DE60309511T2

DE60309511T2 - Verfahren zur herstellung von ondansetron und zwischenprodukte dazu

Info

Publication number: DE60309511T2
Application number: DE60309511T
Authority: DE
Inventors: Dusan Hesoun; Jiri Hykl
Original assignee: Synthon BV
Current assignee: Synthon BV
Priority date: 2003-01-24
Filing date: 2003-03-14
Publication date: 2007-06-28
Anticipated expiration: 2023-03-15
Also published as: AU2003222763A1; GB2398071B; GB2398071A; NO20053928D0; NL1022894C2; GB0304924D0; WO2004065381A1; FR2850381A1; AU2003203585A1; EP1585744A1; DE60309511D1; US20040181076A1; FR2850381B1; EP1585744B1; NO20053928L; ATE344258T1; US7041834B2

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Ondansetron und dessen Zwischenprodukte unter Einbeziehung eines Wasserbindemittels.
Ondansetron ist ein pharmazeutischer Wirkstoff, der im allgemeinen zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, insbesondere in der Chemotherapie bei Krebserkrankungen, eingesetzt wird. Bei den auf dem Markt befindlichen Zusammensetzungen (welche unter dem Markennamen ZOFRAN^® von Glaxo verkauft werden) wird Ondansetron als eine freie Base in schnellauflösenden Tabletten und als ein Hydrochloridsalz in Injektionen, Tabletten zur oralen Verabreichung sowie oralen Lösungen eingesetzt. Die chemische Bezeichnung von Ondansetron lautet 1,2,3,9-Tetrahydro-9-Methyl-3-((2-Methyl-1H-Imidazol-1yl)Methyl-4H-Carbazol-4-on und weist die folgende chemische Struktur auf:
Da das Ondansetronmolekül einen optisch aktiven Kohlenstoff aufweist, kann es als zwei unterschiedliche Enantiomere oder als eine Mischung aus diesen existieren, d.h. als ein Racemat. Beide Enantiomere sind pharmazeutisch wirksam, jedoch wird bisher nur das Racemat vermarktet.
DE 3502508 und die entsprechende US 4,695,578 beschreiben Ondansetron sowie verschiedene andere 3-Imidazol-Tetrahydrocarbazolone als geeignet für die Behandlung von Migräne und psychotischen Funktionsstörungen wie Schizophrenie. Diese Patente offenbaren verschiedene Wege, Ondansetron synthetisch herzustellen. In einem Beispiel wird eine Transaminierungsreaktion, wie im folgenden gezeigt, eingesetzt:
wobei eine wässrige Lösung von 3-((Dimethylamino)methyl)-1,2,3,9-Tetrahydro-9-Methyl-4H-carbazol-4-on Hydrochlorid mit 2-Methylimidazol behandelt und am Rückfluss 20 Stunden erhitzt wird. Das rohe Ondansetronprodukt wurde danach aus Methanol rekristallisiert. Es ist nicht ganz klar, ob die Transaminierung eine direkte nukleophile Substitution ist oder sie durch einen Eliminierungs-Additions-Mechanismus,
d.h. über eine exocyclische Methylenverbindung, welche durch Eliminierung der Amingruppe gebildet wird, abläuft.
Es wird jedoch kein Beispiel zur Herstellung des dabei eingesetzten 3-Dimethylamino-9-Methyl-Carbazolon-Ausgangsmaterials gegeben. Als einziges Beispiel zur Herstellung einer 3-Dimethylamino-substituierten Ausgangsverbindung wird die Synthese eines analogen 3-Dimethylamino-9-Phenyl-Carbazolons aufgezeigt. In diesem Beispiel wird eine Lösung aus 1,2,3,9-Tetrahydro-9-Phenyl-4H-Carbazol-4-on, Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd in Eisessig am Rückfluss über zweiundvierzig (42) Stunden gerührt und danach abkühlen gelassen. Nach der Konzentration im Vakuum wurde ein brauner Gummirest mit Wasser, Ethylacetat und Lauge verrührt. Der resultierende Feststoff wurde abgefiltert, gewaschen und getrocknet.
Die chinesischen Patente CN 1107474 und CN 1110970 beschreiben die Synthese von Ondansetron durch Reaktion eines N-Methyltetrahydrocarbazol-4-on mit Paraformaldehyd, 2-Methylimidazol und Dimethylamin- oder Diethylaminhydrochlorid in Essigsäure. Die Reaktionszeiten betragen 20–30 Stunden und die dargestellten Ausbeuten sind eher dürftig.
CN 1105994 beschreibt dieselbe Reaktion, jedoch wird diese in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit von saurem Ionenaustauscherharz durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen betragen 50–140°C und die Reaktionszeiten 80–200 Stunden.
Während die Bildung von Ondansetron durch eine Transaminierungsreaktion mit 2-Methylimidazol bekannt ist, wäre es wünschenswert, die Reationszeit und/oder -ausbeute zu verbessern, insbesondere für die Ondansetronherstellung in kommerziellem Maßstab.
Zusammfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ondansetron oder seiner Zwischenprodukte, bei dem ein Wasserbindemittel eingesetzt wird. In einer ersten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1),
wobei ein Carbazolon der Formel (2),
Formaldehyd oder eine Formaldehydvorstufe, ein Amin der Formel (3) oder eines seiner Salze
in der R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander eine C₁ bis C₄-Alkylgruppe darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, und ein Imidazol der Formel (5)
oder eines seiner Salze bei erhöhter Temperatur in einem nichtwässrigen polaren Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Wasserbindemittels reagiert werden, um die Verbindung der Formel (1) zu bilden.
Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren, umfassend Inkontaktbringen eines Carbazolons der Formel (2),
Formaldehyd oder eine Formaldehydvorstufe sowie ein Amin der Formel (3) oder eines seiner Salze
in der R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander eine C₁ bis C₄-Alkylgruppe darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, in einem nichtwässrigen polaren Lösungsmittel und in Anwesenheit des Wasserbindemittels, um ein Reaktionsgemisch zu bilden; und
Reaktion des Carbazolons der Formel (2) in dem Reaktionsgemisch, um ein Reaktionsgemisch aus Carbazolon-Zwischenprodukt zu bilden. Das Wasserbindemittel, welches im folgenden definiert wird, ist vorzugsweise Essigsäureanhydrid oder Phosphorpentoxid-Anhydrat. Die Reaktion kann in einem relativ kurzen Zeitraum durchgeführt werden, z.B. in weniger als 3 Stunden, und wird vorzugsweise derart durchgeführt, dass nicht mehr als 10% des Carbazolons nach zwei, weiter bevorzugt nach einer Stunde ab Reaktionsstart verbleiben. Nachdem das Reaktionsgemisch aus Carbazolon-Zwischenprodukt gebildet ist, kann ein Imidazol der Formel (5) oder eines seiner Salze
in dem Reaktionsgemisch reagiert werden, um eine Verbindung der Formel (1), d.h. Ondansetron zu bilden.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ondansetron, umfassend die folgenden Schritte:

(a) Vereinigung in einem nichtwässrigen polaren Lösungsmittel eines Carbazolons der Formel (2);
Paraformaldehyd; eines Amins der Formel (3);
in der R¹und R² jeweils unabhängig voneinander eine C₁ bis C₄-Alkylgruppe darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; eines Wasserbindemittels; und einer organischen Säure, um ein Reaktionsgemisch zu bilden;
(b) Umsetzen des Reaktionsgemisches bei einer Temperatur von 50°C bis 150°C, bis mindestens 50% des Carbazolons in ein Reaktionsprodukt umgewandelt sind; und
(c) anschließende Reaktion eines Imidazols der Formel (5) in dem das Reaktionsprodukt enthaltenden Reaktionsgemisch
oder eines seiner Salze, zur Bildung von Ondansetron. Der Reaktionsschritt (b) wird vorzugsweise in einer Stunde oder weniger und Schritt (c) wird vorzugsweise in 6 Stunden oder weniger durchgeführt.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass die Umwandlung eines Carbazolons der Formel (2) in Ondansetron der Formel (1) einfacher und in der Regel auch schneller durchgeführt werden kann als in den weiter oben beschriebenen bekannten Verfahren. Man geht davon aus, dass die Verbesserungen auf die Anwesenheit eines Wasserbindemittels, zumindest während der Reaktion des Carbazolons der Formel (2), zurückzuführen sind. Ein "Wasserbindemittel", wie es in der vorliegenden Erfindung benutzt wird, bedeutet eine Substanz, die in der Lage ist, Wasser während der Reaktion zu binden oder aufzunehmen, so dass das Wasser für eine Rück- oder Gleichgewichtsreaktion nicht zur Verfügung steht. Vorzugsweise bindet das Wasserbindemittel das Wassermolekül chemisch (kovalent); d.h. das Wasserbindemittel reagiert mit Wasser, um eine neue chemische Verbindung zu bilden. Typische Wasserbindemittel sind organische oder anorganische Säuren wie Essigsäureanhydrid, Phosphorpentoxid-Anhydrat oder Methansulfonsäure. Es ist zu erwähnen, dass Essigsäureanhydrid und Phosphorpentoxid-Anhydrat chemisch mit Wasser reagieren und daher Beispiele für Wasserbindemittel des chemisch bindenden Typs sind. Methansulfonsäure hingegen bindet die Wassermoleküle koordinativ und ist somit kein chemisch bindender Typ, ungeachtet dessen ist es ein Wasserbindemittel. Andere Wasserbindemittel umfassen wasserbindende Polymere und Harze, wie DOWEX^® (Dow Chemical) sowie andere im Stand der Technik bekannte Materialien. Typischerweise ist das Wasserbindemittel ein nichtpolymeres Wasserbindemittel. Das am meisten bevorzugte Wasserbindemittel ist Essigsäureanhydrid, auch bekannt als Essigsäureoxid, und kann mit der Molekularformel (CH₃CO)₂O dargestellt werden. Im Allgemeinen ist das Wasserbindemittel in einer Menge anwesend, die ausreicht, wenigstens eine etwa stöchiometrische Wassermenge, bezogen auf das Carbazolon der Formel (2), zu entfernen. Typischerweise 0,5 bis 2 Äquivalente, vorzugsweise 1 bis 1,5 Äquivalente pro Mol des Carbazolons der Formel (2). Bei Essigsäureanhydrid werden vorzugsweise etwa 1 bis 1,5, insbesondere 1,1 bis 1,5 Mol pro Mol des Carbazolons der Formel (2) bereitgestellt.
Das Carbazolon der Formel (2) wird in einer scheinbaren Kondensationsreaktion, einer sogenannten Mannich-Reaktion, mit Formaldehyd oder einer Formaldehydvorstufe und einem Amin der Formel (3) oder einem seiner Salze umgesetzt. Man geht davon aus, dass diese Reaktion ein Amin-Carbazolon der Formel (4) bildet
in der R¹ und R² dieselbe Bedeutung wie in Formel (3) haben. In der Reaktion, die im allgemeinen unter sauren Bedingungen stattfindet, fällt Wasser als ein Nebenprodukt an. Die Anwesenheit eines Wasserbindemittels gemäß der vorliegenden Erfindung kann dieses Wasser binden und somit theoretisch das Reaktionsgleichgewicht zur Produktseite hin verlagern. Das Amin-Carbazolon der Formel (4) wird mit einem Imidazol der Formel (5) in einer als Transaminierungsreaktion angesehenen Reaktion umgesetzt, um Ondansetron der Formel (1) zu bilden. Es ist jedoch nicht vollständig klar, ob die Transaminierung eine direkte nukleophile Substitution ist oder sie durch einen Eliminierungs-Additions-Mechanismus, d.h. über eine exocyclische Methylenverbindung (6),
welche durch Eliminierung des Aminanteils aus der Verbindung (4) gebildet wird, abläuft. Die Bildung der exocyclischen Methylenverbindung (6) wurde während der Mannich-Reaktion beobachtet. Diese könnte ebenso als ein Abbauprodukt von Ondansetron gebildet werden. Somit können die Varianten des Verfahrens zur Herstellung von Ondansetron (1) aus dem Carbazolon (2) wie im folgenden Schema gezeigt dargestellt werden:
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden ein Carbazolon der Formel (2), ein Formaldehyd oder eine Formaldehydvorstufe, ein Amin der Formel (3) oder eines seiner Salze und ein Wasserbindemittel in einem nichtwässrigen polaren Lösungsmittel verbunden, um ein Reaktionsgemisch zu bilden.
R¹ und R² der Formel (3) stellen jeweils unabhängig voneinander eine C₁ bis C₄-Alkylgruppe dar, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, vorzugsweise einen stickstoffhaltigen Ring wie Piperidin, Pyrrolidin, und Morpholin. Vorzugsweise sind R¹ und R² gleich und weiter bevorzugt Methyl oder Ethyl. Die Salze des Amins der Formel (3) sind typischerweise Säureadditionssalze, wobei die Säure eine organische oder anorganische Säure und geeigneterweise Salzsäure ist, d.h. die Hydrochloridsalze sind bevorzugt. Die bevorzugten Amine der Formel (3) sind Dimethylamin, Diethylamin, Piperidin, Morpholin und deren Hydrochloridsalze. Die Formaldehydvorstufe umfasst jede Verbindung, die Formaldehyd in situ bildet, z.B. unter den eingesetzten Reaktionsbedingungen. Die Formaldehydvorstufe ist vorzugsweise Paraformaldehyd, auch bekannt als Polyoxymethylen, welches bei Erwärmung zu Formaldehyd depolymerisiert. Das nichtgasförmige Paraformaldehyd ist im allgemeinen leichter handzuhaben als Formaldehyd an sich und wurde in der oben beschriebenen älteren Patentliteratur üblicherweise eingesetzt.
Das nichtwässrige polare Lösungsmittel umfasst alle Lösungsmittel, die geeignet sind, die Bildung des Reaktionsgemisches zu erleichtern. Im allgemeinen sind alle Reaktanten im Lösungsmittel löslich und werden in diesem gelöst. Das Wasserbindemittel braucht nicht im Lösungsmittel gelöst zu werden, es muss mit diesem lediglich in reaktivem Kontakt stehen, d.h. als Suspension aus festem Material im Reaktionsgemisch oder als Säule, über die das Reaktionsgemisch laufen gelassen wird, etc. Typischerweise ist das Reaktionsgemisch eine Einphasenlösung. Geeignete Lösungsmittel umfassen ein Amid, ein Keton, einen Ester, eine Säure oder eine Mischung daraus. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Dimethylformamid.
Das Reaktionsgemisch enthält vorzugsweise zusätzlich eine organische Säure wie eine aliphatische Säure. Im allgemeinen enthält die aliphatische Säure 2 bis 12 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise Essigsäure.
Die Molverhältnisse des im Reaktionsgemisch vorhandenen Carbazolons der Formel (2), des Amins der Formel (3) sowie des Formaldehyds oder dessen Vorstufe sind nicht speziell begrenzt. Aus wirtschaftlichen Gründen ist das Amin der Formel (3) und das Formaldehyd, wahlweise als eine seiner Vorstufen, im allgemeinen in äquivalenten Mengen oder in molarem Überschuss vorgesehen, d.h. 1–1,5 Mol, typischerweise 1,1 bis 1,3 Mol, pro Mol an Carbazolon der Formel (2). Zur Klarstellung: die Menge an Paraformaldehyd würde auf Basis der Menge an Formaldehyd berechnet, die es ergeben würde, wie dies im Stand der Technik üblich ist. Die vorgesehene Säuremenge im Reaktionsgemisch ist im allgemeinen gering und liegt typischerweise im Bereich von 0,01 bis 0,3 Mol, vorzugsweise 0,05 bis 0,15 Mol, pro Mol des Carbazolons der Formel (2).
Nach Bildung des Reaktionsgemisches wird das Carbazolon der Formel (2) dergestalt im Reaktionsgemisch umgesetzt, dass das Carbazolon der Formel (2) aufgebraucht und/oder in ein Zwischenprodukt umgewandelt wird, wodurch ein Reaktionsgemisch aus Carbazolon-Zwischenprodukt gebildet wird. Man geht davon aus, dass, wie bereits weiter oben angesprochen, das Zwischenprodukt ein Amin-Carbazolon der Formel (4) und/oder die exocyclische Methylenverbindung der Formel (6) ist. Was immer das Reaktionsprodukt auch sein mag, das Reaktionsgemisch aus Carbazolon-Zwischenprodukt wird gebildet, sobald das Carbazolon zu reagieren beginnt, d.h. die Menge an Carbazolon der Formel (2) abzunehmen beginnt. Der Gehalt und die relativen Anteile der Ingredenzien im Reaktionsgemisch aus Carbazolon-Zwischenprodukt ändert sich im allgemeinem mit der Zeit, wenn mehr und mehr Carbazolon der Formel (2) umgesetzt wird und damit in Produkt umgewandelt wird. Ob also 1% oder 100%, oder irgendein Wert dazwischen, des Carbazolons der Formel (2) umgesetzt wurde, jede der entsprechenden Mischungen ist ein Reaktionsgemisch aus Carbazolon-Zwischenprodukt. Es ist auch möglich, dass das anfängliche Reaktionsprodukt im Reaktionsgemisch aus Carbazolon-Zwischenprodukt anschließend umgesetzt oder umgewandelt wird, z.B. von einem Amin-Carbazolon der Formel (4) in eine exocyclische Methylenverbindung der Formel (6). Wenn diese spezielle Umwandlung im Reaktionsgemisch aus Carbazolon-Zwischenprodukt durchgeführt wird, kann es möglich sein, weniger Amin der Formel (3) im Reaktionsgemisch zu verwenden, da das Amin bei der Umwandlung zur exocylischen Methylenverbindung der Formel (6) freigesetzt wird. Daher könnten kleine Mengen an Amin, z.B. 0,2 Mol oder mehr pro Mol Carbazolon eingesetzt werden. Jedoch ist im allgemeinen eine solche sub stöchiometrische Menge nicht bevorzugt, da man davon ausgeht, dass dies zu langsameren Umwandlungsgeschwindigkeiten führt.
Die Reaktion verläuft im allgemeinen unter sauren Bedingungen und typischerweise bei erhöhter Temperatur in einem Bereich von 50°C bis 150°C, vorzugsweise 90°C bis 120°C, und in einigen Ausführungsformen 100°C bis 110°C.
Diese Reaktion kann vorteilhafterweise in relativ schnellem Tempo durchgeführt werden. Typischerweise ist das Carbazolon der Formel (2) verbraucht und/oder es findet keine weitere Reaktion desselben innerhalb von drei Stunden statt. Im allgemeinen verbleiben 10% oder weniger des Carbazolons der Formel (2) nach zwei Stunden, weiter bevorzugt nach einer Stunde ab dem Beginn des Reaktionsschrittes. Das bzw. die Reaktionsprodukte, z.B. das Amin-Carbazolon der Formel (4), kann vor der anschließenden Umwandlung zu Ondansetron aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Vorzugsweise verläuft das Verfahren jedoch ohne Isolation eines Reaktionsproduktes. Das Imidazol der Formel 5
wird anschließend im Reaktionsgemisch aus Carbazolon-Zwischenprodukt umgesetzt, um Ondansetron der Formel (1) zu bilden.
Das Imidazol der Formel (5) kann mit jedem geeigneten Reaktionspartner, der im Reaktionsgemisch aus Carbazolon-Zwischenprodukt durch Verbrauch des Carbazolons der Formel (2) entsteht, z.B. das Amin-Carbazolon der Formel (4) oder das exocyclische Methylen der Formel (6), Ondansetron bilden. Das Imidazol der Formel (5) kann dem Reaktionsgemisch vor, während oder nach der Reaktion des Carbazolons der Formel (2) zugegeben werden. Typischerweise wird das Imidazol der Formel (5) dem Reaktionsgemisch zugegeben, nachdem die Carbazolonreaktion begonnen hat, im allgemeinen innerhalb von 0,5 bis 2 Stunden, weiter bevorzugt 0,5 bis 1,5 Stunden nach dem Beginn der Carbazolonreaktion. Alternativ wird die Zugabe des Imidazols der Formel (5) zum Reaktionsgemisch typischerweise durchgeführt, nachdem die Carbazolonreaktion im wesentlichen begonnen hat, vorzugsweise wenigstens 50% des Carbazolons reagiert hat, noch typischer wenigstens 80%, und vorzugsweise nachdem die Carbazolonreaktion im wesentlichen abgeschlossen ist, d.h. der Restgehalt an Carbazolon, wenn überhaupt vorhanden, im wesentlichen stabil ist. Die Umsetzung des Imidazols der Formel (5) beginnt vorzugsweise sobald es mit dem Reaktionsgemisch in Kontakt kommt, d.h. die Bedingungen sind der Imidazolreaktion unterworfen. Hierzu ist bei der Imidazolreaktion kein Katalysator notwendig, obwohl, wenn gewünscht, ein Katalysator, z.B. Jod oder Aluminiumoxid, vorgesehen sein kann. Die Reaktionstemperatur beträgt typischerweise 90°C bis 120°C.
Die Dauer der Reaktion des Imidazols der Formel (5) ist ebenfalls vorzugsweise relativ kurz, und beträgt häufig 8 oder weniger Stunden, vorzugsweise 6 oder weniger Stunden, und weiter bevorzugt 5 oder weniger Stunden, ab Beginn der Imidazolreaktion. Die Reaktionsdauer bezieht sich dabei auf die Zeitdauer für die Durchführung der Reaktion und nicht unbedingt auf die Zeit im Reaktionsgefäß. Wenn beispielsweise das Imidazol vollständig umgesetzt ist oder ein Gleichgewicht erreicht, an dem im wesentlichen keine weitere Ausbeute erhalten wird, ist die Imidazolreaktion abgeschlossen, ungeachtet dessen, ob das Reaktionsgemisch und/oder Ondansetron zu diesem Zeitpunkt aus dem Gefäß entfernt wurde. Wenn gewünscht, kann der Abschluss der Imidazol-(oder Carbazolon)-Reaktion durch geeignete Mittel bzw. Techniken, wie z.B. HPLC, überwacht werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform findet die Bildung des Reaktionsgemisches, die Carbazolonreaktion und die Imidazolreaktion im selben Gefäß als ein sogenanntes "Ein-Topf-Verfahren" statt. Ferner wird die Carbazolonreaktion zuerst durchgeführt und im wesentlichen abgeschlossen, bevor das Imidazol der Formel (5) mit dem Reaktionsgemisch in Kontakt gebracht und darin zur Bildung von Ondansetron reagiert wird. Die Carbazolonreaktion ist vorzugsweise innerhalb einer Stunde und die Imidazolreaktion innerhalb von 5 Stunden abgeschlossen. Auf diese Weise kann die gesamte Umwandlung des Carbazolons der Formel (2) zu Ondansetron in weniger als 8 Stunden, vorzugsweise in etwa 6 oder weniger Stunden durchgeführt werden, selbst in industriellem bzw. Kilogramm-Maßstab.
Wie weiter oben erwähnt, ist davon auszugehen, dass die Verbesserung der Geschwindigkeit und/oder der Ausbeute des erfindungsgemäßen Verfahrens auf die Anwesenheit eines Wasserbindemittels, wie z.B. Essigsäureanhydrid, zurückzuführen ist. So haben z.B. Untersuchungen gezeigt, dass zur Erreichung einer 90%-igen Umwandlung des Carbazolons in Essigsäure bei Rückflusstemperaturen 3 oder mehr Stunden benötigt werden, während dies bei 80°C mindestens 7 Stunden dauert. Im Gegensatz dazu kann die 90%-ige Umwandlung weniger als eine Stunden dauern, wenn die Reaktion in Anwesenheit von Essigsäureanhydrid durchgeführt wird. Ferner findet auch die anschließende Imidazolreaktion schneller statt, so dass das gesamte Verfahren schnell und mit hoher Ausbeute abläuft.
Das hergestellte Ondansetron kann durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und, falls notwendig, Einstellen des pH-Wertes auf 7–9, vorzugsweise auf etwa 8, aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Das Produkt wird in festem Zustand als eine freie Base abgetrennt und durch herkömmliche Trennungsverfahren, wie Filtration oder Zentrifugieren, gesammelt. Isolierte rohe Ondansetron-Base kann Verunreinigungen enthalten und durch verschiedene Verfahren bis zum gewünschten Reinheitsgrad gereinigt werden. Falls gewünscht, kann die freie Base des Ondansetrons in ein Säureadditionssalz, insbesondere in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz, wie z.B. Ondansetron-Hydrochlorid, umgewandelt werden.
Alle beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien sind im Handel und/oder leicht durch im Stand der Technik bekannte Verfahren und Techniken erhältlich. Das folgende Beispiel, das den Umfang der vorliegenden Erfindung in keiner Weise beschränkt, soll die vorliegende Erfindung näher verdeutlichen:
Beispiel

a) Beladen, unter Rühren, des Reaktors mit 6,4 l Dimethylformamid, 32 ml Essigsäure, 0,8 l Essigsäureanhydrid, 0,8 kg Dimethylamin-Hydrochlorid, 290 g Paraformaldehyd und 1,6 kg Carbazolon (2). Erwärmen der Mischung auf 100–110°C und 1 Stunde Rühren. Zugabe von 4,0 kg 2-Methyl-1H-Imidazol unter Rühren und Rühren des Gemisches über 5 Stunden. Abkühlen auf 80–100°C, Verdünnen des Reaktionsgemisches mit 50 l Wasser und Abkühlenlassen auf Umgebungstemperatur. Aussteuern des pH-Wertes auf größer 8 und Filtern des ausgefällten Feststoffes. Zweimaliges Waschen des Feststoffes mit 3,2 l Wasser und Trocknen.
b) Beladen des Reaktors mit 2,1 kg des im vorhergehenden Schritt hergestellten Produktes, 115 l Methanol und 0,21 kg Aktivkohle. Unter Rühren Erwärmen auf Rückfluss, und Halten des Rückflusses über 1 Stunde. Filtern durch Druckfilter in ein sauberes Reakti onsgefäß, Waschen des Filterkuchens mit 2 × 10 l heißem Methanol. Abdestillieren von etwa 100 l Methanol aus der kombinierten Lösung. Unter Rühren, langsames Abkühlen des Destillationsrestes auf 0–5°C und Rühren bei dieser Temperatur über 1 Stunde. Filtern des entstandenen Fällungsproduktes, Waschen desselben mit 2 × 3,2 l kaltem Methanol und Trocknen. Ausbeute: 1,6 kg.

Nachdem die vorliegende Erfindung nun beschrieben ist, wird dem Fachmann leicht ersichtlich sein, dass weitere Veränderungen und Modifikationen der aktuellen hierin beschriebenen Durchführung der Konzepte und Ausführungsformen auf einfache Weise erfolgen oder durch die Ausführung der vorliegenden Erfindung erlernt werden können, ohne vom Geist und Umfang der vorliegenden Erfindung, wie sie in den nachfolgenden Ansprüchen beschrieben wird, abzuweichen.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1),
wobei ein Carbazolon der Formel (2),
Formaldehyd oder eine Formaldehydvorstufe, ein Amin der Formel (3) oder eines seiner Salze
in der R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander eine C₁ bis C₄-Alkylgruppe darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, und ein Imidazol der Formel (5)
oder eines seiner Salze bei erhöhter Temperatur in einem nichtwässrigen polaren Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Wasserbindemittels reagiert werden, um die Verbindung der Formel (1) zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 1, umfassend Inkontaktbringen des Carbazolons der Formel (2),
Formaldehyd oder eine Formaldehydvorstufe sowie das Amin der Formel (3) oder eines seiner Salze
in dem nichtwässrigen polaren Lösungsmittel und in Anwesenheit des Wasserbindemittels, um ein Reaktionsgemisch zu bilden; und anschließende Reaktion des Carbazolons der Formel (2) in dem Reaktionsgemisch bei erhöhter Temperatur, um ein Reaktionsgemisch aus Carbazolon-Zwischenprodukt zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Formaldehydvorstufe Paraformaldehyd ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Amin der Formel (3) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Dimethylamin, Diethylamin, Piperidin, Morpholin und deren Hydrochloridsalzen.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Amin der Formel (3) Dimethylaminhydrochlorid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, ferner umfassend das Bereitstellen einer organischen Säure in dem Reaktionsgemisch.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die organische Säure Essigsäure ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das nichtwässrige polare Lösungsmittel ein Amid, ein Keton, ein Ester, eine Säure oder eine Mischung daraus ist.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Lösungsmittel Dimethylformamid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Wasserbindemittel ein saures Wasserbindemittel ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Wasserbindemittel sich chemisch mit Wasser verbindet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei das Wasserbindemittel Essigsäureanhydrid, Methansulfonsäure oder Phosphorpentoxid-Anhydrat ist.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Wasserbindemittel Essigsäureanhydrid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei nicht mehr als 10% Carbazolon der Formel (2) nach 2 Stunden Reaktionszeit verbleiben.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei nicht mehr als 10% Carbazolon der Formel (2) nach 1 Stunde Reaktionszeit verbleiben.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei der Reaktionsschritt bei einer Temperatur im Bereich von 50°C bis 150°C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Imidazolverbindung der Formel (5) deren Hydrochloridsalz ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei die Imidazolverbindung mit dem Reaktionsgemisch im Wesentlichen gleichzeitig mit der Bildung des Reaktionsgemisches in Kontakt gebracht wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei die Imidazolverbindung mit dem Reaktionsgemisch aus Carbazolon-Zwischenprodukt 0,5 bis 2 Stunden nach Beginn der Reaktion des Carbazolons der Formel (2) in Kontakt gebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Imidazolverbindung mit dem Reaktionsgemisch aus Carbazolon-Zwischenprodukt in Kontakt gebracht wird, nachdem die Reaktion des Carbazolons der Formel (2) im Wesentlichen abgeschlossen ist.
Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Imidazolverbindung mit dem Reaktionsgemisch aus Carbazolon-Zwischenprodukt 0,5 bis 1,5 Stunden nach Beginn der Reaktion des Carbazolons der Formel (2) in Kontakt gebracht wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei die Reaktion der Imidazolverbindung der Formel (5) innerhalb von 8 Stunden nach deren Beginn im Wesentlichen abgeschlossen ist.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei die Reaktion der Imidazolverbindung der Formel (5) innerhalb von 5 Stunden nach deren Beginn im Wesentlichen abgeschlossen ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei die Reaktion der Imidazolverbindung der Formel (5) im Wesentlichen gleichzeitig mit der Reaktion des Carbazolons der Formel (2) ausgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei die Reaktion der Imidazolverbindung der Formel (5) durchgeführt wird, nachdem die Reaktion des Carbazolons der Formel (2) im Wesentlichen abgeschlossen ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 25, wobei die Gesamtreaktionszeit der Reaktion des Carbazolons der Formel (2) und der Reaktion des Imidazols der Formel (5) nicht mehr als 8 Stunden beträgt.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei die Gesamtreaktionszeit nicht mehr als 7 Stunden beträgt.
Verfahren nach Anspruch 27, wobei die Gesamtreaktionszeit nicht mehr als 6 Stunden beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 28, wobei die Reaktion der Imidazolverbindung der Formel (5) bei einer oder mehreren Temperaturen im Bereich von 90°C bis 120°C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 29, ferner umfassend Umwandlung der Bindung der Formel (1) in eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 30, umfassend die folgenden Schritte: (a) Verbinden in einem nichtwässrigen polaren Lösungsmittel ein Carbazolon der Formel (2);
Paraformaldehyd; ein Amin der Formel (3) oder eines seiner Salze;
in der R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander eine C₁ bis C₄-Alkylgruppe darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; ein Wasserbindemittel; und eine organische Säure, um ein Reaktionsgemisch zu bilden; (b) Reagieren des Reaktionsgemisches bei erhöhter Temperatur, bis mindestens 50% des Carbazolons in ein Reaktionsprodukt umgewandelt sind; und (c) anschließende Reaktion eines Imidazols der Formel (5) in dem das Reaktionsprodukt enthaltenden Reaktionsgemisch
oder eines seiner Salze, zur Bildung von Ondansetron.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei die erhöhte Temperatur im Bereich von 50°C bis 150°C liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 31 oder 32, wobei der Reaktionsschritt (b) nicht länger als 1 Stunde durchgeführt wird und Reaktionsschritt (c) nicht länger als 5 Stunden durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 32 oder 33, wobei das nichtwässrige polare Lösungsmittel Dimethylformamid, das Wasserbindemittel Essigsäureanhydrid und die organische Säure Essigsäure ist.
Verfahren zur Bildung eines Reaktionsgemisches nach den Ansprüchen 2 bis 34, wobei ein Carbazolon der Formel (2),
Formaldehyd oder eine Formaldehydvorstufe, ein Amin der Formel (3) oder eines seiner Salze
in der R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander eine C₁ bis C₄-Alkylgruppe darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, in einem nichtwässrigen polaren Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Wasserbindemittels in Kontakt gebracht werden, um das Reaktionsgemisch aus Carbazolon-Zwischenprodukt zu bilden.