DE2534689B2

DE2534689B2 - 23-Dihydro-3-oxo-thieno-isothiazol-1,1-dioxide

Info

Publication number: DE2534689B2
Application number: DE752534689A
Authority: DE
Inventors: Dieter Prof. Dr. Binder; Otto Prof. Dr. Hromatka
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1974-09-16
Filing date: 1975-08-02
Publication date: 1979-03-01
Also published as: JPS5156491A; DK411275A; TR18417A; FR2284323B1; NL7510886A; DE2534689C3; GB1511340A; DE2534689A1; DD122543A5; AU8440275A; HU172609B; CS184788B2; CA1062262A; CH616427A5; ES440990A1; SU582767A3; SE424443B; IL48009A; US4028373A; SE7510274L

Description

ί if NH

IO

(Π)

(III)

Die Erfindung betrifft thienokondensierte 2,3-Dihydro-3-oxo-isothiazol-1,1-dioxide, die sich durch überragende Süßkraft, Abwesenheit von Nebengeschmack und Ungiftigkeit auszeichnen, sowie Verfahren zu deren Herstellung. Sie stellen die Thiophenanalogen des bekannten Saccharins, dem o-Sulfobenzoesäureimid, dar.

Von den als Süßstoff geeigneten chemischen Verbindungen haben nur sehr wenige praktische Verwendung gefunden und von diesen erfüllt keine die 3 Bedingungen hohe Süßkraft, Ungiftigkeit und Abwesenheit eines Beioder Nachgeschmacks gleichzeitig.

Infolge des zunehmenden Bedarfs von Süßstoffen bestand daher die Aufgabe einen Süßstoff vorzuschlagen, der den genannten 3 Kriterien entspricht

Diese Aufgabe wurde überraschenderweise gelöst mit den Verbindungen der Formeln

und deren nicht toxische wasserlösliche Salze.

2. Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalze der ^-Dihydro-S-oxo-thieno-isothiazol-U-dioxide der Formeln I bis III, gemäß Anspruch 1.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII

NH (2,3-Dihydro-3-oxo-thieno[3,4-d]

(D isothiazol-l ,1 -dioxid)

SO₂NHR₁ S'

N H (2,3-Dihydro-3-oxo-th-eno[2,3-d]

(ID

4(1

-:n der die Reste SO₂NHRi und COZ stets an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen und Z eine y, leicht austretende funktionell Gruppe, bedeutet, und Ri Wasserstoff oder einen tertiären Alkylrest bedeutet, in Gegenwart eines Kondensationsmittels in an sich bekannter Weise cyclisiert und gegebenenfalls erhaltene freie Säuren in Salze umwandelt.

4. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel XII verwendet in der Z die Reste OH, NH₂ oder OR bedeutet, wobei R für einen niedrigmolekularen Alkylrest steht ₄-,

5. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung bei Temperaturen von 50 bis 200⁰C in einem Lösungsmittel ausführt.

6. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekenn- _w zeichnet, daß man die Cyclisierung insbesondere der Verbindungen der Formel XII in der ZNH₂ oder OR und Ri Wasserstoff bedeutet bei Temperaturen von 50 bis 200⁰C in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalialkoholats durchführt v,

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung, insbesondere der Thiophencarbonsäuren der Formel XII, in der ZOH bedeutet, mit Polyphosphorsäure vornimmt

8. Verwendung der Verbindungen der Formeln I _w bis III gemäß Anspruch I als Zusatz zu Nahrungsund Genußmitteln, diätetischen Lebensmitteln und pharmazeutischen Zubereitungen.

9. Verwendung der Verbindungen der Formeln I bis III gemäß Anspruch 1 als Zusatz zu Futtermitteln.

isothiazol-1,1 -dioxid)

lt. Y NH (2,3-Dihydro-3-oxo-thieno[3,2-d)
~^XCO^/

(III)

isothiazol-l ,1 -dioxid).

sowie deren nicht toxischen und wasserlöslichen Salzen.

Von diesen Verbindungen hat (I) die größte Süßkraft und ist daher bevorzugt

Als Salze der thiophenanalogen Saccharine I bis III kommen alle nicht toxischen d.h. physiologisch unbedenklichen Salze in Betracht. Dies sind vor allem die Alkalisalze wie die Kalium- und insbesondere die Natriumsalze, die Ammoniumsalze, die Erdalkalisalze, insbesondere das Calciumsalz. Weitere in Betracht kommende Kationen der Salze können im Bedarfsfall vom Fachmann ausgewählt werden, da die Kationen wie oben angegeben ungiftig und wasserlöslich sein müssen und diese Eigenschaften bestimmter Kationen von Metallen wohlbekannt sind bzw. im Falle der Wasserlöslichkeit durch einen einfachen Versuch ermittelt werden können.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen (I) bis (IfI) geht man z. B. von den Chlor- bzw. Bromthiophen-Carbonsäuren der Formel IV (bzw. bei der Herstellung von (III) auch von der 2,5-Dichlorthiophen-3-dicarbonsäure) aus, bei denen das Chloratom und die Carboxylgruppen an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen und führt die weiteren Umsetzungen nach dem folgenden Formelschema aus¹:

3 4

(In allen Formeln stehen hierbei die Substituenten an benachbarten Kohlenstoffatomen desThiophenrings)

CI(Br) (TT)-COOH (IV)

's

NaHSOVKCI

SOjK

COOH

PCI₅/
POCI₃^

SO₂Cl

[Tjj-coci (TT-cooH
s \ s'

NH₃ \ ROH

ι ROH
SO₂NH₂ \ SO₃H

(TTj-CONH₂ (TTJ-COOR (R = Alkyl mit I bis 4 C-Atomen)

S \ S''

(XI)

(VII)

(A)

SOCI,

(ΠΙ)— COOR (R = Alkyl mit I bis 4 C-Atomen) S

(VIII)

NH₃ oder R₁NH₂

SO₂-NH

SO₂NHR₁

COOR

(TTj-

(R = H oder Alkyl mit I bis 4 C-Atomen und R₁ = H oder tertiär Alkyl)

(IX)

(IUM), (HD

Die Umsetzung zu den Thiophensaccharinen läßt sich demnach zusammenfassend durch die Cyclisierung von Verbindungen der Formel

SO₂NHR₁

(TTJ-coz

(XII)

beschreiben, in der die Reste SO₂NHR, und COZ stets an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen und Z eine leicht austretende funktioneile Gruppe und insbesondere die Reste OH, NH₂ oder OR bedeutet, wobei R für einen niedrigmolekularen Alkylrest, insbesondere einen Alkylrest mit t bis 4 C-Atomen, steht und Ri Wasserstoff oder einen tertiär Alkylrest mit z. B. 4 bis 13 C-Atomen, insbesondere einen tert. Butylrest bedeutet, mit Hilfe von Kondensationsmitteln die im folgenden beispielsweise angegeben sind und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels.

Im einzelnen kann man so vorgehen, daß man gemäß Weg (A) das Sulfamoyl-thiophencarbonsäureamid XI herstellt, das unmittelbar in Gegenwart von Kondensationsmitteln z. B. von alkoholischer Alkalialkoholatlösung bei normalem oder erhöhtem Druck (bis lOfacher Atmosphärendruck) bei Temperaturen von 50 bis 200⁰C z. B. 120°C zum Thiophensaccharin cyclisiert wird. Als Kondensationsmittel kommen weiterhin Alkali- und Erdalkalihyd'ide, Alkaliamide oder Alkalimetalle in Betracht. Ali Lösungsmittel werden z. B. wasserfreie inerte Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tru-dimethylamino-phosphorsäureamid, Nitromethan, Pyridin, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, besonders aber niedere aliphatische Alkohole, verwendet.

Nach dem Weg (B) wird der Sulfamoyl-thiophencarbonsäureester cyclisiert. Der Ringschluß wird zweckmäßig so vorgenommen, daß man die Ester mit niedermolekularen Alkoholen z. B. Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen der Formel IX, d. s. 3-Sulfamoylthiophen-4-carbonsäureester, 2-Sulfamoylthiophen-3-carbonsäureester und 3-Sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäureester, z. B. mittels Alkalihydroxiden, Alkali- oder Erdalkalialkoholaten, Alkali- oder Erdalakalihydriden, Alkaliamiden oder Alkalimetallen in ihr wasserfreies

Alkali oder Erdalkalisalz verwandelt, oder mit einem quartären Ammoniumhydroxid wie ζ. B. Tetramethylammoniumhydroxid in das wasserfreieTetraalkylammoniumsalz überführt, und dieses in wasserfreien Lösungsmitteln wie z.B. DMF, DMSO, Nitromethan, Pyridin, aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, besonders bevorzugt aber in niederen aliphatischen Alkoholen, zwischen 5U^C C und Siedetemperatur erhitzt.

Gemäß Weg (C) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der Ri Wasserstoff oder tertiär Alkyl und R Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, zweckmäßig dadurch cyclisiert, daß sie ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von festen Katalysatoren wie Metalloxiden z. B. Thorium(IV)oxid oder Aluminiumoxid. Mineralsalzen wie Sulfiden, tertiärem ader sekundärem Calciumphosphat, Aluminiumphosphat, Borphosphat, sauren Ionenaustauschern und Metallen erhitzt und das entstandene Thiophensaccharin als Sublimat erhalten wird, oder daß sie in einem hochsiedenden unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z. B. Toluol, Xylol. Dimethylsulfon und höheren Benzinfraktionen, in Gegenwart von Lewissäuren wie Phosphorpentoxid, Aluminiumchiorid oder Säuren wie Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Arylsulfonsäuren oder sulfonierten Ionenaustauschern oder PCI5 erhitzt, vorzugsweise unter Rückfluß zum Sieden erhitzt wird. Ganz besonders bevorzugt ist jedoch die Cyclisierung durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure.

Als Verbindung der Formel IX kommt auch eine gegebenenfalls am Sulfamoylstickstoff substituierte Thiophencarbonsäure in Betracht So kann beispielsweise Tniophen-3-suIfonsäurechlorid in N-tert-Butylthiophen-3-sulfonamid überführt werden, aus dem sich durch Reaktion mit n-Butyllithium die 3-(N-tert.-ButyI-sulfamoyI)-thiophen-2-carbonsäure gewinnen läßt Diese Thiophencarbonsäure wird dann wie oben angegeben cyclisiert.

Die Zwischenverbindungen der Formeln V bis IX sowie di? 4-Chlor-thiophen-3-carbonsäure sind soweit feststellbar neue Verbindungen, wovon die Chlorsulfonylthiophencarbonsäurechloride der Formel X besonders hervorzuheben sind. Auch die entsprechenden Bromide können in analoger Weise hergestellt werden und eignen sich ebenfalls für die oben beschriebene weitere Umsetzung.

Von ähnlicher Bedeutung sind die Chlorsulfonylthiophencarbonsäureester insbesondere mit Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die sehr geeignete Ausgangsstoffe für die. Herstellung der neuen Thiophensaccharine darstellen.

Die neuen Thienosaccharine der Formeln I, II und III sind saure Verbindungen, die als solche oder insbesondere in Form ihrer nicht toxischen Salze als Süßstoffe Verwendung finden. Die Salze können aus den Verbindungen der Formeln I bis III nach allgemein bekannten Methoden durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen hergestellt werden, welche zur Herstellung der als Süßstoff verwendbaren nicht toxischen Salze geeignet sind; vorzugsweise werden Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder Erdalkalimetalloxide wie Calciumhydroxid verwendet.

Von den erfindungsgemäßen thiophenanalogen Saccharinen hat 2,3-Dihydro-3-oxothieno[3,4d]isothiazol-1.1-dioxid die höchste Süßkraft, es ist etwa 1000 mal süßer als Rohrzucker und damit etwa doppelt so süß wie Saccharin.

Die beiden anderen Isomeren II und III sind zwar etwas weniger süß als Saccharin (ΪΙ 250mal, III 350mal süßer als Rohrzucker), doch zeigen sich alle drei Isomeren in geschmacklicher Hinsicht nach dem Urteil einer größeren Zahl von Geschmacksexperten dem Saccharin unter anderem durch Fehlen jeglichen bitteren Beigeschmacks deutlich überlegen und können bezüglich der Geschmacksqualität nur mit dem als Süßstoff weltweit verbreiteten Cyclamat verglichen werden, demgegenüber sie aber den vielfachen Süßwert aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem atoxisch, auch bei Langzeitapplikation. Dementsprechend eignen sich diese Verbindungen ganz besonders als künstliche Süßstoffe, z. B. zum Süßen von Speisen und Getränken sowie zum Verbessern des Geschmacks von Arzneimitteln. Wegen ihrer hohen Süßkraft und ihrem Mangel an Nährwert sind die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ganz besonders wertvoll zum Süßen der Speisen für Diabetiker sowie Tür Personen, weiche zur Fettleibigkeit neigen oder an Darmerkrankungen leiü^n. Weiter können sie auch als Zusatz für Futtermittel hr der Viehhaltung verwendet werden.

Beispiele

A) Herstellung von 23-Dihydro-3-oxo-thieno[3,4-d]isothiazol-l,1-dioxid(I)

Beispiel 1

jo 2,14 g 4-Sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäuΓemethylester IX werden in 10,2 ml in methanolischer Natriummethylatlösung 18 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Dann wird das Methanol abgedampft, der Rückstand in Wasser und Bicarbonat aufgenommen,

jj die wäßrige Phase mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und mit konz. Salzsäure angesäuert, wobei das Produkt (I) ausfällt. Die Kristalle werden abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Schmp. 258^CC (ab 200⁰C Sublimation). Ausbeute: 80%.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

a) Zu einer siedenden Lösung von 100 g Phosphorpentachlorid in 250 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff werden 25 g des aus der chemischen Literatur bekannten S-Ketothiophan^-carbonsäuremethylesters, gelöst in wenig abs. Tetrachlorkohlenstoff, während 2 Stunden zugetropft. Dann wird noch 15 Stunden bis zur Beendigung der HCI-Entwicklung

-,0 unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Hauptmenge der Phosphorchloride vertrieben wird. Der Rückstand wird mit Eiswasser I Stunde gerührt, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase noch einmal mit Methyienchlorid ausgeschüttelt,die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Das verbleibende braune Öl, bestehend aus 4-Ch!orthiophen-3-carbonsäure-

bo chlorid, wird nun mit 2n wäßriger Natronlauge bei 50⁰C so lange erwärmt, bis eine homogene braune Lösung entstanden ist. Diese wi>-d einmal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, mit konz. HCI angesäuert und die ausfallenden Kristalle, beste-

b"5 hend aus r_Oher 4-Chlorthiophen-3-carbonsäure

(IV), abgesaugt Zur Reinigung werden die abgesaugten Kristalle in Bicarbonat gelöst und mit konz. Salzsäure wieder ausgefällt. Es kann aus Wasser

umkristallisiert werden. Schmp. 164°C. Ausbeute: 23%.

b) In einem Glasautoklav werden 8,6 g 4-Chlorthiopen-3-carbonsäure (IV) in 23 ml 2,1 g Natriumhydroxid enthaltendem Wasser gelöst, eine Lösung von 5,6 g Natriumhydrogensulfit in 16 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit 30%iger Natronlauge gerade alkalisch gemacht. Dann wird mit 0,43 g Kupfer(l)-chlorid versetzt und 16 Stunden auf 14O-I42"C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das rote Kupfer (l)-oxid abgesaugt und das Filtrat mit 7 ml konz. HCI angesäuert, wobei nicht umgesetztes Ausgangsprodukt ausfällt, das durch Ausschütteln mit Methylenchlorid entfernt wird. Die saure Lösung wird unter erwärmen mit 12 g Kaliumchlorid versetzt, wobei sich nach Kühlen auf OC das Kaliumsaiz der 4-Sulfo-thiophen-3-carbonsäure (V) in farblosen Kristallen abscheidet. Ausbeute: 80%.

Elementaranalyse:

Ber.: C 24.28, H 1,22;
gef.: C 24.28, H 1,21.

c) 8.2 g des Kaliumsalzes der 4-Sulfo-thiophen-3-carbonsäure (V) werden in 50 ml Wasser gelöst und diese Lösung durch eine lonenaustauschersäule (stark saurer Ionenaustauscher), die mit Protonen beladen ist, fliessen gelassen, wobei so lange mit Wasser nachgespült wird, bis der pH-Wert der ausfließenden Lösung 5 beträgt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der kristalline Rückstand, bestehend aus 4-Sulfo-thiophen-3-carbonsäure (Vl), aus wenig Wasser umkristallisiert. Schmp. 154° C, Ausbeute: 95%.

d) Man löst 7,6 g 4-Sulfo-thiophen-3-carbonsäure (Vl) in 140 ml abs. Methanol und 65 ml abs. Chloroform und erhitzt die Mischung unter Rückflußkühlung zum Sieden, wobei das Reaktionswasser als ternäres Azeotrop (Chloroform. Methanoi. Wasser) über eine Füllkörperkolonne (1 m) abdestilliert wird (die Veresterung erfolgt durch die Sulfogruppe autokatalytisch). Dann wird unier vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand zur Entfernung von Spuren Methanol mit !0OmI Chloroform versetzt und bei Normaldruck eingedampft. Das verbleibende braune Öl. bestehend aus 4-Suifothiophen-3-carbonsäuremethylester (VII), kristallisiert nach dem Erkaiten sofort aus. Die Kristalle sind jedoch hygroskopisch und zerfließen so schnell an der Luft, daß eine genaue Schmelzpunktbestimmung nach Kof'er nicht möglich ist. Ausbeute: 100%.

e) 7.4 g roher 4-Sulfo-thiopheπ-3-caΓbonsäuremethylester (VlI) werden in 50 ml Thionylchlorid gelöst, und die Mischung wird 16 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Dann wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und das verbleibende hellgelbe Öl, bestehend aus

4-Chlorsulfonyl-thiophen-3-carbonsäuremethylester (VIII), mit Petroläther zur Kristallisation gebracht. Schmp. nach Umkristallisieren aus Petroläther: 71 ° C. Ausbeute: 94%.

f) Man löst 4 g 4-Chlorsulfonyl-thiophen-3-carbonsäuremethylester (VIII) in 50 ml abs. Chloroform und leitet bei Raumtemperatur bis zur alkalischen Reaktion Ammoniak ein. Es wird noch V₂ Stunde gerührt, das Ammoniumchlorid mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet und eingedampft.

Der kristalline Rückstand, bestehend aus 4-Sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäuremethylester (IX; Ri = H), wird aus Äthanol umkristallisiert. Schmp. 128¹C. Ausbeute: 85%.

Beispiel 2

1,0 g 4-Sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäure (IX; Ri = H, R = H) werden in 15 ml Polyphosphorsäure eingerührt, und es wird I Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Dann wird auf Eis gegossen, die ausfallenden Kristalle, bestehend aus (I) abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 60%.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

2,0 g 4-Sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäuremethylester (IX) werden in 20 ml 2n NaOH gelöst, die Lösung ¹ U Stunde auf dem Wasserbad erwärmt, die Lösung mit konz. Salzsäure angesäuert, die ausfallenden farblosen Kristalle, bestehend aus 4-sulfamoylthiophen-3-carbonsäurc (IX; Ri, R2 = H), abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Schmp. 215 bis 216⁰C. Ausbeute: 95%.

Beispiel 3

31.6 g (0,143 Mol) 4-Sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäuremethylester(IX; Ri = H; R = CH₃) werden in 150 ml in methanolisc:¹ v;r Natriummethylatlösung 20 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Dann wird das Methanol eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und mit konz. Salzsäure angesäuert, wobei das Produkt (I) kristallin ausfällt. Es kann aus Wasser oder Äthanol umkristallisie^rt werden. Ausbeute: 21.1 g (78%). Schmp. 258° C.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:

a) In einem Autoklav werden 60 g (0,37 Mol) 4-Chlorthiophen-3-carbonsäure (IV) und 14,7 g (0,37 Mol) NaOH in 160 ml Wasser gelöst, und eine Lösung von 40 g (0.384 Mol) NaHSO₃ (wasserfrei) in 110 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit 30proz. Natronlauge gerade alkalisch gemacht (ca. pH 7,5). Dann werden 3 g Kupfer(I)-chlorid zugegeben und man erhitzt 16 Stunden auf 143'C. Nach dem Abkühlen wird vom roten Cu>O (manchmal auch stark vermengt mit schwarzem Kupfersulfid) abfiltriert und mit 50 ml konzentrierter Salzsäure bei einer Temperatur von 40⁰C angesäuert. Dabei fällt nicht umgesetztes IV aus, das abgesaugt werden kann. Die saure Lösung wire¹ unter Erhitzen mit 80 g Kaliumchlorid versetzt, wobei sich nach Abkühlen das Monokaliumsalz der 4-Sulfo-thiophen-3-carbonsäure (V) in farblosen, kubischen Kristallen abscheidet. Diese werden nach Kühlen auf 5° C über Nacht ohne Nachwaschen filtriert und zur Entfernung restlichem Ausgangsmaierials (IV) zweimal mit je 300 ml Aceton ausgekocht,

Ausbeute: 68 g (85% unter Berücksichtigung des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials [7 g]).

b) 94,6 g (0384 Mol) des Monokaliumsalzes V werden in 390 ml POCI3 suspendiert und unter Rühren 160.8 g (0,768MoI) PCl₅ zugegeben (heftige HCl-Entwicklung setzt ein). Dann wird noch 3 Stunden auf dem Wasserbad unter Rühren erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt von anorganischen Salzen abfiltriert und das POCI3 unter vermindertem Druck so gut wie möglich abdestilliert. Der

Rückstand wird zur Entfernung von noch vorhandenen anorganischen Salzen in 400 ml trockenem Chloroform gelöst, filtriert und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Abkühlen aus und wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe ι eingesetzt. Ausbeute: 90,8 g (96,5%) 4-Chlorsulfonyl-thiuphen-3-carbonsäiirechlorid (X) (Schmp. 78 bis 79° C).

c) 44,1 g (0,18 Mol) des Säurechlorids X werden in κι 450 ml absol. Chloroform gelöst 9.6 g (0,3 Mol) absol. Methanol zugegeben und die Mischung 9 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt (bis zum Ende der HCI-Entwicklung). Dann wird unter vermindertem Druck im Vakuum zur η Trockene eingedampft, wobei der Rückstand auskristallisiert. Der entsprechende Methylester VIII kann als Rohprodukt in die nächste Stufe eingesetzt werden. Ausbeute: 39,9 g (92%). Schinp.

d) 39,9 (0,166MoI) 4-Chlorsulfonyl-thiophen-3-carbonsäuremethylester (VIII) werden in 400 ml absol. Chloroform gelöst und man leitet bei Raumtemperatur bis zur alkalischen Reaktion Ammoniak ein. r> Nach weiteren 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur, wobei darauf zu achten ist, daß die Lösung alkalisch bleibt, wird mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Der krista'line Rückstand kann aus Äthanol umkristalli- i< > siert werden, zum weiteren Einsatz genügt aber das Digerieren mit Äther. Ausbeute: 31,6 g (86%). Schmp. 128°C.

Beispiel 4

0,41g (2 mMol) 4-Sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäureamid (XI) werden in 8 ml in methanolischer Natriummethylatlösung im Bombenrohr 16 Stunden .m lang auf 120⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Alkohol abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die alkalisch reagierende wäßrige Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert. Das .»-, Rohprodukt (I) wird aus Wasser unter Zusatz von wenig Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 0,27 g (71%). Schmp. 258° C.

Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden: '"'

Unter Rühren wird in eine Lösung von 5 g (20,4 mMol A-Chlorsulfonyl-thiophen-S-carbonsäurechlorid (X) in ml trockenem Chloroform bei Raumtemperatur getrocknetes Ammoniakgas eingeleitet; dabei steigt die >5 Temperatur auf 50⁰C an und ein farbloser Niederschlag (bestehend aus (XI) und NH₄CI) fällt aus. Es wird so lange Ammoniak eingeleitet, bis die Lösung mit einem angefeuchteten pH-Papier alkalische Reaktion zeigt (ca. Min.). Der ausgefallene Niederschlag wird abfil- bo triert, in 50 ml Methanol suspendiert, mit 3,5 g Natriumbicarbonat versetzt und 15 Minuten unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt (bis zum Ende der N H3-Entwicklung). Nach dem Abkühlen wird das entstandene Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat &5 auf 10 ml eingeengt; dabei kristallisiert (XI) aas. Das Rohprodukt wird noch einmal aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,7 g (40%). Schmp. 218 bis 219°C.

B) Herstellung von 2,3-Dihydro-3-oxothienof 2,3-d]isothiazol-1,1 -dioxid (I I)

Beispiel 5

g (0,145MoI) 3-Sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester (IX) werden in 145 ml In methanolischer Natriummethylatlösung 18 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Dann wird das Methanol abgedampft, der Rückstand in Wasser und etwa Natriumbicarbonat aufgenommen, die wäßrige Phase mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und mit konz. Salzsäure angesäuert, wobei das Produkt kristallin ausfällt. Die Kristalle können aus Wasser oder Äthanol iimkristallisiert werden. Ausbeute: 20,6 g (76%). Schmp. bis 222°C.

Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:

a) In einer 25-1-Apparatur mit Rührer, Tropftrichter. Bodenablaßhahn und Rückflußkühler mit Gasableitrohr werden 14,5 I absol. Tetrachlorkohlenstoff (mit 500 g P₂O₅ eine Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann abdestilliert) vorgelegt und 2200 g (10,05 Mol) PCI₅ unter Rühren zugegeben. Es wird nun zum Sieden erhitzt, wobei das PCU in Lösung geht (dabei setzt sich wenig PCI₅ im Bodenablaßhahn ab). Zu der siedenden Lösung werden 660 g (4,18MoI) 3-Hydroxy-thiophen-2-carbonsäuremethylester (hergestellt nach den Angaben der deutschen Patentschrift 10 20 641) gelöst in 2 I absol. Tetrachlorkohlenstoff, innerhalb von 4 Stunden in einem gerade noch kontinuierlichen Strom zufließen gelassen (heftige HCI-Entwicklung).

Die gelbe Lösung wird dann noch weitere 15 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Dann werden innerhalb von 2 Stunden 12 1 Tetrachlorkohlenstoff abdestilliert. Nach Abkühlen auf 40⁰C wird die konzentrierte Lösung durch den Bodenablaßhahn abfließen gelassen. In der Apparatur werden nun 2 I Wasser und 4 kg Eis vorgelebt. Unter Rühren wird die organische Phase in raschem Strom zur Hydrolyse des Phosphoroxychlorids zufließen gelassen, wobei die Temperatur durch allmähliche Zugabe von insgesamt 2 kg Eis auf -2° C gehalten wird. Anschließend wird die Temperatur unter raschem Rühren 30 Min. bei + 2°C und 90 weitere Minuten bei +5° C durch Kühlen mit insgesamt 5 kg Trockeneis, das direkt in die Lösung eingetragen wird, gehalten. Die schwere organische Phase, die nun nurmehr das Säurechlorid von IV enthält, wird über den Bodenablaßhahn abgetrennt Nach Reinigen der Apparatur werden 12 1 Wasser auf 90⁰C erhitzt und die organische Phase innerhalb von 2 Stunden so zugetropft, daß der Tetrachlorkohlenstoff azeotrop mit Wasser in gleichem Maße abdestilliert Im Ablaßhahn setzt sich dabei eine dunkelbraune, ölige Verunreinigung ab, die noch Säurechlorid enthält Die heiße, wäßrige Lösung der Carbonsäure wird dann durch den Bodenablaßhahn in einem 301 Emailtopf übergeführt dort noch einmal aufgekocht und über Nacht auf +5⁰C gekühlt Die ausgefallenen nadeligen Kristalle, die mit einem dunkelbraunen Teer durchsetzt sind, werden mit ΟΟΛ r~ Kf-t-I···—U..J><sf«nnn>irliAnq( <>οηηαη<τ4 ΐη C 1

~Ji.\J g l^atl lUlllllJFUl V/g*-1n-eiJ Lsvsuai ΐυι iiiviigt, 111 *j 1 Wasser unter Aufkochen gelöst, die Lösung auf 8O⁰C abgekühlt und der sich an der Oberfläche

abscheidende Teer abgeschöpft. Dann wird auf 40⁰C abgekühlt, 100g Aktivkohle eingerührt und abgesaugt. Das Filtrat wird mit ca. 750 ml konz. Salzsäure stark angesäuert, wobei IV als dicker Kristallbrei ausfällt. Nach Abkühlen auf 10⁰C wird abgesaugt und die hellbraunen Kristalle im Umlufttrockenschrank bei 110⁰C getrocknet. Das Produkt, 3 Chlor-thiophen^-carbonsäure (IV), kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden. Ausbeute: 272 g (40%). Schmp. 186° C.

b) In einem Autoklav werden 60g (0,37 Mol) 3-Chlorthiophen-2-carbonsäure (IV) in 160 ml Wasser und 14,7 g(0,37 Mol) NaOH gelöst und eine Lösung von 40 g (0,384 Mol) NaHSOj (wasserfrei) in 110 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit 30proz. Natronlauge gerade alkalisch gemacht (ca. pH 7,5). Dann werden 3 g Kupfer(l)-chlorid

ki ι ■- . tr ο. Ι_Λ_. _nalf 1-4'Jo/'"'

Nach dem Abkühlen wird vom roten CU2O (manchmal auch stark vermengt mit schwarzem Kupfersulfid) abfiltriert und mit 50 ml konz. Salzsäure bei einer Temperatur von 40⁰C angesäuert. Dabei fällt nicht umgesetztes IV aus, das abgesaugt werden kann. Die saure Lösung wird unter Erhitzen mit 80 g Kaliumchlorid versetzt, wobei sich an Abkühlen das Mono-Kaliumsalz von 3-Sulfothiophen-2-carbonsäure (V) in farblosen kubischen Kristallen abscheidet. Diese werden nach kühlen auf 5°C über Nacht ohne Nachwaschen filtriert und zur Entfernung restlichen Ausgangsmaterials (IV) zweimal mit je 300 ml Aceton ausgekocht.

c) 50 g (0,204 Mol) des obigen Mono-Kaliumsalzes (V) werden in 250 ml POCI3 suspendiert und unter Rühren werden 85 g (0,406 Mol) PCU zugegeben (heftige HCI-Entwicklung setzt ein). Dann wird noch 90 Minuten auf dem Wasserbad unter Rühren erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, von anorganischen Salzen abgesaugt und das POCI3 im Vakuum so gut wie möglich abdestilliert. Der ölige Rückstand wird zur Entfernung von noch vorhandenen anorganischen Salzen in 400 ml trockenem Chloroform gelöst, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand ist das Disäurechlorid (X), es kristallisiert beim Abkühlen aus und wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 48 g (96,5%). Schmp. 42 bis 43°C.

d) Man löst 48 g (0,196MoI) des vorhin erhaltenen 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-carbon säurechlorid (X) in 500 ml absol. Chloroform, gibt 9,6 g (03 Mol) absol. Methanol zu und erhitzt 3 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden (bis zum Ende der HCI-Entwicklung). Dann wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei der aus dem reinen Methylester (VIII) bestehende Rückstand auskristallisiert. Das Rohprodukt kann in die nächste Stufe eingesetzt werden. Ausbeute: 43,5 g (92%). Schmp. 60 bis 63° C-

e) Man löst 43,5 g (0,181 Mol) des vorher erhaltenen S-Chlorsulfonyl-thiophen^-carbonsäurernethylcstcr (VI!!) in 450 mi absol. Chiorofonn und leitet bei Raumtemperatur bis zur alkäischen Reaktion Ammoniak ein. Nach weiteren 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur, wobei darauf zu achten ist, dat., die Lösung alkalisch bleibt, wird mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rück-) stand kann aus Äthanol umkristallisiert werden; zur

weiteren Umsetzung genügt aber das Digerieren Umsetzung genügt aber das Digerieren mit Äther.

Beispiel 6

2,14 g 3-Sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäurcmethylester (IX) werden in 10.2 ml In methanolischer Natriummethylallösung 18 Stunden unter Rückfluß /um Sieden erhitzt. Dann wird das Methanol eingedampft, der Rückstand in Wasser und Bicarbonat aufgenommen, die wäßrige Phase mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und mit konz. Salzsäure angesäuert, wobei das

2,3-Dihydro-3-oxo-thieno-[2,3-d]isothiazol-l,l-dioxid (II) ausfällt. Die Kristalle werden abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 75%. Schmp.: JH 220 - 222° C (sublimiert bei 180" C).

Das Ausgangsmalerial kann wie folgt hergestellt werden:

a) In einem Glasautoklav werden 8,6 g der aus I.e. bekannten 3-Ch!orthiophen-2-carbonsäurc (IV) in

-¹' 23 ml 2,1 g Natriumhydroxid enthaltendem Wasser

gelöst, eine Lösung von 5,6 g Natriumhydrogensulfit in 16 ml Wasser zugegeben und die Lösung mit 30%iger Natronlauge gerade alkalisch gemacht. Dann wird mit 0,43 g Kupfer(l)-chlorid versetzt und

16 Stunden auf 140-142⁰C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das rote Kupfer(I)-oxid abgesaugt und das Filtrat mit 7 ml konz. HCI angesäuert, wobei nicht umgesetztes HCl angesäuert, wobei nicht umgesetztes Ausgangsmaterial ausfällt, das

^!l durch Ausschütteln mit Methylenchlorid entfernt

wird. Die saure Lösung wird unter Erwärmen mit 12 g Kaliumchlorid versetzt, wobei sich nach Kühlen auf 0° das Kaliumsalz der 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure (V) in farblosen Kristallen abschei-

det. Ausbeute: 76%.

Elementaranalyse:

Ber.: C 24,38, H 1,23;
gef.: C 24,37, H 1,24.

b) 8,2 g des Kaliumsalzes c':r 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure (V) wenden in 50 ml Wasser gelöst und diese Lösung durch eine lonenaustauschersäule (stark saurer Ionenaustauscher), die mit Protonen

-,„ beladen ist, fließen gelassen, wobei so lange mit Wasser nachgespült wird, bis der pH-Wert der ausfließenden Lösung 5 beträgt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der kristalline Rückstand, bestehend aus 3-Sulfo-thio-

.-,.-, phen-2-carbonsäure (Vl), aus wenig Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 88%. Schmp. 107-110⁰C.

c) 7,6 g 3-Sulfr-thiophen-2-carbonsäure (Vl) werden in 140 ml absol. Methanol und 65 ml absol. Chloroform gelöst und zum Sieden erhitzt, wobei

_b0 das Reaktionswasser als ternäres Azeotrop (Chloroform, Methanol, Wasser) über eine Füllkörperkclonne (1 m) abdestilliert wird (die Veresterung erfolgt durch· die Sulfogruppe autokatalytisch). Dann wird unter vermindertem Druck eingebe dampft, der Rückstand zur Entfernung von Spuren Methanol mit 100 ml Chloroform versetzt und bei Normaldruck abgedampft. Das verbleibende braune Öl, bestehend aus 3-Sulfo-thiophen-2-f*arbon-

sauremethylester (VII), kristallisiert nach dem Erkalten sofort aus. Die Kristalle sind jedoch hygroskopisch und zerfließen so schnell an der Luft, daß eine genaue Schmelzpunktbestim'Tiung nach Kofier nicht möglich ist. Ausbeute: 91%. ~>

d) 7,4 g roher 3-Sulfo-lhiophen-2-carbonsäuremethylester (VII) werden in 50 ml Thionylchlorid gelöst und 16 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und das verbleibende hellgelbe Öl, bestehend aus 3-Chlor.sulfonyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester (VIII), mit Petroläther zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 100%. Schmp. 59-63" C.

c) Man löst 4 g 3-Chlorsulfonyl-thiophcn-2-carbon- r> sauremethylester (VIII) in 50 ml abs. Chloroform und leitet bei Raumtemperatur bis zur alkalischen Reaktion Ammoniak ein. Es wird noch V₂ Stunde gerührt, das Ammoniumchlorid mit Wasser ausgeschü'telt, die organische Phase getrocknet und :n eingedampft. Der kristalline Rückstand, bestehend aus S-Sulfamoyl-thiophen^-earbonsäuremethylester (IX), wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 65%. Schmp. !21 - 122,5^CC.

B e i s ρ i e I 7

1,0 g 3-Sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäure (IX; R = H) werden in 15 ml Polyphosphorsäure eingerührt und die Mischung wird 1 Stunde aui dem Wasserbad erhitzt. Dann wird auf Eis gegossen, die ausfallenden Kristalle, in bestehend aus 2,3-Dihydro-3-oxo-thieno[2,3-d]isolhiazol-1,1-dioxid (II) abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 60%.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

2,0 g 3-Sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester (IX) werden in 20 ml 2n NaOH gelöst, V₄ Stunde auf dem Wasserbad erwärmt, die Lösung mit konz. Salzsäure angesäuert, die ausfallenden farblosen Kri- w stalle, bestehend aus 3-Sulfamoylthiophen-2-carbonsäure abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 95%. Schmp. 203-205⁰C.

Beispiel 8 ⁴">

a) 18 g 3-(N-tert.-Butylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäure (IX; R=H; Ri =tert.Butyl) in 180 ml Polyphosphorsäure werden 20 Minuten auf dem kochenden Wasserbad unter dauerndem Rühren ,„ erhitzt. Das zähflüssige Reaktionsgemisch wird unter Rühren anschließend heiß auf ca. 600 g fein zerstoßenes Eis gegossen, wobei das gewünschte Produkt kristallin ausfällt. Der Feststoff wird abgesaugt, das Filtrat zweimal mit je 200 ml Äther ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft mit der Hauptmenge vereinigt, wobei insgesamt 8 g 2,3-Dihydro-thieno-[2,3-d]isothiazoI-3-on-1,1 -dioxid (II) gewonnen werden.

d) Man erhitzt 3-(N-tert.Butylsulfamoyl)-thiophen-2- e>o carbonsäure bei 1,33 mbar auf 200⁰C und erhält 2,3-Dihydro-thieno[2,3-d]isothiazol-3-on- 1,1 -dioxid als Sublimat. Ausbeute: 30%.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt _fcwerden:

a) Zu einer Lösung von 49 g tert.Butylamin in 120 ml abs. Chloroform wird bei 0° unter Rühren langsam eine Lösung von 33,6 g Thiophen-3-sulfonsäurechlorid in 150 ml abs. Chloroform zugetropft. Anschließend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und eine weitere Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Suspension wird abgekühlt und dreimal mit je 300 ml 3n Salzsäure und zweimal mit je 300 ml Wasser gut ausgeschüttelt. Nach Ausschütteln der wäßrigen Phase mit Chloroforr werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei N-tert.Butylthiophcn-3-sulfonamid auskristallisiert. Ausbeute: 80%. Schmp.(Cyclohexan): 103- 104' C. b) Man löst 29 g N-tert.ßutylthiophen-3-sulfonamid in 300 ml abs. Äther und tropft unter Stickstoffatmosphäre 197 ml ätherische n-Butyllithium-Lö~>ung, die insgesamt 0,216 Mol n-Butyllithium enthält, langsam unter Rühren zu. Dabei steigt die

Tpmnprittiir auf r:i IQ⁰C 3P. UTld CS CHtStch* C'.HC

weiße Suspension, die gegen Ende der Zugabe in eine klare gelbe Lösung übergeht. Anschließend wird das Einleiten des Stickstoffs beendet und die Lösung 2,5 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung wird V2 Stunde lang getrocknetes Kohlendioxid unter Rühren eingeleitet. Dann wird Jas Reaktionsgemisch mit 1 I Wasser versetzt, die klare Ätherphase abgetrennt und verworfen, die wäßrige Phase mit konz. Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 400 rnl Methylenrhlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 3-(N-tert.Butylsu!famoyl)-thiophen-2-carbonsäure auskristallisiert. Ausbeute: 50%. Schmp. 161 - 163°.

C) Herstellung von 2,3-Dihydro-3-oxothieno[3,2-d]isothiazol-l,l-dioxid (III)

Beispiel 9

1,1 g 2-Sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäuremethylester (IX; R₁ = H, R = CH₃) werden in 6 ml In methanolischer Natriummethylatlösung gelöst und Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird das Methanol eingedampft, der Rückstand ,.i Wasser und Natriumbicarbonat aufgenommen, die wäßrige Phase mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und mit konz. Salzsäure angesäuert, wobei das 2,3-Dihydro-3-oxo-thieno[3,2-d]isothiazol-1,1-dioxid (III) ausfällt. Die Kristalle werden abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Schmp. 240 - 242° C.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

a) 73 g der aus der chemischen Literatur bekannten 2,5-Dichlor-thiophen-3-carbonsäure werden unter Erwärmen in einem Glasautoklav in 160 ml 14,7 g Natriumhydroxid enthaltendem Wasser gelöst, eine Lösung von 39,1 g Natriumhydrogensulfit in 108 g Wasser zugegeben und die Lösung mit 30%iger Natronlauge gerade alkalisch gemacht Dann wird mit 3 g Kupfer(I)-chlorid versetzt und 16 Stunden auf 140 bis 142°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das rote Kupfer(I)-oxid abgesaugt, das Filtrat mit konz. Salzsäure stark angesäuert, auf 80° C erwärmt und 150 g Kaliumchlorid zugegeben. Beim Abkühlen fällt das Mono-Kaüumsalz der S-Chlor^-sulfothiophen-3-carbonsäure in Form farbloser Kristalle aus. Es wird abgesaugt und mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen. Zur Reinigung von nicht

umgesetztem 2,5-Dichlor-thiophen-3-carbonsäure werden die kristalle mehrmals mit Methylenchlorid ausgekocht. Ausbeute: 31 %.

Elementaranalyse:

Ben: C 21,40, H 0.72;
gef.: C 21.59. H 0,73.

b) i4 g S-Chlor^-suIfo-thiophen-S-carbonsaures Kalium werden in 80 ml 5,6 g Kaliumhydroxid enthaltendem Wasser gelöst und bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 0,9 g Palladium-Aktivkohle (10% Palladium) als Katalysator bis zum Stillstand d°r Wasserstoffaufnahme hydriert. Die das Dikaliumsalz der 2-Sulfothiophen-3-carbonsäure enthaltende Lösung wird vom Katalysator abfiltriert und über eine mit Protonen beladene lonenaustauschersäule (stark saurer Ionenaustauscher) fließen gelassen, wobei so lange mit Wasser nachgespült wird, bis der pH-Wert der ausfließenden Lösung 5 beträgt Die Lösung wird irr! Vakuum zur Trockene eingedampft und der kristalline Rückstand, bestehend aus 2-Sulfo-thiophen-3-carbonsäure (Vl), aui wenig Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 80%. Schmp. 118-121°C.

c) IOg 2-Sulfo-thiophen-3-carbor,säure (Vl) werden in 220 ml abs. Methanol gelöst, 110 ml Chloroform zugegeben und die Mischung am Rückfluß zum Sieben erhitzt, wobei das Reaktionswasser als ternäres Azeotrop (Chloroform, Methanol, Wasser) über eine FüHkörperkolonne (1 m) abdestilliert wird (die Veresterung erfolgt durch die Sulfogruppe autokatalytisch). Dann wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand zur Entfernung von Spuren Methanol mit 200 ml Chloroform versetzt und bei Normaldruck eingedampft. Zurück bleibt ein farbloses Öl. das aus 2-Sulfo-thiophen-3-carbonsäuremethylester (VII) besteht. Ausbeute: 88%.

d) 10,5 g roher 2-Sulfo-thiophen-2-carbonsäuremethylester (VII) werden in 250 ml Thionylchlorid gelöst und 16 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird unter vermindertem Druck zui ) Trockene eingedampft und das verbleibende

hellgelbe Öl, bestehend aus 2-Chlor-sulfonyl-thiophen-3-carbonsäuremethylester (VIII), mit Äther zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 91% Schmp. 51-54°C.

in e) Man löst 5 g 2-Chlorsulfonyl-thiophen-3-carbonsäuremethylester (VIII) in 50 ml abs. Chloroform und leitet bei Raumtemperatur bis zur alkalischen Reaktion Ammoniak ein. Es wird noch V₂ Stunde gerührt, das Ammoniumchlorid mit Wasser ausge-

-, schüttelt, die organische Phase getrocknet und die

Mischung eingedampft. Der kristalline Rückstand, bestehend aus 2-Sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäuremethylester (IX; R, = H, R = CH₃), wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 66%. Schmp.

131-133°C.

Beispiel 10

Man rührt 1,0 g 2-SuIfamoyl-thiophen-3-carbonsäure (IX; Rj = H, R = H) in 15 ml Polyphosphorsäure ein und

:> erhitzt eine Stunde auf dem Wasserbad. Dann wird auf Eis gegossen, die ausfallenden Kr.stalle, bestehend aus

2,3-Dihydro-3-oxothieno[3.2-d]isothiazoI-1,l-dioxid
(III), abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 60%.

κι Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

Man löst 2,0 g 2-sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäuremethy!ester(IX; R, = H. R=CHj) in 20 ml 2n NaOH und erwärmt eine Viertelstunde auf dem Wasserbad. Die

Γ) Lösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert, die ausfallenden farblosen Kristalle, bestehend aus 2-Sulfamoyl-thiophen-3-carbonsäure (IX; Ri = H, R = H), abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 95%. Schmp. 202-204⁰C.

909 509/312

Claims

Patentansprüche:

1.2^-Dihydro-3-oxo-thieno-isothiazol-l,l-dioxide der Formeln I, II und III

—τ SO,

'2\

NH (I)

CO'
/SO,\

Ta. /^nh