DE2360560A1 - Neue sydnon-derivate - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Ρ>Λ.,::;
Unsere" Hr. 19 oi6 ,
G-.B. Üearle & Co-.
■Sfcokie, 111., V.St.A.
Neue B
Die vorliegende --Erfindung betrifft Sydnone und Verfahren
zu ihrer Herstellung, mnslDesondere Verbindungen der formel
H. - .■ . ■■ ■ .
: AIk-Z-(GH0)^-Ar (I)
worin E Wasserstoff, Halogen, einen Alk^lrest mit 1 bis 7
409824/1096
Kohlenstoffatomen oder Phenylrest, Alk einen iilkyl en re st ''"*'
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Z Sauerstoff, Schwefeldie üulfinyl- oder SuIfonylgruppe, χ die Zahl Ö oder 1
und Ar einen unsubstituierten oder gegebenenfalls durch ein öder mehrere Älkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
Halogen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder
Nitrogruppen substituierten üTaphthyl- oder Phenylrest,
dessen Substituenten gleich oder verschieden sein können, darstellen : ' '
Die von den Symbolen R und (als du'bstituenten des'aromatischen
Kerns.) Ar umfaßten Halogene sind iluor, Chlor, Brom und Jod,
unter welchen im fall von R/ jedoch nicht von Ar, Brom bevorzugt
wird.
Die von den Symbolen R und Ar umfalten Alkylreste sind der
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pen-tyl-,- Neöpentyl-, Hexyl-,
Isohexyl- und Heptylrest und ähnliche einwertige, gesättigte,
acyklische, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasse'rstoffreste der Formel "0J1 11Pn+!' worin n eine Zahl von "1 bis
bedeutet.-
Zu. den Älkylenresten. Alk gehören der Methylen-, Äthylen-,
I'rimethylen-, Propylen-, Tetramethylen-", 1,1-Dimethyläthyren-/
Pentamethylen-, 2,2-Dimethyltrimethylenrest und ähnliche
zweiwertige, gesättigte, acyklische, geradkettige oder
verzweigte Kohlenwasserstoffreste der jpormel -C H0 -,
° η 2n
worin η die obige Bedeutung besitzt. Unter diesen Älkylenresten
werden solche mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
Die Aikox;yreste" im Rahmen der Symbole'R üM Ar sind "Reste
der i'ormel Alkyl-0-, wdrin "Alkyl" die otige Bedeutuhg besitzt'.
Me Bindungsstelle der Reste Ar ist nicht kritisch. Auch die
409824/1096
.iA
BAD
BAD
■■■...'■■ 236Π560.
Stellung allfälliger Substituenten (z.B. Alkylreste, Halogene,
Alkoxygruppen;. und/oder Nitrogruppen) zur Bindungsstelle des
Phenyl- oder Naphthylrings und, bei mehrfacher Substitution,
die Stellungen der Substituenten zueinander, sind nichtkritisch. Obgleich-mehr als- ein oubstituent vorliegen kann,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können» werden weniger als 4 Substituenten bevorzugt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt
durch jSrh.it ζ en eines Amins der Formel "
-Z-CCH2)X-Ar , (II)
mit einer 2-Bromalkansäure der Formel
Br-CHCOOH , (HI)
in Gegenwart von Natriummethylat unter Verwendung von
tert.-But_anol als Lösungsmittel. In den obigen Formeln
besitzen Alk, x, Z und Ar die vorstehend angegebene Bedeutung. EV ist mit R identisch mit Ausnahme von Halogen.·
Anstelle von Natriummethylat kann man auch Kaliumcarbonat
oder Natriumhydroxyd verwenden, und der ButyTalkοhol kann
gegebenenfalls durch Tetrahydrofuran oder Äthanol „ersetzt werden. Die resultierende Aminosäure der formel
Rl . ■ - ■ - .
HOOCCHNH-AIk-Z-(CH^)-Ar (IV) λ
wird in die entsprechende li-Nitrosoverbindung überführt
durch Behandlung mit einem ITitx'osierungsmittel wie z.B.
Natriumnitrat pnd Salzsäure-in einem Iqsungsmedium, welches,
Wasser und ein inertes Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid,
Äther oder Tetrahydrofuran) enthält, Nitrosylchlorid in
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einem inerten Lösungsmittel (z.B. Pyridin oder Essigsäure, die ein Acetat enthält), Isoamylnitrit in einem inerten
lösungsmittel (z.B. Benzol oder einem anderen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel), oder Stickstofftrioxyd oder Distickstofftetroxyd
in Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstoff und einem Acetat. Die iieaktionsbedingungen für die beiden erstgenannten
Nitrosierungsmittel sind 4 bis 15 Stunden bei 0 bis 5°0, das dritte Nitrosierungsmittel wird be.i 6o bis So0O während
4 bis 16 Stunden angewandt und das 4· Nitrosierungsmittel. wird unterhalb O0O während 4 bis 12 Stunden verwendet.
Beimerstgenannten Nitrosierungsmittel können längere
Reaktionszeiten, höhere Keaktionstemperaturen, überschüssiges
Natriumnitrat und/oder Ersatz der Salzsäure durch Essigsäure
die Oxydation von vorhandenem Schwefel zur Sulfinylgruppe
begünstigen. Aus einer N-Nitrosoaminosäure der .Formel
" ■ R1
HOOCGHN-AIk-Z-(CH0) -Ar (V)
HOOCGHN-AIk-Z-(CH0) -Ar (V)
NO
worin E.1, Alk, Z, χ und Ar die obige Bedeutung besitzen,
erhält man bei Behandlung mit einem Cyklisierungsmittel wie z.B. einem Carborisäureanhydrid (vorzugsweise Acetanhydrid)
in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur während 4 bis 5
Tagen oder bei 5o bis ?o°G während einer Stunde, oder mit Acylchloriden, Chlorameisensäurealkyleatern, Alkyl- oder
Arylsulfinylchloriden, Alkyl- oder Arylcarbodiimiden ,
Phosgen oder Phosphorox^chlorid in wässriger Lösung bei
einem pH von 5 bis 7 und 0 bis 4o 0 während 1 bis 4 Stunden,
oder Phenylcysnat in einem inerten Lösungsmittel (z.B.
loluol oder Dioxan) bei KiickflufcS tempera tür während einer
Stunde das entsprechende Sydnon der i
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H-AIk-Z-(CH0) --Ar (VI)
Schwefelhaltige -"Sydnone gemäß vorliegender Erfindung, dvh.
Verbindungen der"formel
N-AIk-S-(
werden in die entsprechenden Sulfoxide überführt, indem
man sie mit ί Äquivalent Natriumperjodat bei 4- bis80C
24 Stunden behandelt. Sulfone werden erhalten» indem man die Perjodatmenge verdoppelt und die Reaktionstemperatür
auf 250C und die Reaktionszeit auf 4 Tage erhöht.'
Eine Ausnahme des obigen Verfahrens stellt die Herstellung
der 4-Halogensydnone der formel .-.'-_
Halogen ' - . K-41k*^Z-*_(JGH^)^-Ar-; ■·.: (VIII)
dar^die unter Behandlung; der in 4--Stellting unsü&s-tituierten
40 98 2 4/10
jmmm am
Sydnone mit Halogen und Essigsäure in Gegenwart von Kaliuinacetat
durchgeführt v/ird.
Die Amine der formel II, bei welchen Alk ein AtLiylenxest ist.,
können erhalten werden, indem man eine Verbindung der formel
ArOJH0) SH mit Azacyclopropan umsetzt. Auch können Amine
der Formel II, nicht nur mit Alk = Äthylen, hergestellt werden,
indem man eine Verbindung der formel Av(OE0) ZH mit einem
primären Amin der Formel Br-Alk-NHp unter Verwendung alkoholischer
Lösungsmittel wie Lethanol, Äthanol und tert.-iSutanol
umsetzt. In den obigen Formeln besitzen wiederum Ar, Alk, χ und Z die vorstehend angegebene Bedeutung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer biologischen
Eigenschaften wertvoll. Eine besonders wertvolle Eigenschaft
ist die entzündungshemmende Wirkung. Die Verbindungen 3ind ferner antibiotisch wirksam, und zwar gegen Bakterien
wie Bacillus subtilis u&d Erwinia sp., Pilze wie .
i'richophyton mentagrophytes und Verticillium alboatrum und . ...
Algen wie Chlorella vulgaris. . ;
Die entzündungshemmende Wirkung der neuen Verbindungen ergibt sich aus den Ergebnissen eines standartisierten Tests
auf die Fähigkeit zur Inhibierung der Bildung von Granulomgewebe durch implantierte Watt.e bei Ratten mit entfernter
Nebenniere. Das Verfahren stellt eine Abwandlung des Verfahrens von Dulin, Proc. 3oc. Exp. Biol. Med., jgo, 115 (1955) dar.
Männlichen Sprague-Dawlev -Ratten von I8o-22o g. Körpergewicht
wird die Nebenniere entfernt und dann wird das ^Trinkwasser
durch o,86?£ige wässrige Natriumchlo^ridlösung ersetzt, die
während der ersten 24 Stunden durch Glucose auf einen Gehalt von 5$ gebracht wird. Einen Tag nach Entfernung der Hebeniere
werden 4 Kügelchen Dentalwatte von 5 bis 7 mg einzeln auf
beiden Seiten subkutan in den pectoralen und dorsalen Halsbereich jedes Tiers implantiert, worauf die vorgeschrie-
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BAD ORIOfNAl
BAD ORIOfNAl
beae Dosis der zu testenden Verbindung (anfänglich 2o mg
intragastrisch), in einem Träger aus o,5 ml Maisöl oder
einem Gemisch aus to ml· wässriger ö,36joiger Kochsalzlösung
und 1 Tropfen Polysorbat 8o gelöst oder suspendiert/jedem .
von 3 bis 6 Tieren inträgastrisch oder subkutan verabreicht
wird·. .Eine weitere Gruppe von Tieren, die gleichzeitig identisch
behandelt wird, dient zum Vergleich und wird nur mit
Träger behandelt. Diese Behandlung wird am nächsten Tag wiederholt Und am darauffolgenden Tag werden die Tiere
getötet. Die Watte-Pellets werden zusammen mit dem darum gebildeten
Granulomgewebe entnommen, getrocknet und gewogen.
Eine Verbindung wird als entzündungshemmend betrachtet,
wenn das mittlere Gewicht des Granulomgewebes in der behandelten
Tiergruppe unter Berücksichtigung von Variationen aufgrund der Seziertechnik wesentlich geringer (P ^ o.,.o5) ist als bei'
den Vergleichstieren. "
Die entzündungshemmende wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
ergibt sich auch aus standardisierten Tests auf ihre Fähigkeit zur Inhibierung des durch Carragssnin-Injektion
induzierten Ödems bei Ratten. Das, Verfahren ist eine. Modifizierung des Verfahrene von Winter et al·» Proc. Sog. Exp.
Biol. Med., 111» 544 (1962). Der Wirkstoff wird subkutan
oder introgastrisch. an Gruppen von jeweils to männlichen
Batten von 1oo bie 13o g Körpergewicht verabreicht» Bei
der Verabreichung liegt er in o,5 ml wässriger o,86$iger
Natriumchloridlösung, Propylenglycol, einem Gemisch dieser
Träger oder Maisöl suspendiert oder gelöst vor. Den "Vergleichstieren wird nur der Träger verabreicht. Genau eine Stunde
später wird jedem Tier unter die Fußsohle jeder Hinterpfote o,1 ml einer wässrigen 1/£igen Cärrageenin-Lösurig (Karine
Colloids, Inc., Typ 4o2) injiziert» Eine Verbindung ;wird als
entzündungshemmend betrachtet, wenn der Gesamtumfang I der beiden Hinterpfoten in der behandelten Gruppe, der
in willkürlichen Einheiten gemessen werden kann; 5 Tage nach
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der Garrageenin-Injektion spürbar geringer ist (P = o,o5)
als der Wert U bei den Vergleichstieren.
Ein weiterer Hinweis auf die entzündungshemmende Wirkung
der erfindungsgemäJden Verbindungen resultiert aus den Ergebnissen
eines standardisierten i'esta auf ihre Fähigkeit
zur Inhibierung des durch Injektion von Mycobacterium butyricum
bei Hatten induzierten Odems. Das Testverfahren ist dem
von Pearson et al., Arthritis liheumat., _2, 44o (1959)
beschriebenen Verfahren ähnlich. Lännliche ijprague-Davaey-Katten
werden an er:G>uppen verteilt, wobei" jeweils eine
Gruppe für jede Testverbindung und eine Gruppe zum Vergleich
vorgesehen werden. Jedem Tier werden intradermal (ohne Anästhesie) am Schwanzansatz 0,6 mg trockenes, durch Hitze
abgetötetes iüvcobacterium butyricum (Difco o64o-33)
in 0,05 ml Paraffinöl, welches 2$ Digitonin enthält,
suspendiert, injiziert. Dann wird die vorgeschriebene" Dosis der Te etherbindung, (anfänglich 5 mg), in einem 11 rager
aus o,2 ml Maisöl oder einem Gemisch aus 2o ml wässriger o,35>üger Natriumchloi'idlösung mit 1 x'ropfen Polysorbat "8o
gelost oder suspendiert, intragaatriüch oder subkutan verabreicht. Diese Verabreichung-wird täglich während der nächsten
Ή iage wiederholt. Den Vergleichstieren wird gleichermaiden
und gleichzeitig nur-'i'räger verabreicht. Am 2o. Tag werden
die Ratter getötet und das gesamte Volumen jedes Hinterfui3-paares
wird in willkürlichen Einheiten gemessen. Eine Verbindung
wird als entzündungshemmend betrachtet, wenn das jJurchschnittsvolumerr der Hinterfüße bei der behandelten
Gruppe wesentlich kleiner ist (P = 0,0^) als bei den Vergleich?-
tieren. - . - -
Lie Verbindung '5-[_ 2-(f hc;nylthio)-üthj !/"sydnon ervdes sich
im ersten und dritten der vorstehend beschriebenen i'estf? bei
intra^notrischer Vr rabrei chung von 1 e.£ als entzandun^-,5-
und ir zv.t-itor ϊΓ··Λ betrug die wirksame Dooin bei.
/10982/, /1096
— Q _
subkutaner Verabreichung Io mg. .
Die antibiotisehe Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgende standardisierte Tests nachgewiesen
werden. ■
Die antibakterielle Wirkung ergibt eich aus den Ergebnissen
standardisierter Tests,, bei welchen Nährbouillion (Hersteller Baii£tmore Biological Laboratories oder. Dif co) mit der
doppelten Konzentration, die der Hersteller empfiehlt, sterili:
siert und mit 2 Volumen-^ einer Kultur von Bacillus 3ub_tilis
oder Erwinia sp. inokuliert wird. Inzwischen wird die Testverbindung
in sterilem destilliertem ,.asser in einer Konzentration,
von-2ooo \" pro ml bei 8o°ü 2o luinuten sterilisiert.
Ein Gemisch aus gleichen Volumenanteilen- Jieses Präparats
und der "inokulierten Bouillion wird bei 370C ae.^b inkubiert
und dann einer Voruntersuchung auf das wachstum ,des Testorganismus
unterworfen. Die Inkubationszeit beträgt, für Bacillus
subtilis-2o bis 24 Std. und für Erwinia sp. 24- bis 48-Stunden.
Beobachtet/man Viachstum des Testorganismus, so wird die
Verbindung als inaktiv betrachtet, »vlrd kein «i/achstum beobachtet,
so wird, das inkubierte G-einlsch: serienmäi'Sig verdünnt
und mit. inokulierter Bouillion der gleichen Zusammensetzung
wie vorher vermischt, mit der Abweichung, da^,man die Konzentration
halbiert und anstelle von 2. Volumen-^ά 1 Volumen-^:
der Kultur verwendet. Portionen dieser. Brühen werden so
eingesetzt, daß man Konzentrationen v-o.rt.iQQ,- 1o und Iy".
Wirkstoff pro ml erhält. Die so erhaltenen Gemischewerden dann
wie oben inkubie.rt und danach auf vorhandenes Wachstum, des.,
iestorganismus untersucht. Die Wirksamkeit wird ausgedrückt
als geringste Konzentration, bei der kein Wachstum des Testorganismus feststellbar -ist. Die .Vergleichsversuche. .·■. . ~
werden identisch durchgeführt mit.dar Abweichung,, daß. der
Wirkstoff fehlt. . .; · ■ f;... ; ■ ;:.. :.... - .-?- . ..:- . -
409824/ 1 09,6
BAD
- 1ο -
Die. Anti-Zun-gus-wirkung der erfindungsgema^en Verbindungen- ^
ergibt sich aus' den Ergebnissen eines standardisierten · ·
Tests, bei welchem 2 Konzentrationen an Üabouraud-Dextrose-Agar
(Hersteller Baltimore Biological Laboratories oder Bifco)
zubereitet werden-, die eine nach Vorschlag des Herstellers
und die andere mit der doppelten Konzentration» Diese. Präparate werden sterilisiert und dann bei SSo0C in flüssigem Zustand
gehalten. Inzwischen wird der «irkstoff in sterilem, destilliertem
Vvasser in einer Konzentration von 2ooo y pro ml 2ο
Ivinuten auf 3o C erwärmt. Ein G-emisch aus gleichen Volumen—
teilen dieses Präparats und dem doppelt konzentrierten Agar wird serienmäßig verdünnt und mit dem einfach konzentrierten
Agar in solchen Mengen verdünnt, dai3 Konzentrat ionen der festverbindung von 1ooo, 1oo, 1o und 1 T resultieren.
Man läiit die so erhaltenen Gemische abkühlen und sich ver- ■ ·
festigen, worauf die Oberfläche mit einer »Suspension von Ϊ. mentagrophytes, C. albicans, ITusarium sp. oder
V. albo-atrum inokuliert und dann aerob bei Raumtemperatur inkubiert wird. ^Jie Inkubationszeit beträgt 6 bis 7 Tage
bei V. mentagrophytes, 43 Stunden bei C. albicans und
5 bis 7 Tage bei Fusarium sp. und "7» albo-atrum. Die Wirkung
wird durch Crrobuntersuchung festgestellt, und die Wirksamkeit
wird angegeben als geringste Konzentration, bei der kein. Wachstum des Testorganismus erkennbar ist. Die Vergleichs- ·
versuche werden mit analogen Inkubationen durchgeführt, -.."■-■
bei denen die Testverbindung jedoch fehlt. ν
Die .Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Algen
ergibt sich aus den Ergebnissen eines standardisierten
Tests auf die Fähigkeit zur Verhütung des Wachstums .von
Chlorella vulgaris. Bei diesem Test wird ein Nährmedium .
aus o,25 g Natriumnitrat, o,o25 g Calciumchlorid, o,175 g
einbasischem Kaliumphosphat, o,o75 g zweibasischem. Kaliumphosphat, o,o75 g Magnesiumsulfat, o,o25 g Natriumchlorid,
o,oo5 g fferrichlorid, 3,ο g Hefeextrakt (Difco) und 1o,ο ml
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eines Bodenextrakts (hergestellt durch Sterilisieren' eines
Gemischs aus Erde und destilliertem nasser, und Entfernung der
unlöslichen' Feststoffe) und destilliertem nasser"zue .auffüllen
auf 5oo nil· sterilisiert und dann mit 2 Volumen-^ einer
.axenischen Kultur von 0. vulgaris inokuliert. Inzwischen
wird die" TestVerbindung in sterilem destilliertem Vtesser in
einer Konzentration-yon 2. ooo T pro ml 2o Iiinuten auf 8ocC
erwärmt. Ein Gemisch'aus gleichen Volunenteilen des inokulierten
Mediums und des Testpräparats wird bei Raumtemperatur unter konstanter Belichtung während 4 bis 7 Tagen aerob inkubiert
und dann auf das Wachstum des IestOrganismus voruntersucht.
Wird ein 'wachstum beobachtet, so ist die Verbindung als inaktiv
zu betrachten. "Wird kein Wachstum beobachtet, so wird das
inkubierte Gemisch 'serienmäßig verdünnt und mit einem
inokulierten Medium verdünnt., welches die gleiche Zusammenstellung
λίΐε obiges fiiediuin aufweist mit der Abweichung, daß
anstelle von 5oo auf 1ooo ml aufgefüllt· wird, und mit der
Abweichung, da 13 man anstelle von2Vol.-'/>
1 YoI.-p 'der Kultur
verwendet. Die Mengen des letztgenannten Mediums werden so
gewählt, daß Konzentrationen von 1oo, 1o und T ύ pro ml
resultieren. »Die so erhaltenen Gemische werden dann wie be-'
schrieben inkubiert und 'anschließend auf das Wachstum des
TestOrganismus untersucht. Die Wirksamkeit wird angegeben
als geringste Konzentration, bei welcher^ kein v,achstum des
Testorganismus feststellbar ist. Die Ve^gIeichsversuche
werden analog durchgeführt, jedoch in Abwesenheit der Testverbindung.
■ '■".■'"
Beobachtete Wirksamkeiten in standardisierten Tests sind
für die Entwicklung wertvoller neuer Arzneimittel, sowohl ■'"
zur tiermedizinischen wie hu&anmedizinischen Verwendung,;
ausschlaggebend. Von diesen Verwendungen abgesehen, eignen
sieh Verbindungen rrit <tirkung gegen Algen .sum üüfbereiten'
von -ioilerwass^r und dgl. . -'. · ; .-.. ^. -...-■■ ;.
A0982A/1Ü9Ü
In den folgenden Beispielen werden Mengen, falls nichts anderes
angegeben, in Gewichtsteilen ausgedruckt. Das Verhältnis
zwischen G-ewichtsteilen und Volumenteilen entspricht dem
zwischen Granm und Millilitern. Die Infrarot-Spektren wurden
in Ohloroformlösung aufgenommen, die Wiedergabe erfolgt in
cm .Die Ultraviolettspektren wurden in Chloroformlösung
in 1$iger Konzentration bei Raum tempera tür aufgenommen,
sie sind in Nanpmetern (nm) angegeben.
Herstellung der -ausgangsmaterialien. Beispiel A
Ein Gemisch aus 37 Teilen 2-(Phenylthio)-äthylamin, 12 Teilen
Natriumcyanid, 22 Teilen Jo^igem .Formalin und 24 Teilen konz.
Salzsäure in 125 Teilen Wasser wird 3 Stunden gerührt und
dann mit 45o Teilen Ben^^l verdünnt. Die Benzolschicht wird
abgetrennt und mit Wasser gewaschen, dann wird das Benzol bei
vermindertem Druck abgedampft. Der resultierende ölige
Rückstand wird: in Methanol gelöst. Dann wird in 2-rropanol
gelöster Chlorwasserstoff in solcher Menge zugesetzt, <?nß
das Gemisch sauer wird und der resultierende Niederschlag
wird abfiltriert und■getrocknet, wobei man das N-^""2-(Phenylthio)-äthyl7-glycinonitril-hydrochlorid
vom F. 125-1260O erhält.
Ein Gemisch aus 31 Teilen dieser Verbindung und 86 Teilen Bariumhydroxyd, 360 Teilen Wasser und etwa 35o Teilen Methanol
wird 5 stunden am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und filtriert. Der so erhaltene Rückstand besteht aus Barium-IJ-^
2-(phenylthio)-äthyl)-glycinat, welches nach dem Umkristallisieren
aus Wasser bei etwa 193-1960C schmilzt.
Ein Gemisch aus 14 Teilen Natriumnitrit, 23o Teilen Vi'asser,
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SAD OFHGlNAL
1o7 Teilen Methylenchlorid und 4o Teilen des Bariumaalzes
wird bei O0C 2 Stunden gerührt, dann werden 14 Teile
konzentrierte Salzsäure zugegeben. Unter Rühren werden bei O0G im Verlauf von 4 Stunden weitere 14 Teile Natriumnitrat
zugesetzt, dann wird noch 15 Stunden bei 0 bis 50C
gerührt. Das resultierende Gemisch wird filtriert, das Mltrat wird mit Methylenchlorid extrahierty der Extrakt,
wird mit Wasser gewaschen und dann mit gesättigter wässriger
Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der -Bicarbonatextrakt
wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das resultierende
Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt erhält man als Hackstand das N-Nitr-O8O-N-^f~2-(phenylthio)- ·
äthyl7~glycin.
Nach obiger Torschrift können auch folgende Verbindungen
hergestellt werden:
N-/~2-(p-Ghlorphenylthio)-äthyl7-N-nitrosoglycin
N-Nitroso-N-</7"2-(phenyithio)-äthyl7-2-propylglycin
2-tert. -Butyl-N-</~2-( p-tert.-butylphenyithio) -äthyl7-ifnitrosoglycin
N-Ni troso-2-phenyl-N-</~"2-(phenylt hio )-äthyl7-giycin
U~£~2-(p-tBrt.-Butyiphenylthioy-äthyl-N-nitrosoglycin
N-Nitro8o-N-/~'2-( 2,4,6-trimethylphenylt hio) -äthylj-glycin.
Ein Gemisch aus 38 Teilen 2-£ (p-Chlorphenyl)-thio7-äthylamin,
24 Teilen Bromessigsäure, 9 Teilen Natriummethylat und 625
Teilen tert.-Butanol wird 12 .8.tußden am -Hückfluß gekoch.t und
dann'abgekühlt. Der unlösliche Feststoff wird abfiltriert,
mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, dabei erhält
man. das N-/~2-(p-Chlorphenylthio)-äthyl7-gl·yc^w,in.
409824/10f6
Nach obiger Vorschrift wurden auch folgende Verbindungen
hergestellt:
N-^~2-(Phenylthio)-äthyl/-2-propylglycin,
N-/~2-(p-Tolylthio)-äthyl7-alanin,
N-/""2-(p-tert.-Butylphenylthiο)-ät hyl7-alanin,
2-tert .-Butyl-N-/~2-(p-tert .-butylphenylthio)-äthyl7-glycin,
F-/~4-(m-tert.-ButylphenylthiοJ-butyl/alanin,
N-/~2-(p-illuorphenylt hio)-ät hyl7-alanin,
N-/~2-(o-]?luorphenylthio)-äthyl7-alanin,
N-/~2-(2,5-Dichlorphenylthio)-äthyl7-alänin,
N-/~2-( 3,4-Dichlorphenylt hio)-ät hylZ-a10»11»»
N-/~2-(p-Methoxyphenylthio)-äthyl7-alanin,
N-/~2-(p-Ni t ro phenyl t hio)-ät b.yl7aianin,
N-/~3-(Phenylthio)-propyl7-alanin, N-/~2-(Benzylthio)-äthyl7alanin,
W-(2-Phenoxyäthyl)-alanin,
F-/f~ 2-(p-Ghlorphenylthio)-1-methyläthyl7~alanin,
lT-^f"2-(p-Bromphenylthio)-äthyl7alanin,
N-/~2-(o-Tolylthio)-äthyl7-alanin, N-^/~2-(2,4i6-Trimethylphenylthio)-äthyl7-alanin,
N-£~2-(m-Methoxyphenylthio)-äthyl7-alanin,
N-/~2-( 4-Brom-3-methylphenylthio) -äthylj-alaniii,
H-/~2-(i-Naphthylthio)-äthyl7-alanin,
IT-^"~2-(2,6-Dic hlo rphen jl t hi ο)-ät hyl7-alanin,
N-/~2-(2,4>6-Trii3opropylphenylthio)~äthyl7-alanin
Ein Gemisch aus 35 Teilen 2-(Phenylthio)-ätnylamin, 35 Seilen
409824/1096
- 15 - ■■·■ Λ .
2-Brompropionsäure, I6 Teilen Kaliumcarbonat und 36o Teilen
Tetrahydrofuran wird- 15 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann
wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der"unlösliche Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet,^ wobei man das ΪΤ-,/""2-(Phenylthio)-äthy!/-alanin
erhält.
Ein Gemisch aus 35 Teilen 2-(Phenylthio)-äthylamin, 49 Teilen cA-Bromphenylessigsäure, 9 Teilen Natriumhydroxyd und 315
Teilen Äthanol wird 2o Stunden am Rückfluß gekocht und dann
abgeschreckt. Der unlösliche Feststoff wird abfiltriert,
mit Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man
das ^-Phenyl-H-^^-Cphenylthioj-athy^-glycin vom
i1. etwa 2o5-2o6°C erhält.
Ein Gemisch, aus 4o Teilen E-£ 2-(p-ühlorphenylthio)-äthyi7-glycin,
12 Teilen Natriumnitrit, 25o Teilen Wasser und
Teilen Methylenchlorid wird bei O0C 2 Stunden gerührt,
worauf 5o Teile konzentrierte Salzsäure zugegeben werden.
Dann werden unter Rühren im Verlauf von 4 Stunden bei O0C
weitere 12 Teile Hatriumnitrit portionsweise zugesetzt,
worauf noch 15 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt wird. Das
resultierende Gemisch wird abfiltriert, das "U1IIt rat wird
mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt wird mit
V.'asser gewaschen und dann mit gesättigter wässriger
Natriumbicerbonatlösung extrahiert. Der Bicarbonatextrakt
wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das resultierende
Gemisch wird mit kethylenchlorid extrahiert.
40982 A/109
Nach dem Abdunsten des Lösungsmittels erhält man als Rückstand
des Extrakts das Ή-/_ 2-(p-0hlorphenylthio)-äthyl.7~N-nitrc;3O-glycin.
Nach obigem Verfahren wurden ferner folgende Verbindungen
hergestellt:
TT-/" 2-(phenylth'io).-äthyl7-2-propy]fl(y-cin,
F-^"~2-(p-tert. -Butylphenylthiojathyl/^-N-nitrosoalanin,
N-£~4-(m-ter^ .-Butylphenylthio J-butyl/VCT-nitrosoalanin,
I\T-^~2-(o-f1luorphenylthio)-äthy2/T~^~E!i'fcrosoa3-anil1'
F-^/~2-(p-Chlorphenylthio)-äthyl7r-IT-nitrosoalanin,
IT-^"~2-(p-Kethoxyphenylthio)-äthyl7'-IT-nitrosoalanin,
lT-(2-Ph.enoxyäthyl)-N-nitrosoalanin,
N-/~2-(p-Chlorphenylthio)-1-methyläthyl7-N-nitrosoalanin,,
N-^~2-(f-Bromphenylthio)-äthyl7'-N-nitrosoalaniia,
N-Nitroso-N-^~3-(phen^lsulf inyli-propylj'alanin,
I7-/~2- (Benzyl sulf inyl)-ät hyl7-I\ -nitro s oalanin.
Bei den beiden letztgenannten Verbindungen erfolgte sowohl Nitrosierung des Amins wie Oxydation der Mercaptogruppe.
Zu einem Gemisch'aus 52 Teilen ll~i_ 2-(p-Tolylthio)-äthyl7-alanin,
24 feilen konzentrierter Salzsäure, 35o Teilen Wasser
und 535 Teilen Methylenchlorid wird langsam unter, führen
bei 00C eine Lösung von H Teilen ITatriumnitrit in 5o Teilen
Vvasaer zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird noch 4 Stunden
bei 0 C gerührt, dann wird die wässrige Phase abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit
der organischen Phase des Reaktionsgemische vereinigt und die resultierende Lösung wird mit Wasser gewaschen und dann
mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Bicarbonatextrakt wird angesäuert und das resultierende
409824/1096
Gemisch wird mit Kethylenchlorid extraliiert. Nach dein Abdunsten
des Lösungsmittels erhält mau als Ruckst and des
Extrakts das N-Nitro8O-N-^2-tolylthio)-äthy]^alanin.
Nach, obiger Vorschrift wurden noch folgende Verbindungen
hergestellt:
2-tert.-Butyl-N-^"2-(p-tert.-butylphenylthio)-äth/l7-N-nitrosoglycin,
-,
-( 2,5-Bichlorphenylthiö) -ät hyl7-N-nitrosoalanin,
-( 3,4-MGhlorphenylthiö) -ä
Έ-/~2-{ 2-Naphthylthio)-äthylT'-N-nitrösoalanin,
Ν-ΝίΪΓθοθ-Η-/~^2-( 2,4,6-triffiethylphe:nylthio} -ä
H-Nitro3ö-N-/f"2-(o-tolylthio)-äthyl7-alänin,
T$-/~2-{ 4-Brom-5^me t hylphenylt hio) -ät hyl7-N^ni t rosoälanin *
Ν-ΝίίΓθ8θ-1ί-/~2-( 2* 3,4,5,6-pentachlorphönylthiö)-athyl
Ν-^~2-(p-Plüorphenylt hiο)-ät hyO/^N-ni t rσ sOälanin t
T-2""2-( 2.* 4,6-triisppropylphÄttyltttio)-'äth:yiX7-älaniß
-(2,6 ,-Dicttlorphenylthio) -äthylT'-iT-nitrosö-alaniß,
IT-/f"2-(i-Naphtaylthio)-äthyl7r-N-nitrosoalaöin*
Beispiel G ·
Zu einer Suspension aus 4ό"Teilen N-^
alanin in 525 Teilen Esaigsäuie wird unter liltereß bei Saumtemperatur
ein« Lösung von 18 ieileri iTatriumöitrit in 2o T«lieft
Wasser langsam zugegeben. Dann wird noeli 2 Stundett gerührty
worauf man das Heaktiönsgemieöh in Wasäer eingießt. Das
resültiereiide Gemisch wird, mit Methylenöhlorid öxtrafelert
und der Extrakt wird Mit Wasser gewascheü und seinerateits
mit gesättigter wässriger Nätriuiifbiciarbönatlööutig extrahiert*
Der Bicarbdnatextrakt wird mit konzentrierter Salz;tfäüre aagesäuert
und. mit Methylenehlorid extrahiertV lus dieaüni Extrakt
4Ö9824/1096
BADORIGIfJAL
erhält man nach Abduneten des Lösungsmittels das N-Nitro8O-N-/~"2·
(phenylthio)-äthyl7-alanin als Rückstand. Obige» Verfahren wurde auch zur Herstellung von N-Nitroso^2-phenyl-N-/~2-(phenylthio)-äthyl7glycin
eingesetzt. Wird N-^"~2-(p-Solylthio)-äthyl7-alanin
mit Natriuanitrit nach obiger Vorschrift
umgesetzt, so erfolgen Nitrosierung und Oxydation und man
erhält als Produkt das N-Nitro80-N~/~2-(p-tolylöulfinyl)-äthyl7alanin.
Herstellung der Endprodukte.
Ein Gemisch aus 2 ο !Teilen N-Ni troao-N-^2-(p-toiylthio)-äthy 1-7-alanin
und 215 Teilen Acetanhydrid wird unter Stickstoff 4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann in
5oo Teile Wasser gegossen* Das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit
Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und
Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird bei vermindertem
Druck entfernt. Der resultierende Niederschlag besteht aus 4-Methyl-3-/~2~(p-tolylthio)-äthyl7-sydnon, welches durch
ein IR-Absorptioßsmaximum bei etwa 1 745 cm und UV-Abaorptionsmaxima
bei etwa 298 nm ( 6,17 5oo) und 253 nm (L To 5oo)
gekennzeichnet ist.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung
der entsprechenden Nitrosoverbiridtfng als Aüsgaagsmaterial,
so werden folgende Produkte erhalten:
4&982V/1ÖÄÄ
■'·■■"■" :- 236Ü56Q.
3-Z~2-(Phenylthio)-äthyl7sydnon, P. ca« ■ 4-0-4-20C (aus Äther);
3-/,""2-(p-Chlorphenyltiiio)-äthyn7-3ydi:ion, iv.' ca. 66-680C
(aus Aceton +.Äther);
4-Methyl-3-^2-(phenylthio)-äthy]7s:/än°^>
Jj\ ca.. 69-7T0C
(aus Aceton + Äther); x
3-Z~2-(Phenylthio)-äth^l7-4-p2^ylsyänon, F.. ca. 49,5-51,50C;
3-/~2-(p-tert.-Butylphenylthio)-äthyl7-4-methylsydnon, J?.
ca. 6o-61°C, nach ^hromatographieren an neutraler Tonerde
und Umkristallisieren aus Äther;
4-tert.-Butyl-3-^f~2-p-tert.-butylphenjlthio)-äthyl7-sydnon,
J?. ca. 86-870C (aus Äthanol + Äther);
3-^~4-(m-tert.-Butylphenylthio)-butyl7-4-Diethylsydnon, IR-
— 1 Absorptionsmaximanibei etwa 1742 cm , UV-Absorptionsmaxima
bei etwa 299 um (£,i6-5oo.-) und 26o nm ( £. 9 ooo) ;
-(o-Fluorphenylthio)-äthyl7-4-inethylsydnön, IR-Absorptions-
maximum bei etwa 1748 cm" , UY-Absorptionsmaxima bei etwa
299 nm ( £ 17 5oo) "und 257 nm ( £ 11 ooo);
3-2if"2-(p-Chlorphenylthio)-äthyl7-4-inethylsydnon, F. ca.
77-7S0C; .
3-/~2-(2,5-I)ichlorphenylthio)-äthyl7-4-methylsydnon, F. ca.
74-750G;
3-/~2-(3r4-Dichlorphenylthio)-äthyl7-4-methyrs^dnon>
±'1. ca.
850C (aus Äthylacetat); .
3-</~2-(p-Methoxyphenylthio)-äthyl7-4-'inethylsyänori, ΐ'.' ca,
6o-6i°C (aus Aceton + Äther);
3-^~2-^(2,4,6-Trimethylphenylthio)-äthyl/sydnon, IR-Äbsorptionsmaximum
bei etwa 1745 cm , UV-Absorptionsmaximum bei etwa
292 nm ( £,17 oo°) und 25o nm (£9 5oo) ;
3-/7"2-(p-Nitrophenylthio)-äthyl7-4-meth<ylsydnon, i*. ca.
2o5-2o7°C;
4-Kethyl-3-/|~3-(phenylsulfinylj-pro.pyl/sydnon, i?. ca. 1280C
(aus Aceton);
3-£~2-(Benzylsulfinyl)-äthyl7-4-Tnethylsydnon, JP. ca, 82-840C
(aus Aceton);
409824/ ·1$θ§
BAD
- 2ο -
4-Lethyl-3-l/~2-(p-tolylsulfinyl)-äthyl7-sydnon, P. ca. 1o3°C;
4-Phenyl-3-Z~2-(phenylthio)-äthyl7sydnon, P. ca. 81-820Cj
4-l!ethyl-3-Z~2-(2-naphthylthio)-äthyl7sydnon, P. ca. 81-820C;
3-£~2-(p-tert ,-BiitylphenylthioJ-athyl/sydnon, IR-Absorptions-Eayimum
bei etv/a 1743 cm~ , liV-Atsorptionsmaxima bei etwa
29o am (^18 ooo) und 255 nie (L 11 5oo);
4-Methyl-3-(2-phenox<räthyl)sydnon, P. ca. 99-1 oo°C;
3-^~2-(p-Chlorphenylthio)-1-methyläthyl7-4-methylsydnon, P.
ca. 84—^ C;
3-^~2-(p-£roTnphenylthio)-äthy±7-/1.-iaethylsyänon, P. cn. 84,5-
85,50O; ·. ■ ■
3-/~2-(o-Tolylthio)-äthyl7--4-Kethylsydnon, P. ca. B2-r33°O;
3-^""2-(2, 4 , 6-x1rimethylphenylthio)-äthyi7'-4-methylsydnon, P.
ca. G3—64 0;
3-/~2-(m-Methoxyphpnylthio)-äthyl7-4-niethylsy;luon, P. ca.
57-590O;
3-/~2-(4-Prom-3-jnethylphenylthio)-äthyl7"-4-methylsydnon, P. ca.
770C; -
P. ca. Ho0C;
3-£~2-(p-Pluorphenylthio)-äthyl7-4-methylsydnon, P. ca. 92-93°G;
36,5°C (aus Aceton +Äther);
3-/~2-(2>4,6-i1riisopropylphenylthio)-äthyl7-4-methylsydnon, P.
ca. 110-1120C (aus Äther + Aceton);
3-^~2-(2,e-DichlorphenylthioJ-athyl/^-methylsydnon, P. ca.
1o6-io7°C (aus Aceton + Äther).
Hn Gemisch aus 3 Teilen J>-/_ 2-(Phenylthio^-äthyl7'-sydnon
und 9 '-teilen Katriumperjodat in etwa 75 Teilen eines Gemische
aus Methanol und Wasser (Volumenverhältnis 1:2) wird bei 4 bis 80C 24 Stunden gerührt. Dann werden unlösliche Pest-
40982471098
BAU OBtGiNAL
stoffe abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Mltrat
und Waschlösung werden vereinigt und die resultierende
Lösung wird mit Wasser gewaschen, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedunstet, wobei das 3-^~2-(Phenylsulfinyl)-äthyl7sydnon
vom Schmelzpunkt etwa 118-119°C
(aus Aceton + Äther) zurückbleibt.Unter Verwendung der entsprechenden Auagangsmaterialien in obigem Verfahren werden
folgende Verbindungen erhalten:
3-/~2-(p-tert.-Butylphenylsülfinyl) -äthyl7-4-methylsydnon» ^■·
ca. 1o1-1o3°Cj
3-/"~2-(o-Jj1luorphenylsulfinyl)-äthyl7-4-methylsydnon, IR-absorptionamaximum
bei etwa 1745 cm und UV-Absorptionsmaxima
bei etwa 297 nm (t 17 ooo) und 255 nm (£-"1° ooo);
3-/~"2-(p-Ghlorphenylsulfinyl)-äthyl7-4-methylsydnon, ü1. ca
8o-82°C;
-(o-Tolylsulfinyl)-äthyl7-4-methylsydnon, h\ ca.
91-920Cj
3-/~2-(4-Brom-3-methylphenylsulfinyl)-äthyl7-4-methylaydnon,
IR-Absorptionsmaximum bei etwa 1744 cm , TJV-Absorptionsmaxima
bei etwa 259 nm (£.18 ooo) und 245 nm ( £, 11 ooo);
3-/"*2-(p-Pluorphenylsulfinyl)-ät.hyl/-4-methylsydnon, i1. ca.
860C. · . . ' '. " - ■
Beispiel 4 . - -'■
Ein Gemisch aus 4 Teilen 3-^~*2-(Phenyithio)-äthyl7-sydnon
und 2o Teilen Natriumperjodat in etwa 2oo Teilen 5obigem
wässrigem Methanol wird bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt. Dann werden unlösliche Peststoffe abfiltriert und mit
Chloroform gewaschen. JTiltrat und Waschlösung werden vereinigt
und die resultierende Lösung wird mit Wasser gewaschen und
dann bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit,
409824/1096
.jÄ-;:0«f!Q CIAfI
wobei das 3-/~~2-(Phenylsulfonyl)-äthyl7-sydnon zurückbleibt.
Diese Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei etwa 141 bis 14-20O. Wiederholt man das obige
Verfahren unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien, so werden folgende Produkte erhalten;
3-/~2-(p-tert.-Butylphenylsulfonyl)-äthyl/-4-methylsydnori,
F. ca. 135-137°C (aus Aceton + Äther);. 3-/"~2-( o-tert. -Butyl phenylsulf onyl) -ä
IE-Absorptionemaximum bei etwa 1747 cm , UV-Absorptionsmaxima
bei etwa 291 nm (E 17 5oo)und 251 nm (t 1o ooo).
Zu einer Lösung von 4o Teilen 3-^f~2~( Phenyl thio)-ätnyl7-sydnon
und 4o Seilen Kaliumacetat in 42o Teilen Essigsäure wird langsam unter Rühren eine Lösung von 28 Teilen
Brom in 1o5 Teilen Essigsäure zugegeben. Bann wird noch gerührt, bis das Reaktionsgemisch, farblos wird, anschließend
wird das Gemisch in 5oo Teile Wasser gegossen. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch
aus Aceton und Äther umkristalüsiert, wobei man das 4-Brom-3-/~2-(phenylthio)-äthyl7-sydnon vom Schmelzpunkt
etwa 86-88°C erhält.
1o Teile N-/~2-(p-tert .-Butylphenylthio)-äthyl7-N-nitrosoalanin
werden in 5o Teilen Wasser, das 1,3 Teile Natriumhydroxyd enthält, gelöst und auf 00C abgekühlt. Zu diesem
Gemisch werden 6,3 Teile p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben,
dann wird das Gemisch eine Stunde gerührt, filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei man das 3-v£"*2-(p-tert.-Butylphenylthio)-äthyl7-4-niethylsydnon
vom Schmelzpunkt etwa 6o-61°C
4098 24/1096
(nach Chromatographieren an neutraler Tonerde und Umkristallisieren
aus Äther) erhält.
Wiederholt man obiges Verfahren unter Verwendung der ent-.sprechenden
Ritrosoverbindung als Ausgangsmaterial, so
werden folgend« Produkte erhalten:
3-/f~ 2-(.2,4,6-Trimethylphenylthio) -äthyl7-4-Inethylsyänon,
F. ca. 63-640C;
4-Methyl-3-^~2-(2-naphthyithio)-äthyl7-sydnon, J?. ca.
4-Methyl-3-^~2-(2-naphthyithio)-äthyl7-sydnon, J?. ca.
81-820C; , . ' ; . .';■
4-Methyl-3-/~2-(i-naphthylthio)-äthyl7-sydnon, ϊ1. ca.
84,5-86,50C (aus Aceton + Äther);
3-/.""2--(2,6-Dichlorphenylthio)-'äthyl7-4-πlethylsydnon, i1. ca.
1o6-io7°C (aus Aceton + Äther);
3-/~"2-( 2,4» 6-Triisopropylphenylthio )-äthy3^7-4~inet.hylsydnon,
ü1. ca* 11O-112OC (aus Äther + Aceton). .
9,2 Teile N-/T2-(p-tert.-Butylphenylthio)-äthyl7-N-nitrosoalanin
und 3,6 Teile Pheaylcyanat in 3o Teilen Toluol werden 3o Minuten am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel
bei vermindertem Druck entfernt und der ^Rückstand wird 12
Stunden mit 3oo Teilen 1n-wässriger Katriumhydroxydlösung
gerührt, dann abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei
man das 3-Z~2-(p-tert.-Butylphenylthio)-äthyl7i-4-methylsydnon
erhält, welches nach Chromatographieren an neutraler. Tonerde und Umkristallisieren-aus Äther bei e-t.wa" 6o-6i°C
schmilzt. ·
Wiederholt'man das obige Verfahren unter Verwendung der
entsprechenden Kitrosoverbindung als Ausgangsmaterial» so
erhält man folgende Produkte:
409 8 24/109B
ca. 65-64°0;
4-Methyl-3-/~2-(2-naphthylthio)-äthyl7-sydnon, E. ca.
31-820C;
4-Methyl-3-Z~2-(i-naphthylthio)-äthyl7sydnon, P. ca. 84,5-36,50C
(aus Aceton + Äther);
3-^2-(2,6-Dichlorphenylthio)-äthyl7-4-nieth.ylsydnon, F. ca.
1o6-1o7°C (aus Aceton + Äther);
3-</~2-(2, 4» 6-Triisopropylphenylthio)-äthyl7-4-methylsydnon,
F. ca. 110-1120C (aus Äther + Aceton).
Beispiel 8 ■
Die erfindungsgemäüen Verbindungen sind im allgemeinen weiße
oder hellgelbe Feststoffe, die nicht hygroskopisch und bei Raumtemperatur beständig sind. Die Verbindungen der Formel I
sind in Aceton und Äthylacetat löslich, unlöslich in Wasser, Pentan und Hexan.
Nachstehend werden typische pharmazeutische Zubereitungen ■zur oralen Verabreichung, die erfindungsgemäße Verbindungen
enthalten, beschrieben. Weitere geeignete pharmazeutische Zubereitungen zur o.ralen Verabreichung · sind P^.^tillen,
Dragees, Pillar, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Sinir^
und Emulsionen.
Tablette A
Bestandteil
\
Menge (mg) / 'tablette
Verb, der Formel I (z.B.
3-/ 2-(p-tert.-Butylphenylthio)-
äthyl7-4-methylsydnon) "., " 1oo
Lactose 31o
kaisstärke ' 110
409824/1096
Polyvinylpyrrolidon , 17
Hydriertes Ehizinusöl 6
Tablettengewicht 543 mg
Tablette B
Verb, der Pormel I (z*B. . .
3-/~2-(2,4»6-Trimethylphenyl-
thio)-äthyl7*4-methyl8ydnon) 25o
Lactose 4oo
Mäisatärk· . ''■.'"' 13o
Polyvinylpyrrolidon 3o
Magnesiumstearat to
iEablettengewißht 82o lag
Der Wirfcatoff wird bei der Herstellung der lablette a
in einem Gemiacb, au» Isopropanol und Wasser gelöst und auf
Lactose verteilt·, Das Gemisch wird an der Luft getrocknet
und durch ein Sieb Bit o,37 mm lichter Maschenweite passiert.
Dann werden dem GemiBCh Maisstärke und Polyvinylpyrrolidon
zugesetzt, danach wird sorgfältig vermischt und wieder durch ein Si·b mit o,37 mm lichter Masohenweite gesiebt.
Anschließend wird daa Gemisch mit Iaopropanol granuliert,
auf Horden auagebreitet und bei 49PC 16 Stunden lang getrocknet,
Das getrocknete Granulat wird geaiebt, die Körner werden
sorgfältigt mit hydriertem Rhizinusöl vermischt und zu !Tabletten
verpreßt. Bei der Herstellung der lablette B wird
der Wirkstoff analog wie bei tablette A verarbeitet bis
zum i6-attittdigen Trocknen bei 49C Dann werden die getrockneten
Kornchen gesiebt und mit Magnesiumstearat vermischt,
409824/1098
worauf das Gemisch zu Tabletten verpreßt wird.
Kapselherstellung
Kapselherstellung
Kapsel A
Verb, der Jtormel I (z.B.
3-/~2-(p-tert.-Butylphenylthio)-äthyl7-4-methylsydnon) 1oo
3-/~2-(p-tert.-Butylphenylthio)-äthyl7-4-methylsydnon) 1oo
Maisstärke ' I6o
Lactose I6o
Talkum 12
Gesamtes Kapaelgewicht 432 mg
Kapsel B
Verb, der formel I (z.B.
3-/~2-(2,4,6-Trimethylphenylthio)-äthyi7-4-inethylsydnon) 25o
3-/~2-(2,4,6-Trimethylphenylthio)-äthyi7-4-inethylsydnon) 25o
Maisstärke I8o
Lactose I8o
Talkum 2o
Gesamtes Kapaelgewicht 63o mg
Der Wirkstoff von Kapsel A oder B wird mit Maisstärke und Lactose vermischt, durch ein Sieb mit o,37 mm lichter
Maschenweite geaiebt und wieder gemischt. Sann wird das
Talkum beigemischt, anschließend wird des Gemisch von
Hand oder maschinell unter Verwendung von 432 mg füllung
bei Kapsel A oder 63o mg Füllung bei Kapsel Bk harts
latinekapseln eingefüllt.
40982471096
Weitere verträgliehe .pharmazeutische Träger zur Verwendung
in Formulierungen obiger Art sind z.B.:
Zucker wie lactose, Sucrose, Mannit oder Sorbit, Stärken wie Maisstärke, 'üapiokastärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate
wie Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose
oder Methylcellulose, Gelatine*, Calciumphosphate wie
Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat,
Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohole,
Stearinsäuren, Erdalkalimetallstearate wie Magnesiumstearat,
Pflanzenöle wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, oberflächenaktive Mittel (nicht-ionisch,
kationisch oder anionisch), Äthylenglycolpolymere, Ii-*
Cyclodextrin, Fettalkohole, hydrolysierte Getreidefeststoffe
und andere nicht-toxische und verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, die in pharmazeutischen
Formulierungen üblich sind;
In Zubereitungen der obigen- Art liegen die neuen Verbindungen
der Formel I in der zur Erzielung des gewünschten Effekts
ausreichenden Menge vor. Obgleich sich häufig Mengen von 1oo bis 25o mg pro Dosiseinheit als geeignet erweisen,
können einer Dosiseinheit auch beträchtlich höhere oder niedrigere Mengen an Wirkstoff einverleibt werden. Die
tägliche Dosis dieser Verbindungen hängt von verschiedenen Faktoren wie z.B. der speziellen Verbindung, dem zu behandelnden
Krankheitszustand und der Individuellen Reaktion des Patienten
ab. Typische Dosen bei Verwendung als Entzündungshemmer
liegen zwischen 1 und 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei
oraler Verabreichung.
409824/1096
Claims (1)
- 236Π560PatentansprücheVerbindung der iOrrnelN-Alk-Z-(CH9)-Ar . (I)worin K.Wasserstoff, ein Halogen, einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder Phenyirest, Alk einen Alkylenrest mit 1 bis 7- Kohlenstoffatomen, Z dauerstoff, Schwefel, die üulfinyl- oder oulf onylgrupxje, χ die Saal U oder 1 und Ar einen unaubstituierten oder gegebenenfalls durch 1 oder mehrere ülkjlreste mit 1 bis 7 kohlenstoffatomen, Halogen, jilkoxyreste ei it 1 biu 4 I^ühienatoffatomen und/oder nitrogruppen substituierten iJapathyl- oder Phenjlrest, wobei die Jubstituenten gleich oder verschieden sein können, darstellen.Verbindung derli-Älk-2 '-(UH0) -Ar1ν.υrin It und jilk dir: obige Bedeutung besitzen, χ die Zahl ü, ij1 Schwefel, din Juli'inyl- oder dulfony!gruppe und Ar1 einenA (J 1J h 2 /, / 1 (J 9 BBAD ORIGINAL' — 29 —alkylsubstituierten Phenylrest darstellen. 3· Verbindung der Formel•N-Alk-Zl-(CH2)x-Ar· ·worin R 'und Alk die in Anspruch. 1 angegebene Bedeutung besitzen, χ die Zahl O, Z1 Schwefel, die SuIfinyl- oder SuIfonylgruppe und Ar'' einen halogenaubstituierten Phenylrest darstellen.4. 3-/72~(P"*er*«~BVt*y1Pfeeny1*^i°)~ätbyl7~4-meth^^5. 3-Z~2-(2,4,6-!Erimethylphenyltaio)-äthya7-4-niethylsydnon.6. 4-Methyl-3~£^2-C2-naphthylth.io)-ätliyl7--syänon.7. 4-Methyi-3-/~2-(T-naphthylthio)-ätb.yl7-aydnon.8.· 3-/""2-(2,6-Mohlorphenylthio)-athylJ-A-niethylsydnon.9. 3-^f~2-(2,4, ö-Triisopropylphen^lthio)-äthyl7-4~methylaydnon1 ο. Verfahren zur Herstellung von Sydncmderivaten äe formelR' N-AIk-Z-(CH2)x-Ar (VI)2)x409824/Ϊ09 6- 3ο -worin ii1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoff atomen oder den Phenylrest, Alk einen Alkylenrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Z Sauerstoff, Schwefel, die Sul£inyl- oder Sulfonylgruppe, χ die Zahl U oder 1 und Ar einen unsubstituierten oder durch ein oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Nitrogruppen substituierten Naphthyl- oder Phenylrest, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der'iOrmelHOOCCHN-AIk-Z-(GH9) -Ar v (V)NOmit einem Cyklisierungsmittel in Berührung bringt und gegebenenfalls anschließend oxydiert.11. Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daü Z Schwefel, die SuIfinyl- oder Sulfonylgruppe, x.die Zahl ü und Ar einen alkylsubstituierten Phenylrest darstellen.12. Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daß Z Schwefel, die SuIfinyl- oder Sulfonylgruppe, χ die Zahl 0 und Ar einen halogensubstituierten Phenylrest darstellen.13· Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daß man N-^f"2-(p-tert. -JButylphenylthio)-äthyl7-N-nitrosoalanin mit Acetanhydrid behandelt unter Bildung von. 3-/"*"2-(p-tert .-Butylphenylthio)-äthyl7-4-methylsydnon.14. Verfuhren nach Anspruch io, dadurch gekennzeichnet, daß man lT-liitroso-rT-/~2-(2,4,6-trimethylphenylthio)-äthyl7-alanin und Acetanhydrid behandelt unter Bildung vom409824/109622605603~Z_~2- (2,4,6-£rime t hylphenyIt hio) -at hyl~-4-m,ei- UyI sy. dnon.Verfahren nach. Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daia man lt-£~'2-(2-Naphthylthio)-äthy_l7-N-nitrosoalanin mit Acetanhydrid behandelt unter Bildung von 4-lvLethyl-3-/~2-(2-naphthylthio)-äthyl7~sydnon. .16. Verfahren nach Anspruch io, dadurch gekennzeichnet, daii man N-/~2-( i-Näphthjrlthio)-äthyl7-N-nitrosoalanin mit Acetanhydrid behandelt unter Bildung von 4-kethyl-3-^~2-( 1-naphthylthio)-äthyl/'-sydnon.17· Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daü man H-/~2-(2,6-Dichlorphenylthio)-äthyl7--K-nitrQsoalanin mit Essigsäure behandelt unter Bildung von 3-^_-"2-(2,6—jJichlorpheny1thio)-äthyl/-4-meth^lsydnon.13. Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, dais man N-Nitroso-IT-/~2-(2,4,e-triisOpropylphen/lthioj-äthylJslünin mit Acetanhydrid behandelt unter Bildung von ;i-^_~2-{2,4,6-'xriisopropy lphenylt hio) -Uthyl7—4-m"e".thj-lsy dnon.19'· '/erfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daia man Ii-^~2-(p^tert♦-Butylphenylthip)-äthjl7-K-nitrosoalanin mit v/äs s rig em p-ioluolsuli'onylchlorid behandelt unter Bildung von 3-£ 2-(p-tert .-2o. Verfahren nach Anspruch K-, .dadurch gekennzeichnet., daü man K-I\Titroso-ii-^_ 2-(2,4,-o-t-rimethylphenylthioJ-äthyl/'.alanin irit wässrigem p-'foluolaulionylchlorid behandelt unter Bildung νυη 3-£~2-(2,4,-b-xrim ,thj-.lpheny-l.th.io)..-äthyil7~4-Kethylsydnon.<_ 1. Vt rf uhren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, d'dai man 1 -u ^-(^r-IiaphtliilthioO-äthyl/ -Π-nitosoalanln mit wärjsrigtm i--icluolaulfonylclilorid. behandelt- unter Bildung von 4-lv-frth,yl-3-BAD ORIGINAL22. Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daß man N-/~~2-( 1-Naphthylthio)-äthyl7-N-nitrosoalanin mit wässrigem p-Toluolsulfonylchlorid behandelt unter Bildung von 4-Methyl-3-/~2-(i-naphthylthio)-äthyl7--sydnon.23· Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daß man N-/~2-(2,6-I)ichlorphenylthio)-äthyl7-li-nitrosoalanin mit wässrigem p-Toluolsulfonylchlorid behandelt unter Bildung von 3-^/~2-(2,6-Dichlorphenylthio)-äthy3:7-4-methyl3ydnon.24. Verfahren nach Anspruch Ιο, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Nitroso-N-^f~2-)2,4,6-triisopropylphenylthio) -äthyl/-alanin mit wässrigem p-Toluolsulfonylehlorid behandelt unter Bildung von 3-/~2-(2,4,6-Triisopropylphenylthio)-äthyl/-4-methylsydnon.25· Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daß man N-£~"2-(p-tert.-Butj?lphenylthio)-äthyl/-N-nitrosoalanin mit Phenylcyanat in Toluol- behandelt unter Bildung von 3-/"~2-(p-tert.-Butylphenylthio)-äthyl7-4-methylsydnon.26. Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Nitroso-IT-//~2-(2, 4, 6-trimethylphenylthio)-äthyl7alanin mit Phenylcyanat in ioluol behandelt unter Bildung von 3~Z~2-(2,4,6-ri1rimethylphenylthio)-äthyl7-4-me.thylsydnon.27· Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daß man N-/"~2-(2-Naphthylthio)-äthyl7-N-nitrosoalanin mit Phenylcyanat in ioluol behandelt unter Bildung von 4-Methyl-3-/'~2-(2-naphthylthio)-äthyl/sydnon.28. Verfahren nach Anspruch Io, dadurch gekennzeichnet, daß man N-^~2-(1-Naphthylthio)-äthyl7-N~nitrosoalanin mit Phenylcyanat in Toluol behandelt unter Bildung von 4-Methyl-3-j/"~2-(1-naphthylthio)-äthyl7-9ydncm·409824/109629· Verfahren nach. Ansprach 1o, dadurch, gekennzeichnet, daii man N-/~2-.(.2,6-I)ichlorphenyltliio)-äthyl7-N-nitrosoalanin mit Phenylcyanat in 'JColuol behandelt unter Bildung von 3-Z~2~ '(2,6-l)ichlOrphenylthio)-äthyl7-4-methyl3ydnon..3ö. Verfahren nach Anspruch to, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Nitroso-N-/~2-(2,4» 6-triisopropylphenylthio)-äthyl7alanin mit Phenylcyanafdn loluol behandelt unter Bildung von 3-/~2-(2,4»6-Trii8opropylphenylthio)-äthyl7-4-methylsydnon.31. Verfahren zur Herstellung von Sydnon-Derivaten der formel-JOL^ mv/orin Alk einen Alkylenreat mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Z Sauerstoff, Schwefel, die SuIfinyl- oder 3ulfonylgruppe, χ die Zahl 0 oder 1, Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod und Ar einen unsubstitüierten oder durch ein oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Nitrogruppen substituierten Faphthyl- oder Phenylrest, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, darstellen, dadurch gekennzeichnet", daß man eine Verbindung der -formelN-AIk-Z-(GH0) -Ar v 2'x40982A/1096worin Z, χ und Ar die obige Bedeutung besitzen, mit Kaliumacetat, Halogen und Essigsäure behandelt.32. Pharmazeutische Zubereitungen zur humanmediziniac hen und tiermedizinischen Verwendung, enthaltend, ein oder mehrere Verbindungen der Ansprüche 1 bis 9 als Wirkstoff.33. Zubereitung nach Anspruch 32, enthaltend 3-/."~2-(p-tert .--Butylphenylthio)-äthyl7-4-methylsydnon als Wirkstoff.34·. Zubereitung nach Anspruch 32, enthaltend 3-/~2-(2,4» 6-rfrimethylphenylthio) -äthyl^-4-methylsydnon als Wirkstoff.35. Zubereitung nach Anspruch 32, enthaltend 4-Methyl-3-/~2-(2-naphthylthio)-äthyl7_aydnon als Wirkstoff.36. Zubereitung nach Anspruch 32, enthaltend 4-Methyl—3-/~2-(i-naphthylthio)-äthyl7-sydnon als V/irkstoff.37. Zubereitung nach Anspruch 32, enthaltend 3-/~2-(2,6-Dichlorphenylthio)-äthyl7-4-methylsydnon als Wirkstoff.38. Zubereitung nach Anspruch 32, enthaltend 3-/ 2-(2,4»6-Triisopropylphenylthio)-äthyl7-4-methylsydnon als wirkstoff.Fan Q.D. Sesrle & Oo.Skokie, 111., V.bt.A.He c htsanwalt409824/ 1096
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