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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Pyridinmethanolverbindung. Speziell
betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren, das in der Lage
ist, eine Pyridinmethanolverbindung einfach und industriell herzustellen,
welche eine wichtige Zwischenstufe für das als Antidepressivum nützliche
Mirtazapin ist, und ein Verfahren zur Herstellung von Mirtazapin unter
Verwendung der so erhaltenen Pyridinmethanolverbindung.
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Technischer Hintergrund
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Als
ein herkömmliches
Verfahren zur Herstellung einer Pyridinmethanolverbindung der Formel (II):
wurde ein Verfahren vorgeschlagen,
welches das Reduzieren einer Pyridincarbonsäure der Formel (IV):
mit Lithiumaluminiumhydrid
umfasst (
US 4,062,848 ).
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Dieses
Verfahren weist jedoch einige Mängel dahingehend
auf, dass das Verfahren nicht wirtschaftlich ist, da es die Verwendung
des teuren Reagenzes Lithiumaluminiumhydrid in einer großen Menge
von dem 8fachen Äquivalent,
bezogen auf Pyridincarbonsäure
erfordert.
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Ferner
erhält
man die Pyridincarbonsäure
in diesem Verfahren, indem man eine Pyridincarbonitrilverbindung
in Ethanol löst,
mit Kaliumhydroxid unter Rückfluss
24 Stunden hydrolysiert und danach eine Säure zugibt, um Pyridincarbonsäure freizusetzen.
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Dieses
Verfahren weist jedoch einige Mängel dahingehend
auf, dass die Produktionseffizienz schlecht ist, da die Hydrolyse
einen langen Zeitraum erfordert und die Notwendigkeit besteht, die
resultierende Pyridincarbonsäure
freizusetzen.
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Darüber hinaus
kennt man als herkömmliches
Verfahren zur Herstellung von Mirtazapin ein in
US 4,062,848 offenbartes Verfahren.
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Dieses
Verfahren weist jedoch dahingehend einige Mängel auf, dass das Rühren schwierig
ist, da man konzentrierte Schwefelsäure in einem dünnen Strom
zu der Pyridinmethanolverbindung gibt, so dass die Reaktionskontrolle
erschwert wird und eine große
Menge an wässrigem
Ammoniak erforderlich ist, um die Reaktionsmischung mit dem wässrigen Ammoniak
alkalisch zu machen. Darüber
hinaus weist das Verfahren dahingehend einige Mängel auf, dass selbst Verunreinigungen
extrahiert werden, da das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert
wird und man Mirtazapin mit einer hohen Reinheit nicht erhalten
kann, da die Kristallisation während
der Kristallisation aus einem Ether inhibiert wird.
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Angesichts
des zuvor beschriebenen Standes der Technik löst die vorliegende Erfindung
die Aufgabe, ein Verfahren bereitzustellen, das in der Lage ist,
eine Pyridinmethanolverbindung wirtschaftlich und effizient herzustellen.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren
bereitzustellen, das in der Lage ist, Mirtazapin effizient aus der
so erhaltenen Pyridinmethanolverbindung in einem industriellen Maßstab herzustellen,
und Mirtazapin mit einer hohen Reinheit zu ergeben.
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Offenbarung der Erfindung
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird bereitgestellt:
- (1) ein Verfahren
zur Herstellung einer Pyridinmethanolverbindung der Formel (II): das dadurch gekennzeichnet
ist, dass man Kaliumpyridincarboxylat der Formel (I): mit einem Metallhydrid reduziert;
und
- (2) ein Verfahren zur Herstellung von Mirtazapin, welches die
Zugabe einer Pyridinmethanolverbindung der Formel (II) wie im anhängenden
Anspruch 3 spezifiziert zu Schwefelsäure umfasst.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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1 ist
eine Microphotographie des in Beispiel 4 erhaltenen 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanol.
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2 ist
eine Microphotographie des in Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanol.
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Bester Ausführungsmodus für die Erfindung
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Man
kann das Kaliumpyridincarboxylat der Formel (I):
leicht herstellen, indem
man eine Pyridincarbonitrilverbindung der Formel (III):
oder ein Salz davon als Ausgangsmaterial
verwendet und die Pyridincarbonitrilverbindung oder ein Salz davon
mit Kaliumhydroxid in Butanol umsetzt.
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Wie
zuvor beschrieben, besteht eines der wichtigen Merkmale der vorliegenden
Erfindung darin, dass man die Pyridincarbonitrilverbindung oder ein
Salz davon mit Kaliumhydroxid in Butanol umsetzt.
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Üblicherweise
zeigt sich ein besonders bemerkenswerter ausgezeichneter Effekt,
da man die Reaktionszeit überraschenderweise
auf etwa nicht weniger als etwa 15 Stunden verkürzen kann, wenn man beide Verbindungen
miteinander in Butanol umsetzt, während eine Reaktionszeit von
24 Stunden oder dergleichen erforderlich ist, wenn man Ethanol verwendet.
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Darüber hinaus
ergibt sich ein besonders bemerkenswerter ausgezeichneter Effekt
dahingehend, dass man das Kaliumpyridincarboxylat, das sich über die
Reaktion der Pyridincarbonitrilverbindung oder eines Salzes davon
mit Kaliumhydroxid bildet, leicht und effizient aus der Reaktionslösung extrahieren kann,
da in der vorliegenden Erfindung Butanol verwendet wird.
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Die
Pyridincarbonitrilverbindung ist konkret 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carbonitril.
Als Salz der Pyridincarbonitrilverbindung kann man beispielsweise
Oxalate, Hydrochloride und Methansulfonate des 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carbonitril,
und dergleichen anführen.
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Als
Butanol kann man beispielsweise 1-Butanol, Isobutanol, sec-Butanol
und gemischte Lösungsmittel
davon anführen.
Unter diesen Butanolen ist 1-Butanol bevorzugt. Die Butanolmenge
ist nicht spezifisch begrenzt. Es ist bevorzugt, dass die Menge
des Butanols üblicherweise
300 bis 800 Gew.-Teile oder dergleichen, vorzugsweise 400 bis 600 Gew.-Teile
oder dergleichen, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Pyridincarbonitrilverbindung
oder eines Salzes davon beträgt,
im Hinblick auf eine Verkürzung
der Reaktionszeit und eine Verbesserung der Volumeneffizienz.
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Hinsichtlich
der Formen des Kaliumhydroxids kann man üblicherweise flockige, granulare
Formen und dergleichen erwähnen.
Unter diesen ist flockiges Kaliumhydroxid im Hinblick auf die Löslichkeit bevorzugt.
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Es
ist bevorzugt, dass die Menge an Kaliumhydroxid üblicherweise 7 bis 14 mol,
vorzugsweise 8 bis 12 mol pro mol Pyridincarbonitrilverbindung im Hinblick
auf eine Verkürzung
der Reaktionszeit beträgt.
Wenn man das Salz der Pyridincarbonitrilverbindung verwendet, ist
es bevorzugt, Kaliumhydroxid in einer Menge weiter zuzugeben, die
für die
Neutralisation erforderlich ist, da Kaliumhydroxid während der
Neutralisation des Salzes verbraucht wird.
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Es
ist bevorzugt, dass die Reaktionstemperatur der Pyridincarbonitrilverbindung
oder eines Salzes davon mit Kaliumhydroxid üblicherweise 120° bis 145°C, vorzugsweise
120° bis
140°C, stärker bevorzugt
130° bis
140°C im
Hinblick auf eine Verkürzung der
Reaktionszeit beträgt.
Wie zuvor beschrieben hinsichtlich der Temperatur der Reaktion zwischen der
Pyridincarbonitrilverbindung oder eines Salzes davon mit Kaliumhydroxid,
siedet Butanol selbst bei einer Temperatur von nicht weniger als
dem Siedepunkt des Butanols (z. B. der Siedepunkt des 1-Butanols:
etwa 118°C)
unter atmosphärischem
Druck nicht, da man Kaliumhydroxid einsetzt. Daher kann man die
Reaktion beider Verbindungen effizient durchführen.
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Es
ist bevorzugt, die Reaktion beispielsweise in einer Atmosphäre eines
Inertgases, wie Stickstoffgas oder Argongas, durchzuführen, um
eine Verfärbung
des resultierenden Kaliumpyridincarboxylats der Formel (I) zu verhindern.
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Man
kann den für
die Reaktion zwischen der Pyridincarbonitrilverbindung oder einem
Salz davon und Kaliumhydroxid erforderlichen Zeitraum nicht absolut
bestimmen, da er von der Reaktionstemperatur beider Verbindungen
abhängt.
Der Zeitraum beträgt üblicherweise
5 bis 10 Stunden oder dergleichen.
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Die
Beendigung der Reaktion kann man über das Verschwinden der Ausgangsstoffe
bestätigen,
indem man beispielsweise Hochleistungs-Flüssigchromatographie (im folgenden
als ”HPLC” bezeichnet) oder
dergleichen einsetzt.
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Das
so erhaltene Kaliumpyridincarboxylat der Formel (I) ist spezifisch
Kalium-2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carboxylat.
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Als
nächstes
kann man das Kaliumhydroxid in der Reaktionslösung entfernen, indem man Wasser
zu der Reaktionslösung
gibt und die Reaktionslösung
sich in eine organische Schicht und eine wässrige Schicht auftrennen lässt und
auf diese Weise das in der Reaktionslösung enthaltene Kaliumhydroxid
in die wässrige
Schicht überführt.
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Die
bei der Trennung verwendete Wassermenge ist nicht spezifisch begrenzt.
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Es
ist bevorzugt, dass die Wassermenge üblicherweise 400 bis 600 Gew.-Teile
oder dergleichen, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Pyridincarbonitrilverbindung
oder eines Salzes davon im Hinblick auf die verbesserte Trennbarkeit
und verbesserte Volumeneffizienz beträgt.
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Es
ist bevorzugt, dass die Temperatur während der Trennung 300 bis
60°C beträgt, um die
Fällung
von Alkali zu verhindern und die Extraktionseffizienz zu verbessern.
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Man
kann das Kaliumpyridincarboxylat sammeln, indem man die wässrige Schicht
weiter mit Butanol extrahiert und in eine Butanolschicht und eine wässrige Schicht
trennen lässt,
um auf diese Weise das Kaliumpyridincarboxylat, das in der wässrigen Schicht
vorliegt, in die Butanolschicht zu überführen.
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Als
nächstes
kann man die zuvor erwähnte organische
Schicht und Butanolschicht kombinieren und das Butanol und Wasser
aus der resultierenden flüssigen
Mischung abdestillieren, um die flüssige Mischung zu konzentrieren.
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Man
kann das Butanol und Wasser unter reduziertem Druck abdestillieren.
Es ist bevorzugt, dass der Druck während der Destillation üblicherweise
1 bis 20 kPa im Hinblick auf eine erhöhte Destillationsgeschwindigkeit
beträgt.
Darüber
hinaus ist es wünschenswert,
dass die Temperatur während
der Destillation des Butanols und des Wassers üblicherweise 30° bis 80°C, vorzugsweise
40° bis
60°C im Hinblick
auf eine erhöhte
Destillationsgeschwindigkeit beträgt.
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Die
Menge des abdestillierten Butanols und Wassers ist nicht speziell
begrenzt. Es ist bevorzugt, dass die Menge des abdestillierten Butanols
und Wassers üblicherweise
400 bis 900 Gew.-Teile, vorzugsweise 600 bis 900 Gew.-Teile, bezogen
auf 100 Gew.-Teile der Pyridincarbonitrilverbindung oder eines Salzes
davon beträgt,
um das Wasser ausreichend abzudestillieren.
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Als
nächstes
ist es bevorzugt, um Feuchtigkeit und Butanol, die in der zuvor
beschriebenen flüssigen
Mischung verbleiben, weiter abzudestillieren, dass man die flüssige Mischung
mit einem Kohlenwasserstoff mischt und die resultierende Mischlösung erwärmt, um
das Butanol und Wasser azeotrop abzudestillieren.
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Als
Kohlenwasserstoff kann man beispielsweise Toluol, Xylol, Benzol
und dergleichen anführen.
Unter diesen ist Xylol bevorzugt.
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Die
Menge des Kohlenwasserstoffs unterscheidet sich in Abhängigkeit
von der Menge an Butanol und Wasser, die in der Mischlösung enthalten sind.
Es ist wünschenswert,
dass die Kohlenwasserstoffmenge üblicherweise
100 bis 600 Gew.-Teile, vorzugsweise 200 bis 300 Gew.-Teile, bezogen
auf 100 Gew.-Teile der Pyridincarbonitrilverbindung oder eines Salzes
davon beträgt,
um die azeotrope Destillation effizient durchzuführen.
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Es
ist wünschenswert,
dass die innere Temperatur während
der azeotropen Destillation üblicherweise
110° bis
130°C, vorzugsweise
120° bis
130°C beträgt, um die
azeotrope Destillation effizient durchzuführen.
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Es
ist bevorzugt, die azeotrope Destillation durchzuführen, bis
der Wassergehalt in der Mischlösung
nicht mehr als 1 Gew.-%, vorzugsweise nicht mehr als 0,5 Gew.-%
beträgt,
wenn man nach dem Karl-Fischer-Verfahren bestimmt, im Hinblick auf
ein effizientes Fortschreiten der nachfolgenden Reduktionsreaktion.
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Da
Kohlenwasserstoff und Butanol in der Lösung nach der azeotropen Destillation
enthalten sind, ist es bevorzugt, diese Lösungsmittel abzudestillieren.
Man kann die obige Destillation unter Erhitzen der Reaktionslösung durchführen. In
diesem Fall ist es wünschenswert,
dass die Heiztemperatur üblicherweise
einer inneren Temperatur von 130° bis 140°C, vorzugsweise
135° bis
140°C genügt, um den Kohlenwasserstoff
und das Butanol ausreichend abzudestillieren.
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Es
ist bevorzugt, dass die Menge des abdestillierten Kohlenwasserstoffes üblicherweise
65 bis 90 Gew.-% oder dergleichen, vorzugsweise 80 bis 90 Gew.-%
oder dergleichen der verwendeten Kohlenwasserstoffmenge beträgt, um das
Butanol ausreichend abzudestillieren.
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Man
kann das resultierende Kaliumpyridincarboxylat isolieren. Es ist
bevorzugt, eine ”Ein-Topf”-Reaktion
durchzuführen,
bei der man eine konzentrierte Lösung
so wie sie ist, reduziert. Die Pyridinmethanolverbindung der Formel
(II):
wird hergestellt, indem man
Kaliumpyridincarboxylat mit einem Metallhydrid reduziert.
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Eines
der wichtigen Merkmale der vorliegenden Erfindung besteht darin,
dass man Kaliumpyridincarboxylat mit einem Metallhydrid reduziert.
Das Kaliumpyridincarboxylat weist die ausgezeichnete Eigenschaft
auf, dass es sich leicht in einem Etherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran
(im folgenden als THF bezeichnet) löst, das man während der
Reduktion verwendet. Daher kann man die Menge des während der
Reduktion verwendeten Metallhydrids reduzieren und gleichzeitig
das Kaliumpyridincarboxylat leicht mit dem Metallhydrid reduzieren.
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Während der
Reduktion des Kaliumpyridincarboxylats mit dem Metallhydrid kann
man die Lösung,
aus der der Kohlenwasserstoff abdestilliert wurde und die man erhält, wie
zuvor beschrieben, so verwenden, wie sie ist. Beim Einsatz der obigen
Lösung
kann man die Pyridinmethanolverbindung direkt und effizient ohne
Isolierung des Kaliumpyridincarboxylats erhalten.
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Darüber hinaus
setzt man in der vorliegenden Erfindung kein herkömmliches
Verfahren zur Reduktion der Pyridincarbonsäure mit Lithiumaluminiumhydrid
ein, sondern ein Verfahren zur Reduktion des Kaliumpyridincarboxylats
mit einem Metallhydrid. Beim Einsatz dieses Verfahrens ergibt sich
eine ausgezeichnete Wirkung dahingehend, dass man die Menge des
Metallhydrids bemerkenswert verringern kann. Als Metallhydrid kann
man Lithiumaluminiumhydrid, Bis(2-Methoxyethoxy)aluminiumnatriumhydrid,
Diisobutylaluminiumhydrid und dergleichen erwähnten. Unter diesen kann man
Lithiumaluminiumhydrid günstigerweise
einsetzen.
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Während der
Reduktion des Kaliumpyridincarboxylats mit dem Metallhydrid kann
man eine Lösung
oder Suspension verwenden, in der das Metallhydrid in einem organischen
Lösungsmittel
zuvor gelöst
oder suspendiert wurde. Als organisches Lösungsmittel kann man THF, Diethylether
und dergleichen anführen.
Unter diesen kann man THF günstigerweise
im Hinblick auf die leichte Handhabung verwenden.
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Darüber hinaus
ist es beim Gebrauch einer Lösung,
von der der zuvor erwähnte
Kohlenwasserstoff abdestilliert wurde, bevorzugt, die Lösung zuvor mit
dem zuvor erwähnten
organischen Lösungsmittel zu
verdünnen,
um das in der Lösung
enthaltene Kaliumpyridincarboxylat wirksam zu reduzieren. Unter den
zuvor erwähnten
organischen Lösungsmitteln kann
man THF günstigerweise
einsetzen.
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Es
ist wünschenswert,
dass die gesamte verwendete Menge der organischen Lösungsmittel üblicherweise
500 bis 1200 Gew.-Teile oder dergleichen, vorzugsweise 700 bis 900
Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Kaliumpyridincarboxylats
im Hinblick auf eine Beschleunigung der Reduktionsreaktion beträgt.
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Darüber hinaus
ist es bevorzugt, dass die Menge des Metallhydrids üblicherweise
2,5 bis 5 mol, vorzugsweise 3 bis 4 mol pro 1 mol Kaliumpyridincarboxylat
im Hinblick auf eine Beschleunigung der Reduktionsreaktion beträgt.
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Es
ist bevorzugt, dass die Atmosphäre
bei der Reaktion des Kaliumpyridincarboxylats ein Inertgas ist.
Als Inertgas kann man beispielsweise Stickstoffgas, Argongas und
dergleichen anführen.
Unter diesen ist Stickstoffgas bevorzugt.
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Man
kann die Reduktion des Kaliumpyridincarboxylats leicht ausführen, indem
man beispielsweise einen dünnen
Strom einer verdünnten
Lösung, die
man durch Verdünnen
der zuvor erwähnten
Lösung,
von der der Kohlenwasserstoff abdestilliert wurde, mit einem organischen
Lösungsmittel
hergestellt hat, zu einer Lösung
oder Suspension gibt, die man durch Lösen oder Suspendieren eines
Metallhydrids in einem organischen Lösungsmittel hergestellt hat.
Während
der Reduktion ist es bevorzugt, dass sowohl die Flüssigtemperatur
der Lösung
und der Suspension, die man durch Lösen oder Suspendieren eines
Metallhydrids in einem organischen Lösungsmittel hergestellt hat,
als auch der verdünnten Lösung 10° bis 50°C, vorzugsweise
15° bis
35°C im Hinblick
auf ein effizientes Fortschreiten der Reduktionsreaktion beträgt.
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Man
kann den Zeitraum, der für
die Reduktionsreaktion des Kaliumpyridincarboxylats erforderlich
ist, nicht absolut bestimmen, da der Zeitraum sich in Abhängigkeit
von der Menge des Kaliumpyridincarboxylats, der Reaktionstemperatur
und dergleichen ändert.
Der Zeitraum beträgt üblicherweise
1 bis 6 Stunden oder dergleichen.
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Man
kann die Beendigung der Reaktion über das Verschwinden des Kaliumpyridincarboxylats
beispielsweise mittels HPLC oder dergleichen bestätigen.
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Nach
der Beendigung der Reaktion ist es bevorzugt, Wasser in einem dünnen Strom
zu der Reaktionslösung
zu geben. Es ist bevorzugt, dass die Wassermenge 90 bis 110 Gew.-Teile,
vorzugsweise 95 bis 100 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile des
Metallhydrids, beträgt.
Da die Reaktionslösung während der
Zugabe von Wasser in einem dünnen Strom
Wärme erzeugt,
ist es bevorzugt, Wasser in einem dünnen Strom so zuzugeben, dass
die Flüssigtemperatur
der Reaktionslösung
0° bis 20°C betragen
kann.
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Als
nächstes
gibt man wässriges
Alkali in einem dünnen
Strom zu dieser Reaktionslösung.
Als für
das wässrige
Alkali verwendbare Alkali kann man Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid
und Kaliumhydroxid anführen.
Unter diesen ist Natriumhydroxid bevorzugt. Wenn man wässriges
Natriumhydroxid als wässriges
Alkali verwendet, ist es bevorzugt, dass die Konzentration des Natriumhydroxids üblicherweise
20 bis 25 Gew.-% oder dergleichen beträgt. Es ist wünschenswert,
dass die Menge an Natriumhydroxid üblicherweise 0,1 bis 0,25 mol,
vorzugsweise 0,15 bis 0,2 mol pro 1 mol Metallhydrid beträgt.
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Während der
Zugabe des wässrigen
Alkali in einem dünnen
Strom ist es wünschenswert,
dass die Flüssigtemperatur
der Reaktionslösung
0° bis 30°C, vorzugsweise
0° bis 15°C beträgt.
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Als
nächstes
ist es bevorzugt, Wasser zuzugeben, um die Aufschlämmungseigenschaften
dieser Reaktionslösung
zu verbessern. Es ist wünschenswert,
dass die Wassermenge 200 bis 500 Gew.-Teile, vorzugsweise 250 bis
400 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Metallhydrids, beträgt. Darüber hinaus
ist es wünschenswert,
dass die Temperatur während
der Wasserzugabe in einem dünnen
Strom 0° bis
30°C, vorzugsweise
0° bis 20°C beträgt.
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Um
die Filtrierbarkeit des aus dem Metallhydrid durch Hydrolyse gebildeten
Metallhydroxids zu verbessern, ist es wünschenswert, dass die Reaktionslösung 30
Minuten bis 4 Stunden bei 15° bis 30°C, vorzugsweise
1 bis 2 Stunden bei 20° bis
25°C gealtert
wird.
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Als
nächstes
filtriert man die Reaktionslösung
und sammelt das Metallhydroxid durch Filtration. Es ist bevorzugt,
dass die Flüssigtemperatur
der Reaktionslösung
während
der Filtration 15° bis
25°C beträgt.
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Da
die gewünschte
Verbindung, die Pyridinmethanolverbindung der Formel (II) in dem
durch Filtration gesammelten Metallhydroxid verbleibt, ist es bevorzugt,
das Metallhydroxid mit einem Lösungsmittel
wie THF zu waschen. Die Menge ist nicht speziell begrenzt. Es ist
wünschenswert,
dass die Menge des Lösungsmittels üblicherweise
500 bis 3000 Gew.-Teile, vorzugsweise 1000 bis 2000 Gew.-Teile, bezogen
auf 100 Gew.-Teile des Metallhydrids beträgt.
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Als
nächstes
destilliert man THF und Wasser aus dem Filtrat unter atmosphärischem
Druck ab, bis die innere Temperatur etwa 110°C erreicht. Es ist bevorzugt,
dass die Destillationsmenge 60 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 65 bis
80 Gew.-% der Menge an THF beträgt,
die man zum Lösen
und Reduzieren des Kaliumpyridincarboxylats verwendet.
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Als
nächstes
wird die Pyridinmethanolverbindung kristallisiert. Es ist bevorzugt,
die Kristallisation durch Zugabe von Heptan in einem dünnen Strom
zu der destillierten Lösung
durchzuführen.
Die Heptanmenge ist nicht spezifisch begrenzt und kann üblicherweise
der Menge entsprechen, welche die Pyridinmethanolverbindung ausreichend
kristallisiert. Es ist wünschenswert,
dass die Heptanmenge üblicherweise
50 bis 300 Gew.-Teile, vorzugsweise 90 bis 200 Gew.-Teile, bezogen
auf 100 Gew.-Teile des Kaliumpyridincarboxylats beträgt. Es ist
wünschenswert,
dass die Temperatur, bei der man Heptan in einem dünnen Strom
zugibt, 40° bis
90°C, vorzugsweise
50° bis
70°C beträgt. Der
Zeitraum für
die Zugabe in einem dünnen
Strom kann von der Menge der Ausgangsmaterialien abhängen. Der
Zeitraum beträgt üblicherweise
1 bis 2 Stunden.
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Darüber hinaus
kann man während
der Kristallisation Impfkristalle zugeben. Man kann die Impfkristalle
zum Beginn der Heptanzugabe in einem dünnen Strom oder während der
Zugabe in einem dünnen
Strom zugeben. Es ist bevorzugt, dass man die Impfkristalle zu Beginn
der Heptanzugabe in einem dünnen
Strom zugibt.
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Die
Menge der Impfkristalle ist nicht spezifisch begrenzt. Es ist bevorzugt,
dass die Menge der Impfkristalle üblicherweise 0,5 bis 5 Gew.-%
oder dergleichen des Kaliumpyridincarboxylats beträgt. Die
Temperatur während
der Zugabe der Impfkristalle kann 50° bis 65°C oder dergleichen betragen.
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Nach
Beendigung der Heptanzugabe in einem dünnen Strom ist es bevorzugt,
die aufgeschlämmte
Mischung unter Kühlen
altern zu lassen. Es ist bevorzugt, dass man das Altern unter Kühlung 30
Minuten bis 2 Stunden bei 0° bis
5°C durchführt.
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Danach
filtriert man die aufgeschlämmte
Mischung und wäscht
den Rückstand.
Die Filtrationstemperatur kann 0° bis
5°C betragen.
Man kann das Waschen durchführen,
indem man ein Mischlösungsmittel,
das man durch Mischen von Toluol und Heptan im gleichen Volumen
erhält,
verwendet und dieses auf 0° bis
5°C abkühlt. Die
Menge des Mischlösungsmittels
ist nicht speziell begrenzt. Es ist bevorzugt, dass die Menge des
Mischlösungsmittels üblicherweise
100 bis 150 Vol.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile des Kaliumpyridincarboxylats
beträgt.
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Es
ist bevorzugt, dass die Pyridinmethanolverbindung üblicherweise
bei 50° bis
60°C unter
reduziertem Druck bei 0,6 bis 14 kPa getrocknet wird.
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Die
Pyridinmethanolverbindung hat eine stabförmige Kristallform, wie in 1 gezeigt
und ihr mittlerer Teilchendurchmesser beträgt 75 bis 90 μm. Daher
liegt die Pyridinmethanolverbindung im Hinblick auf Filtration,
Trocknen und dergleichen als bevorzugter Kristall vor.
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Darüber hinaus
wird Mirtazapin erfindungsgemäß mit der
so erhaltenen Pyridinmethanolverbindung hergestellt. Genauer gesagt
wird Mirtazapin durch Zugabe der Pyridinmethanolverbindung zu Schwefelsäure hergestellt.
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Es
ist bevorzugt, dass die Atmosphäre
während
der Zugabe der Pyridinmethanolverbindung zu Schwefelsäure beispielsweise
eine Atmosphäre
aus einem Inertgas, wie Stickstoffgas oder Argongas, ist.
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Als
Schwefelsäure
kann man günstigerweise eine
konzentrierte Schwefelsäure
verwenden, deren Konzentration 97 bis 99% beträgt. Es ist wünschenswert,
dass die Temperatur der Schwefelsäure während der Zugabe der Pyridinmethanolverbindung
0° bis 40°C, vorzugsweise
5° bis 35°C beträgt, um die Wärmeerzeugung
zu unterdrücken
und die Bildung von teerartigen Verunreinigungen zu unterdrücken.
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Wenn
man die Pyridinmethanolverbindung zur Schwefelsäure gibt, ist es bevorzugt,
die Pyridinmethanolverbindung in aufgeteilten Portionen zur Schwefelsäure im Hinblick
auf ein effizientes Fortschreiten der Reaktion zu geben. Beispielsweise
ist es bevorzugt, die Pyridinmethanolverbindung in 5 bis 20 aufgeteilten
Portionen zur Schwefelsäure
zu geben.
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Es
ist wünschenswert,
dass die Menge an Schwefelsäure üblicherweise
300 bis 400 Gew.-Teile, vorzugsweise 350 bis 400 Gew.-Teile, bezogen
auf 100 Gew.-Teile der Pyridinmethanolverbindung, beträgt.
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Nach
der Zugabe der Pyridinmethanolverbindung zur Schwefelsäure ist
es bevorzugt, die Mischung bei einer Temperatur von 30° bis 40°C oder dergleichen
7 bis 10 Stunden lang oder dergleichen zu rühren, um die Reaktion zu beschleunigen.
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Auf
diese Weise wird die Pyridinmethanolverbindung einer Entwässerung
und Ringschlussreaktion unterzogen und man kann den Endpunkt der Ringschlussreaktion über HPLC
bestimmen.
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Als
nächstes
ist es bevorzugt, Wasser zu der resultierenden Reaktionslösung über die
Zugabe von Wasser in einem dünnen
Strom zu geben, um die Konzentration der Schwefelsäure zu verringern.
Es ist bevorzugt, dass die Wassermenge 100 bis 200 Gew.-Teile oder
dergleichen, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Reaktionslösung im
Hinblick auf die Durchführbarkeit
beträgt.
Darüber
hinaus ist es bevorzugt, dass die Flüssigtemperatur der Reaktionslösung während der
Wasserzugabe 0° bis
30°C oder dergleichen
beträgt,
um die Wärmeerzeugung
und die Bildung von Verunreinigungen (Teer) zu unterdrücken.
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Als
nächstes
ist es bevorzugt, zum Zwecke der Neutralisation, wässriges
Alkali zu der Reaktionslösung
zu geben. Als Alkali kann man beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
Natriumcarbonat und dergleichen anführen. Unter diesen ist Natriumhydroxid
bevorzugt. Es ist wünschenswert,
dass die Konzentration des Alkalihydroxids im wässrigen Alkali 20 bis 25 Gew.-%
im Hinblick auf die Durchführbarkeit
beträgt.
Es ist wünschenswert,
dass die Menge des wässrigen
Alkalihydroxids 50 bis 250 Gew.-Teile, vorzugsweise 80 bis 110 Gew.-Teile,
bezogen auf 100 Gew.-Teile der Reaktionslösung beträgt.
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Nach
der Zugabe des wässrigen
Alkalihydroxids ist es wünschenswert,
den pH der Lösung
auf 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 einzustellen, um keine Kristalle
zu fällen.
Die Einstellung des pH's
kann man beispielsweise durch Zugabe von Natriumhydroxid oder dergleichen
zu der Lösung
bewirken.
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Nach
der Einstellung des pH's
ist es bevorzugt, entfärbenden
Kohlenstoff zu der Lösung
zu geben, um die Lösung
zu entfärben.
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Als
nächstes
kann man Mirtazapin durch Filtrieren der Lösung und Zugabe von Toluol
zum Filtrat je nach Bedarf extrahieren.
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Es
ist wünschenswert,
dass die Toluolmenge 100 bis 400 Gew.-Teile, vorzugsweise 200 bis
300 Gew.-Teile, bezogen auf 100 Gew.-Teile der Pyridinmethanolverbindung
im Hinblick auf erhöhte
Ausbeuten beträgt.
Nach der Toluolzugabe ist es bevorzugt, ein Alkali zu der Mischung
bei einer Temperatur von 20°C
bis 50°C
zu geben, um ihren pH auf 8 bis 12 einzustellen und die Neutralisation
vollständig
zu bewirken. Als Alkali kann man beispielsweise wässriges Natriumhydroxid
oder dergleichen anführen.
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Als
nächstes
ist es bevorzugt, diese Lösung auf
eine Temperatur von 75° bis
80°C zu
erwärmen, um
die Kristalle zu lösen
und dadurch die Trennbarkeit zu verbessern.
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Wenn
man diese Lösung
stehen lässt,
trennt sich die Mischung in zwei Schichten. Unter diesen gibt man
Heptan zu der organischen Schicht, um Mirtazapin zu kristallisieren.
Es ist wünschenswert,
dass die Temperatur während
der Heptanzugabe 40° bis 70°C, vorzugsweise
50° bis
60°C beträgt, um die
Filtrierbarkeit zu verbessern. Es ist wünschenswert, dass die Heptanmenge
50 bis 200 Gew.-Teile, vorzugsweise 70 bis 100 Gew.-Teile, bezogen
auf 100 Gew.-Teile Toluol im Hinblick auf verbesserte Ausbeuten
beträgt.
Darüber
hinaus ist es während
der Heptanzugabe bevorzugt, das Heptan in einem dünnen Strom
zuzugeben. Es ist wünschenswert,
die Zugabe in einem dünnen
Strom über
einen Zeitraum von 1 bis 4 Stunden, vorzugsweise 1 bis 2 Stunden durchzuführen.
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Als
nächstes
ist es bevorzugt, die resultierende Lösung allmählich auf eine Temperatur von
0 bis 5°C über einen
Zeitraum von 1 bis 5 Stunden, vorzugsweise 2 bis 3 Stunden abzukühlen, um
gleichförmige
Kristalle zu bilden und die Ausbeuten zu erhöhen.
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Auf
diese Weise kann man Mirtazapin kristallisieren und die Kristalle
mit einem Mischlösungsmittel
waschen, das man beispielsweise durch Mischen von Toluol mit Heptan
und Abkühlen
der Mischung auf 0° bis
5°C herstellt.
In diesem Fall kann im Hinblick auf das Verhältnis an Toluol zu Heptan die
Heptanmenge 70 bis 100 Gew.-Teile oder dergleichen, bezogen auf
100 Gew.-Teile Toluol betragen.
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Als
nächstes
kann man die Kristalle unter reduziertem Druck bei einer Temperatur
von 50 bis 60°C
je nach Bedarf trocknen.
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So
kann man Mirtazapin erhalten.
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Beispiele
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Als
nächstes
wird die vorliegende Erfindung genauer auf der Basis von Beispielen
beschrieben, ohne dass die Absicht bestände, die vorliegende Erfindung
auf diese zu begrenzen.
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Beispiel 1
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Zu
162 g 1-Butanol gab man 60,93 g Kaliumhydroxid und 40 g (0,1086
mol) 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carbonitriloxalat
und erhitzte die resultierende Mischung auf 125° bis 135°C. Im Ergebnis wurde per HPLC
bestätigt,
dass die Ausgangsverbindung 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carbonitriloxalat
nach etwa 7 Stunden verschwand, die vom Zeitpunkt der Zugabe an verstrichen.
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Man
gab 200 g Wasser zu der so erhaltenen Reaktionslösung und ließ die Mischung
in zwei Schichten bei 40° bis
50°C trennen.
Die wässrige Schicht
wurde ferner mit 34 g 1-Butanol extrahiert. Die Butanolschichten
wurden kombiniert und der Druck auf 2,6 bis 13 kPa reduziert. Danach
konzentrierte man die Mischung bei 40 bis 60°C und destillierte 204 g des
Lösungsmittels
ab.
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Als
nächstes
gab man 86 g Xylol zu der resultierenden Lösung und unterzog die Mischung
einer azeotropen Entwässerung
bei einer inneren Temperatur von 125° bis 135°C. Nachdem man den Wassergehalt
auf 0,487 Gew.-% (nach dem Karl-Fischer-Verfahren bestimmt) reduziert
hatte, konzentrierte man die Mischung bei 135° bis 140°C unter atmosphärischem
Druck und destillierte 74 g Xylol und Wasser ab.
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Man
konnte bestätigen,
dass die resultierende Verbindung Kalium-2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carboxylat
war, angesichts des Befunds, dass die Retentionszeit im HPLC und
das Infrarot-Absorptionsspektrum (im folgenden als ”IR” bezeichnet)
der resultierenden Verbindung identisch waren mit jenen von separat
hergestelltem Kalium-2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carboxylat.
Das NMR und IR des resultierenden Kalium 2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carboxylats
waren wie folgt:
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 2,00 (br, 1H), 2,10 (s, 3H),
2,32 (br, 1H), 2,53 (br, 1H), 2,85–2,87 (m, 1H), 3,25–3,33 (m,
2H), 3,65 (br, 1H), 5,65 (br, 1H), 6,39 (br, 1H), 6,78–7,52 (m,
5H), 8,09 (br, 1H) ppm IR (KBr) ν =
1571, 1453, 1432, 1397, 1374, 759, 705 cm–1
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Referenzbeispiel
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Das
in Beispiel 1 erhaltene Kalium-2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carboxylat
wurde mit Salzsäure
in die freie Säure
umgewandelt, wobei man 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carbonsäure erhielt.
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NMR
und IR der resultierenden 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carbonsäure waren
wie folgt: 1H-NMR (CDCl3,
400 MHz) δ =
2,47 (s, 3H), 2,60–2,66
(m, 2H), 3,1– 3,156
(m, 3H), 3,486–3,49
(m, 1H), 4,81–4,848
(d, 2H), 7,1–7,266 (m,
6H), 8,318–8,342
(m, 1H), 8,514–8,531
(m, 1H) ppm
IR (KBr) ν =
1571, 1456, 1429, 1386, 1136, 769 cm–1.
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Beispiel 2
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Man
gab 89 g THF zu der in Beispiel 1 erhaltenen Reaktionslösung und
erhielt eine THF-Lösung.
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Die
THF-Lösung
wurde in einem dünnen Strom
zu einer Lösung
hergestellt durch Lösen
von 12,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 234 g THF bei 20° bis 30°C über 30 Minuten
gegeben und die Mischung bei der gleichen Temperatur 3 Stunden und
30 Minuten gerührt.
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Man
bestätigte
das Verschwinden des Kalium-2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carboxylats
durch HPLC und gab 12,2 g Wasser in einem dünnen Strom bei 20° bis 30°C zu. Zu
der Mischung gab man 12,2 g eines 20 Gew.-%igen wässrigen
Natriumhydroxids und danach 83 g Wasser und erhitzte die Mischung
1 Stunde.
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Die
gefällten
Kristalle wurden filtriert, mit 45 g THF gewaschen und 375 g THF
wurde unter atmosphärischem
Druck abdestilliert.
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Man
gab 42 g Heptan in einem dünnen Strom
zu dem destillierten Rückstand
bei 48° bis 49°C über 30 Minuten
unter Rühren.
Die Mischung wurde bei 0° bis
5°C 1 Stunde
gerührt,
bei der gleichen Temperatur filtriert, mit einer Mischlösung aus 43
g Toluol und 34 g Heptan gewaschen und getrocknet, wobei man eine
Verbindung in Form von Kristallen erhielt (Ausbeute: 70,78%). Man
konnte bestätigen,
dass die resultierende Verbindung 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanol (21,78
g) war auf der Grundlage des Befunds, dass die obige Verbindung
die folgenden physikalischen Eigenschaften aufwies:
Schmelzpunkt:
124° bis
126°C
1H-NMR (δ:
ppm): 8,16 (d, 1H, 2-H: Pyridin), 7,36 (d, 1H, 4-H: Pyridin), 7,29
(d, 2H, 2-H: Phenyl), 7,13 (t, 2H, 3-H: Phenyl), 7,07 (d, 1H, 4-H:
Phenyl), 6,88 (dd, 1H, 3-H: Pyridin), 5,3 (br, 1H, OH), 4,86, 4,60
(d, 2H, CH
2-OH),
4,70 (dd, 1H, 2-H: Piperazin), 3,18 (m, 2H, Piperazin), 2,96 (m,
2H, Piperazin), 2,46 (m, 1H, Piperazin), 2,34 (m, 1H, Piperazin),
2,37 (s, 1H, N-CH3).
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Beispiel 3
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Zu
822 kg 1-Butanol gab man 309,5 kg Kaliumhydroxidflocken, um diese
aufzulösen,
und dazu 202,9 kg 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carbonitriloxalat
bei 30° bis
50°C in
aufgeteilten Portionen. Man erhitzte die Mischung auf 130° bis 140°C und rührte 9 Stunden
bei der gleichen Temperatur. Man bestätigte den Endpunkt der Reaktion über HPLC
und kühlte
danach die Mischung auf etwa 50°C
ab und führte
1014 kg Wasser ein. Die Mischung wurde bei 42° bis 45°C gerührt und stehen gelassen zur
Trennung in zwei Schichten.
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Zu
der wässrigen
Schicht gab man 823,5 kg 1-Butanol bei 40° bis 47°C unter Rühren und ließ die Mischung
zur Trennung in zwei Schichten stehen. Die organischen Schichten
wurden kombiniert und unter reduziertem Druck konzentriert, bis
nicht weniger als 95% des 1-Butanols abdestilliert war. Danach gab
man 436,9 kg Xylol zu dem Konzentrat und unterzog die Mischung einer
azeotropen Entwässerung bei
einer inneren Temperatur von 120° bis
122°C, bis ihr
Wassergehalt nicht mehr als 1% betrug. Ferner erhitzte man die Mischung
unter atmosphärischem Druck
um 328 kg einer Xylol-haltigen Destillationsfraktion abzudestillieren.
Danach gab man 430,6 kg THF zu und erhielt eine THF-Lösung des
Kalium-2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carboxylats.
Ihr Wassergehalt betrug 179,5 ppm.
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Beispiel 4
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Zu
889,15 kg THF gab man 65,6 kg Lithiumaluminiumhydrid unter Stickstoffatmosphäre und rührte die
resultierende Lösung
2 Stunden. Zu dieser Lösung
gab man in einem dünnen
Strom die THF-Lösung
des in Beispiel 3 erhaltenen Kalium-2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carboxylats
bei 20° bis
25°C. Das
Gefäß, in welches
man die Kaliumsalzlösung
gegeben hatte, wurde mit 21,4 kg THF gewaschen und die resultierende
Waschflüssigkeit
zu der Reaktionslösung
gegeben. Man rührte
die Mischung 3 Stunden bei 23° bis
25°C. Danach
gab man 62,6 kg Wasser in einem dünnen Strom bei 1° bis 15°C zu und
gab 50,2 kg eines 25 Gew.-%igen wässrigen Natriumhydroxids in
einem dünnen
Strom zu der Mischung bei 4° bis
15°C zu
und gab ferner 188,3 kg Wasser in einem dünnen Strom zu der Mischung bei
10° bis
20°C. Die
Mischung wurde 70 Minuten bei 20° bis
25°C gerührt und
danach filtriert und das sich durch die Hydrolyse des Lithiumaluminiumhydrids gebildete
Aluminiumhydroxid mit 903,5 kg THF gewaschen.
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Unter
atmosphärischem
Druck wurden 2535 l THF bei einer inneren Temperatur von bis zu
110°C abdestilliert
und 50 g Impfkristalle des 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanol
bei 50° bis
65°C zugegeben
und die Mischung 30 Minuten gerührt.
Danach gab man in einem dünnen
Strom 215 kg Heptan bei 50° bis
65°C zu
und kühlte
die Mischung auf 0° bis
5°C ab zwecks
Alterung für
1 Stunde. Die Mischung wurde filtriert und die Kristalle mit einer
Lösung
gewaschen, die man durch Mischen von 110,5 kg Toluol mit 87,1 kg
Heptan und Kühlen der
Mischung auf 0° bis
5°C erhalten
hatte. Die gewaschenen Kristalle wurden bei 50° bis 60°C getrocknet und man erhielt
124 kg 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanol. Die
Ausbeute [Ausbeute bezogen auf 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carbonitriloxalat]
betrug 79,4% und die HPLC-Reinheit 99,7%.
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Die
physikalischen Eigenschaften des resultierenden 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanols
waren wie folgt:
Schmelzpunkt: 120,6° bis 121,6°C
IR (KBr) ν = 1573,
1429, 1128, 1036, 757,8, 701 cm–1
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Darüber hinaus
wird die Microphotographie des resultierenden 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanols
in 1 gezeigt.
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Vergleichsbeispiel 1
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In
150 ml THF löste
man 10,2 g 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-carbonsäure unter
einer Stickstoffatmosphäre.
Zu 300 ml THF gab man 10,2 g Lithiumaluminiumhydrid und gab die
obige THF-Lösung
in einem dünnen
Strom zu der Mischung über
50 Minuten unter Rückfluss.
Nach dem Erhitzen der Mischung 4 Stunden lang unter Rückfluss
kühlte
man die Mischung auf 0° bis
5°C ab und gab
allmählich
40,5 ml Wasser in einem dünnen Strom
zu. Aluminiumhydroxid wurde davon durch Filtration abgetrennt und
das Filtrat mit einem Verdampfer konzentriert. Man ließ den Rückstand
aus Ether umkristallisieren und erhielt 8,6 g 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanol. Die Ausbeute betrug
98%.
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Die
Microphotographie des resultierenden 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanols
wird in 2 gezeigt.
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Beispiel 5
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Zu
442,6 kg 98%iger konzentrierter Schwefelsäure gab man in aufgeteilten
Portionen 123 kg 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanol über 3 Stunden
bei 5° bis
32°C unter
einer Stickstoffatmosphäre
und rührte
die Mischung 7 Stunden bei 30° bis
40°C. Man
bestätigte
das Verschwinden der Ausgangsstoffe durch HPLC und gab die Reaktionslösung in
einem dünnen
Strom zu 885 kg Wasser bei 0° bis
30°C. Das
Gefäß, in welches
man die Reaktionslösung
gegeben hatte, wurde mit 55 kg Schwefelsäure gewaschen und die resultierende Waschflüssigkeit
zu der hydrolysierten Lösung
gegeben.
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Zu
der hydrolysierten Lösung
gab man in einem dünnen
Strom 1285 g 25%iges wässriges
Natriumhydroxid bei einer Temperatur von 0° bis 30°C, um ihren pH auf 1 bis 2 einzustellen.
Zu der resultierenden Lösung
gab man 6 kg entfärbenden
Kohlenstoff und rührte
die Mischung und filtrierte sie. Der entfärbende Kohlenstoff wurde mit
118 kg Wasser gewaschen. Zu dem Filtrat gab man 159,1 kg Toluol
und rührte
die Mischung 15 Minuten bei 20° bis
30°C und ließ zur Trennung
in zwei Schichten stehen.
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Zu
der wässrigen
Schicht gab man 159,1 kg Toluol und 450,3 kg 25%iges wässriges
Natriumhydroxid wurden zu der Mischung bei 20° bis 50°C gegeben, um ihren pH auf 11
einzustellen. Die Lösung wurde
auf 75° bis
80°C erhitzt
und 15 Minuten gerührt.
Man ließ die
Lösung
90 Minuten zur Trennung in zwei Schichten stehen. Zu der organischen
Schicht gab man in einem dünnen
Strom 126 kg Heptan bei 50° bis
60°C über 65 Minuten.
Die Mischung wurde auf 0° bis
5°C über 3 Stunden
und 40 Minuten abgekühlt
und filtriert. Die resultierenden Kristalle wurden mit einer Lösung gewaschen,
die man durch Mischen von 122,3 kg Toluol mit 97 kg Heptan und Kühlen der Mischung
auf 0° bis
5°C hergestellt
hatte. Die Kristalle wurden bei 50° bis 60°C unter reduziertem Druck getrocknet,
wobei man 103,2 kg Mirtazapin erhielt. Seine Ausbeute betrug 86,7%
und die HPLC-Reinheit 99,8%.
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Vergleichsbeispiel 2
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Zu
28 g 2-(4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-methanol gab man
in einem dünnen
Strom 100,8 g 98%ige konzentrierte Schwefelsäure bei Raumtemperatur (25° bis 30°C) unter
einer Stickstoffatmosphäre.
Während
des Verlaufs der Reaktion wurde das Rühren schwierig und die Mischung erhitzte sich
teilweise auf annähernd
50°C. Die
Mischung wurde 2 Stunden bei 30° bis
40°C gerührt. Da 8%
der Zwischenstufe gemäß HPLC noch
zurückblieben,
wurde die Mischung weitere 6 Stunden gerührt. Zu der Reaktionslösung gab
man 240 g Eis. Im Ergebnis erhitzte sich die Mischung heftig. Dazu
gab man 161 g konzentrierten wässrigen
Ammoniak, um die Lösung
alkalisch zu machen (pH 9).
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Die
Lösung
wurde mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und mit einem Verdampfer konzentriert.
Man gab einen Ether zu dem öligen
Rückstand
unter Rühren,
um den öligen Rückstand
zu verfestigen. Die Mischung wurde abfiltriert. Der Rückstand
wurde getrocknet und die festen Produkte aus Petroleumether 40/60
umkristallisiert. Die resultierenden festen Produkte waren schwach gelbe
Kristalle mit einer schlechten Kristallinität und in einem Zustand, wo
das Öl
teilweise sich verfestigte.
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Die
Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet und ergaben 20,1 g schwach
gelbes Mirtazapin. Seine Ausbeute betrug 76,6% und die HPLC-Reinheit 98,3%.
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Industrielle Anwendbarkeit
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Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann
man die Pyridinmethanolverbindung der Formel (II) wirtschaftlich
und effizient in einem kurzen Zeitraum aus dem Kaliumpyridincarboxylat
der Formel (I) herstellen. Ferner kann man gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren
die Pyridinmethanolverbindung effizient in einem kurzen Zeitraum
aus der Pyridincarbonitrilverbindung der Formel (I) oder einem Salz
davon, wie in den anhängenden
Ansprüchen
1 und 2 spezifiziert, herstellen. Darüber hinaus wird Mirtazapin
aus der Pyridinmethanolverbindung gewonnen, wie in dem anhängenden
Anspruch 3 spezifiziert wird.