DD254202A5

DD254202A5 - Verfahren zur herstellung von thiazole(4,5-c)chinolin-derivaten

Info

Publication number: DD254202A5
Application number: DD86296208A
Authority: DD
Inventors: Knoll; Berenyi; Budai; Fuerts; Timbr; Zsila; Niklya; Petocz; Mandi
Original assignee: ��@��k��
Priority date: 1985-11-12
Filing date: 1986-11-12
Publication date: 1988-02-17
Also published as: GB8627043D0; GB2184117B; IT1213379B; DK539786A; GB2184117A; IL80611A0; NO864518L; NL8602878A; ES2002543A6; SU1544190A3; JPS62161792A; BE905719A; NO864518D0; IT8622312A0; DE3638563A1; US4904669A; BG46156A3; SE8604839L; FR2603588A1; AU592384B2

Abstract

Erfindungsgemaess werden neue Thiazolo&4,5-c!chinolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) und Saeureadditionssalze davon hergestellt sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Praeparate. In der Formel (I) bedeuten: R Wasserstoff, eine Trifluormethylgruppe, geradkettiges oder verzweigtes, 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltendes, ggf. durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiertes Alkyl; oder an der Phenylgruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragendes Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und fuer Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkoxy stehen. Formel (I)

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuerThiazolo[4,5-c]chinolin-Derivate und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Von der Verbindungsklasse Thiazolo[4,5-c]chinoline wurde das 2-Methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin von Bachmann und Mitarbeitern beschrieben (J. Am. Chem. Soc. 69,365-371 [1947]). Über die biologische Wirksamkeit dieser Verbindung wurde in dem zitierten Artikel überhaupt nichts geoffenbart.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit zentral depressiver Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neue Thiazolo[4,5-c]chinolin-Derivate der allgemeinen Formel (I)

hergestellt, worin

R Wasserstoff; eine Trifluormethylgruppe; geradkettiges oder verzweigtes, 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltendes, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiertes Alkyl; oder an der Phenylgruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragendes Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkoxy stehen, und Säureadditionssalze davon.

Unter dem Ausdruck „geradkettiges oder verzweigtes, 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl" sind z. B. die Äthyl-, n- oder Isopropyl-, η-Butyl-, sek. Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, n-Amyl- oder Isoamylgruppen zu verstehen. Diese Alkylgruppe kann gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert sein (z. B. Chlormethyl, Dichlormethyl/Trichlormethyl, Trifluormethyl, /3-Chloräthyl usw.). Die an Stelle des Symbols R stehende Phenyl oder Phenylalkyigruppe kann gegebenenfalls am Phenyl ring einen oder mehrere, gleiche oder identische Substituenten tragen (z. B. Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino usw.). Die Phenylalkylgruppe kann ζ. B. Benzyl oder /3-Phenyläthyl sein. Das Attribut „nieder" bezeichnet geradkettige oder verzweigte, 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppen. Der Ausdruck „niederes Alkoxy" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte, 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppen (z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy usw.). Der Ausdruck „Halogen" umfaßt die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit anorganischen oder organischen Säuren gebildete Salze sein. Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze (z. B. mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure; bzw. Apfelsäure, Fumarsäure, Weinsteinsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure usw. gebildete Salze) sind besonders vorteilhaft. Als besonders vorteilhafter Vertreter der pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze können die Hydrochloride und Äthansulfonate erwähnt werden. Ein besonders vorteilhafter Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist das Thiazolo[4,5-c]chinolin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze — insbesondere das Hydrochlorid oder Äthansulfonat — davon. Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Wasserstoff; eine Trifluormethylgruppe; geradkettiges oder verzweigtes, 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltendes, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiertes Alkyl; oder an der Phenylgruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragendes Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkoxy stehen, und Säureadditionssalze davon, indem man a) ein 3-Amino-4-mercapto-chinolin der allgemeinen Formel (II)

(II)

(worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben) oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel'(lll)

R-COOH (III)

(worin R die obige Bedeutung hat) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt; oder ein S-Amino^-mercaptochinolin der allgemeinen Formel (II) oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel (V)

R-CHO (V)

(worin R die obige Bedeutung hat) in Gegenwart eines Oxydationsmittels umsetzt; oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

SH

(worin R, R¹ und R² die obige Bedeutung haben) cyclisiert;

und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Säureadditionssalz freisetzt.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff in einer wirksamen Menge mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) (worin R, R¹ und R² die obige Bedeutung haben) oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete, feste oder flüssige, inerte pharmazeutische Träger enthalten. Nach der Methode a) wird ein S-Amino-^-mercapto-chinolin der allgemeinen Formel (II) oder ein Säureadditionssalz (z. B. Hydrochlorid) davon mit einer Säure der allgemeinen Formel (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt. Als reaktionsfähige Säurederivate kommen in erster Reihe die Orthocarbonsäurealkylester, Säurehalogenide, Säureanhydride oder Ester in Betracht. Die Orthocarbonsäurealkylester haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Das reaktionsfähige Säurederivat kann vorteilhaft in einem Überschuß verwendet werden, welcher auch als Reaktionsmedium dient. Man kann jedoch auch so verfahren, daß man die S-Amino-^mercapto-chinolin und die Säure oder deren reaktionsfähiges Derivat in einer äquimolaren Menge einsetzt und die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt. Als Reaktionsmedium können vorzugsweise aromatische, Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol oder Xylol) Verwendung finden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen 20⁰C und 16O⁰C verwirklicht werden; man kann zweckmäßig beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches arbeiten. *

Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform dieses Verfahrens wird das 3-Amirio-4-mercapto-chinolin mit einem Überschuß eines Orthocarbonsäureniederalkylesters bei einer Temperatur von 100 bis 160°C — vorteilhaft bei einer um etwa 5-10°C unter dem Siedepunkt des Orthoesters liegenden Temperatur—umgesetzt, wobei der im Laufe der Reaktion entstandene Alkohol kontinuierlich entfernt wird. Am Ende der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Man kann auch derart verfahren, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Überschuß des Anhydrids der Säure der Formel (III) bei Siedepunkt, jedoch unter 16O⁰C umsetzt.

Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann aus dem Reaktionsgemisch in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes nach bekannten Methoden (z. B. Extraktion, Einengen, Abkühlung, Filtrieren usw.) isoliert werden. Nach dem Verfahren b) wird das 3-Amino-4-mercapto-chinolin der allgemeinen Formel (II) oder ein Säureadditionssalz davon (vorzugsweise das Hydrochlorid) mit dem Aldehyd der allgemeinen Formel (V) in Gegenwart eines Oxydationsmittels (vorteilhaft Luft) umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als Reaktionsmedium kommen vorteilhaft Alkanole (wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol) in Betracht. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 20 bis 160°C verwirklicht werden; man kann vo'rzugsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches arbeiten. Das Acetaldehyd kann in einer äquimolaren Menge oder in einem geringen (5-20%) Überschuß eingesetzt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden (z. B. Abkühlen, Verdünnung mit Wasser, Filtrieren usw.) isoliert werden.

Nach dem Verfahren c) wird ein S-Acylamido^-mercapto-chinolin der allgemeinen Formel (IV) cyclisiert. Der Ringschluß kann vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe (wie Benzol, Toluol oder Xylol) oder halogeniert^ Kohlenwasserstoffe (wie Chlorbenzol) Verwendung finden. Die Reaktion kann bei erhöhterTemperatur—zweckmäßig bei 100—180⁰C—durchgeführtwerden. Die Cyclisierung kann vorteilhaft durch Anwendung von Dehydratisierungsmitteln gefördert werden. Zu diesem Zweck eignet sich insbesondere die Polyphosphorsäure. Die Reaktion kann besonders vorteilhaft in einem Überschuß von Polyphosphorsäure, in Abwesenheit eines weiteren Lösungsmittels unter Erwärmen durchgeführt werden.

Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden (z. B. Verdünnung mit Wasser, Alkalisierung, Extraktion mit organischen Lösungsmitteln) isoliert werden.

Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Die Salzbildung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführtwerden. Die Base der Formel (I) kann aus den Säureadditionssalzen in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (II) und (IV) sind bekannt und können nach dem in J. Am. Chem. Soc. 69,365-371 (1947) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Ausgangsstoffe cL··' allgemeinen Formeln (III) und (V) sind bekannte Handelsprodukte.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate enthalten als Wirkstoff ein Thiazolo[4,5-c]chinolin der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete inerte feste oder flüssige Träger. Die pharmazeutischen Präparate können in zur oralen (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Hart- oder.Weichgelatinekapseln, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw.), parenteralen (z. B. injizierbare Lösungen) oder rektalen (z. B. Suppositorien) Verabreichung geeigneten Formen hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden. Das Herstellungsverfahren besteht darin, daß der Wirkstoff mit geeigneten festen oder flüssigen inerten Trägern vermischt und in galenischer Form fertiggestellt wird.

Die Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln können als Träger z. B. Laktose, Maisstärke, Kartoffelstärke, Talk, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat, Stearinsäure oder Salze davon usw. enthalten. Bei der Herstellung der Weichgelatinekapseln können als Träger z. B. pflanzliche Öle, Fette, Wachse oder Polyole geeigneter Konsistenz Verwendung finden. Die Lösungen und Syrupe können als Träger z. B. Wasser, Polyole, Polyäthylenglykol,

Saccharose oder Glukose enthalten. Bei der Herstellung der injizierbaren Lösungen können als Träger 2. B. Wasser, Polyole, Polyäthylenglykol, Saccharose oder Glukose Verwendung finden. Bei der Herstellung der injizierbaren Lösungen können als

Trägerz. B.Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin oder pflanzliche Öle eingesetzt werden. Die Suppositorien können als Träger z.B.

Öle, Wachse, Fette oder Polyole geeigneter Konsistenz enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können weiterhin in der pharmazeutischen Industrie übliche Hilfsstoffe enthalten (z. B. Netz-, Dispergierungs-, Konservierungs-, Emulgierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe, Salze zur Änderung des osmotischen Druckes usw.)

Die Dosis des Wirkstoffes der allgemeinen Formel (I) kann innerhalb von breiten Grenzen variiert werden. Die tägliche orale Dosis beträgt im allgemeinen von etwa 20 bis 1 000 mg/kg; die tägliche parenterale Dosis beträgt im allgemeinen etwa 5-250 mg/kg.

Die obigen Werte sind jedoch bloß informativen Charakters und die aktuell zu verabreichende Dosis hängt von mehreren Faktoren (z. B. Zustand und Alter der Patienten, Schwere der Krankheit, Formulierungsart usw.) ab und wird immer vom Arzt vorgeschrieben. Die Dosis kann also auch ober- oder unterhalb der obigen Grenzen liegen.

Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Die neuen Thiazolo[4,5-c]chinolin-Derivate und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon verfügen über ein wertvolles, sehr spezielles Wirkungsspektrum. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen eine zentrale depressive Wirkung, welche von derselben der bekannten zentral wirksamen Mittel verschieden ist. Im Gegensatz zu den Majortranquillanten hemmen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die nichtspezifischen Aktivierungsvorgänge nicht, so daß diese Verbindungen die Flucht der Tiere im unbedingten Reflextest auch in einer hohen Dosis ermöglichen. Die bekannten Tranquillanten rufen bereits in minimalen Dosen verabreicht eine vollständige Hemmung dieser Reaktion hervor.

Der Unterschied des Wirkungsmechanismus zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) einerseits und Benzodiazepinen andererseits besteht darin, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) keine spasmolytische Wirkung zeigen, jedoch eine wesentlich stärkere zentral depressive Wirkung als die Benzodiazepine ausüben und sich zu den Benzodiazepinrezeptoren nicht binden.

Die pharmazeutische Wirksamkeit der Thiazolo-[4,5-c]chinolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze davon wird an Hand der folgenden Testversuche nachgewiesen.

1. Akute Toxizität

Die akute Toxizität wurde an CFY-Ratten bestimmt (Körpergewicht 100-16Og). Gruppen bestehend aus je 10 Tieren wurden verwendet. Die Testverbindungen wurden oral (10ml/kg) und s.c. (5ml/kg) verabreicht. Im Falle der oralen Verabreichung wurden die Ratten vor der Behandlung 16 Stunden lang verhungert. Bei jeder Dose bestanden die Tiergruppen je aus 50% männlichen und 50% weiblichen Ratten. Die innerhalb von 48 Stunden aufgetretenen Sterbensfälle wurden registriert. Die LD₅₀ Werte wurden auf Grund der graphischen Methode von Litchfield undWilcoxon gerechnet. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Thiazolo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid

LD₅₀ = 55mg/kg i.V.

= 260 mg/kg s. c.

= 350 mg/kg p. 0.

Thiazolo^ö-cjchinolin-äthansulfonat .LD₅₀= LD₅₀ = 51 mg/kg i.v.

= 280 mg/kg s. c.

= 290 mg/kg p. o.

2. „Hot plate" Methode

Die durch Porszaszund Herr (1950 modifizierte Methode von Woolfe und McDonald (1944) wurde verwendet. Die Wirkung von jeder Dosis der Testverbindungen wurde an aus je 10 Ratten bestehenden Gruppen ermittelt. Die Versuche wurden an auf 56°C erwärmten Metallplatten durchgeführt. Die Latenzzeit der Schmerzreaktionen wurde vor und eine Stunde nach der Verabreichung der Testverbindung bestimmt. Eine 2,5fache Verlängerung des Kontrollwertes wurde als 100%ige Wirkung betrachtet. :

Die erhaltenen Ergebnisse werden nachstehend angegeben:

Thiazolo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid ED50 = 7,5 mg/kg s. c

= 60 mg/kg p. os

Thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat ED50 = 8 mg/kg s. c

= 72 mg/kg p. os

3. Algolytische Wirkung

Die Versuche wurden nach der Methode von Knoll (1967) durchgeführt. Das Wesen des Testversuches besteht darin, daß eine 10mg/kg i.v. or s.c. Dosis von Morphin an Ratten eine vollständige Analgesie hervorruft, so daß Laparatomie so durchgeführt werden kann, daß die Tiere nicht einmal die geringsten Zeichen von Schmerz oder Spannung zeigen und keine post-operative Erschöpfung auftritt. Das Schmerzgefühl wurde an Hand von willkürlichen Einheiten und auf Grund von eindeutig definierten Kriterien ermittelt. Das Schmerzgefühl der unbehandelten Tiere wurde als „100" und die vollständige Analgesie (Schmerzlosigkeit) als „0" betrachtet. Die ED₁₀₀ und ED₅₀ Werte der Testverbindungen sind diejenigen Dosen, welche das Schmerzgefühl vollständig" beseitigen bzw. die Punktzahl auf 50 vermindern. In diesem Test zeigten sich ausschließlich die narkotischen Analgetika als wirksam. Die Testverbindungen der allgemeinen Formel (I) übten überhaupt keinen Einfluß auf das chirurgische Schmerzgefühl aus.

4. „Writhing" Test

Diese Methode würde ursprünglich durch van der Wende beschrieben (1956) und von Witkin und Mitarbeiter (1961) für Ratten und von Koster und Anderson (1959) für Mäuse modifiziert. Jede Dosis wurde aus 10 Mäusen bestehenden Gruppen verabreicht und nach 20 Minuten nach der Verabreichung wurde eine 0,6%ige Essigsäurelösung in einer Dosis von 60 mg/kg i.p. injiziert. Unter Einwirkung der chemischen Reizung des Bauchfelles (Peritoneum) wurde eine charakteristische "Writhing" an 90% der Kontrolltiere beobachtet. 10 behandelte Tiere wurden nach der i.p. Verabreichung der Essigsäure 20 Minuten lang einer Beobachtung unterzogen. Die analgetische Wirkung der einzelnen Dosen wurde in % nach derfolgenden Gleichung ausgedrückt:

ι * L. IA/-ι „, „writhing" behandelt „„_

analgetischeWirkung%= — χ 100

"writhing" Kontrolle ·

Auf Grund von Kontrollversuchen und einschlägigen Literaturstellen wurde der Nenner als 90% definiert.

Ein Vergleich mit der) nach der „Hot plate" Methode ermittelten Ergebnissen ergibt, daß die Testverbindungen bei dem „Writhing Test" eine geringere Wirksamkeit zeigen. Daraus kann darauf gefolgert werden, daß bei dem „Hot plate" Test — welcher für die analgetische Wirkung nicht so selektiv ist — andere nichtspezifische zentrale Wirkungen gemessen wurden, welche ebenfalls zu einer Verlängerung der Reaktionszeit führten.

Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Thiazolo[4,5-c]chinolin-hydrochlorid ED₅₀ = 32 mg/kg s. c

= 82 mg/kg p. os

Thiazolol^ö-clchinolin-äthansulfonat ED₅₀ = 56 mg/kg s. o

= 70 mg/kg p. os

5. Narkosepotenzierende Wirkung

Die Schlafzeit wurde an männlichen CFY Ratten (Körpergewicht 150-20Og) bestimmt. Jede Gruppe bestand aus 10 Tieren. In die Schwanzvene derTiere wurde Inactin in einer Dose von 35mg/kg injiziert. Die Zeitpunkte, an welchen die Tiere den Aufrichtungsreflex verlieren bzw. wiedererhalten, wurden registriert. Die Schlafzeit der Kontrolle betrug 425,49 ± 34,2 See

Beide Testverbindungen verlängerten die Narkosezeit des Kontroll-Barbiturats wesentlich.

Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend angegeben.

Thiazolo^ö-clchinolin-hydrochlorid ED₅₀₀ = 22 s. c

= 22 p. os

Thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat ED₅₀₀ = 22 s. c

= 32 p. os

6. Modifizierter Sprungtest

Dieser Test dient zum „Screening" der psychoaktiven Wirkung. Der Apparat besteht aus einer auf 45°C erwärmten Metallplatte und einem oben und unten offenen Glaszylinder. Die Tiere wurden unter dem Glaszyliner auf die Platte gestellt und einmal aufspringen gelassen. Die Latenzzeit zwischen der Einstellung der Tiere und dem Aufsprung wurde registriert. Die zur Flucht (Sprung) notwendige Zeit wurde als Index der Reizbarkeit des zentralen Nervensystems (CNS) betrachtet und in Einheiten zwischen 0 und 10 ausgedrückt. Beide Testverbindungen haben sich im modifizierten Sprungtest als unwirksam erwiesen.

7. „Screening Test" I

Dieser Test dient zum Studieren des Lernvermögens und der Retention der Ratten während der Einrichtungskonditionierung. Während der Konditionierung lernten, die Ratten unter Einwirkung von auf den Fuß gerichteten elektrischen Stromschlägen (110 V) auf das Dach des Glaszylinders emporzuspringen. Die Fluchtreaktion (unbedingter Reflex, UR) wurde mit einer Glocke als bedingter Stimulus gepaart (Paarung). Als Kriterium deslernens wurde die Aufgabe gestellt, daß die Tiere den bedingten Reflex (konditionierter Reflex = CR) zehnmal mit Pausen von 10Sek. ohne Verstärkung zeigten. Die Retention von CR wurde dann als positiv betrachtet, falls 24 Stunden nach dem Versuch der CR aufrechterhalten blieb. In diesen Versuchen wurden die Tiere auf Grund des Lernvermögens in vier Gruppen ei. .geordnet:

— kein Lernvermögen, falls innerhalb von 20 nacheinanderfolgenden Versuchen kein unbedingter Reflex (unconditioned Reflex = UR) auftrat;

— schwaches Lernvermögen, falls der UR zwar auftrat, der bedingte Reflex (CR) jedoch nicht;

— mittelmäßiges Lernvermögen, falls der bedingte Reflex (CR) nach einigen zusätzlichen Paarungen auftrat;

— ausgezeichnetes Lernvermögen, falls der bedingte Reflex (CR) sofort nach der Paarung zehnmal auftrat.

Beide Testverbindungen hemmten in diesem Test die Bildung des bedingten Reflexes (CR). In einer Dose von 25 mg/kg verursachten die Testverbindungen eine vollständige und in einer Dose von-10 mg/kg eine starke Hemmung. Haloperidol rief in einer geringen Dosis (0,025mg/kg) eine starke Hemmung der Bildung des bedingten Reflexes hervor. Chlordiazepoxid übte in der gleichen Dosis keine Wirkung auf die Bildung des bedingten Reflexes (CR) aus.

8. „Shuttle-Box"

Die Erwerbung eines bedingten Zweirichtungsausweichungsreflexes (CAR) wurde in einem „Shuttle-Box" während fünf nacheinanderfolgenden Tagen analysiert.

Der Apparat wurde im Forschungsinstitutfürelektrische Industrie (Ungarn) konstruiert. Der Apparat bestand aus sechs Räumen, weiche voneinander durch Trennwände mit je einem kleinen Tor in der Mitte getrennt wurden. Den Tieren wurde gelehrt, das Tor während dem bedingten Stimulus (Lichtsignal) zu durchqueren. Sollten die Tiere diese Aufgabe verfehlen, wurden sie mit einem auf den Fuß gerichteten elektrischen Schock (1,3 mA, US) bestraft. Die Tiere führten diesen Versuch täglich hundertmal durch.

Jeder Versuch bestand aus einer 15 Sek. Pause, gefolgt durch 15Sek. CS. Die letzte 5Sek. von CS überlappte die erste Sekunde von US. Während jeder Lernperiode wurde die Zahl der CAR und der intersignalen Reaktionen (IR) automatisch gezählt und mit Hilfe der mehrseitigen Variantenanalyse (ANOVA) ausgewertet. Die beiden Testverbindungen hemmten in einer Dosis von 50-25mg/kg die Erwerbung des bedingten Reflexes (CR) im Shuttle Box stark. Die Zahl der positiven Reaktionen (F) schien signifikant geringer als die Kontrolle — vom ersten Versuchstag berechnet — zu sein.

Bei einer Dosis von 25mg/kg war die Zahl der negativen Reaktionen (—f) hoch.

Die Zahl derintersignalen Reaktionen (IR) zeigte eine leichte Verminderung. Chlordiazepoxid beeinflußte die Erwerbung des bedingten Reflexes (CR) in einer Dosis von 10 und 5 mg/kg nicht, wobei diese Referenzsubstanz in einer Dosis von 10 mg/kg die Zahl der negativen Reaktionen (f) erhöhte.

9. Bestimmung der Motilität im Shuttle Box

Zur Bestimmung der Motilität der Tiere wurde der im „Shuttle Box Test" beschriebene Apparat verwendet. Bei dem Motilitätversuch wurden alle Stimuli ausgeschaltet und die Tiere durften sich frei von einem Raum in einen anderen bewegen.

Die durchschnittliche Zahl der Durchquerungen wurde innerhalb einer Beobachtungsperiode von 30 Minuten bestimmt. Die Signifikanz wurde mit Hilfe des Student „t" Tests für zwei Durchschnittswerte berechnet.

In diesem Test zeigten die Testverbindungen der allgemeinen Formel (I) eine geringe motilitätherabsetzende Wirkung.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle I

Wirkung von Thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat (Verbindung A) auf die Erwerbung des bedingten Reflexes im Shuttle Box. Behandlung: s.c. Referenzverbindung: Chlordiazepoxyd.

Testverbindung	Dosis	1.	2.	3.	4.	5.
	mg/kg			Tag
Natriumchlorid	—	25,3	44,8	54,4	52,9	55,6
Verbindung A	50*	8,9	24,5	20,8	14,	16,2
	25*	8,1	25,3	23,3	30,8	15,5
	10	23,5	44,2	51,6	66,8	65,1
Chlordiazepoxid	25*	9,7	12,2	17,9	20,0	21,4
	10	19,9	37,9	33,7	35,6	41,2
	5	23,1	38,7	35,6	41,1	50,8
				-f
Natriumchlorid	—	10,3	7,1	6,1	10,3	8,0
Verbindung A	50*	66,8	35,2	51,5	61,8	72,8
	25*	70,3	41,8	40,4	46,3	61,3
	10	17,2	7,1	2,4	1,2	6,2
Chlordiazepoxid	25*	74,0	67,5	67,0	65,6	59,8
	10*	32,7	22,8	31,8	36,5	40,8
	5	11,8	9,1	10,2	14,9	13,0
				IR
Natriumchlorid	—	12,2	15,8	10,2	9,1	6,4
Verbindung A	50*	9,2	7,1	4,2	3,3	2,6
	25	11,1	8,8	7,0	10,0	4,0
	10	6,5	8,8	5,5	8,2	6,3
Chlordiazepoxid	25	6,8	7,3	6,2	8,2	6,0
	10	10,8	14,7	8,1	6,3	6,1
	5	10,8	14,0	8,9	6,7	4,1

* Die Signifikanz wurde mit dem Student „t" Test für zwei Durchschnittswerte berechnet.

10. Zur Bestimmung der Bindung zu Benzodiazepinrezeptoren

wurde ein rohes Rattengehirnrindemembranpräparatverwendet. 2/AM³H-Diaz&.>Tn wurde mit der Membrane eine Stunde lang bei 0°C in einem TRIS-Zitrat-Puffer (pH 6,8) inkubiert. Die spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10μ.Μ Diazepam bestimmt:

In den Verdrängungsversuchen wurde als Kontrollarzneimittel Chlordiazepoxid verwendet.

Es wurde gefunden, daß Chlordiazepoxid aus den Rezeptoren das ³H-Diazepam auf eine von der Konzentration abhängige Weise verdrängte. Dagegen änderte die Testverbindung der allgemeinen Formel (I) die spezifische Bindung von ³H-Diazepam nicht, und zwar auch nicht, wenn sie in einer hohen Konzentration verwendet wurde.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Eim Gemisch von 17,62g (0,1 Mol) S-Amino^-mercapto-chinolin, 150ml 100%iger Ameisensäure und 1,5g Natriumpyrosulfit wird 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit einer Mischung von 800 ml Wasser und 40 ml konzentrierter Salzsäure verdünnt, mit einer Natriumhydroxidlösung auf pH 10 alkalisiert und dreimal mitje200ml Benzol extrahiert. Nach Einengen der Benzolphase werden 15,0g Thiazolo[4,5-c]chinolin erhalten, Ausbeute 80%, F: 114—116⁰C. Die obige Base wird in Aceton gelöst, und eine äquivalente Menge Äthansulfonsäure wird zugegeben. Das erhaltene Thiazolo[4,5-c]chinolin-äthansulfonat schmilzt bei 155-157⁰C.

Beispiel 2

Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff S-Amino^-chloM-mercapto-chinolin verwendet. Das erhaltene 7-Chlor-thiazolo[4,5-c]chinolin schmilzt bei 199-200°C, Ausbeute 78%.

Beispiel 3

Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß man die Ameisensäure durch Trifluoressigsäure ersetzt. Das erhaltene 2-Trifluormethyl-thiazolo[4,5-c]chinolin schmilzt bei 113-114⁰C, Ausbeute 85%.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 17,62g (0,1 Mol) 3-Amino-4-mercapto-chinolin und 500 ml Orthoameisensäuretriäthylester wird unter kontinuierlichem Abdestillieren des im Laufe der Reaktion gebildeten Äthanols bei 120-140⁰C erhitzt. Nach Entfernung der letzten Äthanolspuren wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Benzol verdünnt und mit salzsaurem Äthanol auf pH 1 angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Es werden 21,5g des Thiazolo[4,5]chinolin-hydrochlorids erhalten, Ausbeute 96%, F.: 231-232⁰C.

Das so erhaltene Hydrochlorid wird auf bekannte Weise durch Behandlung mit Natriumhydroxyd in das Thiazolo[4,5-c]chinolin überführt; die Base schmilzt bei 114-116⁰C.

Beispiel 5

Die in der Tabelle Il aufgezählten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden in Analogie zum Beispiel 4 unter Anwendung der entprechenden Ausgangsstoffe hergestellt:

Tabelle Il

Verbindung

Ausbeute	Salzform	F., ⁰C
85	HCI	208-210
65	Base	157-159
85	Base	199-200
75	HCI	175-177

2-Athyl-thiazolo[4,5-c]chinolin 2-Phenyl-thiazolo[4,5-c]chinolin 7-Chlor-thiazolo[4,5-c]chinolin 2-n-Propyl-thiazolo[4,5-c]chinolin

Beispiel 6

Ein Gemisch von 17,62g (0,T Mol) 3-Amino-4-mercapto-chinolin und 85ml Propionsäureanhydrid wird zuerst langsam zum Sieden erwärmt und danach anderthalb Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter starkem kräftigem Rühren in 800ml einer 1%igen wäßrigen Salzsäurelösung gegossen. Die homogene Lösung wird mit einer Natriumhydroxidlösung auf pH 10 alkalisiert und dreimal mitje200ml Benzol extrahiert. Die Benzo.llösung wird eingeengt. Es werden 19,26g des 2-Äthyl-thiazolo[4,5-c]chinolins erhalten, Ausbeute 90%, F.: 48-49⁰C.

Beispiel 7

Die in der Tabelle III aufgezählten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden in Analogie zum Beispiel 6 unter Anwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe hergestellt.

Tabelle III

Verbindung

2-n-Propyl-thiazolo[4,5-c]chinolin 7,8-Dimethoxy-2-methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin 2-Phenyl-thiazolo[4,5-c]chinolin 7-Chlor-2-methyl-thiazolo[4,5-c]chinolin

Ausbeute, %	F., ⁰C
87	49-51
85	200-202
80	157-159
75	181-183

Beispiel 8

Ein Gemisch von 12,56g (0,05 Mol) S-Acetamido^-chlor^-mercapto-chinolin und 120g Polyphosphorsäure wird auf 140-160°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei dieserTemperatur2 Stunden lang gerührt, danach auf 90°Cgekühlt und unterständigem Rühren werden 700 ml Wasser zugegeben. Das auf 20⁰C gekühlte Gemisch wird mit einer Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die erhaltene trübe Mischung wird dreimal mit je 150ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird auf 60 ml eingeengt und 300ml Äthanol werden zugegeben. Es werden 9,3g des7-Chlor-3-methyl-thiazolo[4,5-c]chinolinsin Form von Nadelkristallen erhalten, Ausbeute 80%, F.: 181-183°C.

Beispiel 9

Ein Gemisch von 17,62g (0,1 Mol) S-Amino^-mercapto-chinolin, 15g (0,11 Mol) Phenylessigsäure und 200g Polyphosphorsäure wird unter Rühren langsam auf 1 000g zerbrochenes Eis gegossen. Das Gemisch wird mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, dreimal mit je 250ml Chloroform extrahiert und der Chlorophormextrakt wird eingeengt. Es werden 16,5g des2-Benzyl-thiazolo[4,5-c]chinolins erhalten, Ausbeute 60%, F.: 111—113°C.

Beispiel 10

Ein Gemisch von 20,52g (0,1 MoOS-Amino^-mercapto-chinolin-hydrochlorid, 10,61 g (0,1 Mol) frisch destilliertem Benzaldehyd und 200ml Äthanol wird 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Durch das Reaktionsgemisch wird mehrere Tage lang Luft geführt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 13,5g des 2-Phenyl-thiazolo[4,5-c]chinolins erhalten, welches denselben Schmelzpunkt wie die nach Beispiel 5 hergestellte Verbindung, aufweist.

Beispiel 11

Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

Komponente ; Menge, mg/Tablette

Thiazolo[4,5-c]chinolinäthansulfonat Maisstärke

' Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat

Gesamtgewicht

Das Gemisch des Wirkstoffes und der Maisstärke wird mit einer 10-15%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung gefeuchtet, granuliert und bei 40-45⁰C getrocknet. Die erhaltenen Granalien werden gründlich getrocknet, mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten gepreßt.

Beispiel 12

Es werden Kapseln folgender Zusammensetzung nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt:

Komponente	Menge, mg/Kapsel
Thiazolo[4,5-c]chinolin-
-hydrochlorid	20,0
Milchzucker	60,0
Maisstärke	. 17,0
Talk	2,0
Magnesiumstearat	1,0
	Gesamtgewicht 100,0

Claims

Patentansprüche:

R Wasserstoff; eine Trifluormethylgruppe; geradkettiges oder verzweigtes, 2 bis 5 Kohlenstoff atome enthaltendes, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiertes Alkyl; oder an der Phenylgruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragendes Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet und

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen oderniederes Alkoxy stehen, und Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein 3-Amino-4-mercapto-chinolin der allgemeinen Formel (II)

SH

(H)

(worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben) oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (IiI)

R-COOH

(III)

(worin R die obige Bedeutung hat) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt; oder b) ein 3-Amino-4-mercapto-chinolin der allgemeinen Formel (II) oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel (V) '

R-CHO

(V)

(worin R die obige Bedeutung hat) in Gegenwart eines Oxydationsmittels umsetzt; oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

SH

.NH-CO-R

(IV)

(worin R, R¹ und R² die obige Bedeutung haben) cyclisiert;

und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Säureadditionssalz freisetzt.
2. Verfahren nach der Variante a) des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) ein Säureanhydrid, einen Orthocarbonsäuretrialkylester, ein Säurehalogenid oder einen Ester verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Säurederivat einen Orthocarbonsäuretrialkylester verwendet, und die Reaktion im Überschuß dieses Esters als Medium durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei 100 bis 16O⁰C durchführt und den entstandenen Alkohol aus dem Reaktionsgemisch kontinuierlich entfernt.
5. Verfahren nach der Variante bl des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel Luftsauerstoff verwendet.
6. Verfahren nach der Variante b) des Anspruches 1 und nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei 20 bis 16O⁰C durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem Alkanol — vorteilhaft in Methanol oderÄthanol — durchführt.
8. Verfahren nach der Variante c) des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Dehydratisierungsmittel Polyphosphorsäure verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei 100 bis 18O⁰C durchführt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel oder im Überschuß des Dehydratisierungsmittels durchführt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von Thiazolo[4,5-c]chinolin und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen — insbesondere Hydrochlorid öder Äthansulfonat — davon, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel II, III, IV oder V verwendet, in welchen R, R¹ und R² für Wasserstoff stehen, und erwünschtenfalls das erhalteneThiazolo[4,5-c]chinolin in ein Säureadditionssalz—vorteilhaft in das Hydrochlorid oder Äthansulfonat — überführt.