CH638222A5 - Kondensierte isothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als suessstoffe. - Google Patents

Kondensierte isothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als suessstoffe. Download PDF

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CH638222A5 CH1126078A CH1126078A CH638222A5 CH 638222 A5 CH638222 A5 CH 638222A5 CH 1126078 A CH1126078 A CH 1126078A CH 1126078 A CH1126078 A CH 1126078A CH 638222 A5 CH638222 A5 CH 638222A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft kondensierte Isothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxide der Formel I
0
(I),
65
worin
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;
Ri ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe,
638 222
und
R2 die Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen, Verfahren zu deren Herstellung, diese Substanzen enthaltende Süssstoff-Zuberei- 5 tungsformen und die Verwendung der Substanzen als Süssstoffe.
Die Verwendung von Cyclamat und Saccharin als Süssstoff ist nicht ganz unbedenklich, wie einige toxikologische Befunde bei höheren Dosierungen dieser Süssstoffe zeigten. Zurzeit ist noch kein Ersatz für diese Süssstoffe auf dem Markt. Auch Versuche io mit einzelnen Naturstoffen oder Dipeptiden oder Oxathiazinon-dioxiden erbrachten bis heute noch keine einwandfreien Nachfolgeprodukte, die bezüglich Ungiftigkeit, hoher Süsskraft und Abwesenheit eines Bei- oder Nachgeschmacks die bis heute gebräuchlichen Süssstoffe voll und ganz ersetzen könnten. 15
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die kondensierten Isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxide der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen den bisher verwendeten Süssstoffen bezüglich der Süsskraft mindestens gleichwertig sind und sich darüber hinaus 20 durch die Abwesenheit eines unangenehmen Nebengeschmacks und toxischer Nebenwirkungen auszeichnen.
Vor allem aber war es nicht vorhersehbar, dass die kondensierten Isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxide der Formel I und ihre Salze 25 sich durch eine besonders grosse Süsskraft auszeichnen, da das bekannte 5-Methyl-saccharin [J. G. Lombardino, J. org. Chem. 36,1843 (1971)], welches anstelle des Heteroatoms-X-die Gruppe -CH=CH- besitzt, wobei bekannterweise die letztere Gruppierung in ihren Auswirkungen auf das Ringsystem bei- 30 spielsweise einer Gruppierung -S- nahezu gleich kommt, und dessen Alkalisalze keine dem Saccharin vergleichbare Süsskraft besitzen. Es musste deshalb angenommen werden, dass auch die Verbindungen der Formel I gegenüber dem durch die Deutsche Offenlegungsschrift 2534 689 vorbekannten Thieno[3,2-d]iso- 35 thiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid bezüglich der Süsskraft wesentlich schlechter sind.
Die erfindungsgemässen kondensierten Isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxide der Formel I sind chemisch gesehen den Thieno-isothiazolondioxiden der DE-OS 2534689 verwandt, sie zeich- 40 nen sich jedoch gegenüber diesen Substanzen durch folgende vorteilhafte Eigenschaften aus:
a) Die Alkylgruppe R2 im Molekül der erfindungsgemässen Dioxide leistet einen wesentlichen Beitrag zur Geschmacksver- 4_ besserung (so tritt z. B. ein unangenehmer Nebengeschmack, wie er bei Saccharin beobachtet wird, nicht auf), des weiteren ist durch die Anwesenheit der Alkylgruppe in 5-Stellung ein anderer Weg der Metabolisierung gegeben, die Verbindungen zeigen ein anderes toxikologisches und metabolisches Verhalten.
b) Die erfindungsgemässen Dioxide sind wesentlich besser zugänglich, da die a-ständige Alkylgruppe in der Thiophen- oder Furan-Ausgangssubstanz die einfache Einführung einer Sulfo-gruppe in a'-Stellung und einer Carboxygruppe in ß'-Stellung mit hoher Ausbeute bei grosser Reinheit des Endproduktes ermög- 55 licht.
c) Die Süsskraft ist stärker.
Als Salze der kondensierten Isothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxide kommen alle physiologisch unbedenklichen Salze in Frage .Es 60 handelt sich hierbei in erster Linie um die Alkalisalze, wie z. B. das Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalz, insbesondere aber das Natriumsalz; um die Erdalkalisalze, wie das Calciumsalz,
aber auch um andere Metallsalze, die wasserlöslich und ungiftig sind.
cor,
so2-nh-r3
(II)
in der X, R] und R2 die eingangs definierten Bedeutungen besitzen und R3 ein Wasserstoffatom oder einen tert.-Alkylrest mit 4 bis 19 Kohlenstoffatomen und R4 eine nucleophil austauschbare Gruppe, wiez. B. die Hydroxygruppe, eine Alkoxy-gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe, deren Arylrest eine Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt, eine Phenyl- ( oder Naphthyl-)alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil oder ein Halogenatom bedeuten, wird bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C, insbesondere bevorzugt zwischen 50 bis 70° C, mit Säuren, wie Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Schwefelsäure oder mit Gemischen dieser Säuren behandelt, wobei eine Cyclisierung eintritt. Das hierbei entstehende Endprodukt wird in üblicher Weise, z. B. durch Zugabe von Eis und Reinigung des dabei entstehenden Niederschlags isoliert. Die Reaktion kann auch, in Abwesenheit einer Mineralsäure, durch blosses Erhitzen auf Temperaturen zwischen 100 und 250° C, vorzugsweise 100 bis 200° C, beispielsweise auch in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie o-Dichlor-benzol oderToluol, durchgeführt werden. Auch basische Reak-tionsbedindungen, z. B. Umsetzung in Gegenwart von Natrium-methylat, haben sich als gleich geeignet erwiesen.
Eine Ausgangsverbindung der Formel II lässt sich beispielsweise wie folgt herstellen: Aus dem entsprechenden Thiophen oder Furan wird mittels Chlorsulfonsäure und Phosphorpentach-lorid das entsprechende Sulfochlorid hergestellt, dieses wird anschliessend mit einem Amin der Formel H2N-R3, in der R3 wie oben definiert ist, zu einem Sulfonamid der Formel III,
R-
r,
-so2nh-r3
(III)
65
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I werden wie folgt hergestellt:
Ein 2-Sulfamoyl-3-carbonsäurederivat der Formel II,
in der R!, R2, R3 und X wie oben definiert sind, umgesetzt. Das Sulfonamid der Formel III wird daraufhin, beispielsweise in getrocknetem Tetrahydrofuran oder einem analogen Äther als Lösungsmittel, mit einem Lithiumalkyl, wie n-Butyllithium, welches in einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan, gelöst ist, bei Temperaturen von ca. —40°C behandelt und anschliessend mit Kohlendioxid bei — 60° C zur Reaktion gebracht. Nach Ansäuern mit Salzsäure wird das Produkt, nämlich die entsprechende 2-Sulfamoyl-3-carbonsäure, in Freiheit gesetzt; dieses Endprodukt der Formel II wird in üblicher Weise isoliert und gereinigt. Wie Versuche zeigten, erhält man beispielsweise aus dem 2-Methyl-thiophen das Ausgangsprodukt der Formel II, in der R) Wasserstoff, R2 Methyl, R3 ein tert.-Alkyl und X Schwefel bedeutet, in einer Gesamtausbeute von 60 bis 70% der Theorie.
Die kondensierten Isothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxide der Formel I sind saure Verbindungen, die als solche oder in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, als Süssstoffe dienen. Die Salze erhält man aus den oben genannten Dioxiden der Formel I durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen; man verwendet vorzugsweise Alkalimetallhydroxi-de, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Calciumhydroxid oder Ammoniumhydroxid.
Wie eingangs erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle Süssstoffeigen-schaften.
Es wurden beispielswese
5-Methyl-furo[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid = A
5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid = B 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-natrium-salz = C
638 222
4
5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-calcium-salz = D
4,5-Dimethyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid = E und
4,5-Dimethyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-na-triumsalz = F
im Vergleich zu den bekannten Süssstoffen Cyclamat = U
Saccharin und = V
Saccharin-Natrium = W
von mehreren Geschmackstestern auf ihre Süsskraft und Geschmacksqualität geprüft. Gleichzeitig wird mit der Substanz Thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid = X
(vgl. DE-OS 2534689)
verglichen.
a) Bestimmung der Grenzkonzentration
Es wurden von den Substanzen A, B, C, D, E und F und von den Vergleichs Verbindungen U, V und W wässrige Lösungen in den Konzentrationen 1:12500,1:25000,1:50000,1:100000 und 1:200000 hergestellt und von jeweils 5 Geschmackstestern nach den folgenden Kriterien : sehr süss ( = 3 Punkte), mittelmässig süss (=2 Punkte), schwach süss (=1 Punkt) und nicht süss (=0 Punkt) bewertet. Die weitere Durchführung des Tests erfolgte nach den Angaben von H. G. Schutz und F. J. Pilgrim [Food Research 22,206 (1957)]. Die als süss wahrnehmbare Verdünnung ist als die Konzentration definiert, bei der der Mittelwert die Bewertungspunkte 1,0 oder mehr erreicht.
In der nachfolgenden Tabelle sind die erzielten Ergebnisse zusammengefasst:
Substanz
Konzentration
Mittelwert der
Als süss wahr
Bewertungs nehmbare
punkte
Verdünnung
A
1:12500
1,4
1:12500
1:25000
0,2
B
1:25000
2,2
1:50000
1:50000
1,4
1:100000
0,2
C
1:25000
2,0
1:50000
1:50000
1,2
1:100000
0,2
D
1:25000
1,8
1:50000
1:50000
1,0
1:100000
0,0
E
1:50000
2,2
1:100000
1:100000
1,6
1:200000
0,4
F
1:50000
2,0
1:100000
1:100000
1,4
1:200000
0,2
Ver-
gleichs-
sub-
stanzen:
>1:12500
U
1:12500
0,4
1:50000
V
1:25000
2,4
1:50000
1,2
1:100000
0,4
1:50000
W
1:25000
2,2
1:50000
1,2
1:100000
0,0
b) Bestimmung der relativen Süsskraft im Vergleich zu Saccharose
Die relative Süsskraft (häufig auch als Süssungsgrad definiert) von Süssstoffen im Vergleich zu Saccharose (Rohrzucker) ändert sich mit den Konzentrationen in weiten Grenzen. So schwankt in den gebräuchlichen Konzentrationen (entsprechend einer 2— 10%igen Saccharoselösung) die relative Süsskraft des Saccharins zwischen 200 und 700. Es wurde daher bei der Bestimmung der relativen Süsskraft der oben genannten Verbindungen stets eine 3%ige wässrige Saccharoselösung als Vergleich herangezogen.
Die weitere Durchführung der Bestimmung der relativen Süsskraft erfolgte weitgehend nach den Angaben von R. Pauli [Chemiker-Zeitung44,744 (1920)] und T. Paul [Chemiker-Zeitung 45,38 (1921)]. Jede Untersuchungsreihe wurde von 4 Geschmackstestern untersucht.
Die erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
Substanz Relative Süsskraft (Saccharose = 1)
A 150
B 550
C 550
D 500
E 1050
F 1000
Vergleichssubstanzen:
U 60
V 550
W 550
X 350+
+Dieser Wert wurde auf Seite 6 der DT-OS 2534689 angegeben.
c) Beurteilung der Geschmacksqualität Die bisher bekannten Süssstoffe, insbesondere auch das Saccharin, zeigen nicht die Geschmacksqualität der Saccharose. Sie zeigen häufig Beigeschmack und Nachgeschmack. Die Substanzen A bis F zeichnen sich jedoch durch einen sehr reinen süssen Geschmack aus. Die Substanzen A und C erreichen die Geschmacksqualität der Saccharose (Rohrzucker).
Die Substanzen der allgemeinen Formel I wurden ausserdem auf mögliche pharmakologische Wirkungen, auf ihre akute Toxizität und auf ihre mögliche mutagenen Wirkungen untersucht.
d) Prüfung auf pharmakologische Wirkungen Die Substanz C wurde beispielsweise folgenden pharmakologischen Prüfungen unterzogen:
Die Substanz zeigt keine muskelrelaxierende und koordina-tionshemmende Wirkung an Mäusen, sie beeinflusste selbst bei Dosierungen von 200 mg/kg p. o. nicht das Haltevermögen der Mäuse in rotierenden Zylindern. Bei der gleichen Dosierung wurde die Motilität von Mäusen in Lichtschrankenkäfigen getestet, auch hierbei konnte festgestellt werden, dass die Substanz C die Spontanmotilität von Mäusen nicht beeinflusst.
Auch die Prüfung der Motilität von Ratten in elektrischen Aktivitätskäfigen nach Führer und Feldhofer (Arzneim. Forsch. 11,1027,1061) erbrachte keine Beeinflussung der Spontanmotilität der Ratten. Es konnte auch keine Wirkung auf die Körpertemperatur von Ratten bei einer Dosierung von 200 mg/kg p. o. festgestellt werden. Die Messungen erfolgten nach 1,2,3 und 4 h nach oraler Substanzverabreichung; eine Kontrollgruppe erhielt nur das Lösungsmittel Aqua dest.
5
10
15
20
25
30
■35
40
45
50
55
60
65
Die Substanz C zeigt keine Wirkung auf die Hexobarbitalnar-kose bei Mäusen. Es wurde bei einer Dosierung von 25 mg/kg p. o. die Dauer des Verlustes des Stellreflexes getestet; die Narkosedauer wurde nicht beeinflusst.
Bei Dosierungen von 200 mg/kg p. o. brachte die Schwanzwurzelreizung mittels einer Schwanzklemme nach Haffner an Mäusen keine Beeinflussung der Abwehrreaktionen auf die Schmerzreize.
Genau so wenig zeigt die Substanz C einen Einfluss auf den Elektroschock-Krampf bei Mäusen (Dosierung 200 mg/kg p. o. ). Die Substanz C beeinflusste nicht die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie männlicher Mäuse, die Substanz verursachte mit 3 mal 200 mg/kg p. o. keine Ulcerationen bei Ratten im Magen-Darm-Trakt.
Die Untersuchung auf die lokale Verträglichkeit am Kaninchenauge zeigte folgendes Ergebnise: eine l%ige Lösung verursacht keine Pupillenerweiterung, keine Conjunktivarötung und keine Lokalanästhesie.
Die Substanz C hatte keinen Einfluss auf die Kontraktilität und die Frequenz isoliert schlagender Vorhöfe des Rattenherzes. Die Substanz Chatte in den Dosen 1,0; 3,0 und 10,0 mg/kgi. v.
keinen Einfluss auf den Blutdruck, die Herzfrequenz und die Atmung narkotisierter Katzen. Bei Konzentrationen von 1 x 10"4 Mol/1 hatte C keinen Einfluss auf die ADP-induzierte, Throm-bin-induzierte und Collagen-induzierte Aggregation der Thrombozyten im plättchenreichen Plasma gesunder Versuchspersonen. Die Messung der Auscheidung von Na+, K+, Cl~ und Flüssigkeit bei wasserbelasteten, männlichen Ratten zeigte bei Dosierungen bis 200 mg/kg p. o. keine Beeinflussung durch Substanz C. Die Substanz C ist weder bakteriostatisch noch fungistatisch wirksam.
3) Orientierende akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen Mäusen und an männlichen und weiblichen Ratten bestimmt. Die Substanzen wurden in wässriger Lösung oder als Suspension in Tylose verabreicht. In der nachfolgenden Tabelle sind die nach den angegebenen Dosen innerhalb von 1 und 7 Tagen gestorbenen Tiere angegeben.
Substanz
Dosis in mg/kg
Tierart
Tierzahl
Gestorbene Tiere in der Beobachtungszeit 1 Tag 7 Tage
A
1000
Maus
6
0
0
C
5000
Maus
6
0
0
C
5000
Ratte
6
0
0
D
5000
Maus
6
0
0
E
1000
Maus
6
0
0
In der Beobachtungszeit konnten an den Tieren keine toxischen Symptome beobachtet werden, alle Tiere überlebten mit völlig normalem Verhalten.
f) Prüfung auf mutagene Wirkungen Die wichtigste Forderung an einen Süssstoff ist die gesundheitliche Unbedenklichkeit dieser Substanzen. Diese Forderung erfüllen jedoch die meisten Süssstoffe nicht. So zeigt zum Beispiel das Saccharin eine mutagene Wirkung [R. P. Batzinger, S.-Y. L. On und E. Bueding, Science 198,944 (1977)], die seine Verwendung als Süssstoff in Frage stellt.
Die Substanzen C und D wurden im AMES-System [Mutation Research 31,347—364 (1975)] auf ihre mutagenen Eigenschaften untersucht. Um das gesamte Spektrum induzierter molekularer DNA-Schäden (Basensubstitutionen, Rasterschubmutationen, Deletionen) nachweisen zu können, wurden als genetische Indikatoren die auxotrophen Bakterienstämme Salmonella typhimu-
638 222
rium TA 98, TA 100 und Escherichia coli WP 2 (P) eingesetzt und zusätzlich bei der Substanz C die Stämme Salmonella typhimu-rium TA 1535, TA 1537 und TA 1538.
Für alle Keime waren die Teste so aufgebaut, dass der Einfluss eines mikrosomalen Enzymsystems mit den entsprechenden Cofaktoren auf die Prüfsubstanz und Unterschiede in der Enzyminduktion untersucht werden konnten. Die Testung erfolgte ohne und mit Zugabe eines Aktivierungssystems. Für die in vitro-Aktivierung wurden S-9 Überstände (Bruchstücke des endoplasmatischen Retikulums) von normalen, d. h. nicht vorbehandelten Ratten und von Aroclor 1254 (500 mg/kg) induzierten Ratten verwendet. Von der induzierten S-9 Fraktion wurden 3 verschiedene Konzentrationsstufen geprüft.
Die Substanzkonzentrationen lagen bei 0,1 und 0,5 mg/Platte bei der Substanz C und bei 5,10,15 und 20 mg/Platte bei der Substanz D. In einem vorausgehenden Reihenverdünnungstest zeigten die höchsten Dosierungen noch keine Hemmung des Keim Wachstums.
In keinem der untersuchten Stämme führten die Substanzen C und D zu einem Anstieg der spontanen Mutationsrate. Ein Einfluss der Enzyminduktion und der Aktivierungsfraktion auf die Rückmutationsereignisse war nicht nachweisbar. Die gezählten Kolonien auf den Substanzplatten lagen im Spontanbereich für die jeweiligen Teststämme.
Die Experimente zeigen, dass die Substanzen C und D keine Basensubstitutionen [S. typhimuriumTA 1535, TA 100, E. coli WP2 (P)] und keine Frameshiftmutationen[S. typhimurium TA 1537, TA 1538, TA 98] auslösen, und ergeben somit keinen Hinweis für eine mutagene Potenz der Substanzen C und D.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der Süssstoffe verdeutlichen:
Beispiel 1
5-Methyl-furo[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid
20,5 g (0,1 Mol) 5-Methyl-2-sulfamoyl-furan-3-carbonsäure und 20,8 g (0,1 Mol) Phosphorpentachlorid wurden in 50 ml wasserfreiem Toluol 8 h am Rückfluss erhitzt. Das heisse Reaktionsgemisch wurde filtriert und es kristallisierten nach dem Abkühlen 11,8 g (62,5 % der Theorie) 5-Methyl-furo[3,2-d]iso-thiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid aus.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzol wurden 6,9 g (37 % der Theorie) Produkt vom Schmelzpunkt 195-196° C (Zersetzung) erhalten;
IR (KBr): 1730 und 1690 cm"1 (CO);
'H-NMR (CDCI3 + CD3OD): Ô = 6,5 (s, 1,4-H), 2,5 (s, 3, CH3)
und 1 austauschbares Proton;
MS: M+ 187 m /e.
QH5NO4S (187,18)
ber.: C 38,50 H 2,69 N 7,48 S 17,13
gef.: C 38,80 H 2,75 N 7,46 S 17,35
Die Ausgangsverbindung wurde auf die folgende Weise dargestellt:
260 g (3,17 Mol) 2-Methylfuran und 507 g (3,17 Mol) Schwefel-trioxid-Pyridin-Komplex wurden in 11 Äthylenchlorid gegeben und 3 Tage gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in 31 warmes Wasser eingerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Natriumcarbonat auf pH 7,5 gebracht und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mehrmals durch Rückflusserhitzen mit Isopropanol extrahiert und aus dem jeweils erkaltenden Isopropanol kristallisierten 248 g (43 % der Theorie) 5-Methyl-furan-2-sulfonsäurenatriumsalz aus.
Bei einer Temperatur von 30 bis 50° C wurden portionsweise 248 g (1,35 Mol) 5-Methyl-furan-2-sulfonsäurenatriumsalz und 281 g ( 1,35 Mol) Phosphorpentachlorid vermengt und anschliessend 15 min bei 50° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
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(200 g 5-Methyl-furan-2-sulfonsäurechlorid) wurde in 500 ml Äther gelöst und bei einer T emperatur von5bislO°Cineine Lösung von 280 ml (2,7 Mol) tert.-Butylamin in 500 ml Äther eingetropft. Anschliessend wurde 2 h bei Raumtemperatur und 2 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert und ergab 180,5 g (61,5 % der Theorie) N-tert.-Butyl-5-methyl-furan-2-sulfonamid ;
Schmelzpunkt: 113—114°C;
1H-NMR (CDC13): à = 6,9 (d, 1, J = 2 Hz, 3-H),6,l (d, 1, J = 2
Hz, 4-H), 4,6 (s, Ì, NH, austauschbar), 2,37 (s, 3, CH,), 1,25 (s,
9, C(CH,),);
CyH,,N03S (217,29)
ber.: C 49,75 H 6,94 N 6,43 S 14,71
gef.: C 49,50 H 6,97 N 6,47 S 15,00
Zu einer auf — 60°C gekühlten Lösung von 81 g (0,37 Mol) N-tert. Butyl-5-methyl-furan-2-sulfonamid in 11 wasserfreiem Te-trahydrofuran wurden 500 ml einer 15 %igen Lösung von Butylli-thium (entspricht 52,5 g oder 0,82 Mol) in Hexan zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 2 h auf — 20° C erwärmt und 20 min bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde auf — 60° C gekühlt und ein Kohlendioxidstrom in das Reaktionsgemisch langsam eingeleitet. Nachdem die exotherme Reaktion abgeklungen war, wurde auf — 20° C erwärmt und es wurden vorsichtig (C02-Entwicklung) 136 ml einer halbkonzentrierten (ca. 18 %) Salzsäure zugetropft, wobei die Temperatur auf 0°C anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend weitgehend eingeengt und in eine wässrige Na-triumhydrogencarbonatlösung eingerührt. Die wässrige Lösung wurde mit Äther ausgeschüttelt und mit Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert und zweimal mit Äther extrahiert. Die sauren Ätherextrakte wurden getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Benzol umkristallisiert und ergab 81,1 g (84 % der Theorie) 2-(N-tert. Butyl)-sulfamoyl-5-methyl-5-furan-3-carbonsäure;
Schmelzpunkt: 130°C;
IR (CH2CI,): 1730 und 1690 cm"1 (CO);
1H-NMR (CDC1,): Ô = 6,55 (d, 1, J = 0,5 Hz, 4-H), 5,7 (s, 1, NH, austauschbar), 2,36 (d, 3, J = 0,5 Hz, CH3), 1,25 (s, 9, C(GHU)^) und 1 weiteres austauschbares Proton;
C,„H„NO,S (261,30)
ber.: C 45,97 H 5,79 N 5,36 S 12,27 gef.: C 46,30 H 5,88 N 5,18 S 12,20
42 g (0,16 Mol) 2-(N-tert.-Butyl)-sulfamoyl-5-methyl-furan-3-carbonsäure wurden zusammen mit Siedesteinen in einem Rundkolben 2 h auf 150°C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wurde in 11 Essigester aufgenommen und unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingeengt. Es kristallisierten 22,8 g (69 % der Theorie) 5-Methyl-2-sulfamoyI-furan-3-carbonsäure aus ;
Schmelzpunkt 191° C;
Q,H7NOsS (205,20)
ber.: C 35,12 H 3,44 N 6,83 S 15,63 gef.: C 34,95 H 3,50 N 6,88 S 16,00
Beispiel 2
5-Methyl-furo[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-natriumsalz
1,0 g (5,3 mMol)5-Methyl-furo[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid und 230 mg (5,3 mMol) einer 55%igen Natriumhydrid-Öl-Dispersion wurden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die erhaltenen Kristalle abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 1,05 g (95 % der Theorie) 5-Methyl-furo[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-natriumsalz erhalten;
Schmelzpunkt über 280° C, Zersetzung ab 210° C.
C6H4NNa04S (209,16)
ber.: C 34,45 H 1,93 N 6,70 S 15,33
gef.: C 34,20 H 2,08 N 6,56 S 15,30
Beispiel 3
5-ÄthyI-furo[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid
5,0 g (0,023 Mol) 5-Äthyl-2-sulfamoyl-furan-3-carbonsäure wurden mit 4,75 g (0,023 Mol) Phosphorpentachlorid in 300 ml wasserfreiem Toluol 8 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert und ergab 2,1 g (46 % der Theorie) 5-Äthyl-furo[3,2-d] isothi azol-3 (2H)-on-1,1 -dioxid ;
Schmelzpunkt: 133° C;
C7H7N04S (201,21)
ber.: C 41,79 H 3,51 N 6,96 S 15,84 gef.: C 41,53 H 3,35 N 6,97 S 15,83
Die Ausgangsverbindung wurde auf die folgende Weise dargestellt:
Analog der Herstellung der 5-Methyl-2-sulfamoyl-furan-3-carbonsäure (siehe Ausgangsverbindung des Beispiels 1) wurde 2-Äthylfuran mit Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex zum Natriumsalz der 5-Äthylfuran-2-sulfonsäure mit einer Ausbeute von 32,5 % der Theorie sulfoniert, anschliessend mit Phosphorpentachlorid chloriert und mit tert.-Bütylamin zum 5-Äthyl-N-tert.-butyl-furan-2-sulfonamid [Schmelzpunkt: 71-72°C (aus Petroläther)];
1H-NMR (CDClj): Ô = 6,95 (d, 1, J = 2Hz, 3-H), 6,15 (d, 1, J = 2Hz, 4-H), 4,7 (s, 1, NH, austauschbar), 2,73 (q, 2, CH->), 1,30 (m, 12, -CH2CH, und C(CH3)3)]
mit einer Ausbeute von 48 % der Theorie umgesetzt. Auch die beiden nächsten Umsetzungen erfolgten analog der 5-Methylfur-
an-Verbindung: Die MetallierungmitButyllithium und Carbo-
xylierung mit Kohlendioxid lieferte die 5-Äthyl-2-(N-tert.-bu-
tyl)-sulfamoyl-furan-3-carbonsäure [Schmelzpunkt: 118-119°C
(aus Cyclohexan)] mit einer Ausbeute von 59 % der Theorie, die trocken 2 h auf 160° C erhitzt wurde und die 5-Äthyl-2-sulfamoyl-
furan-2-carbonsäure [Schmelzpunkt: 186°C (aus Essigester);
1H-NMR ([d6]-DMSO): ô = 6,6 (s, 1,4-H), 2,73 (q, 2, CH2), 1,25
(t, 3, CHj) und 2 austauschbare Protonen;
C7H„N0,S (219,22)
ber.: C 38,35 H 4,14 N 6,39 S 14,63
gef.: C 38,33 H 4,04 N 6,70 S 14,56]
mit einer Ausbeute von 87% der Theorie lieferte.
Beispiel 4
4,5-Dimethyl-furo[3,2-d] isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid 4.1 Aus 4,5-Dimethyl-2-sulfamoyl-furan-3-carbonsäure
1,0 g (4,6 mMol) 4,5-Dimethyl-2-sulfamoyl-furan-3-carbon-säure wurde mit 0,96 g (4,6 mMol) Phosphorpentachlorid in Toluol analog dem Beispiel 1 umgesetzt und ergab 0,68 g (73 % der Theorie) 4,5-Dimethyl-furo[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid; Rf-Wert: 0,21 (DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F254, Schichtdicke 0,25 mm, Laufmittel: Äthylenchlorid/Essigester/ Eisessig = 100:30:5).
C7H7N04S (201,21)
ber.: C 41,79 H 3,51 N 6,96 S 15,94 gef.: C 41,50 H 3,56 N 6,92 S 15,98
Die Ausgangsverbindung wurde auf die folgende Weise dargestellt:
Analog der Herstellung der 5-Methyl-2-sulfamoyl-furan-3-carbonsäure (siehe Ausgangsverbindung des Beispiels 1) wurde 2,3-Dimethyl-furan [K. C. Rice und J. R. Dyer, J. Reterocycl. Chem. 12,1325(1975)] mitSchwefeltrioxid-Pyridin-Komplex
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zum 4,5-Dimethyl-furan-2-sulfonsäurenatriumsalz umgesetzt und mit Phosphorpentachlorid und tert.-Butylamin behandelt. Man erhält mit einer Ausbeute von 34 % der Theorie N-tert.-Buty]-4,5-dimethyl-furan-2-sulfonamid;
Schmelzpunkt: 95-96°C (aus Petroläther);
1H-NMR (CDCh): ô = 6,85 (s, 1.3-H), 4,6 (s, 1, NH, austauschbar), 2,30 (s, 3, 5-CHj), 2,00 (s, 3,4-CH,), 1,26 (s, 9, C(CH3)3).
Die anschliessende Metallierung mit Butyllithium und Carbo-xylierung mit Kohlendioxid lieferte die 4,5-Dimethyl-2-(N-tert.-butyl)-sulfamoyl-furan-3-carbonsäure [Schmelzpunkt:
114-115° C (aus Petroläther)] in einer Ausbeute von 70 % der Theorie. Diese Carbonsäure wurde durch trockenes Erhitzen im Vakuum in die 4,5-Dimethyl-2-sulfamoyl-furan-2-carbonsäure [C7H9N05S (219,22)
ber.: C 38,35 H 4,14 N 6,39 S 14,63 gef.: C 38,40 H 4,01 N 6,45 S 14,50]
mit einer Ausbeute von 16 % der Theorie übergeführt.
4.2 Aus 2-(tert.-Butyl)-4,5-dimethyl-furo[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid
0,5 g (2,3 mMol) 2-(tert.-Butyl)-4,5-dimethyl-furo[3,2-d]iso-thiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid wurden im Vakuum 2 h auf 175° C erhitzt und nach dem Abkühlen wurde der Reaktionsrückstand säulenchromatographisch (Laufmittel: Äthylenchlorid/Essigester/Eisessig, 100:30:5) gereinigt und ergab 35 mg (75 % der Theorie) 4,5-Dimethyl-furo-[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid;
C7H7N04S (201,21)
ber.: C 41,79 H 3,51 N 6,96 S 15,94
gef.: C 41,60 H 3,65 N 7,02 S 15,84
Die Ausgangsverbindung wurde auf die folgende Weise dargestellt:
1,7 g (6,2 mMol) 4,5-Dimethyl-2-(N-tert.-butyl)-sulfamoyl-furan-3-carbonsäure wurden in 5 g Polyphosphorsäure 30 min auf 60°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und eingeengt und ergab 0,65 mg (41 % der Theorie) 2-(tert.-Butyl)-4,5-dimethyl-furo[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid; C„H,,N04S (257,31)
ber.: C 51,35 H 5,88 N 5,44 S 12,46 gef.: C 51,20 H 5,91 N 5,32 S 12,32
Beispiel 5
5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid
5.1 Aus 5-Methyl-2-(N-tert.-butyl)-sulfamoyl-thiophen-3-car-
bonsäure
139 g (0,5 Mol) 5-Methyl-2-(N-tert.-butyl)-sulfamoyl-thio-phen-3-carbonsäure wurden portionsweise in 500 ml frisch bereitete und auf 60° C abgekühlte Polyphosphorsäure (hergestellt bei 140°C aus 570 g Phosphorpentoxid und 250 ml 85%iger Phosphorsäure) eingetragen. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei dieser Temperatur gerührt und anschliessend auf Eis gegossen. Das ausgefallene Rohprodukt wurde abfiltriert, mit etwas Eiswasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol wurden 98,5 g (97 % der Theorie) 5-Methyl-thie-no[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid erhalten;
Schmelzpunkt 231°C;
IR (KBr): 3200 (NH), 1740 (CO), 1325 und 1150 cm"1 (S02);
'H-NMR ([df,]-DMSO): 6 = 7,2 (d, 1, J = 1 Hz, 4-H), 2,6 (d, 3, J
= 1 Hz, CH3) und 1 austauschbares Proton.
QJHUNO,S, (203,23)
ber.: C 35,46 H 2,48 N 6,89 S 31,55
gef.: C 35,35 H 2,64 N 7,10 S 31,40
Die Ausgangsverbindung wurde auf die folgende Weise dargestellt:
208 g ( 1,0 Mol) Phosphorpentachlorid wurden unter Rühren und Kühlung in 291 g (2,5 Mol) Chlorsulfonsäure portionsweise eingetragen. Nach dem Abklingen der Chlorwasserstoffentwicklung wurden bei einerTemperatur von 10°C 98 g (1,0 Mol) 2-Methyl-thiophen unter Rühren zugetropft und nach beendeter Zugabe wurde noch 10 min gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch auf 2,5 kg Eis gegossen und das entstandene Sulfochlorid durch Extraktion mit fünfmal 500 ml Äther abgetrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde in 200 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und in eine Lösung von 183 g (2,5 Mol) tert.-Butylamin in 100 ml Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 20°C unter Rühren eingetropft. Anschliessend wurde eine Stunde bei Raumtemperatur und 20 min bei 70° C Badtemperatur gerührt und das auskristallisierte tert.-Butylamin-Hydrochlorid abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt und der Rückstand in Äther aufgenommen. Es wurde mit 2n Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und erneut eingeengt. Das erhaltene Rohmaterial wurde aus Cyclohexan umkristallisiert und ergab 182 g (78 % der Theorie) N-tert.-ButyI-5-methyl-thiophen-2-sulfonamid; Schmelzpunkt: 89° C.
117 g (0,5 Mol) N-tert.-Butyl-5-methyl-thiophen-2-sulfonamid wurden in 11 getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst und auf —40° C gekühlt. Unter Stickstoffatmosphäre wurden in diese Lösung 640 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,05 Mol) getropft, wobei die Temperatur unter —40°C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde 30 min bei -20° C gerührt, auf —60° C gekühlt und ein Kohlendioxidstrom über das Reaktionsgemisch geleitet. Die stark exotherme Reaktion wurde bei —50° C gehalten und nach beendeter Umsetzung wurde noch weitere 10 min Kohlendioxid übergeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde auf —10° C erwärmt, mit konz. Salzsäure (ca. 110 ml) vorsichtig angesäuert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther (ca. 31) aufgenommen und mit Wasser (ca. 2,5 1) gewaschen.
Trocknen und Einengen der Ätherphase lieferte das Rohmaterial, das, aus Benzol umkristallisiert, 114 g (82% der Theorie) 5-Methyl-2-(N-tert.-butyl)-sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäure ergab;
Schmelzpunkt: 178°C;
IR (CHiGU): 1730 und 1690 cm"1 (CO), 1335 und 1160 (SO-,); 'H-NMR (CDC1, + CD,OD): ô = 7,2 (d, 1, J = 0,5 Hz, 3-H), 2,52 (d, 3, J = 0,5, CH3), 1,26 (s, 9, C(CH3)3), 2 austauschbare Protonen.
Cl0H,,NO4S2 (277,37)
ber.: C 43,30 H 5,45 N 5,05 S 23,12
gef.: C 43,50 H 5,48 N 4,91 S 22,82
5.2 Aus 5-Methyl-2-sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäure durch Umsetzung mit Polyphosphorsäure
0,5 g (2,26 mMol) 5-Methyl-2-sulfamoyl-thiophen-3-carbon-säure wurden analog dem Beispiel 5.1 umgesetzt und ergaben 0,44 g (96 % der Theorie) 5-MethyI-thieno[3,2-d]isothiazoI-3(2H)-on-l,1-dioxid;
Schmelzpunkt: 231°C (aus Methanol);
QH,N03S, (203,23)
ber.: C 35,46 H 2,48 N 6,89 S 31,55 gef.: C 35,50 H 2,50 N 6,78 S 31,48
Die Ausgangsverbindung wurde auf die folgende Weise dargestellt: 5,0 g (18 mMol) 2-(N-tert.-Butyl)-sulfamoyl-5-methyl-thiophen-3-carbonsäure wurden in 20 ml o-Dichlorbenzol 4 h unter Rühren auf 140° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen Äther und der äquivalenten Menge
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verdünnter wässriger Natronlauge verteilt. Nach dem Abtrennen der Ätherphase wurde der wässrige Teil mit Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Material abgesaugt. Umkristallisation aus
Essigester/Cyclohexan lieferte 3,3 g (83 % der Theorie) 5-Me-
thyl-2-sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäure; 5
Schmelzpunkt: 198°C.
C6H7N04S2 (221,26)
ber.: C 32,57 H 3,19 N 6,33 S 28,98
gef.: C 32,89 H 3,30 N 6,34 S 28,90
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5.3 Aus 5-Methyl-2-sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäure durch Umsetzung mit Phosphorpentachlorid
0,5 g (2,26 mMol) 5-Methyl-2-sulfamoyl-thiophen-3-carbon-säure wurden mit 0,5 g (2,2 mMol) Phosphorpentachlorid in 30 ml wasserfreiem Toluol 9 h unter Rückfluss erhitzt. Eine dem 15 Beispiel 1 analoge Aufarbeitung lieferte 0,41g (89 % der Theorie) 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid; Schmelzpunkt: 231°C (aus Methanol).
5.4 Aus 5-Methyl-2-sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäure durch Er- 20 hitzen in Gegenwart katalytischer Mengen p-Toluolsulfonsäure
0,1 g (0,45 mMol) 5-Methyl-2-sulfamoyl-thiophen-3-carbon-säure wurde in 60 ml wasserfreiem Toluol in Gegenwart von 5 mg p-Toluolsulfonsäure 10 h am Wasserabscheider erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingeengt und säulenchromatographisch aufgetrennt. Es wurden 0,40 mg (49 % der Theorie) 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid erhalten;
Schmelzpunkt: 231°C (aus Methanol).
25
Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde weitgehend in
Äthanol gelöst und das Filtrat nach dem Absaugen mit Äther versetzt. Es kristallisierten 2,1 g (91 % der Theorie) 5-Methyl-
thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-Natriumsalz aus
[Schmelzpunkt: 325°C (Zersetzung);
C6H4NNa03S2 (225,22)
ber.: C 32,00 H 1,79 N 6,22 S 28,47
gef.: C 32,00 H 1,91 N 6,13 S 28,50],
das durch Lösen in Wasser und Ansäuern mit Salzsäure in das 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid [Schmelzpunkt: 231° C] übergeführt werden kann.
Die Ausgangsverbindung kann zum Beispiel auf die folgende Weise hergestellt werden:
3,0 g (13 mMol) 5-Methyl-2-sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäu-re wurden mit 150 ml methanolischer Salzsäure 2 h bei Raumtemperatur gerührt und 2 h am Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und in Äther gelöst. Waschen mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser, Trocknen, Einengen im Vakuum und Umkristallisieren aus Methanol/W asser lieferte 2,9 g (95 % der Theorie) 5-Methyl-2-sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäure-methylester;
Schmelzpunkt: 137—138°C.
C7H9N04S2 (235,29)
ber.: C 35,73 H 3,86 N 5,95 S 27,25 gef.: C 36,20 H 4,00 N 5,95 S 27,50
5.5 Aus 2-tert.-Butyl-5-methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid
0,2 g (0,77 mMol) N-tert.-Butyl-5-methyl-thieno[3,2-d]iso-thiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid wurden 8 h in o-Dichlorbenzol unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen Äther und wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die abgetrennte wässrige Lösung wurde angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Einengen und Umkristallisieren aus Methanol lieferte 0,13 g (83 % der Theorie) 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid; Schmelzpunkt: 231°C;
QH5NO3S0 (203,23)
ber.: C 35,46 H 2,48 N 6,89 S 31,55 gef.: C 35,50 H 2,50 N 6,78 S 31,48
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Die Herstellung der Ausgangsverbindung erfolgt zum Beispiel auf die folgende Weise:
3,0 g (10,8 mMol) 2-(N-tert.-Butyl)-sulfamoyl-5-methyl-thio-phen-3-carbonsäure wurden mit 2,25 g (10,8 mMol) Phos- 50
phorpentachlorid in 60 ml Toluol 7 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde heiss filtriert, abgekühlt und mit 300 ml Äther versetzt. Es wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert und ergab 1,5 g 55 (54 % der Theorie) 2-tert.-Butyl-5-methyl-thieno[3,2-d]iso-thiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid;
Schmelzpunkt: 80-81°C;
ClnHnNO,S, (259,35)
ber.: C 46,31 H 5,05 N 5,40 S 24,73 60
gef.: C 46,39 H 5,15 N 5,44 S 24,45
5.6 Aus 5-Methyl-2-sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäure-methyle-ster
2,4 g (10,2 mMol) 5-Methyl-2-sulfamoyl-thiophen-3-carbon- 65 säuremethylester wurden in eine Lösung von 0,24 g (10,2 mMol) Natrium in 50 ml wasserfreiem Methanol eingetragen. Nach 4-stündigem Erhitzen unter Rückfluss wurde im Vakuum zur
Beispiel 6
Salze des 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxids
6.15-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-na-
triumsalz
20,3 g (0,1 Mol) 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid wurden in 500 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 4,0 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingeengt, aus Äthanol/Äther umkristallisiert und lieferte 17,5 g (78 % der Theorie) 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-natriumsalz; Schmelzpunkt: 325°C (Zersetzung);
IR (KBr): 1630 cm"1 (CO).
C6H4NNa03S2 (225,22)
ber.: C 32,00 H 1,79 N 6,22 S 28,47 gef.: C 32,20 H 1,88 N 6,01 S 28,15
6.25-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-cal-ciumsalz
0,49 g (12,3 mMol) Calcium wurden mit 500 ml Methanol versetzt und unter Rückfluss zur Reaktion gebracht. In die erhaltene Suspension wurden 5,0 g (24,6 mMol) 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid eingetragen. Die entstandene Lösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde aus wenig Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab 3,9 g (71 % der Theorie) 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-calciumsalz ;
Schmelzpunkt: 306-308°C (Zersetzung).
C12H8CaNo07S4 (444,55)
ber.: C 32,42 H 1,81 N 6,31 S 28,85 gef.: C 32,55 H 2,05 N 6,12 S 28,88
6.35-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-am-moniumsalz
Hergestellt analog dem Beispiel 2.1 aus 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid und wässrigem Ammoniak in einer Ausbeute von 81 % der Theorie;
Schmelzpunkt: 224°C (aus Äthanol/Äther).
QH8N,0,S, (220,28)
ber.: C 32,72 H 3,66 N 12,72 S 29,11 gef.: C 32,90 H 3,46 N 12,62 S 29,20
9
638 222
6.4 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid-ka-Iiumsalz
Hergestellt analog dem Beispiel 2.1 aus 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazoI-3(2H)-on-l, 1-dioxid und wässriger Kalilauge in einer Ausbeute von 84% der Theorie;
Schmelzpunkt: 297°C (aus Äthanol/Äther).
CftH4KNO,S, (241,34)
ber.: C 29,86 H 1,67 N 5,80 S 26,57 gef.: C 29,81 H 1,74 N 5,98 S 26,35
Beispiel 7
5-Äthyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid
42,0 g (0,144 Mol) 5-Äthyl-2(N-tert.-butyl)-sulfamoyl-thio-phen-3-carbonsäure wurden in 150 ml Polyphosphorsäure eingetragen und 20 min auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und das ausgefallene Rohprodukt wurde abfiltriert, mit etwas Eiswasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Benzol und aus Essigester wurden 15,9 g (51 % der Theorie) 5-Äthyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid erhalten;
Schmelzpunkt: 143°C;
IR (CHiCl->): 3350 (NH), 1740 (CO), 1340 und 1150 cm"1 (SO,);
C7H7NO,S, (217,27)
ber.: C 38,70 H 3,25 N 6,45 S 29,52
gef.: C 38,50 H 3,24 N 6,33 S 29,80
Die Ausgangsverbindung wurde auf die folgende Weise dargestellt:
222 g ( 1,07 Mol) Phosphorpentachlorid wurden unter Rühren und Kühlung in 310 g (2,7 Mol) Chlorsulfonsäure portionsweise eingetragen. Nach Abklingen der Chlorwasserstoffentwicklung wurden bei einer Temperatur von 20° C100 g (0,89 Mol) 2-Äthylthiophen unter Rühren zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran aufgenommen und in eine Lösung von 169 g (2,3 Mol) tert.-Butylamin in 200 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h am Rückfluss erhitzt, vom ausgefallenen tert.-Butylamin-Hydrochlorid abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es wurde 147 g Rohmaterial erhalten, das über eine Kieselgelsäule (4 kg Kieselgel 40 für die Säulenchromatographie, Korngrösse 0,2-0,5 mm; Elutionsmittel: Cyclohexan/Essigester 4:1) gereinigt, 117,6 g (53 % der Theorie) 5-Äthyl-N-tert.-butyl-thiophen-2-sulfonamid ergab;
Schmelzpunkt: 38° C;
CmHi7NO->Si (247,39)
ber.: C 48,55 H 6,93 N 5,66 S 25,92 gef.: C 48,20 H 6,86 N 5,72 S 25,60
56,8 g (0,23 Mol) 5-Äthylen-N-tert.-butyl-thiophen-2-sulfona-mid wurden in 500 ml getrocknetem Tetrahydrofuran gelöst und auf —20°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 310 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium (0,5 Mol) in Hexan zugetropft. Nach 2 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf festes Kohlendioxid (Trockeneis) gegossen, eingeengt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die wässrige Phase wurde angesäuert und mit Äther ausgeschüttelt. Der Ätherextrakt wurde eingeengt und aus Cyclohexan/Petroläther umkristallisiert: Ausbeute 42 g (63 % der Theorie) 5-Äthyl-2-(N-tert.-butyl)-sulfamoyl-thio-phen-3-carbonsäure ;
Schmelzpunkt: 135°C;
C11H17NO4S2 (291,40)
ber.: C 45,34 H 5,88 N 4,81 S 22,01 gef.: C 45,40 H 5,91 N 4,90 S 22,00
Beispiel 8
5-Äthyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid-natrium-salz
10,5 g (48 mMol) 5-Äthyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid wurden in Äthanol gelöst. Diese Lösung wurde mit wässriger Natronlauge auf pH 7 gebracht und anschliessend im Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisation aus Tetrahydrofuran wurden 6,6 g (57,5 % der Theorie) 5-Äthyl-thieno[3,2-d]isothia-zol-3(2H)-on-l, 1-dioxid-natriumsalz erhalten ;
Schmelzpunkt: 273-275°C (Zersetzung);
C7H6NNa03S-, (239,26)
ber.: C 35,14 H 2,53 N 5,86 S 26,80 gef.: C 34,90 H 2,67 N 5,69 S 26,70
Beispiel 9
4,5-Dimethyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid
20,0 g (68,6 mMol) 2-(N-tert.-butyl)-sulfamoyl-4,5-dimethyl-thiophen-3-carbonsäure wurden in 100 ml Polyphosphorsäure eingetragen und 1 h auf 80°C erhitzt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und das auskristallisierte Rohmaterial (14 g) wurde abfiltriert, getrocknet und zweimal aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute: 12,5 g (84% der Theorie) 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid; Schmelzpunkt: 187°C;
IR (CHoCl-i): 3350 (NH), 1730/1720 (CO), 1340 und 1175 cm"1 (SO,).
'H-NMR (CDCI3): ô 7,5 (1, NH, austauschbar), 2,5 (3, s, 5-
CH,), 2,35 (3, s, 4-CH).
c7h-n01s2 (217,27)
ber.: C 38,70 H 3,25 N 6,45 S 29,52
gef.: C 38,50 H 3,21 N 6,39 S 29,35
Die Ausgangsverbindung wurde auf die folgende Weise dargestellt:
22,0 g (0,196 Mol) 2,3-Dimethylthiophen wurden analog der Umsetzung des 2-Äthylthiophens (siehe Ausgangsverbindung des Beispiels 7) mit Chlorsulfonsäure/Phosphorpentachlorid zum 4,5-Dimethyl-thiophen-2-sulfonsäurechlorid und danach mit tert.-Butylamin zu 25,0 g N-tert.-Butyl-4,5-dimethyl-thiophen-2-sulfonamid
[Schmelzpunkt: 102°C (aus Petroläther);
1H-NMR (CDCU): Ô = 7,35 (s, 1,3-H), 4,8 (s, 1, NH, austauschbar), 2,45 (s, 3,5-CH,), 2,2 (s, 3,4-CH,), 1,35 (s, 9, C(CH3)3); C,oH17N02S2 (247,39)
ber.: C 48,55 H 6,93 N 5,66 S 25,92 gef.: C 48,40 H 6,97 N 5,66 S 25,70]
mit einer Ausbeute von 51,5% der Theorie umgesetzt.
Die anschliessende Umsetzung mit n-Butyllithium in Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen — 60° C bis — 20° C und mit Kohlendioxid ebenfalls bei — 60°C bis — 20°C lieferte 26,3 g (90 % der Theorie) 2-(N-tert.-Butyl)-sulfamoyl-4,5-dimethyl-thiophen-3-carbonsäure ;
Schmelzpunkt: 193-194°C (aus Benzol);
IR (KBr): 3230 (NHund OH), 1725 und 1710 (CO), 1310 und 1130 cm"! (SO,);
1h-nmr (cdc13 + cd3oh): ô = 2,4 (s, 3,5-ch3), 2,28 (s, 3,4-ch3), 1,3 (s, 9, c(ch3)3) und 2 austauschbare Protonen.
Beispiel 10
Salzedes4,5-Dimethyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxids
10,14,5-Dimethyl-thieno[3,2-dJisothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid-natriumsalz
3,0 g (13,8 mMol) 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-d]isothiazoI-3(2H)-on-l, 1-dioxid wurden in einer wässrigen Lösung von 1,16 g (13,8 mMol) Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und aus Äthanol
5
10
15
20
25
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35
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45
50
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65
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10
umkristallisiert: 2,5 g (76 % der Theorie) 4,5-Dimethyl-
thieno[3,2-d]isothiazol-3 (2H)-on-l, 1-dioxid-natriumsalz ;
Schmelzpunkt: über 250°C (Zersetzung);
C7H6NNa03S2 (239,26)
ber.: C 35,14 H 2,59 N 5,85 S 26,80
gef.: C 35,40 H 2,70 N 5,88 S 26,90
10.2 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid-calciumsalz
In 50 ml siedendem Wasser wurden 37 mg (0,5 mMol) Cal-ciumhydroxid und 217 mg (1 mMol) 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid eingetragen. Die nahezu klare Lösung wurde filtriert und auf 1 ml eingeengt. Es kristallisierten 180 mg (76 % der Theorie) 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxid-calciumsalz aus ;
Schmelzpunkt: >320°C (Zersetzung).
C14H12N206S4Ca (472,61)
ber.: C 35,58 H 2,56 N 5,93 S 27,14 gef.: C 35,30 H 2,71 N 5,74 S 26,84
Beispiel 11
4-Äthyl-5-methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid
3,05 g (10 mMol) 4-Äthyl-5-methyl-2-(N-tert.-butyl)-sulfa-moyl-thiophen-3-carbonsäure wurden in 20 ml Polyphosphorsäure 30 min auf 65° C erwärmt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Der auskristallisierte Niederschlag wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet: 2,1g (91 % der Theorie) 4-Äthyl-5-methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid; Rf-Wert: 0,19 (DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F254, Schichtdicke 0,25 mm; Laufmittel: Äthylenchlorid/ Essigester/Eisessig, 100:30:5)
C8H9N03S2 (231,29)
ber.: C 41,54 H 3,92 N 6,06 S 27,73 gef.: C 41,35 H 3,90 N 6,14 S 27,62
Die Ausgangsverbindung wurde auf die folgende Weise dargestellt:
3-Äthyl-2-methyl-thiophen [W. Steinkopf, A. Merckollund H. Strauchritter, Liebigs Ann. Chem. 545,45 (1940)] wurde analog dem 2-Methylthiophen (siehe Beispiel 5) mit Phosphorpentachlorid und Chlorsulfonsäure umgesetzt und das entstandene Sulfonsäurechlorid mit tert.-Butylamin behandelt. Die Metallierung mit n-Butyllithium und Carboxylierung mit Kohlendioxid lieferte ebenfalls analog der Bildung der 5-Methyl-2-(N-tert.-butyl)-sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäure die 4-Äthyl-5-methyl-2-(N-tert.-butyl)-sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäure; Rf-Wert: 0,27 (DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F254, Schichtdicke 0,25 mm; Laufmittel: Äthylenchlorid/Essigester/Eisessig, 100:30:5);
C!2H19N04S2 (305,42)
ber.: C 47,19 H 6,27 N 4,59 S 21,00
gef.: C 46,95 H 6,31 N 4,52 S 20,92.
Die Verbindungen der Formel I oder ihre Salze können in an sich üblicher Weise zu Zubereitungsformen wie Tabletten, Pulver oder Lösungen eingearbeitet werden.
Die folgenden Beispiele mögen dies verdeutlichen:
Beispiel I
Süssstofflösung, enthaltend 20 mg Natriumsalz des 5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxids in 1 ml
In 100 ml destilliertem Wasser werden bei 60° C nacheinander die folgenden Substanzen unter Rühren gelöst:
0,1 g Sorbinsäure,
1,2 g Citronensäure,
1,5 g Dinatriumphosphat,
2,0 g Natriumsalz des Süssstoffes.
1 ml (entspricht ca. 20 Tropfen) enthalten 20 mg des oben genannten Süssstoffes, dies entspricht der Süsskraft von ca. 2 Stück Würfelzucker.
Beispiel II
Tabletten zum Süssen, enthaltend 5 mg 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,1-dioxid Zusammensetzung einer Tablette:
Süssstoff 5,0 mg
Natriumhydrogencarbonat 2,5 mg
Sorbit pulv. 42,5 mg
Der Süssstoff wird mit dem Natriumhydrogencarbonat und Sorbit gut vermischt und bei einer relativen Luftfeuchte von maximal 60° C zu Tabletten verpresst.
1 Tablette entspricht der Süsskraft von etwa einem Stück Würfelzucker.
Beispiel III
Tabletten zum Süssen, enthaltend 10 mg Calciumsalz des 5-Methyl-thieno [3,2-d]isothiazol-3 (2H) -on-1,1-dioxids Zusammensetzung einer Tablette:
Calciumsalz des Süssstoffes 10 mg
Sorbit 40 mg
DerSüssstoffwird mit dem Sorbit gut vermischt und zu Tabletten verpresst. 1 Tablette entspricht der Süsskraft von etwa einem Stück Würfelzucker.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
M

Claims (11)

638 222
1. Kondensierte Isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxide der Formel I
0
(I),
worin
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;
Ri ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe, und
R2 die Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, und deren physiologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
2.5-Methyl-thieno[3,2-d]isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid.der Formel Ia
0
- h
(la),
30
und dessen physiologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen nach Patentanspruch 1.
3. Kondensierte Isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxide der Formel I
35
(I),
40
45
50
55
worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Ri ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe und R2 die Äthylgruppe bedeuten, wobei aber R2 auch die Methylgruppe bedeuten kann, sofern R, die Methyl- oder Äthylgruppe und/oder X ein Sauerstoffatom darstellen sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen nach Patentanspruch 1.
2
PATENTANSPRÜCHE
4.4,5-Dimethyl-thieno[3,2-d]-isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid und dessen physiologisch unbedenkliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen nach Patentanspruch 1.
5. Süssstoff-Zubereitungsform, enthaltend ein oder mehrere kondensierte Isothiazol-3(2H)-on-l, 1-dioxide der Formel I oder 60 deren physiologisch unbedenkliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen neben Hilfsstoffen.
6. Verwendung eines kondensierten Isothioazol-3(2H)-on-l, 1-dioxids der Formel I und/oder seiner physiologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen als Süss-stoff.
7. Verfahren zur Herstellung von kondensierten Isothiazol-3(2H)-on-l,l-dioxiden der Formel I
- h
(I),
io worin
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom;
R[ ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe; und
15 R2 die Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, und von deren physiologisch unbedenklichen Salzen mit artorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Sulfamoyl-3-carbonsäurederivat der Formel II
20
COR,
25
•so2-nh-r
CID,
worin R3 ein Wasserstoffatom oder einen tert.-Alkylrest mit 4 bis 19 Kohlenstoffatomen und R4 eine nukleophil austauschbare Gruppe darstellen, cyclisiert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre physiologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt.
8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II, worin R4die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxy grappe, deren Arylrest eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, eine Phenylalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil oder ein Halogenatom bedeutet, ausgeht.
9. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung in Gegenwart saurer Agenzien, wie Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Schwefelsäure oder von Gemischen dieser Säuren bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C vornimmt.
10. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung in Gegenwart von basischen Agenzien, wie Natriummethylat, bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C vornimmt.
11. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung durch blosses Erhitzen auf Temperaturen zwischen 100 und 200° C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsmittels, vornimmt.
CH1126078A 1977-11-05 1978-11-01 Kondensierte isothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als suessstoffe. CH638222A5 (de)

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