロアルキル基で置換されたC1-C6アルキルであるものである。
【００１１】 他の好ましい化合物は、式Ｉの化合物であって、R5が水素であるか、又は場合
によってはフェニル若しくはC3-C6シクロアルキル基で置換されたC1-C6アルキル
であり、R3が水素又はC1-C4アルキルであるものである。
【００１２】 本発明の最も好ましい化合物は、式Ｉの化合物であって、R1及びR2が一緒にな
って酸素であり、AがCH2であるものである。
【００１３】 他の最も好ましい化合物は、式Ｉの化合物であって、R5がHであるか、又は場
合によってはフェニル若しくはC3-C6シクロアルキル基で置換されたC1-C6アルキ
ルであり、R3が水素又はC1-C4アルキルであるものである。
【００１４】 本発明のもう一つの態様は、薬学上許容可能なキャリヤー又は希釈剤と混合し
た式Ｉの化合物を含んでなる医薬処方物である。
【００１５】 本発明のもう一つの態様は、疼痛を受けており治療を必要とする哺乳類の治療
方法であって、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含んでなる方法である。
【００１６】 本発明の更にもう一つの態様は、治療を必要とする哺乳類の発作疾患の治療方
法であって、式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法である。
【００１７】 上記した総ての他の適応症の治療方法も、本発明の範囲内にある。
【００１８】 （発明の詳細な説明） 本明細書で用いる「C1-C6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子から
なる直鎖又は分岐した炭素鎖を意味する。C1-C6アルキル基の例としては、メチ
ル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、及びｎ
−ヘキシルが挙げられる。
【００１９】 「C1-C6アルコキシ」は、例えば、メトキシ、イソプロポキシ、及びｎ−ヘキ
シルオキシのような酸素を介して結合した上記アルキル基を意味する。
【００２０】 「C2-C6アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐した炭素
鎖であって、１個の炭素−炭素二重結合が鎖中に存在するものを意味する。例と
しては、エテニル、２−プロペニル、１−メチル−３−ペンテニル、１−エチル
−２−ブテニル、及び５−ヘキセニルが含まれる。
【００２１】 「C3-C6シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する非芳香族環を意味
し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキ
シルである。
【００２２】 上記のアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ハロ、未置換C3-C6シ
クロアルキル、フェニル又は置換フェニルから選択される１、２又は３個の基に
よって置換されていてもよい。「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロ及びヨー
ドを意味する。「置換フェニル」は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、未置換C1-C6
アルキル、未置換C1-C6アルコキシ、及びNH2から選択される１、２又は３個の置
換基を有するフェニル基を意味する。
【００２３】 シクロアルキルで置換されたC1-C6アルキル基の例としては、例えばシクロプ
ロピルメチル、１−シクロブチルエチル、３−シクロヘキシルブチル、及び３，
３−ジシクロヘキシルプロピルが含まれる。ハロで置換されたアルキル基として
は、クロロメチル、１，２−ジブロモエチル、トリフルオロメチル、及び１−ブ
ロモ−３−クロロ−６−ヨードヘキシルが含まれる。フェニル又は置換フェニル
で置換されたアルキル基としては、ベンジル、１−フェニルプロピル、１−メチ
ル−３−フェニル−ブチル、３−クロロフェニルメチル、２，３−ジメトキシベ
ンジル、３−（２−メチル−５−フルオロ−６−ニトロフェニル）−ブチル、及
び３，３−ジフェニルプロピルが含まれる。
【００２４】 置換C2-C6アルケニル基の例としては、２−シクロブチルエテニル、３−フェ
ニル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−クロロ−３−ブテニル、４，４−
ジフェニル−３−ブテニル、２−（３−クロロフェニル）−３−シクロブチル−
４−ヘキセニル、及び１，２−ジフルオロ−３−（２−フェニルシクロブチル）
−４−ペンチルが含まれる。
【００２５】 置換C3-C6シクロアルキル基の例としては、３−シクロペンチルシクロヘキシ
ル、２−フェニルシクロブチル、３−クロロシクロペンチル、２，２−ジブロモ
−３−ニトロシクロヘキシル、及び２，２−ジ−（３−メトキシフェニル）−シ
クロプロピルが挙げられる。
【００２６】 置換C1-C6アルコキシ基の例としては、トリクロロメトキシ、シクロプロピル
メトキシ、１−メチル−２−フェニルプロポキシ、及び２，３−ジ−（２，４−
ジニトロフェニル）−ヘキシルオキシが含まれる。
【００２７】 アルキル、アルケニル及びシクロアルキル置換基は、カルボニル(O=C)基を介
して結合することができる。例としては、アセチル、ピバロイル、１−オキソ−
３−ペンテニル、１−オキソシクロブチルメチル、１−オキソ−３−フェニル−
４−シクロヘキシルペンチル、及び１−オキソ−（３−フェニルシクロペンチル
）−メチルが挙げられる。
【００２８】 式Ｉにおける「A」は、結合、-CH2-、-CH-CH3、-CH-(CH3)2及び-CH2CH2-と定
義され、従って、本発明の化合物は、下記の一般構造式 を有することができる。
【００２９】 本発明の好ましい化合物としては、下記のものが包含される： ３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペ
リジン］、 １′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタ
レン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレ
ン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−シクロヘキシルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタ
レン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−フェニルエチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレン−
２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタ
レン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（
１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（３，３−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピ
ロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−５，７−ジメチル−１
−オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オ
キソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オ
キソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オ
キソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、
【００３０】 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−１−オキ
ソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−オキ
ソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−オキ
ソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 ３，４−ジヒドロ−１′−メチル−１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ
），４′−ピペリジン）、 １′−アリル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ
），４′−ピペリジン）、 ３，４−ジヒドロ−１′−（２−メチルプロピル）−１−オキソスピロ（ナフ
タレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピオニル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ（ナフタレ
ン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペ
リジン）−１′−（トランス−２−フェニルメチルシクロプロピル）、 ３，４−ジヒドロ−１′−ベンジル−１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１
Ｈ），４′−ピペリジン）、 ３，４−ジヒドロ−１′−（ジ−ｐ−フルオロベンズヒドリル）−１−オキソ
スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルメチル−１，３，４−トリヒドロ−１−ヒドロキシ−ス
ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−スピロ（ナフ
タレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−１−オキソスピロ［２Ｈ−
インデン−２，４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−８，９−ジヒドロスピロ［６Ｈ−ベンゾシ
クロヘプテン−６，４′−ピペリジン］−５（７Ｈ）−オン、 １′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキソス
ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソス
ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−オキソ
スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−
オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（１−シクロプロピル−１−エチル）−３，４−ジヒドロ−１−オキソ
スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−ペンテン）−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ（ナフタレン
−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、
【００３１】 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ（ナ
フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソスピロ（ナ
フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキソ
スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキソス
ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロヘキシルメチル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキソ
スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキソスピロ（ナ
フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキ
ソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オ
キソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３，３′−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ
−１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソ
スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソス
ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロヘキシルメチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソ
スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソスピロ（ナ
フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキ
ソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オ
キソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３，３′−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ
−１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、
【００３２】 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オキソ
スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オキソス
ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロヘキシルメチル−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オキソ
スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オキソスピロ（ナ
フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オキ
ソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オ
キソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３，３′−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ
−１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキソス
ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキソスピ
ロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロヘキシルメチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキソス
ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキソスピロ（ナフ
タレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（２′−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキ
ソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキ
ソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３，３′−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソス
ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピ
ロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、
【００３３】 ６−クロロ−１′−シクロヘキシルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソス
ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ（ナフ
タレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−１−オキソ
スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−１−オキ
ソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、及び ６−クロロ−１′−（３，３′−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−
１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）。 ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ
），４′−ピペリジン］
【００３４】 本発明のより好ましい化合物としては、下記のものが包含される： １′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタ
レン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタ
レン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（
１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（３，３−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピ
ロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−５，７−ジメチル−１
−オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オ
キソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オ
キソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オ
キソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−１−オキ
ソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−オキ
ソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、
【００３５】 １′−（シクロプロピルメチル）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−オキ
ソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−シクロプロピルメチル−１，３，４−トリヒドロ−１−ヒドロキシ−ス
ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−スピロ（ナフ
タレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−１−オキソスピロ［２Ｈ−
インデン−２，４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−８，９−ジヒドロスピロ［６Ｈ−ベンゾシ
クロヘプテン−６，４′−ピペリジン］−５（７Ｈ）−オン、 １′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキソス
ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソス
ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−オキソ
スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−
オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（１−シクロプロピル−１−エチル）−３，４−ジヒドロ−１−オキソ
スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−ペンテン）−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ（ナフタレン
−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ（ナ
フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソスピロ（ナ
フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキソ
スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキソス
ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキソスピロ（ナ
フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オ
キソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３，３′−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ
−１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、
【００３６】 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソ
スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソス
ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソスピロ（ナ
フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オ
キソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３，３′−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ
−１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オキソ
スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オキソスピロ（ナ
フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オ
キソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３，３′−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ
−１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキソス
ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキソスピ
ロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキソスピロ（ナフ
タレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキ
ソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３，３′−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソス
ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ（ナフ
タレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−１−オキ
ソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、及び
【００３７】 ６−クロロ−１′−（３，３′−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−
１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）。 ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ
），４′−ピペリジン］
【００３８】 本発明の最も好ましい化合物としては、下記のものが包含される： １′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタ
レン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタ
レン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（
１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（３，３−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピ
ロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オ
キソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ（ナ
フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキソス
ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソ
スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソス
ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オ
キソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オキソ
スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ
），４′−ピペリジン］。
【００３９】 式Ｉの化合物は、置換基としてスピロ環を有する二環性環であることを特徴と
する。このスピロ環は１個の窒素原子を含み（すなわち、N-R5）、これはR5がア
ルキル、アルケニル又はシクロアルキルのような基であるときには、塩基性の性
状であることができる。このような塩基性化合物は、一般に見られる無機及び有
機酸と反応することによって容易に薬学上許容可能な塩を形成する。本発明の薬
学上許容可能な塩を形成するのに用いられる典型的な酸としては、塩酸、硫酸、
スルファミン酸、リン酸、クエン酸、コハク酸、グルタミン酸、マレイン酸、乳
酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、シュウ酸、及びサリチル酸が
含まれる。これらの塩は、スピロ塩基を一般にはメタノール又はジエチルエーテ
ルのような溶媒中で適当な酸と接触させるだけで調製される。これらの塩は、一
般に高結晶性であり、容易に沈澱し、濾過によって回収される。それらは、所望
ならば、メタノール、酢酸エチル、アセトン、及びテトラヒドロフランのような
一般に見られる溶媒から再結晶によって更に精製することができる。
【００４０】 式Ｉの本発明の化合物は、有機化学の技術分野で周知の方法によって容易に調
製される。単にR5が水素である化合物を最初に調製した後、この化合物をR5-ア
ルキル化又はアシル化剤と反応させるのが好ましい。このような反応は、下記の
工程図１に示される： （式中、R1、R2、R3、R4、及びAは上記の意味を有し、「L」は通常の脱離基（例
えば、クロロ若しくはブロモのようなハロ、又はトリメチルシリルのようなシリ
ル誘導体）である）。
【００４１】 上記の反応は、約等モル量のスピロアミンをアルキル化又はアシル化剤（すな
わち、L-R5）と一般的にはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不反応性溶媒中で組合わせることによって行
われる。所望ならば、トリエチルアミン又はNaHCO3のような塩基を用いて、酸掃
去剤として作用させることができる。この反応は、約25℃〜約60℃の温度で行う
ときには、約2〜20時間後には実質的に完了する。生成物は反応溶媒を除去する
ことによって容易に単離され、所望ならば、塩形成、結晶化、及びクロマトグラ
フィーのような通常の手段によって更に精製を行うことができる。
【００４２】 必要な出発材料、すなわちスピロアミンは、幾つかの方法のいずれかを用いて
、容易に入手可能な反応体から合成することができる： 一つの方法では、誘導体形成したジエチルアミンのN-保護体を、工程図２に準
じて二環性ケトンと反応させる：
【００４３】 上記工程図２において、Pは、エトキシカルボニル又はベンジルのような容易
に除去されるアミン保護基である。保護されたジエチルアミン誘導体は、NaHの
ような強塩基の存在下にて二環性ケトンと容易に反応する。この反応により、ス
ピロアミノ誘導体が形成され、これは、慣用の手段によって、例えば塩酸と反応
させることによって容易に脱保護される。
【００４４】 工程図２は、ケト置換出発材料、すなわちR1及びR2が一緒になってオキソであ
るものの調製を示している。このような化合物は、通常はメタノール又はエタノ
ールのような溶媒中でNaBH4のような還元剤と反応させることによって容易に相
当するアルコール（R1がHであり、R2がOHであるもの）に転換される。
【００４５】 このアルコールは、接触水素化によって、例えば10%パラジウム／炭素の存在
下にて水素ガスと反応させることによって更に還元することができる。これらの
反応を、工程図３に示す：
【００４６】 式Ｉの本発明の化合物は、代替的に、工程図４に示されるように、適当に置換
したピペリジン誘導体を用いて出発することによって調製することもできる： 環化反応は、一般的にはベンゼン、トルエン、キシレン又はクロロホルムのよ
うな不反応性有機溶媒中で、置換ピペリジンを五塩化リン及び四塩化チタンのよ
うな強力な脱水剤と反応させることによって行われる。反応は、30℃〜60℃の温
度で行うときには、通常は2時間以内に完了する。 環化生成物は、式Ｉ（式中、R1及びR2は一緒になってオキソである）の化合物
であり、これは、工程図３に示したように、相当するアルコール又はアルカン（
R1及びR2はいずれも水素である）に還元することができる。
【００４７】 上記の反応に必要な置換ピペリジンは、工程図５に示されるように容易に調製
される： 工程図５において、メチル４−ピペリジンホルメートを、アミン保護剤と反応
させる（すなわち、Pを挿入する）。典型的なアミン保護剤としては、第三ブト
キシカルボニル、ベンジル及びトリメチルシリルが含まれる。保護されたピペリ
ジン誘導体を、次に一般的にはテトラヒドロフラン又はベンゼンのような不反応
性溶媒中で、NaH又はリチウムジイソプロピルアミド(LDA)のような強塩基の存在
下にてハロゲン化フェニルアルキル、例えば臭化フェニルエチル（AがCH2である
もの）又はヨウ化２−フェニルプロピル（AがCH-CH3であるもの）又はヨウ化３
−フェニルプロピル（AがCH2CH2であるもの）と反応させる。約-20℃で行った反
応は、一般に約2〜4時間後には実質的に終了する。次に、アルキル化ピペリジン
をPCl5及びTiCl4と反応させて脱保護（L-保護基の除去）して環化させることが
でき、又はこれを最初に環化した後に、L-保護基を除去することができる。
【００４８】 下記の詳細な例により、本発明によって提供される特異化合物の合成を例証す
る。これらの例は単なる代表例であり、いかなる点においても限定的なものでは
ない。
【００４９】 例１ ３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリ
ジン］ 段階１：ビス（２−ブロモエチル）アミンヒドロブロミド 還流又は蒸留装置を備えることができる２リットルの三つ口フラスコに、ジエ
タノールアミン157.5g(1.5モル)、次いで攪拌しながら48%HBrを1.35リットル加
える（発熱反応）。溶液を180〜200℃の浴温度で加熱し、122℃の蒸気温度で350
mlの容積を留去する。装置を還流位置に調節し、1時間保持する。更に蒸留を上
記のように行い、465mlの蒸留物を集める。装置を再度調節して3.75時間還流し
た後、400mlを留去する。混合物を冷却し、酢酸エチル300mlを残留物に加える。
懸濁液を、氷浴中で1時間攪拌する。沈澱を濾別した後、酢酸エチルで洗浄する
。白色結晶性生成物367gが得られる。収率＝78.5%。融点（℃）＝130-135℃。
【００５０】 段階２：エチルビス（２−ブロモエチル）カルバメート 水／氷混合物1.8リットルを含む4リットル反応装置に、前段階で得た生成物36
7g(1.17モル)、次いでエチルクロロホルメート108ml、すなわち122.6g (1.13モ
ル)を攪拌しながら加える。2N水酸化ナトリウム約1.3リットルを溶液に5分かけ
て加え、温度を5℃以下に保持しながら、継続pHが11となるようにする。混合物
を5分間攪拌した後、濃HClでpH1まで酸性にする。エチルエーテル1リットルで3
回抽出を行う。有機相を脱塩水500mlで3回洗浄した後、Na2SO4上で乾燥する。溶
媒を蒸発させる。残渣を、CH2Cl2で溶出することによってクロマトグラフィー処
理を行う。生成物208.5gが得られる。収率＝58%。TLC(CH2Cl2): Rf=0.6。 N.M.R.: CDCl3 1H ((ppm): 1.2 (t, 3H), 3.4-3.55 (m, 4H), 3.6-3.7 (m, 4H),
4.1-4.2 (q, 2H)。
【００５１】 段階３：エチル３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ）
，４′−ピペリジン］−１′−カルボキシレート 水分から保護し且つ不活性雰囲気下にある反応装置に、1-テトラロン69g (0.4
72モル)及びDMF 234mlであって、予めモレキュラーシーブ上で乾燥したものを加
える。溶液をドライアイス／アセトン浴で-15℃まで冷却し、80%水素化ナトリウ
ム34.6g (1.15モル)を鉱油中の分散液として、その中に加える。温度を、約20-2
5℃まで上昇させる（発熱反応）。反応混合物を、30℃以下の温度で1.5時間攪拌
する。
【００５２】 同時に、エチルビス（２−ブロモエチル）カルバメート208g (0.69モル)のDMF
（予めモレキュラーシーブ上で乾燥したもの）234ml中の溶液を、水分から保護
し且つ不活性雰囲気下にある反応装置でドライアイス／アセトン浴で-25℃まで
冷却する。同時に調製した反応液を、窒素下にて移すこと-25℃の温度で10分か
けて流し込むことによって加える。温度を上昇させる（発熱反応により、温度は
45℃に上昇）。次に、反応混合物を冷却して、約30℃に保持する。次いで、これ
を2時間50℃にした後、溶媒を1mmHg未満の真空下50℃で留去させる。残渣を氷冷
水1.2リットルにとり、エーテル600mlで3回抽出する。有機相を脱塩水500mlで3
回洗浄した後、Na2SO4上で乾燥する。溶媒を留去すると、暗褐色油状残渣が得ら
れ、これをアセトン濃度を徐々に高めたCH2Cl2で溶出する迅速クロマトグラフィ
ーによって精製する。生成物57.7g(0.2モル)が得られる（収率＝42.5%）。TLC(9
7/3 CH2Cl2/アセトン): Rf=0.45。
【００５３】 段階４：３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′
−ピペリジン］ エチル３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ−［ナフタレン−２（１Ｈ），４
′−ピペリジン］−１′−カルボキシレート57.7g(0.2モル)に続いて6N HCl 1.6
リットルを、反応装置に加える。混合物を攪拌し、14時間還流する。次に、これ
を冷却し、エチルエーテル500mlで2回抽出する。水性相を低温のままNaOHで塩基
性にし、エチルエーテル500mlで3回抽出する。有機相を洗浄し、Na2SO4上で乾燥
する。溶媒を留去した後、残渣を10%NH4OHを含むメタノール濃度を徐々に高めた
CH2Cl2で溶出することによってクロマトグラフィーによって精製する。 重量：31g、収率=72%、TLC (90/10 CH2Cl2/10% NH4OHを含むMeOH): Rf=0.2-0.35
。
【００５４】 塩酸塩は、約5Nのエーテル性塩酸を生成物のCH2Cl2溶液に加えることによって
調製される。混合物を濃縮乾固した後、生成物をメタノール／エーテル混合物か
ら結晶化させる。 白色粉末、融点=235℃。TLC (10% NH4OHを含む90/10 CH2Cl2/MeOH): Rf=0.35。
分析結果は、C14H18ClNOに一致する。 IR: 2995, 2700, 1675, 1600, 1440, 1395, 1210, 1090, 990, 750, 740 cm-1。
【００５５】 例２ １′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレ
ン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］ ３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ−［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピ
ペリジン］ 10g (46.4ミリモル)、次いでDMF 80ml及びTHF 36.2mlを、三つ口フ
ラスコに加える。（ブロモメチル）シクロプロパン6.89g (51ミリモル)及びNaHC
O3 7.8g (92.8ミリモル)を加える。懸濁液を還流温度に加熱した後、1.5時間保
持する。溶媒を、50℃にて1mmHg未満の真空下で留去する。残渣を水200mlにとり
、エーテル100mlで3回抽出する。エーテル相を1N HCl 100mlで抽出した後、水50
mlで2回抽出する。水性相を低温のまま濃NaOHで塩基性にし、エーテル100mlで3
回抽出する。有機相をNaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥する。溶媒を留去した
後、油状残渣12gを得た。塩酸塩は、約5Nのエーテル性塩酸を粗生成物のCH2Cl2
溶液に加えることによって調製される。混合物を濃縮乾固した後、生成物のメタ
ノール性溶液にエーテル20mlを加えることによって生成物を結晶化させ、結晶化
を20-25℃で一晩行った後、生成物を濾別し、水で洗浄する。乾燥した後、生成
物8.4gが得られる。 白色粉末、融点=243℃。TLC (10% NH4OHを含む95/5 CH2Cl2/MeOH): Rf=0.55。 分析結果は、C18H24ClNOに一致する。
【００５６】 相当するヨードメチレートも得られた。融点: 162℃。
【００５７】 例３ １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレン
−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］ 臭化シクロブチルメチルを用いて例２に記載の方法を行うことにより、生成物
を塩酸塩の形態で生じる。ベージュ色粉末、融点=235℃。 TLC: (10% NH4OHを含む92/8 CH2Cl2/MeOH): Rf=0.7。 分析結果は、C19H26ClNOに一致する。
【００５８】 例４ １′−シクロヘキシルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレ
ン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］ 臭化シクロヘキシルメチルを用いて例２に記載の方法を行うことにより、生成
物を塩酸塩の形態で生じる。ベージュ色粉末、融点=265℃。 TLC: (10% NH4OHを含む93/7 CH2Cl2/MeOH): Rf=0.8。 分析結果は、C21H30ClNOに一致する。
【００５９】 例５ １′−フェニルエチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２
（１Ｈ），４′−ピペリジン］ 臭化フェネチルを用いて例２に記載の方法を行うことにより、生成物を塩酸塩
の形態で生じる。ベージュ色粉末、融点=>275℃。収率=55%。 TLC: (10% NH4OHを含む95/5 CH2Cl2/MeOH): Rf=0.85。 分析結果は、C22H26ClNOに一致する。
【００６０】 例６ １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレ
ン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］ ３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ−［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピ
ペリジン］ 0.94g (4.36ミリモル)、次いでDMF 10mlを三つ口フラスコに加える
。（ブロモエチル）シクロプロパン1.3g (8.7ミリモル)をDMF 2mlに溶解したも
の、次いでNaHCO3 0.73g (8.7ミリモル)を、得られた溶液に加える。懸濁液を還
流温度に加熱した後、1.5時間保持する。溶媒を50℃で1mmHg未満の真空下にて留
去する。残渣を水50mlに吸収させ、エーテル50mlで3回抽出する。エーテル相を1
N HCl 100mlで抽出した後、水50mlで2回抽出する。水性相を低温のまま濃NaOHで
塩基性にし、エーテル50mlで3回抽出する。有機相をNaCl溶液で洗浄し、Na2SO4
上で乾燥する。溶媒を留去する。油状残渣を、メタノール濃度を高めたCH2Cl2で
溶出することによる迅速クロマトグラフィーによって精製する。0.6gが得られ、
その塩酸塩は、粗生成物のCH2Cl2溶液に約5Nのエーテル性塩酸を加えることによ
って調製される。混合物を濃縮乾固した後、生成物のイソプロパノール5mlの溶
液にエーテル30mlを加えることによって、生成物を結晶化させる。結晶化を20-2
5℃で14時間行った後、生成物を濾別し、エーテルで洗浄する。乾燥すると、白
色粉末0.5gが得られる。融点=244℃。 TLC: (10% NH4OHを含む95/5 CH2Cl2/MeOH): Rf=0.35。 分析結果は、C19H26ClNOに一致する。
【００６１】 例７ １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（１
Ｈ），４′−ピペリジン］ 臭化シンナミルを用いて例２に記載の方法に準じて調製した後、クロマトグラ
フィーにより精製し、塩酸塩を結晶化させた。 白色粉末、融点=228℃。 TLC: (10% NH4OHを含む95/5 CH2Cl2/MeOH): Rf=0.55。 分析結果は、C23H26ClNOに一致する。
【００６２】 例８ １′−（３，３−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ
［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］ ３，３−ジフェニルプロピルブロミドを用いて例６に記載の方法に準じて調製
し、塩酸塩を調製した。白色粉末が得られる。融点=257℃。TLC: (95/5 CH2Cl2/
MeOH): Rf=0.35。 分析結果は、C29H32ClNOに一致する。
【００６３】 例９ １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−５，７−ジメチル−１−
オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］ ３，４−ジヒドロ−５，７−ジメチル−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（
１Ｈ），４′−ピペリジン］を、例１の合成について記載した方法に準じて調製
する。「Ｎ」アルキル化は、例６に記載したのと同一である。塩酸塩が、白色粉
末の形態で得られる。融点>260℃。 TLC: (10% NH4OHを含む95/5 CH2Cl2/MeOH): Rf=0.5。 分析結果は、C20H28ClNOに一致する。
【００６４】 例１０ １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキ
ソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］ 例９の方法によって、塩酸塩が得られる。 白色粉末、融点>255℃。 TLC: (10% NH4OHを含む90/10 CH2Cl2/MeOH): Rf=0.35。 分析結果は、C19H26ClNO2に一致する。
【００６５】 例１１ １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキ
ソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］ 例１０についてと同じ方法。塩酸塩が得られる。 白色粉末、融点=244℃。 TLC: (10% NH4OHを含む90/10 CH2Cl2/MeOH): Rf=0.75。 分析結果は、C19H26ClNO2に一致する。
【００６６】 例１２ １′−（メチルシクロ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オ
キソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］ 例１０についてと同じ方法を用いることによって、塩酸塩が得られる。 白色粉末、融点=235℃。 TLC: (10% NH4OHを含む90/10 CH2Cl2/MeOH): Rf=0.70-0.75。 分析結果は、C19H26ClNO2に一致する。
【００６７】 例１３ １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−１−オキソ
スピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］ 段階１：例１の段階３に記載した方法に準じて調製したエチル３，４−ジヒドロ
−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カ
ルボキシレート2.4g (8.35ミリモル)、及び濃硫酸35mlを、三つ口フラスコに入
れる。0℃に冷却した溶液に、発煙硝酸0.79g (12.5ミリモル)を加える。混合物
を0℃で1時間攪拌した後、20-25℃で2時間攪拌する。溶液を水及び氷100mlから
沈澱させた後、CH2Cl2 100mlで3回抽出する。有機相を、水及び飽和NaCl溶液で
連続して洗浄する。Na2SO4上で乾燥し、溶媒を留去すると、油状生成物2.75gが
得られ、この油状生成物を徐々にアセトン濃度を高めたCH2Cl2で溶出することに
よってクロマトグラフィー処理を行う。エチル３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−
１−オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カル
ボキシレート1.5gが、結晶する油状残渣の形態で得られる。収率=54%。TLC (98/
2 CH2Cl2/アセトン): Rf=0.3。
【００６８】 段階２：前段階の生成物1.5gを、例１の段階４に記載の方法によって加水分解す
る。10% NH4OHを含むメタノール濃度を徐々に高めたCH2Cl2で溶出することによ
ってクロマトグラフィーを行うと、0.45gが得られる。TLC: (10% NH4OHを含む90
/10 CH2Cl2/MeOH): Rf=0.1。
【００６９】 段階３：前段階で得た３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−１−オキソスピロ［ナフ
タレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］0.22g (0.845ミリモル)を、アセトニ
トリル3mlに懸濁させる。臭化シクロプロピルメチル0.343gのアセトニトリル0.5
mlの溶液を、攪拌しながら加える。反応混合物を還流温度に加熱し、約5時間保
持する。 溶媒を留去し、残渣をCH2Cl2 20mlにとり、N/1 HCl 20mlで抽出する。酸性相
を希水酸化ナトリウム溶液で低温のまま塩基性にしてpH 12とし、CH2Cl2 20mlで
3回抽出する。洗浄し、乾燥して、溶媒を留去した後、残渣を10% NH4OHを含むメ
タノール濃度を徐々に高めたCH2Cl2で溶出することによってクロマトグラフィー
を行う。３，４−ジヒドロ−１′−（シクロプロピルメチル）−７−ニトロ−１
−オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］0.130gが得られ
る。TLC (10% NH4OHを含む90/10 CH2Cl2/MeOH): Rf=0.7。 塩酸塩は、上記と同様の方法で調製する。白色粉末、融点=256℃。 TLC (10% NH4OHを含む90/10 CH2Cl2/MeOH): Rf=0.7。 分析結果は、C18H23ClN2O3に一致する。
【００７０】 例１４ １′−（シクロプロピルメチル）−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−オキソ
スピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］ 例１３に記載の方法で得た３，４−ジヒドロ−１′−（メチルシクロ−プロピ
ル）−７−ニトロ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリ
ジン］60mg (0.19ミリモル)をTHF 1mlに溶解した後、攪拌しながら塩化スズ水和
物0.21gを加える。溶液を還流温度まで1時間加熱する。反応液を飽和NaHCO3溶液
に加え、CH2Cl2で3回抽出する。有機相を洗浄し、Na2SO4上で乾燥する。溶媒を
留去し、得られた残渣を10% NH4OHを含むメタノール濃度を徐々に高めたCH2Cl2
で溶出することによってクロマトグラフィーを行う。生成物29mgが得られる。 塩酸塩を、エーテルから結晶させる。黄色粉末26mgが得られる。 融点=200℃（分解）。TLC (10% NH4OHを含む95/5 CH2Cl2/MeOH): Rf=0.45。
【００７１】 例１５ １′−（シクロプロピルメチル）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−オキソ
スピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］ 段階１：ピペリジン−１，４−二カルボン酸，４−エチル１−第三ブチルジエス
テル エチルイソニペコテート60g (0.381モル)及びTHF 400mlを、水分から保護し且
つ不活性雰囲気下にある三つ口フラスコに入れて、粒状水酸化ナトリウム18.3g
(0.458モル)を加える。ジ−第三ブチルジカーボネート100g (0.458モル)のTHF 1
70ml溶液を、攪拌を行いながら1時間かけて懸濁液に加える。温度が45℃に達す
る。反応混合物を20-25℃で14時間攪拌を行った後、水及び氷2リットル中に注ぎ
、エーテル500mlで3回抽出する。有機相を飽和NaCl溶液250mlで3回洗浄し、Na2S
O4上で乾燥し、濃縮する。残渣を、アセトン濃度を徐々にに高めたCH2Cl2で溶出
することによってクロマトグラフィー処理を行った後、0.09mmHgの真空下及び蒸
気温度95-102℃で蒸留する。82gが得られる（収率=83.6%）。TLC (95/5 CH2Cl2/
アセトン): Rf=0.60。
【００７２】 段階２：４−（４−クロロフェネチル）ピペリジン−１，４−二カルボン酸，４
−エチル１−第三ブチルジエステル ジイソプロピルアミン6.16g (60.9ミリモル)及びモレキュラーシーブ上で乾燥
したTHF 174mlを、窒素下で移すことによって水分から保護し且つ不活性雰囲気
下の三つ口フラスコに入れる。溶液を-10℃に冷却し、2.5N ｎ−ブチルリチウム
／ヘキサン24.3ml (60.9ミリモル)を加える。混合物を-10℃で15分攪拌し、-70
℃に冷却し、前段階１からの生成物10.4g (40.6ミリモル)のTHF 86ml溶液を、約
20分間かけて加える。混合物を-70℃で10分間攪拌した後、HMPT 10.9g (60.9ミ
リモル)を加える。混合物を-70℃で1.5時間攪拌を継続し、４−クロロフェネチ
ルブロミド(10.7g, 48.7ミリモル)のTHF 86ml溶液を-70℃で20分間かけて加える
。混合物を20-25℃で14時間攪拌した後、水350mlに空けて、エーテルで3回抽出
する。有機相をN/1 HCl溶液で洗浄した後、飽和NaCl溶液で洗浄する。乾燥して
濃縮した後、橙色油状生成物17gが得られ、この油状生成物をヘキサン濃度を徐
々に高めたCH2Cl2、次いでアセトンで溶出することによってクロマトグラフィー
処理する。11.8gが得られる（収率=80%）。TLC (95/5 CH2Cl2/アセトン): Rf=0.
70。
【００７３】 段階３：エチル４−（４−クロロフェネチル）ピペリジン−４−カルボキシレー
ト 前段階２からの生成物10.8g及びCH2Cl2 50mlを、水分から保護している三つ口
フラスコに入れる。溶液を攪拌し、トリフルオロ酢酸25mlを20-25℃で加える。
混合物の攪拌を30分間継続した後、濃縮乾固し、残渣をエーテルにとる。有機相
を10%水酸化ナトリウム溶液で洗浄した後、飽和NaCl溶液で洗浄する。乾燥して
濃縮すると、油状生成物9gが得られ、この油状生成物は結晶化する。 TLC (10% NH4OHを含む90/10 CH2Cl2/MeOH): Rf=0.45。
【００７４】 段階４：エチル１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−クロロフェネチル）
ピペリジン−４−カルボキシレート 前段階３からの生成物3.4g (11.5ミリモル)、モレキュラーシーブ上で乾燥し
たTHF 85ml、次いで攪拌を行いながらトリエチルアミン14.9ml及び85%（ブロモ
メチル）シクロプロパン2.4ml (20.9ミリモル)を、水分から気密保護し且つ窒素
下にある丸底フラスコに加える。混合物を還流温度まで14時間加熱した後、濃縮
乾固し、残渣を水にとり、エーテルで2回抽出する。飽和NaCl溶液で洗浄して乾
燥した有機相を、濃縮する。粗生成物3gが得られ、この生成物をクロマトグラフ
ィー処理を行う（溶出液: 10% NH4OHを含むメタノール濃度を徐々に高めたCH2Cl 2 ）。油状生成物2.6gが得られる。収率=65%。 TLC: (10% NH4OHを含む95/5 CH2Cl2/MeOH): Rf=0.50。
【００７５】 段階５：１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−クロロフェネチル）ピペリ
ジン−４−カルボン酸 上記エステル2.2g (6.28ミリモル)及び無水ジメチルスルホキシド6.6mlを、水
分から保護し且つ窒素下にある丸底フラスコに加える。カリウム第三ブトキシド
(4.4g, 39ミリモル)のジメチルスルホキシド30ml溶液を、攪拌しながら加える。
混合物の攪拌を20-25℃で2時間継続する。反応混合物を水200mlに空けた後、エ
ーテルで洗浄する。水性相を、10% HClでpH 5-7まで酸性にする。沈澱を濾別し
、水で洗浄する。得られた酸を、CH2Cl2／メタノール混合物から結晶化させる。
融点=250℃。
【００７６】 段階６：７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１′−（シクロプロピルメチル）−１
−オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］ 上記で得た酸0.3g (0.9ミリモル)及びベンゼン6mlを、水分から保護し且つ窒
素下にある丸底フラスコに加える。PCl5 0.24g及びCH2Cl2 6mlを加えた後、更に
PCl5 0.24gを加える。混合物を、20-25℃で2時間攪拌する。混合物を0℃まで冷
却し、四塩化スズ0.44mlを加える（多量の沈澱）。CH2Cl2 12mlを加え、混合物
を0℃に1時間保持した後、20-25℃に14時間保持する。溶媒を留去し、残渣を水
にとる。水性相をエーテルで洗浄した後、NaOHでpH 12まで塩基性にし、エーテ
ルで抽出する。有機相を洗浄し、乾燥して、濃縮する。粗生成物を、10% NH4OH
を含むメタノール濃度を徐々に高めたCH2Cl2で溶出することによってクロマトグ
ラフィー処理を行う。生成物22mgが得られ、この生成物をCH2Cl2に溶解して5Nエ
ーテル性塩酸で処理する。酢酸エチルから結晶させた後、生成物を濾別し、50℃
で真空乾燥する。 白色粉末。TLC (10% NH4OHを含む90/10 CH2Cl2/MeOH): Rf=0.55。 融点=263℃。
【００７７】 例１６〜３４ 上記の一般的手続きに従って、下記の表１に示す他の化合物を調製した。
【００７８】
【表１】
【００７９】
【表２】 例１６〜３４の化合物についての融点及びNMRデーターを、下記に示す。
【００８０】 例１６ 融点=240-243℃。
【００８１】 例１７ 融点=242-244℃。
【００８２】 例１８ 融点=244-245℃。
【００８３】 例１９ 融点=95-97℃。
【００８４】 例２０ 融点=220-221℃。
【００８５】 例２１ 融点=261-262℃。
【００８６】 例２２ 融点=>250℃。
【００８７】 例２３ 融点=91-93℃。
【００８８】 例２４ 融点=256-258℃。
【００８９】 例２５ 融点=241℃。
【００９０】 例２６ 融点=242-243℃。
【００９１】 例２７ 融点=234℃。
【００９２】 例２８ 融点=>250℃。
【００９３】 例２９ 融点=227℃。
【００９４】 例３０ 融点=229℃。
【００９５】 例３１ 融点=189-192℃。
【００９６】 例３２ 融点=>235℃。
【００９７】 例３３ 融点=209℃。
【００９８】 例３４ 融点=228℃。
【００９９】 例３５〜６９ 当該技術分野で知られている手続きに従って、上記テトラロンの幾つかをアル
キル化して、下記の表２に示す他の化合物を得た。
【０１００】
【表３】
【０１０１】
【表４】
【０１０２】 例７０ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ）
，４′−ピペリジン］ 合成は、段階３において、１−テトラロンの代わりに６−メトキシテトラロン
を用いることを除いて、例１に記載の合成法と同様である。 融点=236-237℃。TLC (10% NH4OHを含む90/10 CH2Cl2/MeOH): Rf=0.25。 IR: 2724, 1657, 1595, 1446, 1258, 1223, 1086, 978, 906, 839 cm-1.
【０１０３】 上記のように、式Ｉの本発明の化合物は、慢性的疼痛、及び発作、例えば癲癇
のような他のCNS障害の治療に有用である。これらの化合物を、単離した哺乳類
のNaニューロンチャンネルを遮断する能力並びにプロスタグランジンE2 (PGE2)
産生に拮抗する能力を測定するための標準的アッセイで評価した。いずれのアッ
セイも、慢性的疼痛及び他のCNS障害の治療のための化合物の臨床的有用性を示
す目的で日常的に用いられている（Tonelianら., Anesthesiology, 24: 949-951
, 1991を参照）。
【０１０４】 例７１ ナトリウムチャンネル[3H]-バトラコトキシン(BTX)結合アッセイ 雄Spraque-Dawleyラットの大脳皮質を、氷冷した0.32Mスクロース、5mM K2HPO 4 (pH 7.4, 4℃) 10容積でガラステフロン(R)ホモジナイザー中でホモジナイズ
した。ホモジネートを1000gで10分間遠心分離し、ペレットを等容積のスクロー
スに再懸濁し、遠心分離した。ペレットを廃棄し、これらの2回の遠心分離から
得られた2種類の上清をプールし、20000gで10分間遠心分離した。生成するペレ
ットを、50mM HEPES、5.4mM KCl、0.8mM MgSO4、5.5mMグルコース及び130mM塩化
コリンを含むNa不含分析緩衝液（pH 7.4, 25℃）に再懸濁した。結合アッセイは
、150-200μgのシナプトソームタンパク質を、様々な濃度の未標識薬剤の存在又
は非存在下で25μgサソリ毒(Leirus quinquestriatus)、0.1% BSA及び10nM [3H]
バトラコトキシンを含むアッセイ緩衝液に加えることによって開始した（最終容
積250μl）。非特異的結合を、0.3mMベラトリジンの存在下で測定した。反応を2
5℃で90分間インキュベーションし、結合したリガンドをWhatman GF/B濾紙によ
り真空濾過によって遊離体から分離し、濾紙を2x5mlの緩衝液（5mM HEPES, 1.8m
M CaCl2, 0.8mM MgSO4, 130mM 塩化コリン, 0.01% BSA; pH 7.4, 25℃）で洗浄
し、結合したリガンドを液体シンチレーション分光光度法によって測定した。
【０１０５】 例７２ SK-N-SH神経芽腫細胞への22Na+の流入 Na+チャンネル活性の特性決定を、96ウェル培養プレートでヒトSK-N-SH細胞を
用いて行った。Na+チャンネル中のNa+流入に対する試験化合物の効果を、ベラト
リジンによる刺激の下評価する。 SK-N-SH細胞を、5.4mM KCl、0.8mM MgSO4、1.8mM CaCl2、5mMグルコース、0.1
% BSA及び140mM塩化コリンを含む25mM hepes/Tris, pH 7.5中で試験化合物の存
在下にて37℃で15分間予備インキュベーションする。Na+の流入は、1μMウアバ
イン、10mM NaCl、130mM塩化コリン及び22Na+を補足したインキュベーション緩
衝液中試験化合物及びベラトリジンの存在下にてSK-N-SH細胞を37℃で10分間イ
ンキュベーションすることによって誘発される（Jacques, Y, Fosset, M. and L
azdunski, M., (1978), 神経芽腫細胞における作用ポテンシャルNa+イオノフォ
アの分子特性(Molecular properties of the action potential Na+ ionophore
in neuroblastoma cells), J. Biol. Chem., 253, 7383-7392）。 この22Na+の吸収の後、細胞を0.1mM MgCl2で洗浄する。次に、シンチレーショ
ン液(Microscint 40, Packard)を加えた後、放射能をマイクロプレートリーダー
(Topcount, Packard)で測定する。 対照化合物は、IC50値を測定する目的で10-10M-10-7Mの範囲の7個の濃度で試
験したテトロドトキシンである。
【０１０６】 例７３ ラットでPGE2によって誘発される慢性的痛覚過敏に対する鎮痛薬の活性 この試験は、慢性的痛覚過敏をNakamura-Craigらから適合されたプロトコール
(Pain, 63: 33-37, 1995)に準じて脚部にPGE2を4日かけて足底内に注射すること
によって引起す、Randall及びSelitto試験によるラットでの試験化合物の鎮痛作
用の測定にある。 この研究は120-140gのSpraque-Dawleyラットのバッチについて行い、このラッ
トにPGE2 100ngを足底内経路によって100μlの容積で1日2回4日連続して投与す
ると、これによって5日目から少なくとも1週間脚部に慢性的痛覚過敏を生じる。
試験の日の朝に、痛みに対する反応の閾値をRandall and Selitto試験によって
チェックし、閾値がΨ100の任意に定義された単位である動物を選択する。午後
に、皮下経路による試験化合物の溶液の前の投与の後に測定を繰返す：この投与
は痛みの閾値を測定する30分前に行う。それぞれのバッチについて、鎮痛活性(%
)を、ビヒクルのみを投与されたコントロール動物と比較して、治療の前後に測
定した閾値の平均から計算する。
【０１０７】 下記の表３は、上記アッセイで測定したときの本発明の代表的化合物のNaチャ
ンネル結合及び鎮痛活性を示している。
【０１０８】
【表５】
【０１０９】 上記の生物学的データーは、式Ｉの化合物が、哺乳類のCNS障害、特にニュー
ロパシー痛、三叉神経痛、糖尿病性ニューロパシー、座骨神経ニューロパシー及
び発作の治療に特に有用であることを示している。これらの化合物は、糖尿病に
伴う最もよく見られる合併症である糖尿病性ニューロパシーの治療に特に有効で
ある。これらの化合物は、偏頭痛の予防及び治療にも有用である。
【０１１０】 本発明の化合物は、慢性的疼痛症状又は発作障害の治療を必要とするヒトに経
口及び非経口的に、例えば錠剤若しくはカプセルとして、又は皮下又は静脈内注
射として投与することができる。これらの化合物は、発作障害を抑制して治療し
、又はニューロパシー痛の感覚を解消するのに有効な量で投与される。このよう
な有効量は、一般的には約0.1-約2000mg/kg哺乳類体重である。よく処方される
用量は、約5mg/kg-約500mg/kgである。このような投薬量は、ニューロパシー痛
及び発作障害を解消する目的で1日1-4回成人投与することができる。用いられる
正確な用量は、用いる式Ｉの特定化合物、治療を受ける被験者の特定の症状に依
存し、一般に担当医又は他の医療関係者によって指示される。
【０１１１】 化合物は、便利な経口又は非経口投与のための通常の方法によって処方するこ
とができる。典型的な経口形態は錠剤、カプセル、トローチ、エリキシル、シロ
ップ、懸濁液、及び浸透性ポンプなどによる制御された持続放出形態である。こ
れらの化合物は、同様に腹腔内、皮下、筋肉内、経皮、舌下、又は静脈内投与用
に処方することもできる。化合物は、医薬技術分野で日常的に用いられている通
常の希釈剤、賦形剤、キャリヤー及び結合剤を用いることによって処方される。
例えば、化合物は、澱粉、セルロース、PVP、メチルセルロース、砂糖、ワック
ス、タルクのようなキャリヤー、希釈剤及び賦形剤、並びにステアリン酸Mg、Mg
O、CaCO3、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）及びｐ−ヒドロ安
息香酸ｎ−プロピル（プロピルパラベン）のような安定剤及び結合剤と混合する
ことができる。
【０１１２】 下記の追加例は、本発明によって提供される典型的な医薬処方物を示している
。
【０１１３】 例７４ 錠剤製剤 例１０の化合物 25.0mg 微晶質セルロース 50.0mg 改質食用トウモロコシ澱粉 50.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 上記成分を均一になるまで混合し、圧縮して錠剤とする。このような錠剤は、
慢性痛を受けているヒトに1日1-4回の割合で投与される。
【０１１４】 例７５ 静脈内製剤 例２の化合物 400mg 酢酸緩衝液 20ml 希HCl又はNaOH水溶液を加えて pH 6.5 滅菌した等張食塩水を適量加えて、総量を 1000mlとする。 本発明の化合物を酢酸緩衝液に溶解し、pHを6.5に調製する。等張食塩水を加
えて、容積を1000mlとする。溶液を、ドリップチューブを備えた滅菌した柔軟な
プラスチック容器に満たす。溶液を、糖尿病性ニューロパシーの患者に静脈内投
与IVする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，Ｄ Ｍ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ジャコベリ、アンリ フランス国 パレイ − ヴィエーユ − ポスト、 アヴニュ デュ ジェネラル ド ゴール、65 (72)発明者 ピュオード、ジョスリン フランス国 モンレリィ、シェマン ド ラ メール デュー、29 (72)発明者 ローマン、フランソワ、ジィ フランス国 ヴィトリィ − スュル − セーヌ、 アレ ピエール フレスネ イ、11 (72)発明者 アモン、ジャック フランス国 サン モーリス モンクーロ ンヌ、 ルート ド ラ トウーシュ、39 (72)発明者 グルエル、アニエス フランス国 ムドン ラ フォレ、リュ デ ププリエ、２ Ｆターム(参考） 4C034 CK03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZC35

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ （上記式中、 R1は水素若しくはヒドロキシであり、 R2は水素若しくはヒドロキシであるか、又は R1及びR2が一緒になって酸素であり、 Aは結合、CH2、CHCH3、CH2CH2又はC(CH3)2であり、 R3及びR4は同一であるか又は異なっており、水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-
    C4アルコキシ、トリフルオロメチル、NO2、COR6、COOR6、又はNR6R7であり、但
    し、R6及びR7は同一であるか又は異なっており、水素、C1-C6アルキル又はベン
    ジルであり、 R5は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、(O=C)-C1-6 アルキル、(O=C)-C2-6アルケニル、(O=C)-C3-6シクロアルキルであり、上記アル
    キル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ハロ、C3-C6シクロアルキル、フェ
    ニル又は置換フェニルから選択される1、2又は3個の基によって置換されていて
    もよい） の三環性化合物、及びその薬学上許容可能な塩。
  2. 【請求項２】 R5が、場合によってはフェニル又はC3-C6シクロアルキル基
    で置換されたC1-C6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R3が水素、ハロゲン、又はC1-4アルコキシである、請求項１
    又は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R1が、場合によってはハロ、C3-6シクロアルキル、フェニル
    若しくは置換フェニルから選択される１、２若しくは３個の基によって置換され
    たC1-6アルキル、C2-6アルケニル、又はC3-6シクロアルキルであり、R2が水素で
    ある、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R4が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 ３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（１
    Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタ
    レン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレ
    ン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−シクロヘキシルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタ
    レン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−フェニルエチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレン−
    ２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタ
    レン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（
    １Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（３，３−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピ
    ロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−５，７−ジメチル−１
    −オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オ
    キソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オ
    キソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オ
    キソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−１−オキ
    ソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−オキ
    ソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−オキ
    ソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 ３，４−ジヒドロ−１′−メチル−１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ
    ），４′−ピペリジン）、 １′−アリル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ
    ），４′−ピペリジン）、 ３，４−ジヒドロ−１′−（２−メチルプロピル）−１−オキソスピロ（ナフ
    タレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピオニル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ（ナフタレ
    ン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペ
    リジン）−１′−（トランス−２−フェニルメチルシクロプロピル）、 ３，４−ジヒドロ−１′−ベンジル−１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１
    Ｈ），４′−ピペリジン）、 ３，４−ジヒドロ−１′−（ジ−ｐ−フルオロベンズヒドリル）−１−オキソ
    スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルメチル−１，３，４−トリヒドロ−１−ヒドロキシ−ス
    ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−スピロ（ナフ
    タレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−１−オキソスピロ［２Ｈ−
    インデン−２，４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−８，９−ジヒドロスピロ［６Ｈ−ベンゾシ
    クロヘプテン−６，４′−ピペリジン］−５（７Ｈ）−オン、 １′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキソス
    ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソス
    ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−オキソ
    スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−
    オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（１−シクロプロピル−１−エチル）−３，４−ジヒドロ−１−オキソ
    スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−ペンテン）−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ（ナフタレン
    −２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ（ナ
    フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソスピロ（ナ
    フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキソ
    スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキソス
    ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロヘキシルメチル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキソ
    スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキソスピロ（ナ
    フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキ
    ソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オ
    キソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３，３′−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ
    −１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソ
    スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソス
    ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロヘキシルメチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソ
    スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソスピロ（ナ
    フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（２′−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オ
    キソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オ
    キソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３，３′−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ
    −１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オキソ
    スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オキソス
    ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロヘキシルメチル−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オキソ
    スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オキソスピロ（ナ
    フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オキ
    ソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オ
    キソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３，３′−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ
    −１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキソス
    ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキソスピ
    ロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロヘキシルメチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキソス
    ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキソスピロ（ナフ
    タレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキソ
    スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキ
    ソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３，３′−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
    １−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソス
    ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピ
    ロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−シクロヘキシルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソス
    ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ（ナフ
    タレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−（２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−１−オキソ
    スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−１−オキ
    ソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、及び ６−クロロ−１′−（３，３′−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−
    １−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ
    ），４′−ピペリジン］ からなる群から選択される化合物。
  7. 【請求項７】 １′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキ
    ソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタ
    レン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（
    １Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（３，３−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピ
    ロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−５，７−ジメチル−１
    −オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オ
    キソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オ
    キソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オ
    キソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−７−ニトロ−１−オキ
    ソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−オキ
    ソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１−オキ
    ソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−シクロプロピルメチル−１，３，４−トリヒドロ−１−ヒドロキシ−ス
    ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−スピロ（ナフ
    タレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−１−オキソスピロ［２Ｈ−
    インデン−２，４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−８，９−ジヒドロスピロ［６Ｈ−ベンゾシ
    クロヘプテン−６，４′−ピペリジン］−５（７Ｈ）−オン、 １′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキソス
    ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソス
    ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−１−オキソ
    スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−
    オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（１−シクロプロピル−１−エチル）−３，４−ジヒドロ−１−オキソ
    スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−ペンテン）−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ（ナフタレン
    −２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ（ナ
    フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソスピロ（ナ
    フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキソ
    スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキソス
    ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキソスピロ（ナ
    フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オ
    キソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３，３′−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ
    −１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソ
    スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソス
    ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソスピロ（ナ
    フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オ
    キソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３，３′−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ
    −１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オキソ
    スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オキソスピロ（ナ
    フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オ
    キソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３，３′−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ
    −１−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキソス
    ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキソスピ
    ロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキソスピロ（ナフ
    タレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−１−オキ
    ソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３，３′−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
    １−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソス
    ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ（ナフ
    タレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ６−クロロ−１′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−１−オキ
    ソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、及び ６−クロロ−１′−（３，３′−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−
    １−オキソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ
    ），４′−ピペリジン］ からなる群から選択される化合物。
  8. 【請求項８】 １′−シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−１−オキ
    ソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタ
    レン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−シンナミル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（
    １Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（３，３−ジフェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピ
    ロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オ
    キソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ（ナ
    フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキソス
    ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソ
    スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロブチルメチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソス
    ピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−（３−フェニルプロピル）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オ
    キソスピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 １′−シクロプロピルエチル−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−オキソ
    スピロ（ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン）、 ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−オキソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ
    ），４′−ピペリジン］ からなる群から選択される化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を、その薬学上
    許容可能なキャリヤー、希釈剤、又はキャリヤーと混合して含む、医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投
    与することを含む、苦痛を受けており且つ治療を必要とする哺乳類の治療方法。
  11. 【請求項１１】 痛みがニューロパシー性の痛みである、請求項１０に記載
    の方法。
  12. 【請求項１２】 痛みが糖尿病性ニューロパシーである、請求項１０に記載
    の方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投
    与することを含む、発作障害(seizure disorder)に罹っている哺乳類の治療方法
    。
JP2001501597A 1999-06-07 2000-06-07 三環性鎮痛薬 Pending JP2003513006A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13786899P 1999-06-07 1999-06-07
US60/137,868 1999-06-07
PCT/EP2000/005783 WO2000075116A2 (en) 1999-06-07 2000-06-07 Tricyclic analgesics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003513006A true JP2003513006A (ja) 2003-04-08

Family

ID=22479397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001501597A Pending JP2003513006A (ja) 1999-06-07 2000-06-07 三環性鎮痛薬

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1235808A2 (ja)
JP (1) JP2003513006A (ja)
KR (1) KR20020010923A (ja)
CN (1) CN1635998A (ja)
AP (1) AP2001002356A0 (ja)
AU (1) AU6428400A (ja)
BG (1) BG106162A (ja)
BR (1) BR0011427A (ja)
CA (1) CA2376076A1 (ja)
EA (1) EA200101117A1 (ja)
HR (1) HRP20010913A2 (ja)
HU (1) HUP0203317A2 (ja)
IL (1) IL146755A0 (ja)
IS (1) IS6175A (ja)
MA (1) MA26795A1 (ja)
MX (1) MXPA01012694A (ja)
NO (1) NO20015966L (ja)
PL (1) PL357340A1 (ja)
SK (1) SK17512001A3 (ja)
TR (1) TR200103531T2 (ja)
WO (1) WO2000075116A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017527630A (ja) * 2014-09-16 2017-09-21 クロノス セラピュイティック リミテッド 例えば注意欠陥障害（ａｄｄ）の治療のためのヒトドーパミン活性トランスポーター（ｄａｔ）タンパク質の阻害剤としての２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン誘導体及び関連化合物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
FR2915099B1 (fr) * 2007-04-19 2009-06-05 Sanofi Aventis Sa Utilisation du 4-cyclopropylmethoxy-n-(3,5-dichloro-1-oxydo- pyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide pour le traitement des traumatismes craniens
WO2012106499A1 (en) * 2011-02-02 2012-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
CN115872873A (zh) * 2022-12-29 2023-03-31 上海泰坦科技股份有限公司 一种双（2-溴乙基）胺氢溴酸盐的重结晶纯化方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8917069D0 (en) * 1989-07-26 1989-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
DK0681571T3 (da) * 1993-01-28 1998-11-23 Merck & Co Inc Spiro-substituerede azacykliske forbindelser som tachykininreceptorantagonister
US5439914A (en) * 1994-02-18 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Spirocycles
WO1998025604A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
US6013644A (en) * 1997-12-12 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017527630A (ja) * 2014-09-16 2017-09-21 クロノス セラピュイティック リミテッド 例えば注意欠陥障害（ａｄｄ）の治療のためのヒトドーパミン活性トランスポーター（ｄａｔ）タンパク質の阻害剤としての２−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１０−オン誘導体及び関連化合物

Also Published As

Publication number Publication date
IS6175A (is) 2001-11-23
WO2000075116A2 (en) 2000-12-14
MA26795A1 (fr) 2004-12-20
CA2376076A1 (en) 2000-12-14
HRP20010913A2 (en) 2003-04-30
AU6428400A (en) 2000-12-28
AP2001002356A0 (en) 2001-12-31
MXPA01012694A (es) 2003-10-15
CN1635998A (zh) 2005-07-06
HUP0203317A2 (hu) 2003-02-28
NO20015966D0 (no) 2001-12-06
NO20015966L (no) 2001-12-06
TR200103531T2 (tr) 2002-06-21
BR0011427A (pt) 2002-03-26
EA200101117A1 (ru) 2002-06-27
KR20020010923A (ko) 2002-02-06
BG106162A (bg) 2002-05-31
SK17512001A3 (sk) 2002-11-06
WO2000075116A3 (en) 2002-07-04
PL357340A1 (en) 2004-07-26
EP1235808A2 (en) 2002-09-04
IL146755A0 (en) 2002-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2756742B2 (ja) Ｎ−アシル−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびその製造法
CA1305147C (en) Benzo¬5,6|cycloheptapyridines, compositions and methods of use
DE69112061T2 (de) Bis-benzo oder Benzopyrido-cyclohepta piperiden-piperidyliden, piperazinderivate als PAF Antagonisten, und Zusammensetzungen.
DE68916699T2 (de) Benzopyridopiperidin, -piperidyliden und -piperazin-Verbindungen, Zusammensetzungen, Methoden zur Herstellung und Verwendung.
DE60014083T2 (de) Substituierte heterocyclylkondensierte gamma carboline
DE60214990T2 (de) Benzolsulfonsäureester-indol-5-yl als 5-ht6 rezeptor-antagonisten
EP0882021A1 (de) Neue phenanthridine
EP0657426A2 (de) Tricyclische Pyrrol-Derivate
EP0004952A1 (de) Spiro-(dihydrobenzofuranpiperidine und -pyrrolidine) und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für Arzneimittel
US6194428B1 (en) Use of 5-substituted pyridine and hexahydroquinoline-3 carboxylic acid derivatives for treating diseases of the central nervous system
JP2010502606A (ja) カルシウムチャンネル遮断薬としてのインドロキノリン化合物
JP3014001B2 (ja) 興奮性アミノ酸拮抗剤
JP2015143255A (ja) 疼痛症候群および他の障害の治療法
DE69900220T2 (de) Diaza-spiro[3,5]nonan-Derivate
DE602005006018T2 (de) Arylpiperazinderivate und deren verwendung als für den dopamin-d3-rezeptor selektive liganden
DE69232484T2 (de) Hydroisochinolinderivate
EP0775143B1 (de) 3-substituierte 3h-2,3-benzodiazepinderivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
DE69628543T2 (de) Indolderivate und ihre medizinische verwendung
JP2003513006A (ja) 三環性鎮痛薬
DE69629838T2 (de) Inhibitoren der kainsäure-neurotoxizität sowie pyridothiazinderivate
DE69619259T2 (de) Amidin- und isothioharnstoffderivate als inhibitoren der stickstoffoxid-synthase
DE4430092A1 (de) 2,3-Cyclisch kondensierte 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20040266802A1 (en) Tricyclic analgesics
DE2748466A1 (de) 4a-aryloctahydro-1h-2-pyrindine
DE3780542T2 (de) Substituierte hexahydroarylchinolizine.