DE1795758A1 - Verfahren zur herstellung von 5hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5h-imidazo eckige klammer auf 2,1-a eckige klammer zu isoindolen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 5hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5h-imidazo eckige klammer auf 2,1-a eckige klammer zu isoindolen

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DE1795758A1
DE1795758A1 DE19681795758 DE1795758A DE1795758A1 DE 1795758 A1 DE1795758 A1 DE 1795758A1 DE 19681795758 DE19681795758 DE 19681795758 DE 1795758 A DE1795758 A DE 1795758A DE 1795758 A1 DE1795758 A1 DE 1795758A1
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Sandoz AG
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Description

PATENTANWÄLTE ,
DipWng. P. WIRTH ■ Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dipl.-Ing. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD ■ Dr. D. GUDEL
281134 β FRANKFURT AM MAIN
TELEFON C06U)
287014 GB. ESCHENHEIMER STRASSE
SAlTOOZ A.G.
Basel Case 600-6150/Div
Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydr£>-5H-irnidazo (2,1-a)-isoindolen
ein Verfahren zur Herstellune von Die Erfindung betrifft/5-Hydroxy~5»phenyl-2,;5-d.ihydro--
5H-imidazo[2,l-a]isoindole der Formel I, worin R, R^ und %
R? jeweils für Wasserstoff 3 Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je l-jl Kohlenstoffatomen stehen, wobei jedoch .. . . . · . .
a) ■ zwei einander benachbarte Substituenten von R, R,
und Rp nicht gleichzeitig Trifluormethyl bedeuten dürfen und
• ·
b) falls R oder Rp für Trifluormethyl stehen, R1
Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten muss,
R„ Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet, R1. und R_ je- I
5 4 5
vieils für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei jedoch, falls einer der Substituenten R^ oder R_ Trifluormethyl bedeutet, der andere der Substituenten Rj, oder R1- für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen muss oder Rj, und Rr zusammen die -O-CHp-0-Gruppe bedeuten, R,-für Wasserstoff oder Fluor steht, wobei jeweils höchstens zwei der Substituenten R,, R2,, R und R^- und jeweils höchstens drei der Substituenten R,' R, , Rp, R , R^, R_ und R^- eine
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andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen dürfen, und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Durch die allg. Formel I werden die erfindungsgemässen Verbindungen in ihrer covalenten Form besehrieben. Die Verbindungen können jedoch auch in ionischer Fornii wie dies durch die allg. Formel Ia wiedergegeben wird, auftreten. Ebenso "können die Verbindungen der allg. Formel I in tautomeren Formen auftreten, die zueinander im Gleichgewicht stehen und durch die allg. Formel Ib und Ic wiedergegeben sind, worin R-R,- die in Formel Ia genannte Bedeutung besitzen. Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verbindungen der allg. Formeln Ia - Ic genauso wie die Verbindungen der allg. Formel I. In der vorliegenden Anmeldung werden die erfindungsgemässen -Verbindungen der Einfachheit halber als Verbindungen der allg. Formel I bezeichnet. '..·'".
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R-Rg obige Bedeutung besitzen, in einem geradekettigen oder cyclischen Aether und in einer inerten Gasatmosphäre bei Temperaturen von höchstens 45° C mit Lithiuiaaluminiumhydrid behandelt, die erhaltenen Umsetzungsprodukte der Einwirkung von Luft oder Sauerstoff aussetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.
Eine vorzugsweise AusfUhrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird nachfolgend beschrieben:
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Verbindungen der allg. Formel II werden in einem geradekettigen oder cyclischen Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran/ gelöst und die erhaltene ätherische Lösung in einer inerten . Gasatmosphäre, vorzugsweise einer Stickstoffatmosphäre, bei Temperaturen zwischen 15 und 35° C mit Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das hierbei erhaltene Reaktionsgernlsch wird vorzugsweise bei Raumtemperatur (20 - 25° C) während 6 Stunden bis 8 Tagen " gerührt und anschliessend zur Entfernung nicht umgesetzten Lithiumaluminiumhydrids mit wässriger Natriumhydroxidlösung und Wasse und/oder Aethylacetat behandelt. Das in der ätherischen Lösung verbleibende TJmsetzungsprodukt wird nachfolgend mit Sauerstoff oder Luft während 2 bis 10 Tagen in Berührung gebracht.
Das nach Entfernung des zur Reduktion von Verbindungen der allg. Formel II benötigten Lithiumaluminiumhydrids erhaltene,
ι das Umsetzungsprodukt enthaltende Reaktionsgeinisch soll zur Entfernung der darin befindlichen Zersetzungsprodukte nach, zweckmässigerweise jedoch bereits vor der Einwirkung von Sauerstoff oder Luft, filtriert werden. Falls erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen der allg. Formel I eine so niedrige Löslichkeit aufweisen, dass gev/isse Mengen bereits vor der Filtration auskristallisieren, ist es zur Vermeidung von Verunreinigungen und Verlusten günstiger, die Zersetzungsprodukte bereits vor der Einwirkung von Luft oder Sauerstoff durch Filtration zu entfernen.
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- H - ' Goo- 5150
. Bei der erfindungsgemässen Behandlung von Verbindungen der allg. Formel II mit Lithiumaluminiumhydrid ist die verwendete Temperatur insofern kritisch, als bei Ueberschreitung der oberen Temperaturgrenze (45° C), d.h. bereits bei 50° C und mehr, die erwünschten Umsetzungsprodukte nicht mehr erhalten v/erden. Bei diesen Umsetzungsprodukten handelt es sich um Verbindungen der allg.
Formel III, worin R-FL- obige Bedeutung besitzen. Diese können jedoch ebenfalls in ihrer tautomeren Form, die durch die allg. Formel IHa, worin H-Rg obige Bedeutung besitzen, wiedergegeben ist, auftreten. Der Einfachheit halber werden die Verbindungen der allg. Formeln III und IHa
unter der allg. Formel III zusammengefasst. Die anschliessende Bildung von Verbindungen der allg. Formel I aus den obigen Umsetzungsprodukten mit Hilfe von Luft oder Sauerstoff kann dadurch be-. schleunigt v/erden, dass man durch eine Lösung der Umsetzungspro- > dukte in einem niederen Alkohol, z.B. Methanol oder Aethanol, Luft oder Sauerstoff leitet. Hierbei können bereits nach k Std, gebildete Anteile von Verbindungen der allg. Formel I festgestellt werden. · - ' .. ■ . : . ·
• · . ■ . ■
• * · ■
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I werden aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels, isoliert
beispielsweise und anschliessend auf an sich bekannte Weise/durch Umkristalli-
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_ 5 - - oOO-C^o
sation gereinigt. Die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I können gegebenenfalls anschliessend durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. ■ ·
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel II sind entweder bereits bekannt (beispielsweise aus der ausgelegten holl. Patentanmeldung Nr. 6 501 ChJ vom 12.8.1965) oder können aus bekannten Ausgangsprodukten nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung einiger nicht bekann-. ter Ausgangsverbindungen ist in den Beispielen beschrieben. Weitere nicht bekannte Ausgangsverbindungen können unter Verwendung de: darin beschriebenen Verfahren hergestellt v/erden. '
'. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I sind bei Raumtemperatur gut kristallisierende oder amorphe Basen,
I , die durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Als organische Säuren haben sich hierzu die Benzoesäure, Essigsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure und die Benzolsulfonsäure und als anorganische Säuren die Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, ) Schwefelsäure und Phosphorsäure als geeignet erwiesen.
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Die Verbindungen der allg. Formel I und ihre Salze besitzen günstige pharmakodynamische Eigenschaften, die sieh insbesondere in einer appetitzügelnden Wirkung sowie in einer stimulierenden Wirkung auf das Zentralnervensystem äussem. Die Verbindungen der
allg. Formel I und ihre Salze können deshalb als Appetitzügler und als psychische Kräftigungsmittel verwendet werden. Zum Erzielen des gewünschten therapeutischen Erfolges sollen täglich l*-15'"mg einer Verbindung derallg.' Formel I, gegebenenfalls in mehreren kleineren Dosen von 0,25-8 * rag, 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. . ..-"..
Verbindungen der allg. Formel I, worin R, R-., Rju, R,- und R/- jeweils für Wasserstoff und einer oder beide-der Substituenten R. .und R? für Chlor stehen, werden im allgemeinen bevorzugt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg. Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen zur oralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, Extrakten, Suspensionen oder Lösungen oder zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, verwendet werden.
Jede der o.e. pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen kann z.B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht v/erden: " . *
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1-3 $> Bindemittel (z.B. Tragacanth), 3-10 # Stärke, 2-10 % Talk, 0,25 - 1 fo Magnesiumstearat,. entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100 ^ Füllsubstanz, z.B. Lactose. .
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner V/eise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind | korrigiert. . * . . .
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600-6150
R-,
•: Ia
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600-6150
II
III
IHa
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- Io - 600-6150
Beispiel It ^-Hydro:x:y-5-phenyl-2,3-d.ihydro-5H-;lmidazo[2, l-a}-isoindol
. In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 500 ml Diäthyläther, 2,5 g (0,07-Mol) Llthiumaluminiumhydrld und 15 g (0,06 Mol) 9b-Phenyl-l,2,2,9b-tetrahydro~5H-■ imidazo[2,l-a]isoindol-5~on gegeben. Das Gemisch wird während 8 Tagen bei Raumtemperatur (20-250C) gerührt, anschliessend in einem Eisbad gekühlt, mit 5 ml einer wässrigen 2 N Natrium-
/danach während 6 Tagen
hydroxidlösung und 7>5 ml Wasser versetzt und/mit Luft in Berührung gebracht. Danach ,wird filtriert und die festen Bestandteile zweimal mit je 75 ml Aethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit den Aethylacetatwaschlösungen vereinigt, das erhaltene Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Piltrat im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zuerst aus Diäthyläther/Pentan (2:1) und dann aus Tetrahydrofuran/Diäthylather (2:1) umkristallisiert, wobei 5-Hydroxy-5-phenyl-2,2-dihydro-5H-imidazo[2#l-a3isoindol vom Smp. 197-199°C erhalten wird.. ·
Ber. . C 76,5 K 6,3 N 11,1 0 6,5
(C16H1AO) .
Gef. xo XH d C 76,3 H 6,1 N 11,5 0 6,1 IR.-Spektrum: KBr-Presslinge
Banden bei 2,28; 5,581 2,48; 3,62; 6,03; 6,16; . 6,72; 6,78 und 7,86 μ ·..'..
-ZL. BAD ORIGINAL
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"UV.-Spektrum: 95 # Aethanol ' ' 95 % Acthanol + HCl
' ■ ' λ max. (E) λ max. (E)
.. :. 269 (4,100) 255 (14,093)
' - 275 (4,200) ■ ■■'■· "
Massenspektrum: Beigeordneter peak bei 250. Weitere signifikante peaks bei 232, 221, 204, I78, 173, ■ 165, 155, 151, 140, 116, 102, 89 und 77.
Beispiel 2t ß~i ( i p~Chlorpheny jli)~^-hydroxy-2^ i 7dihydro-5,H--iniidaz io--i
[2,l-a]isoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 1000 ml trockenes Tetrahydrofuran und 10 g (0,263 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 30 g (0,105 Mol) 9b-(p-Chlorphenyl)-l,2,3,9b~ tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5~on in I50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 30° C nicht übersteigt. Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit 100 ml Aethylacetat, 20 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 30 ml V/asser versetzt, und anschliessend während 6 Tagen mit Luft in Berührung
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gebracht. Nachfolgend wird filtriert, das'Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert ' und im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Tetrahydrofuran/Diäthylather (2:1) umkristallisiert, danach in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung auf einer Silicagel-Säule (250 g) chromatographiert. Nach Entwicklung mit Chloroform werden folgende Eluate erhalten: Fraktion Eluierungsmittel: Rf (Silicagel-Platte:
90 CHCl,: 10 CH,OH)
\ Chloroform 0,90 :
2 · '. ". " 0,45 . . ;■■■. ■■"■-..
3 ■ " 0,45
.4 ' " ■: ·..-... 0,30; 0,45 .;.■;■.
Die Fraktionen 2 und j5 v/erden vereinigt und aus Methanol/ Methylenchlorid umkristallisiert. Das hierbei erhaltene 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,>dihydro-5H-imidazo[2,1-a]-isoindol schmilzt bei 202~202°C.
Ber. C 67,0 H 5,3 Cl 12,4 N 9,8 0 5,6
(C16H14ClN0)
Gef. ^3*1* * c 67,5 H 5,4 Cl .12,4 N 9,8 0 5,8
IR.-Spektrum: KBr-Presslinge
Banden bei 3,21; ^,^9; 3,48; 2,62, 2,82; 6,06; 6,17; 6,72; 9,15; 9,28 μ . '
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- 15 - ■ 600-6150
UV.-Spektrum: (95 CJ> Aethanol) ·
λ max. (E)
. 225 (21,420)
• 2β9 ( 4,930)
275 ( 4,930)
Massenspektrum: Beigeordneter peak M bei 284. Das Verhältnis M : M + 1 : M + 2 ist wie 100,0 : 35,7 : 54,5. • Weitere signifikante peaks bei 268, 256, 258,
231, 220, 190, 177, 176, 165, 155, 149, 139, 137, '. . 150, 125, 111, 102, 85 und 81.
Die Herstellung von 5-(p~Chlorphenyl)-5-hydroxy»2,5-dihydro-5H~imidazo[2il~a]isoindol * hydroehlorid ist im Beispiel 11 beschrieben.
Beispiel 5: g-(p-Fluorphenyl)-5-hydroxy--2,3-dih:ydro~5H-imida%o[2,l-a1isoindol " .
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 'lOOO ml Diäthyläther, 2,4 g (O,OÖ3 KoI) Lithiumaluminiumhydrid
und 15 g (0,06 Mol) 9b-(p~Pluorphenyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H~imldazo[2,l-a]isoindol~5-on gegeben. Das Gemisch wird v.'ährend 8 Tagen bei Raumtemperatur (20-25° C) gerührt, anschliessend in einem Eisbad gekühlt, mit 4,8 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 7,2 ml Wasser versetzt und nachfolgend
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während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Danach wird filtriert und die festen Bestandteile zweimal mit je 75 ml Aethylacetat. gewaschen. Das Piltrat wird mit den Aefchylacetat- Waschlösungen vereinigt, das erhaltene Gemisch Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Piltrat im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Itech Umkristallisieren des Rückstandes aus Tetrahydrofuran/Diäthylather (2:1) erhält man 5-(p-Fluorphenyl)-5~hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a3isoindol vom Smp. 198-199° C.
Hydrochlorld ... ' ·. , . · ··. ·· '-■·: · :; Die freie Base wird in Tetrahydrofuran gelöst und durch die erhaltene Lösung Chlorwasserstoffgas durchgeleitet. Das hierbei erhaltene 5-(p-Fluorphenyl)~5~hydroxy-2,3~dihydro~5H-imidazo·- [2,l-a]isoindol * hydrochlorid schmilzt bei 279~280° C.
Beispiel 4; ^-(p-Methoxyphenyl)-5-hydroxy-g t3-dihydro-5H-■*- imidazo [2, l-ajisoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 1000 ml Diäthyläther, 2,3 g (Ο,ΟβΙ Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 15 g (0,054 Mol) 9b-(p-Methoxyphenyl)-l,2Ä9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on gegeben. Das Gemisch wird während 8 Tagen bei Raumtemperatur (20-25°C) gerührt, anschliessend in einem Eisbad gekühlt, mit 4,6 ml einer wässrigen 2 N Natrium-
$0984170978
- 15 - 600-6150
hydroxidlösung und 6,9 ml V/asser versetzt und nachfolgend während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Danach wird filtriert' und die festen Bestandteile zweimal mit $e 75 ml Aethylacetat gewaschen. Das Piltrat wird mit den Aethylacetatwaschlösungen vereinigt, das erhaltene Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren öes Rückstandes aus Methanol erhält man 5-(p-Methoxyphenyl)~5-hydroxy-2,3-dihydro~ 5H-imidazo[2,l-a]isoindol vom Snip. 188-190° C.
Beispiel 5: ß,- (3*, V-Dichlorphenyl)~5-hydroxy-2,3~dihydro-5H-imidazo[2,l-aJiEOindol
πι Γ -ι . ■ Ii r ■ Μ ι > ι* ■ ■ 1 - ι ■ ι r ι ■ - ·
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszule'itungsrohr, werden 250 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,6 g (O,O68 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 20 g (Ο,θβ3 Mol) 9b-(3',V~Dichlorphenyl)-l,2,3,9b- ' tetrahydro-5H-imidazo[2,lra]isoindol-5-on in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 30° C nicht übersteigt. Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und anschliessend mit 5*2 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 7>8 ml V/asser versetzt. Nachfolgend
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wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst und durch die Lösung während 12 Stunden bei Raumtemperatur Luft durchgeleitet. Anschliessend wird das Lösungsmittel abgedampft und der erhaltene Rückstand aus Methanol/Tetrahydrofuran (1:1) umkristallisiert. Das so erhaltene 5~(j5,4'~Dichlorphenyl)~
5~hydroxy~2,3"-dihydro-5H~imidazo[2,l-aJisoindol schmilzt bei 200-201° C. . ■ ■ ■. ' ," · ·
Beispiel 6; 5-(m-Chlorphenyl)-5-hydroxy~2t3-dihydro-5H-
imidazo[2,l-a]isoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben,,versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 250 ml trockenes Tetrahydrofuran und "2,9 g (0,076 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch v/ird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 20 g (0,07 Mol) 9b-(m-Chlorphenyl)-1,2,3,9b~tetra~ hydro~5H-imidazo[2,l-a3isoindol-5-on in 2r00 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 30° C nicht übersteigt. Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt, mit 5,8 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 8,7 ml V/asser versetzt und nachfolgend während 6 Tagen
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mit Luft in Berührung gebracht. Anschliessend wird filtriert, das Plltrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-S'äule 060 g) chromatographiert, wobei die Säule mit Chloroform/Methanol (99:1) entwickelt wird« Nach Umkristallisieren aus Methanol einhält man 5-(m-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol vom Smp. 208-210° C. . . · : "
Beispiel 7: ^~(p-Trif3.uormethylphenyl) i ~g-hydroxy-2.t3-dihydro~
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem 'Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 250 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,6 g (0,068 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch v/ird gerührt und ansohliessend tropfenweise mit einer Lösung von 20 g (Ο,θ65 Mol) 9b-(p-Trifluormethylphenyl)~l,2,3,9btetrahyaro~5H~imidazo[2,l~a]isoindol~5~on in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 30° C nicht übersteigt. Danach wird "das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt, mit 5*2 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 7^8 ml V/asser versetzt und nachfolgend während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Anschliessend wird fil-
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triert, das Piltrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und schllesslich Im Rotationsverdampfer j,m Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol/Diäthyläther (2:1) erhält, man 5-(p~Trifluormethylphenyl)-5-hydroxy~2,;3~dihydro-5H-imidazo[2,l-ajisoindol vom Smp. 210-212° C. . " ·
Beispiel 8: ^-(p-Toly 1 )-5-hyriroxy-2,3-dihydro-^H-iniidazq-[2,1-ajisoindol . ■ ·
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, v/erden 250 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,^ β (0,0β3 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 15 g (0,057 Mol) 9b-(p~Tolyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-
imidazo[2,l-a]isoindol-5-on in 120 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 30° C nicht übersteigt. Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt, mit 4,8 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 7,2 ml V/asser versetzt und nachfolgend während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Anschliessend wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und schliesslich im Rotationsverdampfer im'Vakuum ein-
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gedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Tetrahydrofura Diäthylather (1:2) erhält man das 5-(p-Tolyl)-5--hydroxy-2,3-dihydro 5H~imidazo[2,l-a]isoindol vom Smp. 203~206° C.
Beispiel 9: !5-(p-Aethylphenyl)-5*-hydroxy-2,3-dlhydro-5H-imidazo[2,l-alisoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem \ Rührer, Thermometer, -Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 500 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2*6 g (O,O68 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt'und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 17,2 g 9b-(p~Aethylphenyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H~ imidazo[2,l-a]isoindol-5-on in 250 rnl trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 30° C nicht übersteigt. Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt, mit 5*2 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 7*8 ml Wasser versetzt und nachfolgend während 6 Tagen mit Luft in Be~ rührung gebracht. Anschliessend wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und schliesslich im Rotationsverdampfer im Vakuum einge-
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dampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Tetrahydrofuran/ , Methanol/Diäthyläther (1:1:2) erhält man 5-(p-Aethylphenyl)-5~ hydroxy~2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol vom Smp. 177-179° C.
Beispiel 10: 6-Chlor--5-hydroxy-5 i -phenyl-2,3~dihydro~5H-imida2o-' [2,l-a3isoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 100 ml trockenes Tetrahydrofuran und · 1 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 6,8 g 9-Chlor-9b~phenyl-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,l--a]-isoindol-5~on in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 30° C nicht übersteigt. Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt, mit 2 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 3 ml Wasser versetzt und nachfolgend während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Anschliessend wird filtriert, das Piltrat durch Zugabe ι
von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert
und schliesslich im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft.
Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Tetrahydrofuran/ Diäthyläther (1:2) erhält man 6-Chlor-5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H~imidazo[2,l-a]isoindol vom Smp. 224-226° C.
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Beispiel lit Salzsaures Salz yon ^-(n-Chlorr-hen^i U^- . 2,3-dJiiydro«-5H-imidazo[2,l-a]isoindol
5- ( p-Chlor phenyl) ^-hydroxy-?-, 3-dihydro-5H-imidaao [2,1-a ]-isoindol wird in Tetrahydrofuran/Methanol (1:2) gelöst und die erhaltene Lösung mit Chlorwasserstoff gas gesättigt. Das hierbei ausgefallene salzsaure Salz von 5-(p-Chlorphenyl)~5-hydroxy-2,5-dihydro~5H-imidazo[2,l-a]isoindol vom Smp. 175~177°C
wird abfiltriert. ·
Beispiel 12: ■ ■
Bei Ersatz des'im.Beispiel 5 verwendeten 9b-(3,4-Dichlorphenyl) 1,2/3,9b-tetrahydro-5H~imidazo[2,l~a]isoinöol-5-on durch die nachfolgend beschriebenen Tetrahyaro-5H-irniäazo[2,l-a]isoindol-5-one (Ausgangsverbindungen) gelangt man unter Benützung des im Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens zu den nachfolgend beschriebenen 5-Hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindolen (Endverbindungen). % .
Ausgangsverbindungen
a) 9b-6 '-Trifluormethylphenyl)-1,2,3>9b-fcetrahydro-5H-imidazo-[2,l-a3isoindol-5-on ; Smp.
b) 9b~(3'-Pluorphenyl)-li2,3,9btetrahydro«5H-i:nidazo[2,l-a3-isoindol-5-oni'Smp. 144-145°C
c) 9b-(3r,5'-Dichlorphenyl)-l,2,3,9b tetrahydro-5H-i.-nidazo[2,l-a]isoidl5"onj 204-207°C
Endverblndun^en
5-(3'-Trifluormethylphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro~5H-' imidazo[2,1-a jisoindol; Smp. 209-2120C
5-(3'-Fluorphenyl)-5-tiydroxy 2,3-dihydro-5H~imidazo[2Jl-a isoindol; Snip. 200-2030C
5-(3l,5l-Dich?uorphenyl)-5-hydroxy~2,3-dihydro-5H-inida [2,l-a]isoindol; Smp. ?07-2090C
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d) 9b- y^AJi
hydro-5H-lmidazo[2,l~aJisolndol '. 5ron ; Smp.
7,8-Dichlor~5~phenyl-5-
e) 9b-:(4'-Chlorphenyl)-7,8-dlchlor l,2,3#9b-tetrahydro»5H-imidazo~ [2,l-a]isoindol-5-on ', Smp. 2l8-219°C ·
f) 9b-Phenyl-7,8-rnethylendioxy-1*2,3*9b-tetrahydro«5H-imidazo-' [2,1-aJisoindol-5-on 2,l-a]isoindolj Smp. 195-1980C "
Tiß-Dichlor-S-hydroxy-5-(4f-chlorphenyl)-2,3-dihydro-5H-imiäazo[2,l-a] isoindol; Smp. 8
7/8-Methylendioxy-5-hydroxy-5-pheny.l~2>3-dihyciro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol; Smp.
g) 7,8-Dimethyl~9b-phenyl-l,2,3,9btetrahydro-5H-irnidazo [2,1-a 3-isoindol-5-on
h) 7-Chlor-9b-phenyl-lJ2,3,9btetrahydro~5H-imidazo[2,1-a]-
i) e-^
tetrahydro-5K-imidazo[2,1-a]-isoindol-5-on
j) 8r-Pluor-9b-phenyl-l,2,3,9btetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol-5-on
k) 6-Fluor-9b-phenyl-l,2,3» 9b~ tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]-isoindol-5-on
1) 8-Trifluorrnethyl-9-chlor-9b- ;■ phenyl-lJ2,3j9b-tetrahydro-5H-. Imidazo[2,i-aJisoindol-5-on 7,'8-Dimethyl-5-phenyl-5-hydroxy-2>3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol; Smp. ·
8-Chlor-5-phenyl~5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,l-a]isoindol> Smp. 210-21$°C
;· Smp. 197-
7-Fluor-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H~imidazo-[2,l-a]isoindol; Smp. 206-2080C
9-Pluor-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-lmidazo-[2,l-a]isoindolj Smp.
7-Trifluormethyl-6-chlor-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro 5H-imidazo[2,1-a Jisoindol; Smp.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung verschiedener Ausgangsprodulcte. j
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Beispiel 13i -ftb-(3'-Trifluormethy!phenyl)-1,2,3»9b-tetrahydro-, ßH-imidazo[g,l-a]isoindol-5-on
a) "2-^3'-Trifluorraethylbenzoyl^-benzoesäure
■ In einen Kolben, versehen mit einem Rührer, Tropftrichter, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr, werden 500 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 13; 4 g (0,55 Mol) Magnesiumspäne gegeben. Der Kolben wird mit Stickstoff ausgespült. Danach wird tropfenweise eine Lösung von 112,5 g (0,5 Mol) 3-Brom-trifluormöthyl- ™ benzol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Einsetzen der Reaktion wird die Zugabe so eingestellt, dass nur ein schwacher Rückfluss stattfindet. Nachdem alles Magnesium
reagiert hat, wird die erhaltene Grignard-Lösung in Stickstoff-
atmosphäre in einen Tropftrichter übergeführt, der auf einem Kolben aufgesetzt ist, der überdies mit einem Rückflusskühler, einem Rührer und einem Gaseinleitungsrohr versehen ist. In diesem Kolben befinden sich 8l,5 g (0,55 Mol) Phthalsäureanhydrid, j gelöst in 1000 ml wasserfreiem Toluol. Dieser Lösung wird die Grignard-Lösung tropfenweise unter Rühren während einer Stunde zugesetzt. Danach wird während 15 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen im Eisbad werden 300 ml 2N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch während einer Stunde gerührt. Anschliessend wird eine-IN v/ässrige Natriumbicarbonat-Lösung zugesetzt, die wässrige Phase abgetrennt und das verbleibende
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Gemisch mit einer 2N Salzsäure angesäuert. Die saure Phase wird zweimal mit jeweils 250 ml Di chlorine than extrahiert, anschllessend über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus Benzol/Hexan umkristallisiert, wobei man die reine 2-(3'-TrIfluormethylbenzoyl)-benzoesäure vom Smp. l64-l66°C erhält. . ■
b) 9b-(y-Trifluormethyl^
imidazo[2,l-a]isoindol-5~on . .- ■ ·
In einen Kolben, versehen mit. einem Wasserabscheider (nach Dean-Stark) und Rückflusskühler, werden 10 g 2~(3f-Trifluormethylbenzoyl)-benzoesäure, 4 g Aethylendiamin, 150 ml Toluol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rühren so lange zum Sieden erhitzt, bis kein Wasser mehr abgeschieden wird. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Hierbei erhält man das 9b-(3!-Trifluormethylphenyl)-l,2,3,9btetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on vom Smp.
Unter Benützung dieses, in den Stufen a) und b) beschriebenen, Verfahrens gelangt man unter Verwendung nachfolgend angegebener Benzolderivate zur Umsetzung mit Phthalsäureanhydrid zu nachfolgend angegebenen Umsetzungsprodukten:
6ου-6ΐ;5θ
Benzolderivate
a) 3~Brom-fluor-benzol
b) 3j5~Dichlor-brom-benzol
yinsetzimpssprodukte
9b-(3'-PluorphenyI)-1,2,3,9b tetrahydro~5H~imidazo[2,l~a] isoindol-5-on; Snip.
'9b-(3'>5'-Dlchlorphenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-aJisoindol-5-on; Smp.
Beispiel 14: .7,8-Diohlor-9b-phenyl -1,2,3,9bimldazo[2,1-a]isoindol-5-on
a) 2-Methyl-4,5-dichlorbenzophenon ' '"&
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler, Tropftrichter und einem Gaszuleitungsrohr, werden 91*5 ε (0,69 Mol) wasserfreies Äluminiumchlorid und 250 ml 3i.^"*Dichlortoluol gegeben. Hierzu wird eine gerührte Lösung von 74 g (0,53 Mol) Benzoylchlorid in 250 ml 3/4-Dichlortoluol tropfenweise zugesetzt. Das •erhaltene Reaktionsgemisch wird langsam bis zur Entwicklung gasförmigen Chlorwasserstoffs erwärmt. Nach Beendigung der Chlorwassers toffgasabscheidung wird das Gemisch sorgsam in 500 ml konz. Salzsäure, worin sich noch ca. 750 g Eis befinden, geschüttet. Die sich hierbei gebildete organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Benzol gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wird abfiltriert. Nach Destillation der Lösung
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im Vakuum erhält nian das 2~Methyl~4,5t-dichlorbenzophenon als Fraktion bei I75-I800 C/0,75 mm Hg. . ·
b) 2-Benzoyl-4,5-dichlorbenzoesäure
Ein Gemisch von 15OO ml Wasser, 18,5 g (0,075.MoI) 2-Methyl-4,5-dichlorbenzophenon, 2 g Natriumhydroxid-und 5I S Kaliumpermanganat wird so lange unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, bis die ursprüngliehe Färbung verschwindet. Danach wird warm filtriert und die im Filtrat befindlichen Salze mit 200 ml Aceton extrahiert. Der Extrakt wird im Vakuum vorn Aceton befreit und der verbleibende Rückstand aus Benzol/Pentan umkristallisiert. Hierbei wird die reine 2-Benzoyl—!l-,5~dichlorbenzoesäure vom Smp. 206-208°C erhalten. . ...
[2,l-a]isoindol-5-on
In einen Kolben, versehen mit einem Wasserabscheider (nach Deanßtark) und einem Rückflusskühler, werden 10 g 2-Benzoyl-4,5~ dichlorbenzoesäure, 4 g Aethylendiamin, I50 ml Toluol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das so erhaltene Reaktionsgeniisch wird unter Rühren so lange zum Sieden erhitzt, bis kein Wasser mehr abgeschieden wird. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Hierbei erhält man das 7,8-Dichlor-9b-phenyl-l,2,3,9btetrahydro~5H-irnidazo[2,l~a]isoindol-5-on vom Smp. ·' 4098ΑΊ/0978
Unter Benützung dieses, in den Stufen a), b) und c) beschriebenen, Verfahrens gelangt man unter Verwendung nachfolgend beschriebener Ausgangsverbindungen zu nachfolgend beschriebenen Umsetzungsprodukten: . '
Aus gangs verbindungen,
a) 3,4-Pichlortoluol, p-Chlorbenzoylchlorid
b) 3λ2J-Methylendioxytoluol, Benzoylchlorid
c) 3,Jf-Dimethyltoluol/ Benzoylchlorid
Urnsetzungsprpdukte_
7,Di9b-(^'-chlorpheny I)-1,2,3,9b-tetrahydro·· 5H-imidazo[2,l-a3isoindol~ 5-on; Smp.
7,8-Hethylendioxy-9b-phenyl* 1,2,3,9b-tetrahydro~5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on; Smp.
7,8-Dimcthyl-9b~pheny1-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a 3 isoindol-5-on; Smp.
Beispiel 15: 7-Chlor-9b~phenyl~l,2,3,9b-tetrahydrO"5H-imidazo-
a) 2-Jod-5-chlortoluol
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler, werden 4l,4 g (0,6 Mol) Natriumnitrit und 48o ml Schwefelsäure eingetragen. Der Kolbeninhalt wird anschliesse während ca. 30 Minuten auf 70° C erwärmt, danach in einem Eisbad auf eine Innentemperatur von weniger als 30° C abgekühlt und mit einer Lösung von 85 g (0,6 Mol) 2-Methyl-4-chloranilin in 250 ml Essigsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert
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und das Piltrat bei Raumtemperatur einer Lösung von 100 g (0,6 Mol) Kaliumjodid in 250 ml Wasser zugefügt. Diese Mischung wird bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung gerührt und anschliessend mit Natriumbisulfit bis zur Entfernung des freien Jods versetzt. Das ölige Gemisch wird danach mit Benzol extrahiert,
Die Benzollösung wird mit 250 ml 10 £iger wässriger Natrium- ψ hydroxid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einer Destillation im Vakuum unterworfen, wobei das 2-Jod-5-chlortoluol vom Sdp. 88-90° C/0,35 mm Hg erhalten wird. ...
b) 2~Methyl--4~chlorbenzhydrol ■ \ . ' "
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler, Tropftrichter und Gaseinleitungsrohr, werden 3 g (0,11 Mol) Magnesiumspäne und 200 ml wasserfreien Diäthyläther gegeben. .Der Kolben wird mit Stickstoff ausgespült. Danach wird eine Lösung von 25,3 g (0,1 Mol) 2~Jod~5-chlortoluol in 50 ml wasser-.. freiem Diäthyläther mit einer Geschwindigkeit eintropfen gelassen, dass ein schwacher Rückfluss stattfindet. Die erhaltene Grignard-Lösung wird im Eisbad abgekühlt und mit 10,6 g (0,1 Mol) Benzaldehyd gelöst in Diäthyläther versetzt. Anschliessend wird während 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 25 ml geaiittig-
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ter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und danach mit 25 g wasser-
freiem Natriumsulfat versetzt. Die Salze v/erden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Pentan erhält man das 2~Methyl~4-chlorbenzhydrol "vom Smp.
c) 2~Benzoyl~5~chlorbenzoesäure
Ein Gemisch von 1500 ml Wasser, 18,5 g (0,075 Mol) 2-Methyl-H-chlorbenzhydrol, 2 g Natriumhydroxid und-51 g Kaliumpermahganat wird in einem mit einem Rührer und Rückflusskühler versehenen Kolben so lange zum Sieden erhitzt, bis die ursprüngliche Färbung verschwunden ist. Die warme Lösung wird abfiltriert und aus dem Filtrat die Salze mit 200 ml Aceton extrahiert. Aus dem Extrakt
wird das Aceton im Vakuum entfernt und der hierbei zurückbleibende Rückstand aus Benzol/Pentan urnkristallisiert. Die so erhaltene 2-Benzoyl-5~chlorbenzoesäure schmilzt bei 173-175°C.
d) 7nchlor~9b-phenyl~li2i3i9b-tetrahydro-5H-lmidazo|2ilisoindol-5-on
In einen Kolben, versehen mit einem Wasserabscheider (nach Dean Stark) und einem Rückflusskühler, werden 10 g 2-Benzoyl-5-chlorbenzoesäure, 4 g Aethylendiamin, 150 ml Toluol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rühren so lange am Rückfluss erhitzt, bis sich kein Wasser-mehr abscheidet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum
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.entfernt und der verbleibende Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Hierbei wird das 7-Chlor-9b-phenyi-1,2,3,9b-tetrahydro-5H~irnidazo[2,l-a]isoindol~5-on vom Smp. 193-194°C erhalten. . ·· ·
Unter Benutzung des in den Stufen a) bis d) des vorliegenden Beispiels beschriebenen Verfahrens gelangt man unter Verwendung nachfolgend beschriebener Ausgangsverbindungen zu nachfolgend P beschriebenen Umsetzungsprodukten:
Ausgangsverbindungen
a) 2~Methyl~5~chloranilin, Benzaldehyd
b) 2-Methyl-5-fluoranilin, Benzaldehyd
c) 2-Methyl-3-fluoranilin, Benzaldehyd
Ums e t zunffs pro duk te;
8-Chlor-9b-phenyl-l,2,3,9b~ tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a .isoindol-5-on; Smp. 173-174°·
8-Pluor-9b-pheny 1-1,2, Jj, 9bte.trahydro-5H-imidazo [2r 1-a isoindol-5-onj Smp. I52-I530·
6-Pluor-9b-phenyl-l,2,3,9btetrahydro-5H-imidazo[2,1-a isoindol~5-on; Smp.
Beispiel l6; 8-Trif^uormethyl-9-chlor-9b-phenyl-l,2,3,9b-K tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a3isoindol-5--on
a) 2,6-Dichlor-3-trifluorrr.ethylbenzoesäure_
In einen, mit einem Rührer, einem Rückflusskühler, einem Tropftriclter und einem Thermometer versehenen,Kolben werden 75 ml einer 15 #igen Lösung von Butyl-Lithium in Hexan (0,1 KoI Butyl-Lithium) gegeben. Der Kolbeninhalt wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad
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auf -50° C abgekühlt und anschliessend mit einer Lösung von 21,4 g (0,1MoI) 2,4-Dichlor-trifluormethy!benzol in 250 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt Nach ca. einstündigem Rühren bei -50° C wird der Kolbeninhalt in ein Gemisch, bestehend aus 150 g pulverisiertem Kohlensäureschnee und 200 ml Diäthyläther, eingetragen. Danach lässt man die erhaltene Lösung stehen bis sie die Temperatur des Raumes (20-25° C) aufgenommen hat. Das Lösungsmittel wird nachfolgend im Vakuum verdampft und der dabei erhaltene Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Die erhaltene reine 2,6-Dichlor~3~trifluormethyl-bensoesäure schmilzt bei
b) g^o-Dichlor-J-trifluorrnethylbenzophenon
In einen, mit einem Rührer, einem Rückflusskühler und einem ■ Tropf trichter versehenen, Kolben werden 25*0 ml wasserfreies Benzol und 25 g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren während ca. einer 1/2 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 2,6-Dichlor~3-trifluormethyl~ ( benzoylchlorid (erhalten durch Umsetzung von 25,8 g 2,6-Dichlor-3-trifluormethy!benzoesäure mit 150 ml Thionylchlorid) in 200 ml Benzol versetzt. Danach wird unter Rühren allmählich zum Sieden erhitzt. Es tritt hierbei eine Chlorwasserstoffgasentwicklung
/üy'/8
auf, nach deren Beendigung auf Raumtemperatur (20~25° C) abgekühlt wird. Der Kolbeninhalt wird anschliessend in ein Gemisch, bestehend aus 250 g Eis und 100 ml konz. Salzsäure, eingetragen. Die organische Phase wird mit V/asser und danach mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Abfiltrieren und Destillation des Filtrates erhält man das 2,6~Dichlor-3~trifluormethylbenzophenon vom Sdp.
ι ■' ■ ■ ·. ■ ■. ..■■■■
c) 2-Benzoyl~3~chlor~4-trifluormethy!benzoesäure
In einen, mit einem Rührer, einem Rückflusskühler und einem Thermometer versehenen, Ko3.ben werden 5>9 g £>> 09 Mol) Kaliumcyanid, 0,5 S Kupferchlorid, 15,9 g (0,05 Mol) 2,6-Dichlor-3-trifluorrnethylbenzophenon und 100 ml wasserfreies Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird auf 75° C erwärmt und bei dieser Temperatur während 24 Stunden gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur (20-25° C) wird das Gemisch in 750 ml Eiswasser.geschüttet. Die organische Phase wird mit 200 ml Benzol extrahiert, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das als Rückstand erhaltene 2~Chlor-3-trifluormethyl-6-cyanobenzo~ phenon wird zusammen mit 250 ml einer 2N wässrigen Kaliumhydroxiollösung während ?A Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird die erhaltene Lösung mit konz. Salzsäure angesäuert. Der sich gebürdete Niederschlag wird abfiltriert. Die so erhaltene 2-Benzoyl-' 2-chlor-4-trifluormethy!benzoesäure schmilzt bei
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In einen, mit einem Wasserabscheider (nach Dean-Stark) und einem Rückflusskühler versehenen, Kolben werden 10 g 2~Benzoyl~3-chlor-4-trifluormethy!benzoesäure, k g Aethylendiamln, 150 ml Toluol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das erhaltene Reaktions-■ . gemisch wird unter Rühren zum Sieden erhitzt, wobei sich das gebildete Wasser abscheidet. Nach Beendigung der Wasserabscheidung wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Das hierbei erhaltene 8-Trifluormethyl"9-chlor-9b~phenyl-l,2,3i9b-tetrahydi-o-.5H-imidazo[2,l-a3-isoindol-5-on schmilzt bei ·
Beispiel 17:' ß-(p-ChlorDhenyl)»5--hydroxy~2,3rajnydro-"3H-imidazo-
[2,l-a3isoindol
In einen, mit Stickstoff ausgespülten Kolben, der mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr versehen ist, werden 1000 ml trockenes Tetrahydrofuran und 10 g (0,263 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch viird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von g (0,105 Mol) 9b-(p-Chlorphenyl)-l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo-[2,l~a3isoindol"5-on in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran ver-
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- 34 - 6C0-5150
setzt, wobei darauf geachtet werden, muss, dass die Reaktionstemperatur 30^ nicht übersteigt. Danach wird das Gemisch während v/eiterer 6 Std. bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit 100 ml Aethylacetat, 20 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung, J>0 ml Wasser und festem wasserfreiem Natriumsulfat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird abfiltriert und das Filtrat-während β Tagen bei Raumtemperatur mit Luft in Berührung gebracht. Anschliessend wird das Filtrat im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Tetrahydrofuran / Diäthyläther (2:1) umkristallisiert. Danach wird das Umkristallisat in Chloroform gelöst und die Chloroform lösung auf einer Sillcagel-Säule (250 g)cnrcmatographiert. Nach Entwicklung mit Chloroform v/erden folgende Eluate erhalten:
Fraktion Eluierungsrnlttel Rf (S'ilicagel-Platte:
90 CHCl3: 10
1 · Chloroform 0,90
2 . w . 0,45
3 * 0,45
4 « 0,30; 0,45
Die Fraktionen 2 und 3 werden vereinigt und aus Methanol/Methylen Chlorid umkristallisiert. Das hierbei erhaltene 5-(p-Chlorphenyl) 5-hydroxy-2,3-dihydro-5H~iraidazo[2,l-a]isoindol schmilzt bei 202-203° C.
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Claims (1)

  1. - 35 - 600-6150
    1 , Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H~imidazo[2,l-a]isoindolen der Formel I, worin R, R, und R Jeweils für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluorinethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei jedoch
    a) zwei einander benachbarte Substituenten von R, R1 und Rp nicht gleichzeitig Trifluormethyl bedeuten dürfen und
    b) falls R oder R? für Trifluormethyl stehen, R Viasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten muss,
    R YJasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet, R2^ und R„ jeweils für Viasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei jedoch, falls einer der Substituenten RV oder Rf- Trifluormethyl bedeutet, der andere der Substituenten R2, oder R,- für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen muss oder Rj, und R zusammen die -O-CHp-0-Gruppe bedeuten, R^ für Wasserstoff oder Fluor steht, wobei jeweils höchstens zwei der Substituenten R_,, R1., R,- und R,- und
    5 4 5 Ό jeweils höchstens drei der Substituenten R, R, , Rp, R.,, Rj., Rr und R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen dürfen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R-Rg obige Bedeutung besitzen, in einem geradekettigen oder cyclischen Aether und in einer inerten Gasatmosphäre
    '4 1/Ü978
    600-6150
    bei Temperaturen von höchstens 45°C mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt, die erhaltenen Umsetzungsprodukte der ISinwirkung von Luft oder von Sauerstoff aussetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.
    2) Verfahren nach Anspruch 1 ,dadurch gekennzeichnet, dass man als geradekettigen Aether Diäthyiäther und als cyclischen Aether Tetrahydrofuran verwendet.
    3) Verfahren nach Anspruch '1,dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzungsprodukte mit Sauerstoff oder Luft während 2-10 Tagen in Berührung bringt.
    4) Verfahren nach Anspruch 1 ,dadurch gekennzeichnet, dass man durch die Lösung der Umsetzungsprodukte in einen niederen Alkohol. Luft oder Sauerstoff leitet.
    15) Verfahren nach Anspruch 1 »dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung der Umsetzungsprodukte nach Zersetzung des Lithiumaluminiumhydrids vor der Einwirkung von Luft oder Sauerstoff filtriert.
    409841/Ü978
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