DE2318329A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verb1ndungen
Die Erfindung betrifft die Verbindung der Formel I
und ihre Herstellung,
Die Verbindung der Formel I kann in verschiedenen stereoisomeren
Formen vorliegen. Die Erfindung umfasst die einzelnen Stereoisomere der Formel I sowie die Geraische dieser
Stereoisomere - im folgenden kurz als Verbindungen der Formel
1" bezeichnet - wie auch die Herstellung dieser Verbindungen
der Formel I.
Erfindungsgemäss gelangt laan zu den neuen Verbindungen der
Formol I, indem man 3,4-Dihydro-9H-pyrido[3,4-b]indol der
Formel II
II
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mit Verbindungen der Formel III
Oi "X in
worin X für Brom oder Jod steht/ umsetzt und gewünschtenfalls
aus dem erhaltenen Stereoisomerengemisch der Verbindungen der Formel I das gewünschte Isomere bzw. Isomerengemisch isoliert.
Aus den freien Basen (Verbindungen der Formel I) lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt
.
Die erfindungsgemässe Umsetzung v/ird beispielsweise in einem
unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aro- ·—
matischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, einem cyclischen
oder offenkettigen Aether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diathyläther, einem halogenieren Kohlenwasserstoff wie
Methylenehlorid, einem niederen Alkanol wie Aethanol, oder in
Hexamcthylphosphorsäuretriamid durchgeführt. Die Reaktionstemperatur
liegt vorteilhaft zwischen 10 und 8o°; insbesondere wird bei leicht erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Temperaturen
zwischen SO und 35° gearbeitet.
* j
Gev/unschtenfalls kann die Reaktion in Gegenwart einer Base,
z.B. einas Alkalimetallkarbonates wie beispielsweise Natriumkarbonat,
oder aber in Gegenwart elnor Säure wie Trifluoressigsäure
erfolgen.
Die Reaktion kann dadurch günstig beeinflusst werden, dass man
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ein Inertgas, z.B. einen schwachen Stickstoffstrom, durch das
Reaktionsgemisch leitet,
Bei der beschriebenen Umsetzung entsteht ein Gemisch von allen mögliehen Stereoisorneren: die Verbindungen der Formel Ia
Ia
und Ib
Ib
bGide als cis-Formen bezeichnet, und die Verbindungen der Formel
Ic
Ic
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und Id
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Id
beide als trans-Formen bezeichnet. Wird die Reaktion z.B. in saurem Medium durchgeführt, so entstehen alle diese Storeoiscrr.eren
in etwa gleichem Verhältnis,
Die Isolierung der einzelnen Isomere kann analog zu bekannten Methoden erfolgen.
Die Auftrennung der eis- und trans-Formen der Verbindungen
der Formel I kann z.B. durch Kristallisation geeigneter Salze erfolgen. Die Enantiomerenpaare können in gleicher Weise,
durch fraktionierte Kristallisation von Salzen mit optisch aktiven Säuren, in die Antipoden aufgetrennt werden.
Es ist also möglich, jeden Antipoden herzustellen und zu isolieren.
Weiters wurde gerunden, dass die Verbindungen der Formel I
bzw. ihre Säureadditionssalze sich durch Erwärmen/ beispielsweise bei einer Temperatur von etwa ^O° bis etwa 100° ineinander
überführen lassen. Diese Umlagerung kann durch Säure, beispielsweise Protonensäuren wie p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure usw. oder Lewissäuren wie Bortrifluorld usw. katalysiert
werden. Praktisch geht man z.B. so vor, dass man Salze der Verbindungen der Formel I, z.B. die p-Toluolst-ilfoiiate, Hydrogenmaleinate
usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem cyclischen
oder offenkettigen Aether wie Dioxan, Tetrahydrofuran,
in N,N- Dimethyl formamid, in Acetonitril usw. unter Erwärmen
iöomerisiert. Tj^im J\Jbkilhlani
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kristallisiert das Salz eines der beiden Enantlomerenpaare, je nach Löslichkeit des verwendeten Salzes, aus.
Die Auftrennung der so erhaltenen raeemischen eis- bzw. transFormen
der Formel I in deren Antipoden kann dann wie oben beschrieben erfolgen: nach Behandlung ζJB. der raeemischen eis-Form der
Verbindungen der Formel I mit z.B. optisch aktiver Apfelsäure können die Antipoden, die [IR,12bS]-Verbindung der Formel Ia
und die [IS,12bR]-Verbindung der Formel Ib, z.B. als d-Hydrogenmal
at durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Auf analoge V/eise können die Verbindungen der Formel Ic
und Id aufgetrennt werden. Damit ist die Gewinnung eines bestimmten Stereoisomeren, d.h. einer der Verbindungen Ia,' Ib,
Ic oder Id, aus den drei restlichen Stereoisomeren möglich.
Die Verbindungen der Formel III sind neu und können ausgehend von 2-Aethyl-4-pentenal hergestellt werden.
Dieses Verfahren kann beispielsweise so ausgeführt werden, dass man 2-Aethyl--il~pentenal zunächst in seine Acetale, im
folgenden kurz als "Acetale" : bezeichnet, überführt, diese
Acetale mit Diboran reagieren lässt, das Reaktionsprcdukt mit Halogenen zu den entsprechenden Acetalen der Verbindungen
der Formel III, im folgenden kurz als "III-Acetale" be-
zeichnet, umsetzt und aus diesen die Acetalgruppen mittels Säuren wieder abspaltet.
Zur Herstellung der "Acetale" setzt man beispielsweise 2-Aethyl-^-pentenal
mit Orthoameisensäureestarn niederer Alkano-Ie
wie z.B. Aethanol, Methanol oder Aethylenglykol in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, z.B. Mineralsäuren wie
Salzsäure, organische Säuren wie z.B. Sulfonsäuren oder Salzen dieser Säuren mit schwachen Basen wie z.B. Ammoniumsalzen in
einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel,
z.B. einem niederen Alkohol um.
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Die Reaktion dieser "olefinischen Acetale" mit Diboran und-die
anschliessende Umsetzung mit einem Halogen kann z.B. so ausgeführt
werden, dass man die "Acetale" in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels,
z.B. in einem Aether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise unter Inertgasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff
oder Argon mit Diboran bei niederen Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10° und 30° umsetzt und das erhaltene
Reaktionsgemisch mit dem Halogen in Gegenwart einer starken Base, z.B. eines Alkalimetallalkoholates wie Natriummethylat
oder eines Alkalimetallhydroxides v/ie Natrium- oder Kaliumhydroxid, reagieren lässt. Die Halogenierung wird'vorzugsweise
bei niederen Temperaturen, beispielsweise bei Temperaturen zv/i sehe η -5° und 10° durchgeführt. Zur Bromierung hat
sich z.B. die Reaktion mit Brom in Gegenv/art von Natriummethylatlösung
als besonders günstig erwiesen, für die Jodierung eignet sich die Reaktion mit Jod in Gegenwart von Natriumhydroxidlösung.
Die Spaltung der "HI-Acetale" zu den Verbindungen der Formel
III kann auf an sich bekannte V/eise erfolgen, beispielsweise mit wässrigen Säuren, z.B. mit Mineralsäuren wie Perchlorsäure,
gegebenenfalls in Gegenv/art eines unter den Reaktionsbedlngungen inerten, mit Wasser mischbaren organischen
Lösungsmittels wie z.B. Tetrahydrofuran.
Nach einer anderen Verfahrensvariante kann man das nach der
Reaktion der "olefinischen Acetale" mit Diboran erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Q.uecksilbersalz, z.B. mit Ouoeksilberacetat
umsetzen und die gebildete Verbindung mit dem HaioEcen behandeln.
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Das Brom kann selbstverständlich auch nach üblichen Methoden gegen das Jod ausgetauscht werden, beispielsweise indem man
die Bromverbindung der Formel III in einem geeigneten inerten, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton, mit einem
Metalljodid, z.B. Kaliumiodid, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I sind wertvoll, u.a. weil sie Ausgangsvarbindungen für die Herstellung mannigfaltiger organischer
Verbindungen wie beispielsweise für die Herstellung von Heilmitteln darstellen.
So können, ausgehend von der Verbindung der Formel Ia d-Vincamin
bzw. Derivate desselben, und, ausgehend von dem Racemat
(Ia und Ib) dl-Vincamin oder Derivate derselben hergestellt
v/erden.
Vincamin ist das Hauptalkaloid der Vincamina L., und findet wie auch seine pharmakologisch verträglichen Säureadclitionssalze
- als Heilmittel u.a. in der Hochdrucktherapie Verwendung.
Zum d-Vincamin z.B. gelangt man, indem man die Verbindung der
Formel Ia mit Alkalimetallsalzen der Verbindungen der Formel
IV ■ ■
R2O ? Θ
^PCHCGOR IV
worin R, und R für niederes Alkyl stoben, umsetzt, die so erhaltenen
Verbindungen der Formel V
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R1OOG
worin R1 obige Bedeutung besitzt, zu den Verbindungen der
Formel VI
Formel VI
VI
R1OOG
worin R-, obige Bedeutung besitzt, hydriert, diese zur Verbindung
der Formel VII
VII
cyelisiert, vic-lcho auf an sich bekannte Weise in das d-Vincamin
überführt v;erden kann.
Im folgenden wird die Herstellung des d-Vincamins - ausgehend
von der Verbindung der Formel Ia - näher erläutert.
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- 9 - 100-3758
Die Alkalimetallsalze der Verbindungen der Formel IV kann
man erhalten, indem man Verbindungen der Formel VIII
P-CH-COOR1 VIII
worin R1 und Rp obige Bedeutung besitzen und R, niederes Alkoxy,
eine dl (nieder) Alkylaminogruppe oder einen gesättigten Stickstoff enthaltenden und über dem Stickstoffatom am Kohlenstoffatom
gebundenen Heterocyclus bedeutet, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen, vorzugsweise polaren
Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Amiden aliphatischer Carbonsäuren
wie N,N-Dimethylformamid, mit einem starken basischen
Kondensationsmittel, z.B. einem Alkalimetallamid wie Natriumamid, einem Alkalimetallalkoholat wie Kalium»tert.butylat
oder Natriummethylat behandelt.
Zu den so erhaltenen Anionen der Formel IV gibt man die Verbindungen der Formel Ia, gegebenenfalls in gelöster Form, beispielsweise
in dem Lösungsmittel, in welchem das Anion der Formel IV vorliegt. Das Reaktionsgemiseh wird auf eine Temperatur
von ca. 50 bis 120° erhitzt, vorzugsweise unter Jnertgasabmosphäre,
z.B. unter Argon- oder Stickstoffatmosphäre, nach beendeter Reaktion eingeengt und aufgearbeitet, z.B.
durch Schütteln zwischen einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise
einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid und einer wässrigen Matriumhydrogcncarbonatlösung.
Aus den vereinigten organischen Phasen können die Verbindungen der Formel V mit Hilfe der üblichen chemischen
Methoden isoliert und gereinigt wurden.
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Die Hydrierung der Verbindungen der Formel V zu den Verbindungen
der Formel VI kann katalytisch, beispielsweise in Gegenwart von Palladium als Katalysator, und in einem unter den
Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
einem niederen Alkanol wie Aethanol erfolgen und wird z.B. unter Normaldruck und bei Raumtemperatur durchgeführt.
Nach beendeter V/asserstoff auf nähme filtriert man vom
Katalysator ab und dampft zur Trockne ein. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel VI können nach bekannten Methoden aufgearbeitet
oder ohne vorhergehende Reinigung direkt in die Verbindungen der Formel VII überführt werden.
Von den Verbindungen der Formel VI ist die Verbindung, v/orin
R-. für die Methylgruppe steht, bekannt.
Zur Cyclisierung der Verbindungen der Formel VI zu den Verbindungen
der Formel VII löst man 2.B- die Verbindungen der
Formel VI in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem cyclischen oder
offenkettigen Aether wie Dioxan, versetzt diese Lösung mit einer Lösung eines basischen Kondensationsmittels wie Alkalimetallhydrid,
Alkalimetallalkoholat oder Alkallrnetallamld,
vorzugsweise aber mit Natriurn-bis-trimethylsllylaniid in z.B.
Benzol und rührt, beispielsweise bei Raumtemperatur, unter Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter StickstoTfatmosphäre.
Zur Aufarbeitung wird das Reale ti ons gern! sch z.B. mit V/asser gewaschen.
Die Verbindung der Formel VIl wird nach bekannten Methoden aus der zur Trockne eingedampften organischen Phase
isoliert.
Die Verbindung der Formel VII wie auch die Ueberführunc dieser
Verbindung in d-Vincamin ist bekannt.
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- 11 - 100-3758
Die Herstellung von dl-Vincamin kav.v. analog zur Herstellung
von d-Vincamin,unter Verwendung doc- Racemates (Ia und Ib),
anstelle der Verbindung der Formel Xa als Ausgangs- ~
material,erfolgen.
Soweit die Herstellung der Ausgang:-verbindungen nicht beschrieben
wird, sind diese bekannt oder nach an sieh bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog
zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken
sollen, erfolgen alle Temperaturan^-ben in Celsiusgraden und
sind unkorrigiert.
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Beispiel 1: _(lR§>12bSR) ^liAefchyl-l, 2,3, ^,5,6,7,1Sb1OC tai}y2E2^^2i2i
Bi^- ajquinoli zin-1- carbaldehyd
(Racemische cis-Verbindungen der Formel I)
Durch ein Gemisch von 0,17 S 3,4-Dihydro-9H-pyrido[j5,4-b]-indol,
0,114 g Trifluoressigsäure, 0,193 g 2-Aethy1-5-brompentanal
und 8 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wurde 8 Tage Tage bei 25° ein schwacher Stickstoffstrom durchgeleitet.
Dann wurde die Lösung mit Methylenchlorid/Wasser geschüttelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch 30 g Kieselgel mit Benzol/Essigester (>:1) filtriert. Nach
dem Eindampfen des Filtrates verblieb ein l:l-Gemisch von (lRS,12bRS)-l-Aethyl-l,2,3,4,5,6,7,12b~octahydroindolo[2,3-a]
quinolizin-1-carbaldehyd und (lRS,12bSR)-l-Aethyl-l,2,3,^,5i
6,7,12b~octahydro-indolo[2,3-aJquinolizin-1-earbaldehyd als
öliger Rückstand.
1,1 g dieses Gemisches und 0,7*13 g p-Toluolsulfonsäurehydrat
wurden in 27 ml heissem Dioxan gelöst. Beim Erkalten der Lösung
kristallisierte das (IRS,12bRS)-l-Aethyl-l,2,3,'1,5.6,7,
12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinoliz.Ln-l-carbaldehyd-p-toluolsulfonat
(Smp. 132-135°) aus, das abfiltriert und in 13 ml
Dioxan K5 Minuten in einer Argonatmosphäre unter Rückfluss
zum Siedon erhitzt wurde. Nach dem Erkalten der Lösung kristallisierte
das (lRS,12bRS)-l-Aethyl-l,2,3,H,5,6,7,12boctahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-l-carbaldehyd-p-toluolsul~
fonat aus. Die vereinigten Mutterlaugen wurden eingedampft und der Rückstand mit Hethylenchlorid/wässriger Pottaschclösung
geschüttelt. Die Methylenchloridlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand
ergab nach Kristallisation aus Aether den reinen (IRS,12bSR)-l-Aethy1-1,2,3,K,5,6,7>12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-l
c erfce/clf fivjcl CSwf. 1^9-153°).
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Das als Ausgangsprodukt benötigte 2-Aethyl-5-brompentenal kann wie folgt erhalten v/erden:
a) S-Aethyl-^-pentenal-dimethylacetal
Ein Gemisch von 44,8 g 2-Aethyl-4-pentenal, 11,2 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat,
55 g Orthoameisensauretrimethylester und 50 ml Methanol wird ΐβ Stunden bei 25° gerührt
und anschliessend nach Zusatz von Pentan mit gesätt tigter wässriger Natriurahydrogenkarbonatlösung geschüttelt,
Die über Natriumsulfat getrocknete Pentanlösung wird eingeengt
und der ölige Rückstand in Benzolgelöst durch eine Säule von 110 g Kieselgel filtriert. Das Filtrat ergibt
beim Eindampfen das 2-Aethyl~4-pentenaL-dimethylacetal als farblosen öligen Rückstand.
b) 2-Aethyl-5-bPornpentenal~dimethylaceta.l
Eine Lösung von 51*3 g 2-Aethyl-4~pentenal~ditnethylacetal
in 400 ml Tetrahydrofuran wird bei 0° unter Rühren in einer Argonatmosphäre tropfenweise mit 120 ml einer 1 N Boranlösung
in Tetrahydrofuran versetzt, anschließend j50 Minuten
bei 0°, dann 30 Minuten bei 25° gerührt. Nach Zusatz von 1
ml Methanol werden unter Eiskühlung gleichzeitig 57>3 &
Brom#und 78 ml einer 5 N Natriummethylatlösung in Methanol
zugetropft, so dass der Kolbeninhalt immer leicht gelb bleibt und dessen Temperatur nicht über 5° steigt. Dann
v/ird das Reaktionsgemiseh mit Pentan versetzt und mit 2 N Kaliumkarbonatlösung geschüttelt. Die über Natriumsulfat
getrocknete Pentanlösung ergibt beim Eindampfen das 2-Aethyl-5~brompentaTial-dimethylacetal
als öligen Rückstand der an 600 g Kieselgel mit Benzol chromatographisch gereinigt wird.
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c) 2-Aethyl-5-brompentana].
Eine Lösung von 8 g 2-Aethyl-5~brompentanal-dimethylacetal
in 50 ml Tetrahydrofuran wird nach Zusatz von 80 ml
3 N v/ässriger Perchlorsäure 'j>0 Minuten gerührt, dann mit
einem Ueoerschuss von festem Natriumhydrogenkarbonat versetzt
und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung ergibt beim
Eindampfen das 2-Aethyl-5-brompentanal als öligen Rückstand,
welcher bei 0,1 Torr destilliert wird,
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-l,2,3,4,5,6,7,
(Verbindung der Formel Ia)
Eine Lösung von 0,39 g (IRS,12bSR)-l-Aethyl-l,2,3,4,5j6,7,12boctahydro-indolo[2,3-alquinollzin-l-carbaldehyd
in 4 ml Aethanol v/urde nach Zusatz von 0,185 g d-Apfelsäure 18 Stunden stehen
gelassen, wobei sich das (IR,12bS)~l-Aethyl-l,2,3,4,5,6,7,
12b-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin-l-carbaldehyd-d-hydrogenmala·;
-- vom Smp. 148-151°, [α]* = -124,9° kristallin abschied»
0,13 g dieses Salzes vmrden mit Methylenchlorld/v/ässriger Nati'iumhydrogencarbonatlösung
geschüttelt, Die organische Phase v;urde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
ergab nach Kristallisation aus Aether den (lR,12bS)-l-Aethyl-l,2,3/4,5,6,7,12b-octahydro~lndoloC2,3-a3quinolizin~lcarbaldehyd
(Smp. I4o-l42°), [α]^° = -l64,4°.
Beispiel· 3: ^gj^g^^^^Xg
indolo[2,3-a]quinolizin-l~carbaldohyd
(Verbindung der Formel Ib)-
Die nach Kristallisation des in Beispiel 2 beschriebenen (IR,
12bS)-l-Aethyl-l,2,3,4,5,6,7,12b-octahydro-indolo[2,3--a]quinolizin-1-carbaldehyd-d-hydrogenmalates
verbliebene Mutterlauge wurde eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid/wässriger
Natriumhydrogencarbonatlönung geschüttelt. Die organische
Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet tmd eingedampft. Der
Rückstand ergab nach Kristallisation aus Aether das (lS,12bR)-l-i\ethj'l-l,2,3,4,5J6,7,12b-octahydro-indolo[2,3-aJquinolizin-1-carbaldehyd
(Smp. 139-141 °) , [α)^υ = I-I600.
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- ιό - 100-^758
Beispiel 4: Herstellung_yon (lRS,12bSR)-l-Aethyl-l,2,3,4,5i§i
Zi. i?^?Z 22^:l-i}y^r-2z in^°i?i ?' 5l f-I qu-i nol i ζ in-1-carb-
octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin«l-carbaldehyd
0,1 g (lS,12bR)-l-Aethyl-l,2,3,4,5,6,7,12b--octahydro-indolo-
[2,J)~o.] quinolizin-1-carbaldehyd wurde nach Zusatz von 0,063gp-
Toluolsulfonsäurehydrat in 2,5ml N1N-Dimethylformamid 20 Stunden
in einer Argonatmosphäre auf 60° erhitzt. Das eingedarnpfto
Reaktionsgemisch vmrde in heissem Tetrahydrofuran gelöst ,v/o raus
beim Abkühlen das (lRS,12bRS)"-l-Aethyl-l,2,3,4,5,6,7J12b-cctahydro-indolo
f2, "3-a]quinolizin-l-carbaldehyd-p--toluolsulf onafc
auskristallisierte. Dann wurde die eingedampfte Mutterlauge mit Methylenchlorid/wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung
geschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergab nach Kristallisation
au3 Aether den (lRS,12bSR)-l-Aethyl-l,2,3,4,5,6,7,12b-octahydro-indolo
f 2,3-a J quinolizin-1-carbaldehyd.
(Srnp. 149-153°) '
Beispiel 5- Die Herstellung von d-Vincamin;
a) (IS,12bS)-l-Aethyl-1,2^3, ^-,5,6,7,12b-octahydro-indolo-
(Verbindung der Formel V - R, = C^Hp)
Ο,Ο^β g (lRi12b3)-l-Aethyl-l,2,3,i+J5,6,7J12b-octahydro-indolo-12,3-aJqiiinoliäin-l-carbaldehyd
([a]^° = -164,4°) wurden in
1 ml einer 0,2--molaren Lösung von Natriumtriäthylphosphonacetat
in N,N-Diraethylformamid unter Argon 4 Stunden auf 60°
erv.'ännt» Dann wurde das im Hechvakuum eingeengte Reaktionsgemisch
mit Methylenchlorid/wässriger Watriumhydrogencarbonatgeschüttelt, die Methylenchlorid-Phase über Nafcriuni-
309842/1227 COPY
"'* 2313329
sulfat getrocknet, -ingodarnpf;; und dar Rückstand mit Benzol/
Essigaster (3:1) durch 2 g Kieselgel filtriert. Das Filtrat
ergab beim Eindampfen den (lS,12bS)~l~Aethyl-l,2,3,4,5,6,7,
12b-octahydro-indolo[2J3-a]quinoIizin-l--acrylsäureäthylester
als öligen Rückstand.
b) I^ii^^zilAethyl-l, 2^3^,^,5,6,7,12^1Oc tahydro-indolo-[2,3-a]quinolizin--l-propionsäureäthylester
(Verbindung dar Formel YI - R1 = CpH,-)
Die Lösung von O,O2!-5 g (iSJ12bS)-l-Aothyl-lJ2J3J'!l·,5,6,7,12b
■ octahydro-indolo[2,3-ajquinolizin-l-aurylsäuriiäthylester in
5 ml Aethanoi wurde nach Zusatz von 0,.i g Palladium/Kohle
(10#ig) ;i- Stunden boi 25°/i Almosphära unter einer Wasserstoff
atmosphäre gerührt und dann über CeIit filtriert. Das
Filtrat ergab beim Hindampf,.: len (13,12bS)-l-Aethyi™1^2J3J 1
5,6,7,12b-octahydro-· indolo[2,3-aj quinolizin-1-propionsäuroäthylester
als öligen Rückstand.
c) ΊΛ-0χο-3α,ΐ6α-(20)-E-homo-eburnan
(Verbindung dex' Formel VII )
Sine Lösung von 0,03 g (lS,12bS5-l-Äethyl-l,2,3J 1^5,6i7J-2boc'cahydro-indoioi2J3--a]quinolizin-l-propionsäureäthyleste.r
in 0,3 ml DIoxan vmrds mit 0,3 mi einer 0,75-^olaren Lösung
von Matrium-bia-trirnathylsilylamid in Benzol versetzt, an- ·
schliessend 30 Minuten bei 25° unter einer Stickstoffatmosphäre
gorüiirc, dann mit Benzol /erdürmt und -nie 'rasser geviaschen.
Die über Natriumsulfat gs trockne te orgarüsene Pl\ase
ergab nach dem Eindampfen und nach Kristallisation des Rückstandes
aus Aether das ]A-0xo-3a,I6a-(^O)-E-hcnio-oburnan vom
Smp. 153-155°, ia}^° = +26,6°.
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Λ*
d) d-Vincamin
Die Ueberführung von (ι-)- l4-0xo-3a,l6a--(20)~E-horr.o~eburnan
in d-Vincamin ist bekannt.
Beispiel 6; Die Herstellung von dl-Vincamin;
a) ί^
^,^-ajquinolizin-l-acrylsäureäthylester
(Racernische eis-Verbindung - vgl. Beispiel 5a)
0,096 g einer 50#igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl
wurde mit Pentan gewaschen, bei 0° in 8 ml NjN-Dimethylformamid
suspendiert und mit einer Lösung von 0,448 g Triäthylphosphonoacetat
in 2 ml N,N-Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch
wurde bis zur Beendigung der Gasentwicklung bei 0° gerührt.
0,141 g (ins,12bSR)-l-Aethy 1-1,2,5,4*5*6^7,12^οοtahydro-indo-Io[2,3-ajquinoli2in-l-carbaldehyd
wurden in 3 ml der obenerwähnten
Lösung 6 Stunaen auf 6o° erwärmt. Dann wurde das im
Hochvakuum eingeengte Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid/
wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt, die organische
Phase über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und
der Rückstand mit Berizol/Etesigester O-l) durch 6 g Kieselgel
filtriert. Das Filtrat ergab nach dem Eindampfen und Kristallisieren des Rückstandes aus Aether/Pentan den (.1RS, 12taRS)-l-Aethyl--l,2,3J4,5,6,7jl2b-octahydro-indolo[2,5-a]quinolizin-lacrylsäureäthylester.
(Smp. 145-157°)
308842/ 1227
J[2,3-aJ[quinolizin-l-propIonsäureäthylestor
(Racetnische cis-Verbindung - vgl. Beispiel 5b)
Die Lösung von O,j5 g (IRS,12bRS)-l-Aethyl-l,2,3,4,5,6,7,12boctahydro~indolo[2>3-a]quinolizin-l-acrylsäureäthylGster
in 20 ml Aethanol wurde nach Zusatz von 0,^ g Palladium/Kohle
(10#Lg) 1I Stunden bei 25Ο/1 Atmosphäre unter einer Wasserstoff
atmosphäre gerührt und dann über Celit filtriert. Das eingedampfte Filtrat ergab nach Kristallisation aus Aether/
Pentan den (lRS,12bnS)-l-Aethyl-lJ2,^,':■/},6/J1 12b-octahydroindolo[
2 ,^-ajquinolizin-l-propionsäure;!, thylester vom Srnp,
c) l^-Oxo-E-homo-eburnan dl-cis-Tsorneres
(Vgl., Beispiel 5c)
Eine Lösung von 0,'l g (IRS, 12bRS)-l-Aethyl-l,2,3,4,5,6,7,12boetahydro«indolo[2J3-aJquinolizin--l-propionr,äureäthylester
in 1,5 ml Dioxan wurde mit 1 ml einer 0,75-niolaren Lösung von
Natrium-bis-trj.rnethylsilylo.mid in Benzol versetzt, anschliessend
^O Minuten bei 25° unter einer Stickstoffatmosphäre geriihrt,
dann mit Benzol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat g«trocki\ete organische Phase ergab nach
dem Eindampfen und nach Kristallisation des Rückstandes aus Aether das l^-Oxo-E-homo-eburnan dl-cis-Isomere vom Srnp. l6j5-166°.
d) dl-Vincamin
Die Usberführung von l^-Oxo-E-homo-eburnan dl-cis-Isomeres In
dl-Vincamin ist bekannt.
309842/1227
Claims (4)
1. Vorfahren zur Herstellung der Verbindungen bzw. aller stereoisomeren
Formen der Verbindung der Formel I
sowie Gemische davon, dadurch gekennzeichnet, dass
man ^-Dihydro-SH-pyridof^A-bJindol der Formel II
man ^-Dihydro-SH-pyridof^A-bJindol der Formel II
II
mit Verbindungen der Formel III
III
worin X für Brom "oder Jod steht., urnsotr/c und g^vr'in.sch tonfalls
aus dem so erhaltenen Stereo is einer engend, sch der Verbindung
der Formel I das gewünschte Isomere bzw. Isomerengemisch
isoliert.
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- 21 - 100-3758
2. Verfahren zur Herstellung eines Stereoisomeres der Verbindungen
der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Stereoisomeres der Verbindung der Formel I oder ein Gemisch
verschiedener Stereoisomeren der Formel I unter Erwärmen isomerisiert und aus dem so erhaltenen Stereoisomerengemisch
das gewünschte Isomere isoliert.
3. Verfahren zur Herstellung von d-, 1- oder d,l-Vincamin, dadurch
gekennzeichnet, dass man das (IR,12bS)-Isomere oder das (IS,12bR)-Isomere der Formel I oder ein Gemisch dieser
Isomere mit Alkalimetallsalzen der Verbindungen der Formel IV
R2O
worin R. und R_ für niederes Alkyl stehen, umsetzt, die
so erhaltenen Verbindung der Formel V,
R1OOC
worin R, obige Bedeutung besitzt, ihre Antipode bzw. ein
Gemisch der beiden Antipoden, zu den Verbindungen der Formel VI
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R1OOC
VI
worin R, obige Bedeutung besitzt, ihre Antipode bzw. ein Gemisch der beiden Antipoden hydriert, diese zur Verbindung
der Formel VII
Ii
«Ν'
0"
VII
ihre Antipode bzv. ein Gemisch der beiden Antipoden
cyclisiert, welche auf an sich bekannte Weise in das d-, 1- oder d,!-Vincamin überführt werden kann.
4. Verbindungen bzw. alle stereoxsomeren Formen der Verbindung der Formel I und Gemische davon.
37OO/SM/LM
icr.ivalt:
η*
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Cited By (1)
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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