AT334366B - Verfahren zur herstellung des neuen 2,3-dihydro-3-oxo-thieno(2,3-d)isothiazol-1,1-dioxids und seiner salze - Google Patents
Verfahren zur herstellung des neuen 2,3-dihydro-3-oxo-thieno(2,3-d)isothiazol-1,1-dioxids und seiner salzeInfo
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Description
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind zwar gegenüber dem strukturell verwandten Saccharin weniger süss (Süsswert des Saccharins zirka 550 mal süsser als Rohrzucker ; Süsswert von 2, 3-Dihydro-3- oxo-thieno [2, 3-djisothiazol-1, 1-dioxyd : zirka 250 mal süsser als Rohrzucker, zeigen sich aber in geschmacklicher Hinsicht nach dem Urteil einer grösseren Zahl von Geschmacksexperten dem Saccharin unter anderem
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lität nur mit dem als Süssstoff weltweit verbreiteten Cyclamat verglichen werden, demgegenüber sie aber den zirka siebenfachen Süsswert aufweisen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind ausserdem atoxisch. Dementsprechend eignen sich diese Verbindungen ganz besonders als künstliche Süssstoffe, z. B. zum Süssen von Speisen und Getränken sowie zum Verbessern des Geschmackes von Arzneimitteln.
Wegen ihrer hohen Süsskraft und ihrem Mangel an Nährwert sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ganz besonders wertvoll zum Süssen der Speisen für Diabetiker sowie für Personen, welche zur Fettleibigkeit neigen oder an Darmerkrankungen leiden. Weiter können sie auch als Zusatz für Futtermittel in der Viehhaltung verwendet werden.
Gemäss der Verfahrensvariante a) des Patentanspruchs l wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (tri), in der R nieder Alkyl und Rt Wasserstoff bedeutet, zweckmässig dadurch cyclisiert, dass sie z. B. mittels Alkalihydroxyden, Alkali- oder Erdalkalialkoholaten, Alkali-oder Erdalkalihydriden, Alkaliamiden oder Alkalimetallen in ihr wasserfreies Alkali-oder Erdalkalisalz verwandelt, oder mit einem quartären Ammoniumhydroxyd wie z. B. Tetramethylammoniumhydroxyd in das wasserfreie Tetraalkylammoniumsalz verwandelt wird, und dieses in wasserfreien Lösungsmitteln wie z. B. DMF, DMSO, Nitromethan, Pyridin, aliphatischen und aromatischenKohlenwasserstoffen, besonders bevorzugt aber in niederen aliphatischen Alkoholen, zwischen 500C und Siedetemperatur erhitzt wird.
Gemäss Verfahrensvariante b) des Patentanspruchs 1 wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (H) j in der R Wasserstoff oder nieder Alkyl und Ri Wasserstoff oder tertiär Butyl bedeuten, zweckmässig dadurch cyclisiert, dass sie ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von festen Katalysatoren wie Metalloxyden (Thorium (IV) oxyd, Aluminiumoxyd), Mineralsalzen wie Sulfiden, tertiärem oder sekundärem Cal- ciumphosphat, Aluminiumphosphat, Borphosphat, sauren Ionenaustauschern und Metallen erhitzt und das entstandene 2, 3- Dihydro- 3-oxo-thieno [2, 3-dJisothiazol-1, 1-dioxyd als Sublimat erhalten wird, oder dass sie in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel wie z. B. Toluol, Xylol, Dimethylsulfon und höherenBenzinfraktionen, in Gegenwart von Lewissäuren wie z. B.
Phosphorpentoxyd, Aluminiumchlorid oder Säuren wie
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hitzen mit Polyphosphorsäure.
Die Verbindung der Formel (I), d. h. 2, 3-Dihydro-3-oxo-thieno [2, 3-djisothiazol-l, 1-dioxyd, ist eine saure Verbindung und die Herstellung von nicht toxischen Salzen davon wird ebenfalls von der Erfindung umfasst. Die Salze können aus der Verbindung der Formel (I) nach allgemein bekannten Methoden durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen hergestellt werden, welche zur Herstellung der als Süssstoff verwendbaren nicht toxischen Salze geeignet sind ; vorzugsweise werden Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, oder Erdalkalimetallhydroxyde wie Calciumhydroxyd verwendet.
Die Herstellung der in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen ist im nachfolgenden Reaktionsschema als repräsentatives Beispiel dargestellt.
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In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern sollen, sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 2, 14 g 3-Sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester (IX) werden in 10, 2 ml In me-
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stand in Wasser und Bicarbonat aufgenommen, die wässerige Phase mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und mit konz. Salzsäure angesäuert, wobei das 2, 3-Dihydro-3-oxo-thieno[2, 3-d]isothiazol-1, 1-dioxyd (I) ausfÅallt.
Die Kristalle werden abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert.
Schmp. : 220 bis 2220 (sublimiert bei 1800). Ausbeute : 75%.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
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g0, 43g Kupfer (I) chlorid versetzt und 16 h auf 140 bis 1420C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das rote Kupfer- (I) oxyd abgesaugt und das Filtrat mit 7 ml konz. HCl angesäuert, wobei nicht umgesetztes Ausgangsmaterial ausfällt, das durch Ausschütteln mit Methylenchlorid entfernt wird. Die saure Lösung wird unter Erwärmen
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mit 12 g Kaliumchlorid versetzt, wobei sich nach Kühlen auf au das Kaliumsalz der s-Sulto-thiophen-Z-ear- bonsäure (V) in farblosen Kristallen abscheidet. Ausbeute : 76%.
Elementaranalyse : Ber. : C 24, 38, H 1, 23.
Gef. : C 24, 37, H 1, 24.
8, 2 g des Kaliumsalzes der 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure (V) werden in 50 ml Wasser gelöst und diese
Lösung durch eine Ionenaustauscher säule (stark saurer Ionenaustauscher), die mit Protonen beladen ist, flie- ssen gelassen, wobei so lange mit Wasser nachgespült wird, bis der pH-Wert der ausfliessender Lösung 5 be- trägt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der kristalline Rückstand, bestehend aus 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäure (VI), aus wenig Wasser umkristallisiert.
Schmp. 107 bis 1100. Ausbeute : 88%.
7, 6 g 3-Sulfo-thiophen-2-earbonsäure (VI) werden in 140 ml abs. Methanol und 65 ml abs. Chloroform gelöst und rückflussgekocht, wobei das Reaktionswasser als ternäres Azeotrop (Chloroform, Methanol, Was- ser) über eine Füllkörperkolonne (1 m) abdestilliert wird (die Veresterung erfolgt durch die Sulfogruppe autokatalytisch). Dann wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand zur Entfernung von Spuren Methanol mit
100 ml Chloroform versetzt und bei Normaldruck abgedampft. Das verbleibende braune Öl, bestehend aus 3-Sulfo-thiophen-2-earbonsäuremethylester (VII), kristallisiert nach dem Erkalten sofort aus. Die Kristalle sind jedoch hygroskopisch und zerfliessen so schnell an der Luft, dass eine genaue Schmelzpunktbestimmung nach Kofler nicht möglich ist. Ausbeute : 91%.
7, 4 g roher 3-Sulfo-thiophen-2-carbonsäuremethylester (VII) werden in 50 ml Thionylchlorid gelöst und 16 h rückflussgekocht. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und das verbleibende hellgelbe Öl, bestehend aus 3-Chlorsulfonylthiophen-2-carbonsäuremethylester (Vill), mit Petroläther zur Kristallisation gebracht.
Schmp. 59 bis 630. Ausbeute : 100%.
4 g 3-Chlorsulfonyl-thiophen-2-earbonsäuremethylester (VIII) werden in 50 ml abs. Chloroform gelöst und bei Raumtemperatur wird bis zur alkalischen Reaktion Ammoniak eingeleitet. Es wird noch 1/2 h gerührt, das Ammoniumchlorid mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet und eingedampft.
Der kristalline Rückstand, bestehend aus 3-Sulfamoylthiophen-2-earbonsäuremethylester (IX), wird aus Äthanol umkristallisiert.
Schmp. 121 bis 122, 50. Ausbeute : 65%.
Beispiel 2 : 1, 0 g 3-Sulfamoyl-thiophen-2-carbonsäure (X) werden in 15 ml Polyphosphorsäure eingerührt und es wird 1 h am Wasserbad erhitzt. Dann wird auf Eis gegossen, die ausfallenden Kristalle, bestehend aus 2, 3-Dihydro-3-oxo-thieno [2, 3-d] -isothiazol-l, 1-dioxyd (I) abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute : 60%,
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden : 2, 0 g S-SulfamoyI-thiophess-S-carbonsäuremethylester (IX) werden in 20 ml 2n NaOH gelöst, 1/4 h am Wasserbad erwärmt, die Lösung mit konz. Salzsäure angesäuert, die ausfallenden farblosen Kristalle, bestehend aus 3-SulfamoyI-thiophen-2-carbonsäure (X), abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert.
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gemisch wird unter Rühren anschliessend heiss auf zirka 600 g fein zerstossenes Eis gegossen, wobei das gewünsche Produkt kristallin ausfällt.
Der Feststoff wird abgesaugt, das Filtrat zweimal mit je 200 ml Äther ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und mit der Hauptmenge vereinigt, wobei insgesamt 8 g 2, 3-Dihydrothieno[2, 3-d]isothiazol-3-on-1, I-dioxyd (I) gewonnen werden können. b) Man erhitzt 3-(N-tert. Butylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäure (XIII) im Vaktuum (1 Torr) auf 2000 und erhält 2,3-Dihydro-thieno[2,3-d]-isothiazol-3-on-1,1-dioxyd als Sublimat.
Ausbeute : 30%.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 49 g tert. Butylamin in 120 ml abs. Chloroform wird bei 00 unter Rühren langsam eine Lösung von 33,6 g Thiophen-3-sulfonsäurechlorid (XI) in 150 ml abs. Chloroform zugetropft. Anschlie- ssend wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und eine weitere Stunde am Rückfluss gekocht. Die Suspension wird abgekühlt und dreimal mit je 300 ml 3n Salzsäure und zweimal mit je 300 ml Wassergut ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wird mit Chloroform rückgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei N-tert. Butylthiophen-3-sulfonamid (XII) auskristallisiert.
Schmp. (Cyclohexan) : 103 bis 1040. Ausbeute : 80%.
29 g N-tert. Butylthiophen-3-sulfonamid (XII) werden in 300 ml abs. Äther gelöst und unter Stickstoffatmosphäre 197 ml ätherische n-Butyllithium-Lösung, die insgesamt 0, 216 Mol n-Butyllithium enthält, langsam unter Rühren zugetropft. Dabei steigt die Temperatur auf zirka 300 an und es entsteht eine weisse Sus-
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kenes Kohlendioxyd unter Rühren eingeleitet. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 11 Wasser versetzt, die klare Ätherphase abgetrennt und verworfen, die wässerige Phase mit konz. Salzsäure angesäuert und zweii mal mit je 400 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden über Natrium- sulfat getrocknet und eingedampft, wobei 3- (N-tert. Butylsulfamoyl)-thiophen-2-carbonsäure (XIII) auskristal- lisiert. Schmp. 161 bis 1630 (Zers. ). Ausbeute : 50%.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen 2, 3-Dihydro-3-oxo-thieno [2, 3-d] isothiazol-l, l-dioxydsder
Formel
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und seiner nicht toxischen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R nieder Alkyl und R1 Wasserstoff bedeutet, in das wasserfreie Salz der allgemeinen Formel (III) ver- wandelt.
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worin R nieder Alkyl, R1 Wasserstoff und Kat+ ein Kation bedeutet, insbesondere aus der Gruppe der Alkalioder Erdalkalimetalle, z. B.
Na oder 1/2 Ca, oder ein quartäres Ammoniumion, und dieses cyclisiert, wird, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (il), worin R Wasserstoff oder nieder Alkyl, R1 Wasserstoff oder tertiär Butyl bedeuten, cyclisiert wird und das nach Variante a) oder b) erhaltene 2, 3-Dihydro-3-oxo-thieno[2, 3-d]isothiazol-1, 1-dioxyd der Formel (I) gewünschtenfalls in ein nicht toxisches Salz übergeführt wird.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel (II) einsetzt, worin R Methyl und R1 Wasserstoff bedeutet und die Salzbildung und Cyclisierung durch Erhitzen in einer methanolischen Lösung von mindestens äquimolarer Menge Natriummethylat vornimmt.3. Verfahren nach Anspruch 1b), dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung der Verbindung der allgemeinen Formel (in), in der R Wasserstoff und R1 Wasserstoff oder tertiär Butyl bedeutet, durch Erhitzen in Polyphosphorsäure vorgenommen wird.4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Verbindung der Formel (I) in das Natriumsalz übergeführt wird.5. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Verbindung der Formel (I) in das Calciumsalz übergeführt wird.
Priority Applications (22)
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|---|---|---|---|
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