PL148186B1

PL148186B1 - Method of obtaining novel derivatives of thiazo /4,5-c/quinoline

Info

Publication number: PL148186B1
Application number: PL1986262346A
Authority: PL
Priority date: 1985-11-12
Filing date: 1986-11-12
Publication date: 1989-09-30
Also published as: PL262346A1; FI864611A0; CH670829A5; YU192186A; SE8604839L; IT8622312A0; DK539786D0; SE8604839D0; NO864518L; HU197019B; DD254202A5; NL8602878A; HUT44260A; ES2002543A6; GB8627043D0; DE3638563A1; DK539786A; AU6508986A; JPS62161792A; GB2184117B

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolo ^~4,5-c_7-chi- noliny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe Cp^C (--alkilowa o 2 - 5 atomach wegla, grupe feny Iowa lub grupe f enylo-C-,-C~-alk ilowa, a R i R sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub atom chlorowca, a takze addy¬ cyjnych soli tych zwiazków z kwasami. Zwiazki te dzialaja oslabiajaco na osrodkowy uklad nerwowy. Okreslenie "prosta lub rozgalezna grupa Cp-Cc-alkilowa" oznacza np. etyl, n- lub izopropyl, n-butyl, IIrzed. butyl, izobutyl lub Illrzed. butyl, n-amyl lub izoamyl.Grupe fenylo-C-,-C--alkilowa moze stanowic np. grupa benzylowa lub A -fenyloetylowa.Okreslenie "atom chlorowca" obejmuje atomy fluoru, chloru, bromu i jodu.Szczególnie korzystnym zwiazkiem o wzorze 1 jest tiazolo£4,5-c_7chinolina i jej far¬ makologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, zwlaszcza chlorowodorek i etanosul- fonian, gdyz dzialaja one szczególnie silnie farmakologicznie. Bachmann i inni /J.Am.Cham.Soc. 69; 365-371, /194l/Jopisali 2-metylotiazolo^"4,5-c_7chinoline. Autorzy ci nie ujawni¬ li jednak jakiejkolwiek aktywnosci biologicznej tego zwiazku.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze 3-amino-4-merkaptochinoline o ogólnym wzo- 1 2 rze 2, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, lub jej sól addycyjna z kwasem pod¬ daje sie reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, lub z Jego reaktywna pochodna, po czym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem lub powstala sól zwiazku o wzorze 1 przeprowadza sie w wolny zwiazek o wzorze 1.Jako reaktywna pochodna kwasu korzystnie stosuje sie bezwodnik, ortokarboksylan trój- alkilowy, halogenek kwasowy lub ester. Reaktywna pochodna kwasu /np. bezwodnik lub orto¬ karboksylan trójalkilowy/ mozna stosowac w nadmiarze, gdy sluzy on takze jako srodowisko2 U8 186 reakcji. Zwiazek o ogólnym wzorze 2 i kwas o ogólnym wzorze 3 lub Jego reaktywna pochod¬ na mozna stosowac tez w ilosciach równomolowych i prowadzic reakcje w obecnosci obojet¬ nego rozpuszczalnika* Jako srodowisko reakcji korzystnie mozna stosowac aromatyczne weg¬ lowodory, np. benzen, toluen lub ksylen. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze 20-160°C, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Szczególnie korzystnie 3-amino-4-merkaptochinoline o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z nadmiarem ortokarboksylanu trójalkilcwego w temperaturze 100-160°C, korzyst¬ nie w temperaturze o 5-10cC nizszej od temperatury wrzenia crtokarboksylanu trójalkilo- wego i usuwa sie z mieszaniny reakcyjnej w sposób ciagly powstajacy w wyniku reakcji alkanol. Korzystnie stosuje sie ortokarboksylan trójetylowy. Po zakonczeniu reakcji mie¬ szanine reakcyjna ochladza 3ie do temperatury pokojowej.Zgodnie z innym korzystnym wariantem zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z nadmiarem bezwodnika kwasu o ogólnym wzorze 3, przy czym reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ale nizszej niz 160°C.Zwiazek o ogólnym wzorze 1 mozna wyodrebniac z mieszaniny reakcyjnej w postaci wol¬ nej zasady lub w postaci jego soli addycyjnej z kwasem w znany sposób, np. przez ek¬ strakcje, ochlodzenie% odparowanie lub odsaczenie.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga tworzyc sole addycyjne z kwasami, zarówno nieorga¬ nicznymi /np. takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy i podobne/, jak i organicznymi /np. takimi j8k kwas jablkowy, fumarowy, winowy, metanosulfonowy, etano- sulfonowy i podobne/* Szczególnie korzystne sa dopuszczalne farmakologicznie sole z far¬ makologicznie dopuszczalnymi kwsami nieorganicznymi lub organicznymi. Jako korzystne far¬ makologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mozna wymienic chlorowodorki i eta- nosulfoniany.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowadzac-w.farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, poddajac je reakcji z odpowiednim kwasam w znany sposób. Równiez w znany sposób mozna z soli addycyjnych zwiazku o ogólnym wzorce 1 z kwasami odzyskiwac zwiazek o ogólnym wzorze 1. w postaci wolnej zasady.Zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 2 jest znany i mozna go wytworzyc sposobem opisa^ nym w literaturze /"J.Am.Chem.Soc.69, 365-371 A947/_7# Zwiazek wyjsciowy o ogólnym wzorze 3 jest produktem dostepnym w handlu.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w postaci preparatów farmakologicznych zawierajacych tiazolo^~4,5-c_7chinoline o ogólnym wzorze 1 lub jej dopuszczalna farmakologicznie sól addycyjna z kwasem w mieszaninie z odpowiednim obojetnym stalym lub cieklym nosnikiem, stosowanym w farmacji.Preparaty farmakologiczne moga nadawac sie do podawania doustnego /np. tabletki, powlekane pigulki, drazetki, twarde lub miekkie kapsulki zelatynowe, roztwory, emulsje lub zawiesiny/, poza jelit owo /np. roztwory do iniekcji/ lub doodbytniczo /np. czopki/.Preparaty farmakologiczne zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac w sposób znany w przemysle farmaceutycznym, mieszajac tiazolo ^~4,5-c_7- chinoLine o ogólnym wzorze 1 lub jej farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwa¬ sem z odpowiednim obojetnym stalym lub cieklym nosnikiem, stosowanym w farmacji i nada¬ jac mieszaninie postac preparatu farmakologicznego.Tabletki, powlekane pigulki, drazetki i twarde kapsulki zelatynowa moga zawierac ja¬ ko nosnik np. laktoze, skrobie kukurydziana, talk, weglan magnezu, stearynian magnezu, weglan wapnia, kwas stearynowy lub jego sole, itp. Miekkie kapsulki zelatynowe moga za¬ wierac jako nosnik np. oleje roslinne, tluszcz, wosk lub poliole o odpowiedniej konsy¬ stencji. Gdy sporzadza sie roztwory lub syropy, jako nosnik mozna stosowsc np. wode, poliole, glikol polietylenowy, sacharoze lub glikoze. Roztwory do iniekcji moga zawie¬ rac jako nosnik np. wode, alkohole, poliole, gliceryne lub oleje roslinne. Czopki moga zawierac jako nosnik np. oleje, wosk, tluszcze, maslo kakaowe lub poliole o odpowiedniej konsystencji.148 186 3 Preparaty farmakologiczne zawierajace zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku moga takze zawierac' znane substancje pomocnicze, zwykle stosowane w przemysle farmaceu¬ tycznym. Sposród wielu znanych dodatków mozna wymienic srodki zwilzajace, dyspergujace, konserwujace, emulgujace, ulatwiajace rozpuszczanie, barwiace, slodzace i aromatyzujace oraz sole modyfikujace cisnienie osmotyczne.Dawka dzienna tiazolo^~4,5-c_7chinoliny o ogólnym wzorze 1 moze wahac sie w bardzo szerokich granicach. Tylko informacyjnie mozna wspomniec, ze dawka zwiazku o ogólnym wzorze 1 przy podawaniu doustnym moze wynosic od okolo 20 ag/kg do okolo 1000 mg/kg, podczas gdy dawka do podawania pozajelitowego moze wynosic od okolo 5 mg/kg do okolo 250 mg/kg. ffalezy przy tym zdawac sobia sprawe, ze powyzsze zakresy sa tylko przyblizo¬ ne i ze rzeczywista dawka zalezy zawsze od róznych czynników /np. nasilenia choroby, wieku i stanu pacjenta, itp»/ i jest okreslana przez lekarza. Rzeczywista dawka moze byc wyzsza lub nizsza od wyzej podanych.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami maja cenne, wysoce interesujace, specjalne spektrum dzialania. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja dzialanie oslabiajace czynnosc osrodka ukladu nerwowego, rózniace sie od dzialania znanych srodków uspokajajacych. W przeciwienstwie do wiekszosci trankwili- zerów, zwiazki o ogólnym wzorze 1 nie inhibituja niespecyficznego mechanizmu aktywacji i dlatego nawet jesli podaje sie je w wysokich dawkach, umozliwiaja ucieczke zwierzat podczas jednej sesji w próbach badania odruchu bezwarunkowego. Znane trankwilizery powo¬ duja calkowite zahamowanie tej reakcji, nawet przy podawaniu ich w minimalnej dawce.Glówna róznica w dzialaniu zwiazków o ogólnym wzorze 1 i dzialaniu benzodwuazapin polega na tym, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa pozbawione dzialania przeciwkurczowego i jednoczesnie wykazuja znacznie silniejsze dzialanie oslabiajace czynnosc osrodkowego i ukladu nerwowego. Co wiecej zwiazki o ogólnym wzorze 1 nie sa wiazane przez receptory benzodwuazepin.Dzialanie farmakolog!^ne nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 wykazano w nastepuja¬ cych próbach.Badania toksycznosci. Toksycznosc ostra ocenia sie na szczurach CFY /100-160 g/.Stosuje sie grupy po 10 szczurów. Zwiazki podaje sie doustnie /w objetosci 10 ml/kg/ i podskórnie /w objetosci 5 ml/kg./ W przypadku podawania doustnie zwierzeta glodzi sie w ciagu 16 godzin poprzedzajacych eksperyment. Kazda dawke podaje sie grupie zwierzat podzielonej równo na osobniki meskie i zenskie. Bierze sie pod uwage padniecia w ciagu 48 godzin. Wartosci LDcn oblicza sie na podstawie graficznej metody Litchfielda i Wilcoxona.Chlorowodorek tiazolo^~4,5-c_7chinolinyv LD,-0 = 55 mg/kg przy podawaniu dozylnie 260 ag/kg przy podawaniu podskórnie 350 mg/kg przy podawaniu doustnie Etanosulfonian tiazolo/?,5-c_7chinoliny LDcq =51 mg/kg przy podawaniu dozylnie 280 mg/kg przy podawaniu podskórnie 290 mg/kg przy podawaniu doustnie Próba goracej plytki. Stosuje sie metode Woolfa i LIcDonalda /1944/ zmodyfikowana przez Porszasza i Herra /1950/. Dzialanie kazdej dawki leku sprawdza sie na grupie 10 szczurów. Doswiadczenia prowadzi sie na plytkach metalowych, których temperature utrzy¬ muje sie na poziomie 56 C. Czas utajenia reakcji na boi okresla sie przed podaniem i w 1 godzine po podaniu badanego zwiazku. Przyjmuje sie dzialania za 100%, gdy czas reak¬ cji na ból ulega przedluzeniu wiecej niz 2,5 krotna wartosc uzyskana dla próby kontrol¬ nej.4 148 166 Chlorowodorek tiazolo ^~4,5-c_7chinoliny BDcq = 7f5 mgAg przy podawaniu podskórnie 60 mg/kg przy podawania doustnie Stanosulfonien tiazolo ^~4,5-c_7chinoliny SDcq = 8 mg/kg przy podawaniu podskórnie 72 mg/kg przy podawaniu doustnie Próba algolityczna. Eksperymenty prowadzi sie zgodnie z metoda opisana przez Kuolla /1967A Istota tej metody polega na tym, ze dozylna lub podskórne podanie 10 mg/kg morfi¬ ny powoduje calkowite znieczulenie u szczura tak, ze mozna przeprowadzic otwarcie jamy brzusznej bez najmniejszej oznaki bólu lub napiecia badz pojawienia sie wyczerpania poope¬ racyjnego. Odczuwanie bólu wyraza sie w dowolnie dobranych jednostkach na podstawie dobrze zdefiniowanego kryterium* Przypisujac wyniki 100 reagowania na ból zwierzat nieznieczula¬ nych, a 0 calkowitemu znieczulaniu, wartosc ED10q leku stanowi dawke calkowicie blokujaca ból u zwierzat, a wartosc EDcq oznacza dawke, zmniejszajaca liczbe wyników znieczulaja¬ cych do 50* W próbie tej skuteczne sa tylko srodki znieczulajace o dzialaniu narkotycz¬ nym. Badane zwiazki nie wplywaja na odczuwanie bólu chirurgicznego u szczurów* Próba wicia /wywolanego podraznieniem, otrzewnej/. Stosuje sie metode, opisana orygi¬ nalnie przez van der Wanda /1956/ w odniesieniu do szczurów, zmodyfikowana odpowiednio przez Wadkina i innych /1961/ oraz Kostera i Andersona /1959/ w odniesieniu do myszy.Kazda dawke podaje sie grupie 10 myszy i po 20 minutach dootrzewnowo wstrzykuje sie 60 mg/kg 0,6% roztworu kwasu octowego. W wyniku chemicznego podraznienia otrzewnej obser¬ wuje sie charakterystyczne wicie u 90 % zwierzat kontrolnych. Dziesiec zwierzat traktowa¬ nych badanym zwiazkiem obserwuje sie w ciagu 20 minut po dootrzewnowym wstrzyknieciu kwa¬ su. Dzialania znieczulajace poszczególnych dawek wyraza sie w procentach: ilosc wijacych sie zwierzat traktowanych % dzialania znieczulajacego - 100 - *2SS!«L£lA3£!EiSS x 10o ilosc wijacych sie zwierzat wsród zwie¬ rzat kontrolnych Mianownik przyjmuje sie za 90% na podstawie wstepnego badania zwierzat kontrolnych i odpo¬ wiedniej literatury.W porównaniu z wynikami uzyskanymi w próbie goracej" plytki, w tej ostatniej próbie widac mniejsza skutecznosc. Mozna wiec wnioskowac, ze w próbie goracej plytki - która nie jest selektywna jesli chodzi o dzialania znieczulajace - mierzy sie nie tylko znieczule¬ nie lecz takze inne, niespecyficzne oddzialywania na osrodkowy uklad nerwowy równiez prowadzac do przedluzenia czasu reagowania.Chlorowodorek tiazolo/~4,5-c_7chinoliny SDcq = 32 mg/kg przy podawaniu podskórnie 82 mg/kg przy podawaniu doustnie Stanosulfonian tiazolo /~4,5-c_7chinoliny EDe-q = 56 mg/kg przy podawaniu podskórnie 70 mg/kg przy podawaniu doustnie.Dzialanie wzmacniajace narkoze. Dla grupy 10 meskich osobników szczurów CFT o ciezarze ciala 150 - 200 g okresla sie czasy spania. Do zyly ogonowej wstrzykuje sie inaktyne /35 mg/kg/. Rejestruje sie czas, w którym zwierzeta traca i ponownie odzyskuja prawidlowe odruchy. Czas spania zwierzat kontrolnych: 425,49 i 34,2 s« Obie badane substancje przedluzaja znacznie czas narkozy barbituranowej zwierzat kon¬ trolnych.6 148 186 chinoliny /zwiazek A/ podawanego podskórnie na nabycie odruchu warunkowego w skrzyni z przegrodami przedstawiono w tablicy 1. Jako zwiazek porównawczy stosowano chlordiazepo- xide.Tablica 1 r — - J Badany zwiazek !__ 1_~ i Roztwór soli i i i i —+- 1 f i l Zwiazek k i i Chlordiazepoxide i Roztwór soli i Zwiazek A i Chlordiazepoxida J Roztwór soli 1 Zwiazek A i Chlordiazepoxide -i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 —1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 J Dawka ag/kg 2 '- 50x 25x 10 25X 10 5 50x 25X 10 25x 10x 5 50x 25 10 25 10 5 1 ! i " i -J-...2-.. i 25,3 - | 8,9 | 8,1 i 23,5 i 1 9,7 | 19,9 ! 23,1 | 10,3 ' 66,8 1 70,3 i 17,2 74,0 32,7 11,8 12,2 1 9,2 [ 11,1 1 ! i i J 6,8 ,/ 10,8 10,8 | i- i. - L i [- i i i i i i h- 1 1 1 1 1 1 1 1 Liczba ani -—r— -T i J___£ J__ F 44,8 1 54,4 ! ———— .4..... __4__ 24,5 i 20,8 ! 25,3 j 23,3 j 44,2 j 51,6 j .- j j_- 12,2 ', 17,9 1 37,9 j 33,7 j 38.7 1 35,6 i -f 7,1 | 6,1 I 4- -h- 35,2 j 51,5 ( 41.8 j 40,4 | 7'A | 2,4 i 4,-—•—j- 67,5 j 67,0 | 22,8 | 31,8 J 9,1 i 10,2 ! J L.IR 15,8 J 10,2 ] 7,1 ! 4,2 | 8,8 j 7,0 j 8,8 ! 5,5 S 7,3 | 6,2 j 14,7 { 8,1 | 14,0 \ 8,9 j 1 1 4 } 5 i .__§ i__7 j i 52,9 | 55,6 i 14,6 i 16,2 1 30,8 1 15,5 ! 66,8 i 65,1 i 20.0 ! 21,4 l 35,6 j 41,2 j 41.1 i 50,8 i 10,3 ] " 8,0 ~~j i i 61.8 i 72,8 i 46,3 ! 61,3 \ 1,2 j 6,2 ! 65,6 j 59,8 j 36,5 | 40,8 | 14.9 i 13,0 1 i | 9,1 ] 6,4 | 3,3 1 2,6 10,3 J 4,0 j 8,2 i 6,3 1 1 + 8.2 j 6,0 j 6.3 | 6,1 J x - odchylenia znaczace, obliczone metoda wielopunktowej analizy wariancyjnej /AN0VA/.Pomiar ruchliwosci w skrzyni z prze&rodami. Urzadzenie, opisane w próbie w skrzyni z przegrodami, stosuje sie takze do badania ruchliwosci zwierzat. W przypadku ekspe¬ rymentów dotyczacych ruchliwosci wszystkie bodzce sa wylaczona i zwierzetom pozwala sie poruszac swobodnie z. jednego przedzialu skrzyni do drugiego. Usrednia sie ilosc spontanicznych przekroczen furtki zaobserwowany w ciagu 30 minut. Oblicza sie istot¬ nosc dla dwóch srednich za pomoca testu Studenta.W próbie tej zwiazki o ogólnym wzorze 1 maja podobne male dzialania zmniejszajace ruchliwosc. Do badania wiazania przez receptory benzodwuazepiny /BZD/ stosuje sie su¬ rowy preparat blony korowej. Z blony w temperaturze 0°C w buforze TRIS-cytrynianowyin 3 o pH 6,8 inkubuje sie w ciagu 1 godziny 2 /im H-diazepam. Specyficzne wiazania okresla sie w obecnosci 10 /um diazapafflu. W badaniu wypierania jako lek porównawczy148 186 5 Chlorowodorek tiazolo^~4,5-c_7chinoliny BDcqq = 22 przy podawania podskórnym 22 przy podawaniu doustnym Stanosulfonian tiazolo^~4,5-c_7chinoliny BDcqq = 22 przy podawaniu podskórnym 32 przy podawaniu doustnym Zmodyfikowana próbe skoku. Próbe te opracowano dla skriningu leków psychoaktywnych.Zestaw sklada sie z plytki metalowej o temperaturze 45 C i ze szklanego cylindra z ot¬ wartym dnem i wierzcholkiem. Zwierzetom,' umieszczonym na plytce w szklanym cylindrze pozwala sie na jeden skok. Rejestruje sie czas utajenia uplywajacy pomiedzy umieszcze¬ niem na plytce i skokiem. Czas potrzebny na ucieczke /wyskoczenie z cylindra/ przyjmu¬ je sie za wskaznik pobudliwosci osrodkowego ukladu nerwowego /CNS/ i wyraza sie go w jednostkach 0 do 10. Badane-zwiazki okazuja sie nieskuteczne w zmodyfikowanej próbie skoku.Próba skriningowa I. Próbe te opracowano w celu badania zdolnosci uczenia sie i za¬ pamietywania przez szczury podczas jednej sesji nauczania.Podczas nauczania szczury uczy sie wskakiwac na wierzcholek szklanego cylindra pod wplywem szoku elektrycznego, wywieranego na stope /120 v/» Reakcji ucieczki /odruch bezwarunkowy, UH/ towarzyszy dzwiek dzwonka, stanowiacy bodziec warunkujacy. Kryterium nauczenia sie jest to, ze odruch warunkowy /CR/ powinien byc ujawniony 10 razy z przer¬ wami po 10 s bez wzmocnienia. Zachowanie CR uwaza sie za dodatnie, gdy w 24 godziny po doswiadczeniu mozna wywolac odruch warunkowy /City'¦• W próbach tych zwierzeta dzieli sie na 4 kategorie, na podstawie ich zdolnosci uczenia sie. Zdolnosc uczenia sie nie wystepuje, gdy w 20 kolejnych próbach nie pojawia, sie odruch bezwarunkowy /UR/f zdol¬ nosc uczenia sie jest slaba, gdy pojawia sie UR, natomiast nie wystepuje odruch wa¬ runkowy /CR/; zdolnosc uczenia sie jest srednia, gdy UR pojawia sie po kilku dodatko¬ wych bodzcach warunkujacych, a doskonala gdy CR mozna wywolac 10 razy bezposrednio po bodzcu warunkujacym.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 hamuja w tej próbie rozwijanie sie odruchu warunkowego© W dawce 25 mg/kg chlorowodorek i etanosulfonian tiazolo/~4 ;,5-c7chinoliny powcduja calko¬ wite zahamowanie, podczas gdy w dawce 10 mg/kg - silne zahamowanie.Niewielka dawka haloperidolu /O,025 mg/kg/ powoduje silne zahamowanie rozwoju od¬ ruchu 7/arunkowego, podczas gdy chlordiazepoxide w dawce 10 mg/kg nie wplywa na rozwój CR.Próba skrzyni z przegrodami. W ciagu 5 kolejnych dni analizuje sie nabycie dwu¬ kierunkowego odruchu warunkowego unikania /CAR/.Stosuje sie urzadzanie o angielskiej nazwie "shuttla-bcxw skonstruowane przez Insty¬ tut Badawczy Przemyslu Elektrycznego /Wegry/. Sklada sie on z szesciu skrzynek, oddzie¬ lonych miedzy soba wewnatrz barierkami z niewielka furtka posrodku* Zwierzeta trenuje sie tak, aby przekraczaly bariery podczas trwania bodzca warunkujacego /blysk/swiatlo/, a jesli tego nie zrobia, karze sie je udarem elektrycznym wywieranym na stopy /l,3 m A/ /US/« Dokonuje sie 100 prób dziennie. Jedna próba sklada sie z 15-sekundowej przerwy miedzy próbami, po której nastepuje trwajacy 15 sekund bodziec warunkujacy CS. Ostatnie 5 sekund trwania CS naklada sie na pierwsza sekunde trwania US. Podczas kazdej sesji uczenia automatycznie zlicza sie liczbe CAR i reakcji miedzysygnalowyeh /IR/ i oce¬ nia za pomoca wielopunktowej analizy wariancyjnej /AN0VA/. Badane zwiazki w dawkach 10 - 25 mg/kg silnie hamuja nabycie odruchu warunkowego w skrzyni z przegrodami. Licz¬ ba reakcji dodatnich /F/ wydaje sie byc znaczaco nizsza niz w próbie kontrolnej, obli¬ czonej na podstawie wyników eksperymentów prowadzonych w pierwszym dniu.Liczba reakcji ujemnych /-f/ w przypadku dawki 25 mg/kg jest duza. Ilosc reakcji miedzysygnalowych /IR/' wykazuje niewielki spadek. Dawka 10 i 5 mg/kg chlorodiazepo- xidu pozostawia nabycie odruchu warunkowego i IR niezmienione, jednak przy dawce 10 mg/kg zwieksza sie liczba reakcji ujemnych /-f/. Wplyw eta nos ulfcnis nu tiazolo ^~4,5-q7148186 7 stosuje sie chlordiazepoxid. Chlordiazepoxid wypiera ^1-diazepam z receptora iv sposób zalezny od stezania podczas gdy zwiazki o ogólnym wzorze 1 nawet przy wysokim stezeniu nie zmieniaja specyficznego wiazania ^-diazepamu, a wiec nie jest on wiazany przez receptor. Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasniony w nastepujacych przykladach.Przyklad I. Mieszanine 17,62 g /0,1 mola/ 3-amino-4-merkaptochinoliny, 150 ml 100$ kwasu mrówkowego i 1,5 g pirosiarczynu sodowego ogrzewa sie w ciagu 3 go¬ dzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine reakcyjna ochladza sie, rozciencza mieszanina 800 ml wody i 40 ml stezonego kwasu solnego, alkalizuje do pH 10 dodatkiem roztworu wodorotlenku sodowego i trzykrotnie ekstrahuje porcjami benzenu po 200 ml kazda. Roztwór benzenowy odparowuje sie. W ten sposób otrzymuje sie 15,0 g tiazclo^~4,5-c_7chinoliny o temperaturze topnienia 114-116CC z wydajnoscia 80 %• Tak otrzymany zwiazek w postaci zasady rozpuszcza sie w acetonie i dodaje równowaz¬ na ilosc kwasu etancsulfonowego. W ten sposób otrzymuje sie etanosulfonian tiazclo/~4,5- c_7chinoliny o temperaturze topnienia 155-157CC.Przyklad U. Postepuje sie jak w przykladzie I z ta róznica, ze jako mate¬ rial wyjsciowy stosuje sie 3-amino-7- chlorc-4-merkapt ochinoline. Otrzymuje sie z wydaj¬ noscia 78 % 7-chloro^~4,5-c_7chincline c temperaturze topnienia 199-200°C.Przyklad III. Postepuje sie jak w przykladzie I z ta róznica, ze kwas mrów¬ kowy zastepuje sie kwasem trójfluorooctcwym. Otrzymuje sie z wydajnoscia 859? 2-trój- fluorometylotiazolo^~4,5-c_7chinoline o temperaturze topnienia 113-114°C Przyklad IV. Y/ temperaturze 120-I40°C ogrzewa sie mieszanine 17,62 g /0,1 mola/ 3-amino-4-merkaptochinoliny z 500 ml ortomrówczanu trojetylu, oddastylcwu- jac w sposób ciagly tworzacy sie alkohol. Po usunieciu ostatnich sladów etanolu miesza¬ nine reakcyjna ochladza sie, rozciencza benzenem i nastawia jej pK na 1, dostajac eta¬ nol zawierajacy kwas solny. Odsacza sie wytracona krysztaly, otrzymujac 21,5 g chlorowo¬ dorku tiazolo/~4,5-cJ7chincliny z wydajnoscia 96#, o temperaturze topnienia 231-232°C.Otrzymany chlorowodorek w znany spcsc':, traktujac go wodorotlenkiem sodowym, przek¬ sztalca sie w tiazolo^~4,5-c"2~cnin°line ° temperaturze topnienia 114-116°G.Przyklad V. Postepujac jak w przykladzie IV i stosujac odpowiednie zwiaz¬ ki wyjsciowe, wytwarza sie zwiazki wymienione w tablicy 2.Tablica 2 Zwiazek 2-etylotiazolc/?,5-c_7 -chinolina " 2-fenyiotiazolo- ^"4,5-c_7ch inolina 7-chlorotiazolo /^,5-c2 -chinolina j 2-n-propylotiazolo- 1 /"4,5-c/chinclina Postac j Temperatura topnienia /0C/ 208-210 157-159 zasada I 199-200 sól HC1 i1 175-177 i 1 — Przyklad VI. Mieszanine 17,62 g /0,1 mola/ 3-amino-4-ehinoliny i 85 ml bezwodnika propicnowego ogrzewa sie najpierw powoli do wrzenia, a nastepnie w ciagu póltorej godziny w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym mieszanine reak¬ cyjna wkrapla sie, w trakcie intensywnego mieszania, do 800 ml 1% wodnego roztworu kwasu solnego. Homogeniczna mieszanine alkalizuje sie do pH 10 dodatkiem roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje 3 porcjami benzenu po 200 ml kazda. Rfcztwor ben¬ zenowy odparowuje sie i otrzymuje sie 19,26 g /wydajnosc 90%/ 2-etylotiazolo^7,5-c7 chinoliny o temperaturze topnienia 48-49°C.8 148 186 Przyklad VII* Postepujac jak w przykladzie VI i stosujac odpowiednia zwiaz¬ ki wyjsciowe, wytwarza sie zwiazki wymienione w tablicy 3.Tablica 3 ¦Yyda jnosc Zwiazek }- 2-n-propylctiazolo- ^~4,5-c_7-chinolina 2-fenylotiazolo- ^~4,5-c_7chinolina 7-chloro-2-oietylotia- zo 1o^~4 , 5-c_7chino 1ina 87 80 75 Temperatura topnienia /°C/ Jl 45 - 51 157 - 159 181 - 183 Przyklad VIII. Mieszanine 17,62 g /0,1 mola/ 3-aaino-4-merkaptochinoliny, 15 g /0,11 mola/ kwasu fenylooctowego i 200 g kwasu polifosforowego ogrzewa sie powoli, mieszajac, do temperatury 140 C. Mieszaninie reakcyjnej pozwala sie stac w tej tempera¬ turze w ciagu 2 godzin, po czym ochladza sie ja i intensywnie mieszajac dodaje sie do niej 1000 g pokruszonego lodu. Mieszanine alkalizuje sie wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, ekstrahuje trzykrotnie porcjami chloroformu po 250 ml kazda i ekstrakt chloro¬ formowy odparowuje sie. Otrzymuje sie 16,5 g 2-benzylotiazolo/~4,5-c7chinoliny /wydaj¬ nosc 60$/ o temperaturze topnienia 111 113°C. /..astrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolo^~4,5-c_7chinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe C--CL-alkilowa, grupe 12 fenyIowa lub grupe fenylo-C^-Co-alkilowa, a R i R sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub atom chlorowca, a takze addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, zna mienny tym, ze 3-amino-4-merkaptochinoline o ogólnym wzorze 2, w którym R 2 i R maja wyzej podane znaczenia lub jej sól addycyjna z kwasem ppddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym. o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie lub jego reaktywna pochodna, pc czym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól addycyjna z kwasem lub powstala sól zwiazku o wzorze 1 przeprowadza sie w wolny zwiazek o wzorze 1. 2* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna kwasu o ogólnym wzorze 3 stosuje sie bezwodnik, ortok3rboksylan trójalkilcwy, halogenek kwasowy lub ester* 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny t y m, ze jako reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 3 stosuje sie ortokarboksylan trójalkilowy, przy czym reakcje prowadzi sie w nadmiarze tego estru. 4. Sposób wedlug zastrz.' 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 100-160 C i z mieszaniny reakcyjnej usuwa sie w sposób ciagly powstajacy alkohol. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarza¬ nia tiazolo^"4,5-c_7chinoliny i jej soli addycyjnych z kwasami, korzystnie chlorowodor¬ ku lub etanosulfonianu, jako zwiazki wyjsciowa stosuje sie zwiazki o ogólnych wzorach 2 i 3, w których R, R i R oznaczaja atomy wodoru i otrzymana tiazolo^~4,5-c_7-chino- line ewentualnia przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem, korzystnie w chlorowodo¬ rek lub etanosulfonian.148 186 Wzórl R2 r^^N lA/zór2 PL PL