DE2505239C2 - - Google Patents

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DE2505239C2 DE2505239A DE2505239A DE2505239C2 DE 2505239 C2 DE2505239 C2 DE 2505239C2 DE 2505239 A DE2505239 A DE 2505239A DE 2505239 A DE2505239 A DE 2505239A DE 2505239 C2 DE2505239 C2 DE 2505239C2
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Description

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
in der R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe und R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkyl­ gruppe bedeutet oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Die tetracyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bekannt und u. a. in der NL-PS 1 29 434 und der NL-Anmel­ dung 72 12 915 beschrieben. Sie besitzen sehr wertvolle biologische Eigenschaften, z. B. Antiserotonin-, Antihistamin- und antidepressive Eigenschaften.
Bis jetzt wurden die Verbindungen der Formel I hergestellt, ausgehend von den tricyclischen Dibenzoazepinderivaten der allgemeinen Formel
in der R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Ausgangssubstanz II wurde in das Endprodukt der Formel I in einer Stufe umgewandelt mit Hilfe einer Kondensations­ reaktion, z. B. mit Dihalogenäthan oder in zwei Stufen mit einer Kondensationsreaktion, z. B. mit Diäthyloxalat oder Monochloracetylchlorid und anschließende Reduktion der Keto-Gruppe(n) der so erhaltenen Verbindung.
Diese Synthese läuft jedoch nicht in jeder Weise befriedi­ gend ab. In der Praxis scheint die zweistufige Kondensations­ reaktion weniger geeignet zu sein zur Herstellung im großen Maßstab, während die einstufige Kondensationsreaktion, nicht immer gleichmäßige Ausbeuten liefert.
Der Hauptnachteil dieser üblichen Synthesen besteht jedoch in der Tatsache, daß die Herstellung der erforderlichen Ausgangssubstanz II eine sehr zeitraubende vielstufige Synthese ist, die im allgemeinen nur zu geringen Aus­ beuten führt. Die Herstellung der Ausgangssubstanz II, in der R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R₃ eine Methylgruppe ist, ist z. B. ausgehend von Phthal­ säureanhydrid (im Handel erhältlich) eine neunstufige Synthese, die u. a. schwierige Schritte mit geringen Aus­ beuten umfaßt, wie die Substitution eines aromatischen Kernes und eine Hoffmann-Umlagerung. Bezogen auf Phthal­ säureanhydrid wird die tricyclische Ausgangssubstanz II höchstens in 10- bis 12-%iger Ausbeute erhalten, während die Ausbeute des tetracyclischen Endproduktes I für die Ringschlußreaktion des Ringes D von dem angewandten Verfahren ab­ hängt und 3 bis 10% beträgt.
Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß es auf einem vollständig anderen Wege möglich ist, die tetracycli­ schen Verbindungen I bequemer und mit höheren Ausbeuten herzustellen. Das neue Syntheseverfahren umfaßt einen Ring­ schluß des Ringes B anstelle des Ringes D bei der letzten Stufe der Synthese.
Die neue Synthese ist sehr geeignet zur Herstellung im großen Maßstab. Die Anzahl der Reaktionsschritte, die erforderlich ist, konnte auf die Hälfte verringert werden, vergli­ chen mit üblichen Verfahren, während alle Reaktionsstufen wirtschaftlich sind und einfache chemische Umwandlungen umfassen.
Die letzte Stufe der neuen erfindungsgemäßen Synthese ist gekennzeichnet durch einen Ringschluß eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel
oder eines Salzes dieser Verbindung, wobei R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben und X eine Hydroxyl­ gruppe oder eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet.
Diese Reaktion wird in einem dehydratisierenden bzw. Wasser entziehenden Medium, vor­ zugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Die De­ hydratisierungsmittel, die für diesen Zweck zu dem Reaktionsgemisch zugegeben werden, sind u. a. Säuren wie H₂SO₄, konzentrierte Salzsäure, Picrinsäure, Trifluoressigsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure (PPA), Phosphoroxychlorid, Phosphortrioxid oder Phosphorpentoxid und Lewis-Säuren (elektrophile Mittel) wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Zinnchlorid, Titanchlorid oder Bortrifluorid.
Bevorzugte Dehydratisierungsmittel sind Schwefelsäure, Phosphor­ säure oder Derivate von Phosphorsäure wie Phosphorpent­ oxid und besonders PPA.
Die oben beschriebene Kondensationsreaktion, besonders der Ringschluß von Verbindungen III, bei denen X eine Hydroxyl­ gruppe bedeutet, führt zu sehr hohen Ausbeuten und läuft nahezu quantitativ ab.
Die Zwischenprodukte III, sind neue Verbindungen, die auf überraschend einfache Weise hergestellt werden können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
oder eines Salzes davon, wobei R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Anilinderivat der allgemeinen Formel
oder einem Salz davon, wobei R₁ und X die oben angegebene Bedeutung haben.
Diese Kondensation der Verbindung IV mit der Verbindung V wird in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die ausgezeichneten Ausbeuten, die erzielt werden bei Um­ setzung einer Verbindung IV mit einer Verbindung V, wobei X für eine Hydroxylgruppe steht, sind überraschend und un­ erwartet. Die Reaktionsfähigkeit von Derivaten von Benzyl­ alkohol gegenüber üblichen Alkylierungsmitteln ist im all­ gemeinen bekannt, so daß eine Alkylierung der Hydroxyl­ gruppe (X) einer Verbindung V als wahrscheinlicher an­ zunehmen war.
Die erforderliche Verbindung IV kann hergestellt werden auf verschiedene Weise, z. B. ausgehend von Produkten, die im Handel erhältlich sind wie Styrol, Styroloxid oder Mandelsäure.
So kann eine Verbindung IV z. B. hergestellt werden durch Umsetzung von Styroloxid oder einem Derivat von Styrol­ oxid, das am Benzolrest substituiert ist (R₂), mit der Ver­ bindung HNR₃-CH₂-CH₂-Z, wobei R₃ die oben angegebene Be­ deutung hat und Z eine Hydroxylgruppe oder ein Halogen­ atom bedeutet, und anschließende Halogenierung der Hydroxyl­ gruppe(n) des so erhaltenen Produktes. Ein anderes Ver­ fahren besteht in der Umsetzung eines β-Halogenphenyläthyl­ aminderivats oder eines β-Hydroxyphenyläthylaminderivates mit Dihalogenäthan oder 1-Hydroxy-2-halogenäthan und an­ schließender Halogenierung der Hydroxylgruppe(n), die möglicherweise vorhanden ist (sind).
Die bevorzugte Synthese zur Herstellung einer Verbindung IV ist das Verfahren, bei dem ein β-Hydroxy-phenyläthylaminderivat der Formel
wobei R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, um­ gesetzt wird mit Äthylenoxid. Anschließend werden die in dem erhaltenen Produkt vorhandenen Hydroxylgruppen auf übliche Weise halogeniert, z. B. mit SOCl₂, PBr₃ usw. halogeniert.
Die Verbindung VI wird z. B. direkt erhalten durch Um­ setzung von Styroloxid mit einem primären Amin (H₂NR₃) oder indirekt aus Mandelsäure durch Umwandlung der Säure in das gewünschte Amid und Reduktion des erhaltenen Amids zu dem entsprechenden Amin.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in dem beiliegenden Reaktionsschema näher erläutert und mit dem aus der DE-AS 15 95 556 bekannten Verfahren verglichen (I, R₂=R₂=H, R₃=CH₃).
Erfindungsgemäße Verfahren (Herstellung im großen Maßstab) Bekanntes Verfahren (DE-AS 16 95 556) (Herstellung im großen Maßstab) Kurze Synthesebeschreibung
2-Aminobenzophenon (1) wird nach einem modifizierten Huang-Minlon Verfahren reduziert. Man erhält kristallines (2). Dieses wird mit Chloracetylchlorid in Toluol mit Pyridin als Säureakzeptor acy­ liert. Die erhaltene Verbindung (3) wird mit Polyphosphorsäure/ POCl₃ behandelt. Die erhaltene Verbindung (4) wird in flüssigem Monomethylamin zu Methylaminomethyldibenzazepin (5) umgewandelt. Diese instabile Verbindung wird in situ mit Natriumborhydrid zu der Dihydroverbindung (6) reduziert. Diese wird mit Diethyl­ oxalat unter Bildung des kristallinen tetracyclischen Diamids (7) erhitzt. Die Reduktion von (7) mit Lithiumalanat in Dioxan gibt die freie Base von (8), die mit wäßrigen HCl in das Hydro­ chlorid umgewandelt und das Chloroform/Aceton umkristallisiert wird.
Gegenüberstellung der Totalsynthese nach dem Stand der Technik und nach der Erfindung im großen Maßstab
Die oben erwähnten Reaktionswege zur Herstellung der Ver­ bindungen I bedeuten eine wesentliche Verminderung der er­ forderlichen Zeit gegenüber üblichen Verfahren. Anstelle der 10 bis 11 Reaktionsschritte, die erforderlich sind, wenn man von Phthalsäureanhydrid ausgeht, kann die Verbin­ dung I (R₁, R₂=H, R₃=CH₃) jetzt in vier oder fünf Stufen hergestellt werden, ausgehend von beispielsweise Styrol­ oxid, das in großen Mengen im Handel erhältlich ist. Aufgrund der verhältnismäßig einfachen chemischen Reaktionen, die bei dem neuen Verfahren angewandt werden, ist die Ausbeute im Vergleich mit den üblichen Herstellungsverfahren um mindestens 300 bis 400% verbessert worden.
Die Verbindungen I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoff­ atom, so das sie als racemische Gemische oder als optisch aktive Verbindungen erhalten werden können. Die optisch aktiven Verbindungen I können hergestellt werden durch Auftrennung des racemischen Gemisches. Die Enantiomere der Verbindungen I können jedoch auch direkt hergestellt werden, indem man die Auftrennung in einer früheren Stufe der Synthese durchführt, z. B. an den Verbindungen der Formel III.
Unter Salzen sind in dem Zusammenhang pharmazeutisch ver­ trägliche Säureadditionssalze zu verstehen, die erhalten worden sind, durch Umsetzung der freien Base I mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitro­ nensäure, Ascorbinsäure usw. Pharmazeutisch verträgliche quaternäre Ammoniumsalze besonders die (1-4 C) Alkyl­ ammoniumsalze werden erhalten durch Umsetzung der freien Base I mit einem Alkylhalogenid vorzugsweise Methyljodid. Die zuletzt genannten Salze besitzen eine deutliche Ani­ histamin- und Antiserotonin-Aktivität.
In den Beispielen wird die folgende Nomenklatur und Be­ zifferung bezüglich der Endprodukte der Formel I ange­ wandt.
1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-dibenzo- (c,f)-pyranzino(1,2-a)-azepin
Beispiel 1 Herstellung von 2(N)-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro­ dibenzo(c,f)-pyrazino(1,2-a)-azepin, HCl-Salz und Jodmethylat 1. 1(N)[(O-Hydroxymethyl)-phenyl]-2-phenyl-4(N′)-methyl- piperazin
Zu 2,3 g β-Chlor-N-methyl-N-chloräthyl-phenyläthylamin in 2 ml trockenem Dimethylformamid wurde eine Lösung von 1,23 g O-Amino-benzylakohol in 3 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur zugetropft. Das Gemisch wurde 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 0,8 ml Pyridin zugegeben und das Gemisch auf ungefähr 70 bis 80°C er­ hitzt. Nach 1/2stündigem Rühren bei dieser Temperatur wurde das Gemisch abgekühlt, zu Wasser gegeben und mit Äther gewaschen. Die wässrige Lösung wurde dann mit Hilfe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht und anschließend mit Äther extrahiert. Die erhaltenen Ätherauszüge wurden mit Wasser (zur Neutralität) gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 2,1 g (75%);Fp 90-95°C. Rf in Benzol: Äthyl­ alkohol (9 : 1)=0,29.
2. 2(N)-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo(c,f)- pyrazino(1,2-a)-azepin
2 g des unter 1. erhaltenen Produktes und 20 g Poly­ phosphorsäure (PPA) wurden 1 h auf 100°C zusammen erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser neutral gewaschen und anschließend getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 1,8 g (100%); Fp 95-100°C. Fp Jodemethylat 285- 289°C. Fp HCl-Salz 264-267°C (zers).
3. Durch Halogenierung der Hydroxylgruppe der unter 1. er­ haltenen Verbindung mit Thionylchlorid erhielt man die entsprechende Chlorverbindung. Diese Chlorverbindung wurde in das unter 2. erhaltene Endprodukt aus die unter 2. an­ gegebene Weise umgewandelt, jedoch in Gegenwart von AlCl₃ anstelle von Polyphosphorsäure. Die Gesamtausbeute über die beiden Stufen betrug ungefähr 60%.
Die gleiche Verbindung wurde hergestellt durch Veresterung der Hydroxylgruppe der unter 1. erhaltenen Verbindung und Behandlung der so erhaltenen Acetoxyverbindung auf die unter 2. beschriebene Weise (Gesamtausbeute: 65%).
Das in Stufe 1. erforderliche Ausgangsprodukt kann auf die folgende Weise hergestellt werden:
A.1. Herstellung von β-Hydroxy-N-methyl-N-hydroxyäthyl- phenyläthylamin (direkt)
Zu 61 g 2-Methylaminoäthanol in 70 ml Wasser wurden 65 g Styroloxid so zugetropft, daß die Temperatur nicht über 45°C stieg. Das Gemisch wurde dann ungefähr 6 h auf dem Wasserbad erhitzt und anschließend der Überschuß an 2- Methylaminoäthanol unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg) abdestilliert. Das erhaltene Öl wurde in einer kleinen Menge Benzol gelöst und dann über eine Kieselsäure-Säule chromatographiert (eluiert mit einem Gemisch aus Äthyl­ alkohol: Benzol (2 : 8) zu dem 2 Tropfen konzentrierter Ammoniak zugegeben worden waren). Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein hellbraunes Öl.
=1,5365). Ausbeute∼75%.
A.2. Herstellung von β-Hydroxy-N-methyl-N-hydroxyäthyl- phenyläthylamin (indirekt)
a. zu einer wäßrigen Lösung von Methylamin (72 ml, 40%- ige Lösung) und 100 ml Äthanol wurden 24 g Styroloxid zu­ getropft. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand bei vermindertem Druck (0,2 ml Hg bei 80 bis 85°C) abdestilliert. Bei Behandlung des erhaltenen Öls mit Pentan erhielt man eine kristalline Stubstanz.
Fp: β-Hydroxy-N-methylphenyläthylamin 65-70°C. Ausbeute: 65%.
b. eine Lösung von 75 g des unter a. erhaltenen Produktes und 26 g Äthylenoxid in 50 ml absolutem Äthanol wurde 18 h auf 60°C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der ölige Rück­ stand über eine Kieselsäure-Säule chromatographiert (eluiert mit einem 1 : 1 Gemisch von Benzol und Äthanol zu dem 2 Tropfen Ammoniak zugegeben worden waren).
Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man ein hellbraunes Öl.
Ausbeute∼90%. Rf in Äthylalkohol: Ammoniak (9 : 1)= 0,67 auf SiO₂. =1,5363).
B. Herstellung von β-Chlor-N-methyl-N-chloräthyl-phenyl- äthylamin
Zu einer Lösung von 20 g des unter A. erhaltenen Produktes in 60 ml Chloroform wurde eine Lösung von 40 ml Thionyl­ chlorid in 60 ml Chloroform bei 0°C zugetropft.
Das Gemisch wurde unter Rühren 1/2 h auf 60°C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert. Der Rückstand wurde zu Wasser gegossen, dreimal mit Äther gewaschen und dann mit Hilfe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die Ätherauszüge mit Wasser neu­ tral gewaschen und getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Äthers erhielt man ein gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung für die folgende Umwandlung verwendet wurde.Ausbeute:∼75%. =1,5291.
Beispiel 2
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen her­ gestellt:
1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-dibenzo(c,f)-pyrazino(l,A-a)- azopin-HCl; Fp. 289-291°C,
8-Methoxy-2(N)-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo(c,f)- pyrazino(1,2-a)-azepin-maleat; Fp. 198-199°C,
2(N)-Propyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo(c,f)-pyrazino (1,2-a)-azepin-maleat; Fp 214-216°C,
2(N),7-Dimethyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo(c,f)- pyrazino(1,2-a)-azepin-maleat; Fp. 230-232°C,
2(N)-Cyclopropylmethyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo (c,f)-pyrazino(1,2-a)-azepin-maleat; Fp. 210-213°C,
13-Methyl-2(N)-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo(o,f)- pyrazino(1,2-a)-azepin-HCl; Fp. 275°C (zers.),
11-Methoxy-2(N)-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo (c,f)-pyrazino(1,2-a)-azepin-maleat; Fp. 189-194°C
13-Methoxy-2(N)-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo (c,f)-pyrazino(1,2-a)-azepin-HCl; Fp. 270-272°C,
2(N)-Äthyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo(c,f)-pyrazino (1,2-a)-azepin-HCl; Fp. 280-286°C.
Beispiel 3 1. b-[(O-Hydroxymethyl)-anilino]-N-methylphenyläthylamin
Zu einer Lösung von 112,3 g O-Amino-benzylalkohol in 100 ml Äthanol : Wasser (95 : 5) und 16 g Pyridin (0,2 Mol) wurde eine Lösung von 20,6 g β-Chlor-N-methylphenyläthylamin- HCl in 100 ml Äthanol : Wasser (95 : 5) zugegeben. Das Gemisch wurde dann 12 h unter Rückfluß erhitzt, anschließend abge­ kühlt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen und dreimal mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 2n-Natriumhydroxid alkalisch ge­ macht und anschließend dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Rf in Alkohol: Toluol (1 : 9)=0,55 auf SiO₂.
2. 1(N)-[(O-Hydroxymethyl)-phenyl]-2-phenyl-4(N′)-methyl- piperazin
Zu 400 ml 1,2-Dibrom-äthan wurde bei 100°C eine Lösung von 10 g des unter 1. erhaltenen Produktes in 30 ml Pyri­ din zugetropft und anschließend das Gemisch 20 min bei dieser Temperatur stehengelassen.
Dann wurden Pyridin und überschüssiges Dibrom-äthan im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser gegossen und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Fp. 90-94°C. Ausbeute: 60%.
Das gleiche Produkt erhielt man durch Umsetzung der unter 1. erhaltenen Verbindung mit Äthylchloracetat oder Diäthyl­ oxalat und Reduktion der so erhaltenen Mono- oder Dioxover­ bindung mit LiAlH₄.
3. 2(N)-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo(c,f)-pyra­ zino(1,2-a)-azepin
Auf die in Beispiel 1.2. beschriebene Weise wurde das unter 2. erhaltene Produkt in das oben erwähnte Endprodukt um­ gewandelt.
Fp. 96-100°C. Ausbeute: 95%. Fp. des HCl-Salzes: 265°C.
Beispiel 4
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3 angegeben, wurden folgende Verbindungen hergestellt:
8-Methoxy-2(N)-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo (c,f)-pyrazino(1,2-a)-azepin-maleat; Fp. 196-199°C,
2(N)-Propyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo(c,f)-pyra­ zino(1,2-a)-azepin-maleat; Fp. 212-215°C.
Beispiel 5 2(N)-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo(c,f)-pyrazino- (1,2-a)-azepin
1 g 1(N)[(O-Hydroxymethyl)-phenyl]-2-phenyl-4(N′)-methyl- piperazin wurde in kleinen Anteilen unter Rühren zu 3 ml konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur zugegeben.
Die Reaktion war stark exotherm, so daß das Gemisch etwas ge­ kühlt werden mußte, um es auf Raumtemperatur zu halten.
Das Gemisch wurde dann weitere 2 h gerührt und anschließend in Eiswasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit kon­ zentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und anschließend mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten wurden gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Fp. 90-95°C. Ausbeute: 90%.
Reaktions-Schema

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-dibenzo- [c,f]pyrazino[1,2-a]azepin-Derivaten der allgemeinen Formel sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, wobei R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxygruppe und R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₆-Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man folgende Reaktionsfolge durchführt:
    • a) in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, oder ein Salz davon mit einem Anilinderivat der allgemeinen Formel in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat und X eine Hy­ droxygruppe oder eine veretherte oder veresterte Hydroxy­ gruppe bedeutet, wobei - somit X eine Hydroxygruppe ist - gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung verethert oder verestert werden und/oder in ein Salz umgewandelt werden kann, umsetzt, worauf man
    • b) in an sich bekannter Weise die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel in der X, R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer (Lewis)Säure zum Ringschluß bringt und anschließend die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch geeignetes Salz überführt.
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