DE2008626A1 - Synthese von alpha-Dehydrobiotin - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
PAI ENTANWÄLTE
21 HAMBURG 90 2008626 β m0nchen80
WILSTORFER STR. S3 -TEL. (0411) 770861 LUCILE-CRAHN-STR. 33 -TEL. (0811) 44 08 46
L/P/Bü
RAN H22O/i»5
Anmelder: F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,
Basel, Schweiz
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
CH-
worin R8 eine niedere Alkylgruppe oder eine Aryl-nieder Alkyl-Qruppe
darstellt und deren Racemate, ein Verfahren sur Herstellung
solcher Verbindungen sowie erwünschtenfalIs die Umwandlung
dieser Verbindungen in α-Dehydrobiotin bzw. dessen
Racemat. .
009836/2261
-2-0C-Dehydrobiotin der Formel
ι ι
i-C-
ist ein bekanntes Antibioticum, welches gegen gram-positive und gram-negative Bakterien und Pilse anwendbar ist. In der Vergangenheit
wurde a-Dehydroblotin dureh Isolierung aus Streptomyoes
hydieus gewonnen. Dem Verfahren der Isolierung vonrf-Dehydrobiotln
aus natürlichen Quellen wohnen erhebliche Nachteile inne, wie s.B.
Verunreinigungen mit anderen Naturstoffen und hohe Herstellungskosten. Bisher 1st noch keine direkte Methode bekannt geworden,
umcc-Dehydrobiotin auf chemischem Wege su synthetisieren.
Bei den in vorliegender Beschreibung verwendeten Strukturformeln werden Substituenten, welche oberhalb der Molekülebene mit dem
Molekül verbunden sind, dureh die Bindung —— und die Substituenten, welche mit dem Molekül unterhalb der Molekülebene
verbunden sind, durch eine Bindung ——— beseiohnet·
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet im Sinne vorliegender Beschreibung
Fluor» Brom, Chlor und Jod, wobei Chlor und Brom bevorsugt sind.
Der Ausdruck "niedere Alky!gruppe" umfasst versweigte und
geradkettig· Alkylgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie s.B·
Methyl, Xthyl, Isopropyl usw. Der Ausdruck "niedere Alkoxygruppe"
umfasst im Sinne vorliegender Beschreibung Alkoxygruppen mit
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1-7 Kohlenetoffatoaen, wie s.B. Metboxy, Xthoxy, Isopropoxy, usw.
Der Ausdruck "niedere Alkanoylgruppe" umfasst im Sinne vorliegender
Beschreibung Alkanoylgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie B.B. Formyl, Acetyl» Propionyl, Butyryl usw. .
Der Ausdruck "Aryl" umfasst einkernige Ary!gruppen, wie s.B.
unsubstituierte oder an einer oder mehreren Stellen mit einer
niederen Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer niederen Alkoxygruppe,
einer Aminogruppen einer Nitrogruppen einer mono- oder
disubstituierten niederen Alkylaminogruppe oder dergl. substituierte
Phenylgruppen oder mehrkernige Ary!gruppen, wie s.B. Naphthyl,
Anthryl, Phenanthryl, Azulyl, usw. , welche unsubstituiert oder
mit einer oder mehreren der genannten Gruppen substituiert sein kOnnen.
Der Ausdruck "Aryl-nieder-Alkyl" umfasst Arylalkylgruppen mit
eine« Ary Ireet und einem niederen Alkylrest, welche die oben angegebene
Bedeutung haben. Bevorzugte Aryl-niederAlky!-Gruppen,
welch· die Substituenten R und R* darstellen können, sind u.a.
solche, deren Ary!rest unsubstituiert ist, wie s.B. Bensyl,
Pbenyltthyl usw. und ferner solche, deren AryIrest mit niederen
Alkyl* oder niederen Alkoxygruppen substituiert ist, wie e.B. o-Msthylbensyl, p-Xthylbensylj p-Xthoxybensyl, 2,4-Dimethoxybensyl
usw.
Oem&A vorliegender Erfindung kann A ein beliebiges herkömmliches
Anion sein. GeraäÄ einer bevorzugten Ausführungsform der
vorliegenden Erfindung bedeutet A ein Halogenion oder das Anion einer Sulfonsäure, wie s.B. ParatoluolsulfonsAure oder einer als
Aufspaltungsmittel dienenden Sulfonsäure, wie s.B. d-CamphersulfonsAure.
009836/2261
Eb wurde gefunden« daft das optische Isomere der Formel I und
das Raoemat direkt aus einem Salz der Formel
II
synthetisiert werden können. In dieser Formel II stellen A •in Anion und R und R* Aryl-nieder Alkyl dar.
Erfindungflgeaäß wird die Verbindung der Formel II in eine Verbindung
der Pornel I Ober eine Zwischenverbindung der Formel
R-( y
III
CH CH
oder deren Raoemate umgewandelt, wobei R und Rf die oben angegebene
Bedeutung haben und R^ eine niedere Alkylgruppe c'y.c
Aryl-nlederAlk/n-Oruoo· sein kann. Die Verbindung der Formel
II oder ihr Racemat wird geraflß folgendem Reaktionsschema
in das Zwischenprodukt der Fons«), CI oder 3ein Racemat umgewandelt
:
009836/2261 BADOR1Q1NAL
JH-
SN-R'
-CH II
"J.
l2
h
R-N'
3H:
'N-R'
(b)
IV
H-
CH VI
(O
R-I?
>CH2-CH2-CHO
H-
-CH
VX3H2-CH2-CH2OH
(e)
R-N
CH-
'N-R'
III
\h2-ch2-ch=ch-c-or3
009836/2261
Xn diesem Formelsohema haben R, Rf und A die oben angegebene
Bedeutung. R2 bedeutet eine niedere Alkanoylgruppe oder eine
Aryl-niederAlkanoyl-Gruppe und R, bedeutet eine niedere Alkylgruppe
oder eine Aryl-niederAlkyl-Oruppe. Das obige Reaktionssehema
gilt fflr das jeweils dargestellte optische Isomere ebenso
wie fflr die Raoemate.
Gemäß der ersten Stufe der erfindungsgeroäßen Synthese werden die
Verbindungen der Formel XX in Verbindungen der Formel XV Über einen Reaktionssehritt (a) umgewandelt. Die Reaktion gemäß
fc Stufe (a) wird duroh Behandlung der Verbindung der Formel IX
mit einem Alkalisais einer niederen Alkansäure oder einem Alkali* •als einer arylsubstituierten niederen Alkansäure durchgeführt.
Ba kann jede herkömmliehe niedere Alkans&ure verwendet werden,
wie i.B. Essigsäure, Ameisensaure, usw. Als arylsubstituierte niedere
Alkansäure kann s.B. Benzoesäure sur DurohfOhrung dieser Reaktion
verwendet werden. Die Reaktion gemäß Schritt (a) kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden. Jedes
(!bliebe inerte !lösungsmittel kann sur Durchführung dieser Reaktion verwendet werden. Es werden bei dieser Reaktionsstufe
als Lösungsmittel Wasser oder ein niederes Alkenol wie s.B. !•ethanol oder Xthanol bevorzugt. Falls erwünscht, kann der
Reaktionssohritt (a) in einer Lösungsmlttelmlsehung durchgeführt
r werden, die 2.B. aus Wasser und einem niederen Alkanol wie s.B.
Methanol oder Xthanol bestehen kann. Temperatur und Druck sind bei
diesem Reaktionssehritt nicht kritisch. Die Reaktion kann bei
Zimmertemperatur und bei Atmosphflrendruok durchgeführt werden.
Falls erwünscht, können erhöhte Temperaturen und erhöhte Drucke sur Anwendung kommen. Im allgemeinen wird der Sehritt (a) bei
der RfiekfluAtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Bs können
jedooh auoh Temperaturen swisehen O0C und der Rflokflusstemperatur
des Lösungsmittels angewandt werden. Verbindungen gemäß Formel XV sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
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009836/2261
Der Ester gemäß Formel IV kann durch Esterhydrolyse in die
Hydroxylverbindung gemäß Formel V umgewandelt werden. Es können alle herkömmlichen Methoden der Esterhydrolyse angewandt
werden, um diese Umwandlung der Verbindung der Formel IV in die Verbindung der Formel V vorzunehmen. Im allgemeinen
wird ein Alkalimetallhydroxid als Esterhydrolysemittel für die Reaktionsstufe (b) bevorsugt· Unter den Alkalimetallhydroxyden
ist Natriumhydroxyd bevorsugt. Die Esterhydrolyse kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden· Jedes herkömmliche
inerte Lösungsmittel kann angewandt werden· Unter den bevorlugten Lösungsmitteln finden sich Wasser und niedere Alkenole,
wie s.B. Methanol oder Äthanol. Im allgemeinen wird eine
LÖsungsmittelmisohung aus Wasser und einem niederen Alkenol
bevorsugt. Temperatur und Druck sind bei der Durchführung dieser Reaktion nicht kritisch und die Reaktion kann bei
Eisnertemperatur und bei Atmosphärendruok ebensogut durchgeführt
werden, wie bei erhöhten Temperaturen und Druoken. Im allgemeinen wird «ine Temperatur swischen 2O°c und 1OO°C je nach
der RÜokflußteaperatur des L6sungsmittelmediums angewandt.
Bei der Ausführung der Reaktionsstufe (b) wird im allgemeinen dl· Rüekflußtemperatur des Reaktlonsmediums als Reaktionstemperatur
bevorsugt.
Die Verbindung geaäß Formel V wird in die Verbindung gemäß
Formel VI fiber den Reaktionssohritt (o) durch Oxydation der
Verbindung der Formel V in Gegenwart eines starken Dehydratisierungsuittels
umgewandelt. Dabei wird ein saurer Katalysator in Form von Phosphorsäure oder Pyridin-trihalogenaoetat
verwendet. Eine bevorsugte Methode sur Durchführung dieser Oxydationsreaktion besteht in der Behandlung der Verbindung
gemäß Formel VI mit einem Dialkyl-sulfoxyd mit niederen Alkyl-Gruppen als Oxydationsmittel, wie s.B. Dimethylsulfoxyd.
Als saurer Katalysator werden vorzugsweise Pyridin-trifluoracetate oder Orthophosphorsäure verwendet. Unter den Üblichen starken
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Dehydratieierungsmitteln werden Dialkyl-Carbodilmid mit
niederen Alkylgruppen oder Dicycioalkylcex-bodiimid mit Cyoloalkylgruppen
mit 3-7 Kohlenetoff atomen, trie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid
bevorzugt· Diese Reaktion kann ohne Anwendung eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden,
da ein Überschuß dee Oxydationsmittels, wie i.B. des Dialkylsulfoxyds
mit niederen Alkylgruppen alo Reaktionsmedium dienen
kann. Falls erwünscht, kann jedoch ein inertes organisches Lösungsmittel sugegen sein. Jedes herkömmliche Inerte organische
Lösungsmittel, wie 2.8. Tetrahydrofuran, Bensol, Xylol
usw. kann angewandt werden« Temperatur und Druck sind bei der Durchführung dieser Reaktion nicht kritisch und man kann dieselbe
bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruok durchführen.
Andererseits kann man aber auch erhöhte oder erniedrigte Temperaturen anwenden. Im allgemeinen wird die Reaktion b«l
einer Temperatur «wischen -*O°C und 4-700C durchgeführt.
In einer alternativen Durchführung kann der Reaktlonssohrltt
(e) durch Behandlung einer Verbindung gemäß Formel V mit Dipyrldin-ohromoxyd durchgeführt werden. Diese Oxydationsk
reaktion kann bei einer Temperatur von -20 bis +400C durohgeführt
werden. Für dl··· Reaktion kann Jedeβ gebräuchliche
inerte organische Lösungsmittel verwendet werden. Unter den brauchbaren herkömmlichen inerten organischen Lösungsmitteln
sind HalogenKohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie β.B.
Me thylenohlorld,bevorzugt. Es hat sich ferner bei der Durchführung
dieser Reaktion als vorteilhaft erwiesen, wasserfreie Bedingungen einzuhalten. Wenn erwünscht, kann deshalb eine
gering· Menge eines Dehydratisierungsmlttels, wie e.B.
Phosphorpentoxyd, den Reaktionsmedium beigegeben werden. Die Verbindungen gemfifi Formeln V und VI sind ebenfalls
Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
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009836/2261 Bad OFtiGifiAL
Öemäß einer weiteren Ausführwngaform der vorliegenden Erfindung
wird die Verbindung gemäö Pormal 11 in die Verbindung gesaäß
Formel VI über den Reaktionßöchrifcfc id) umgewandelt. Dax»
Reakfcionssshritt (d) w:Uad fliir-oh Behandlung der V
gemäß Formel XI mifc eincra Alkßlim-sfealiaala sines s
Nitroalkane mit niederem Alkylrest mit 3"? Kohla
durchgeführt* Jedes herkömmliche derart ig£>
SaIs3 ms z»B,
Natriumsais des 2~Niirop3ropans kann für die Dux'chführ-ung des
Reaktionsschritts {d) angewandt werden. Die Reaktionoa&ufe (d)
kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werd&n. Jedes übliche μ
Lösungsmittel, wie z.B, Wasser oder ein inertes organisches
Lösungsmittel kann bei der Durchführung dieser Reaktion zur Anwendung kommen <. Unter den bevorzugten organischen inerten
Lösungsmitteln, welche zur Durchführung des ReaktionsSGhrifcfces td)
angewandt werden können, werden die niederen Alkenole, wie z.B*
Xthanol, vorgewogen. Wässriges Äthanol ist das bevorzugte Lösungsmittel
für die Durchführung dieser Reaktion. Druck und Temperatur sind nicht kritisch und diese Reaktion kann bei Zimmertemperatur
und Atmosphärendruck durchgeführt werden. Falls erwünscht, kann man erhöhte Temperaturen und Drucke anwenden. Im allgemeinen
wird die Reaktion bei einer Temperatur swischen etwa 2O0G und
10O0C durchgeführt j je nach der Rückflußtemperatur des gewählten
Lösungsmittelmediisms* Diese Reaktion wird bevorzugt {
bei der RÜokflußtemperatur des Lösungsmitte!mediums durshgaftthrt.
Die Verbindung gemäß Formel VX kann in die Verbindung gemäß
Formel III mittels der einen oder der anderen von zwei Methoden überführt werden. Gemäß der ersten Methode wird die Verbindung
gemäß Formel VI mit einer Verbindung der Formel
-10-
00 98 3 6/2261
-10-(Rl1O)2-P-CH2-C-OR3
VII
umgesetst, wobei R-, die oben angegebene Bedeutung hat und R1J
eine niedere Alkylgrupps, eine Arylgruppe oder Aryl-nlederAlkyl
sein kann. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt. Ferner
werden bei dieser Reaktion im wesentlichen wasserfreie Bedingungen eingehalten. Jedes herkömmliche inerte organische
_ Lösungsmittel kann verwendet werden. Die anwendbaren herkömmli-
W ohen organischen Lösungsmittel sohliessen Xthy13ther, Tetrahydrofuran,
Methanol, Kthanöl, Isopropanol, usw. ein. Unter
den herkömmlichen anwendbaren Basen finden sich die Alkalimetallhydride, wie s.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid und
Lithiumhydrid; Alkalimetallhydroxyde, wie z.B. Natriumhydroxyd,
Kaliunhydroxyd und Lithiumhydroxyd; Alkalimetallamlde, wie
i.B· Natriumamld, Kaliumamid, usw.; organisches Alkali, wie
s.B. Natriummethoxyd, Kallum-t-butoxyd, usw. Bei der Durchführung
dieser Reaktion ist es bevorzugt, ein Mol der Verbindung gemäß Formel VI mit einem Mol der Verbindung gemäß
Formel VII umzueeteen. Falls erwünscht, kann jedooh ein molarer
Überschuß der Verbindung gemäß Formel VI oder ein molarer
h Überschuß der Verbindung gemfiß Formel VII angewandt werden.
Temperatur und Druck sind bei der Durchführung dieser Reaktion nicht kritisch. Es kann Zimmertemperatur und Atmosphärendruck
angewandt werden. Die Reaktion kann auch bei erhöhten Temperaturen,
wie z.B. bei der Ruckflußtemperatur des Lösungsmittels
oder bei erniedrigten Temperaturen, wie s.B. bei einer geringfügig oberhalb de» Gefrierpunktes des Lösungsmittels
liegenden Temperatur durchgeführt werden.
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009836/226 1
Qemäß einer weiteren Ausftthrungeform dieser Erfindung kann die
Verbindung gemäß Formel VX in die Verbindung gemäß Pormel III durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
R7
verwandelt werden, wobei R* die oben angegebene Bedeutung hat *
und R-, R-1 und R-" niedere Alkylgruppen, Arylgruppen oder
Aryl-nied«rAlkyl sind.
Diese Reaktion kann In einen inerten organischen Lösungsmittel
durchgeführt werden» E* kann jedes herkömmliche inerte
organische Lösungsmittel angewandt werden, wie s.B. Methanol,
Tetrahydrofuran, Pyridin, Xsopropyläther, Xthylather. Bei der
Durchführung dieser Reaktion sind feüiptratur und Druck nicht
kritisch, «ine Temperatur »wischen etwa 100C und etwa 4JO0C
wird jedoch im allgemeinen bevorzugt. Die Verbindungen gemäß Formel III sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Auoh die Verfahrensschritt· (d) und (e) sind ein wichtiger Teil der vorliegenden Erfindung. '
Di· Verbindung gemtft Formel III kann gemäß folgend·« Reaktionssoh**a
in die Verbindung gemäß Formel X überführt werden:
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009836/2261
R-N N-R»
,CH
(f)
R-N
fl-R«
III
Bi
(h)
X$^ CH
Ah
CH2-C-OH
IX
(g)
XI
,-CH=CH-O-OR
W *
009836/2261
In diesem Formelschema haben R und R" die oben angegebene Bedeutung
und R-i und Rg bedeuten, ©ine niedere Alkylgruppe oder
Aryl-niederAlkyl.
Erfindungsgemäß wird die Verbindung der Forme! XIX in die
Verbindung der Formel XX Über den Reaktionsschritt (f ) umgewandelt·
Der Reaktionssehritt (f) wird durch Erhitzen der Verbindung gemäß Formel XXX mit konzentrierter wässriger
Bromwasserstoff lösung unter RÜekflußbedingtingen durchgeführt»
Diese Reaktion sollte bei Rückflußtemperatur während einer λ
Zeitdauer von mindestens 15 Minuten durchgeführt werden. Falls erwünscht, kann das Erhitzen am Rückfluß auch während einer
Zeitdauer von etwa einer Stunde erfolgen. Die Verbindung gemäß Formel XX muß nicht isoliert werden. Sie kann vielmehr
durch weiteres Erhitzen am Rückfluß mit konzentrierter
gesättigter wässriger Bromwasserstofflösung in die Verbindung
gemäß Formel X Über die Reaktionsstufe (g) überfuhrt werden.
Dieser Reaktionsschritt wird durch Erhitzen der Verbindung gemäß Formel XX mit konzentrierter wässriger Bremwaaserstofflösung
unter Rückflußbedingungen während ein^r Zeitdauer von mindestens einer Stunde, vorzugsweise 2 bis 7 Stunden lang
durchgeführt. Die Verbindung gemäß Formel XXI kann andererseits
auch direkt in die Verbindung gemäß Formel X über die i
Reaktionsstufe (h) überführt werden, indem man die Verbindung
gemäß Formel XXX mit konzentrierter wässriger Bromwasserstofflösung
während einer Zeitdauer von mindestens 2,5 Stunden,
vorzugsweise während einer Zeitdauer von *» bis etwa 10 Stunden
unter Rückflußbedingungen umsetzt. Die bei den Reaktionsstufen Cf)» Cg) und Ch) verwendete konzentrierte wässrige Bromwasserstofflösung
enthält 48 Gewichtsprozent Bromwasserstoff. Eine solche *38£ige wässrige Bromwass@rstofflösung ist bevorzugt,
die Reaktionsschritte Cf), (g) und <h) können jedoch auch mit wässrigen Lösungen mit 20 bis 48 Gewichtsprozent
Bromwasserstoff durchgeführt werden» Die Reaktionsstufen
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-U-
(O» (g) und (h) sind ein sehr wesentlicher Aspekt der vorliegenden
Erfindung.Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen IX und Derivate derselben» welche anstelle
der -COOH-Gruppe eine COORg-Gruppe aufweisen.
Bei der umwandlung "der Verbindung gemäß Pornel X in die Verbindung
gemäß Formel XI Ober den Reaktionssohrltt (i) wird
dit Verbindung gemäß Formel X sunäohet verestert und dann
einer Ringspaltung unterworfen. Die Säuregruppe der Verbindung gemäß Formel X wird sunäehst mit eines niederen
Wk Alkanol oder einem Arylalkanol mit niederem Alkylreet verestert.
Jede herkömmliche Veresterungsweise kann für die Veresterung
der Verbindung gemäß Formel X angewandt werden. Eine bevorzugte Methode der Veresterung besteht in der Behandlung
der Verbindung gemäß Formel X mit eines niederen Alkanol oder einem Arylalkanol mit niederem Alkylrest in
Qegenwart eines sauren Katalysators. Jeder herkömmliche
saure Katalysator kann angewandt werden. Unter den verwendbaren herkömmlichen sauren Katalysatoren finden sieh Halogenwasserstoff
säuren, s.B. Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoff
säure usw.; Mineralsäure?!, wie s.B. Schwefelsäure; organische Säuren, wie s.B. Toluol-Sulfonsäure; Lewissäuren,
wie s.B. Bortrifluorid und Aluminlumtriohlorid usw.
P Die Veresterungsreaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Jedes herkömmliche inerte
organische Lösungsmittel» wie s.B. die bereits genannten Lösungsmittel können angewandt werden. Ferner kann die
Veresterungsreaktion auch in dem Alkanol oder in dem Arylalkanol
durchgeführt werden, welches sur Veresterung der
Verbindung gemäß Formel X dient. Bei der Durchführung dieser Reaktionen sind Temperatur und Druck nioht kritisch and diese
Reaktion kann bei Zianertemperatur und Atmosphärendruck
durchgeführt werden. Falls erwünscht, kann erhdhte Temperatur und erhöhter Druck angewandt werden. Diese Reaktion kann
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voxrteilhaft bei einer Temperatur von etwa 2O°C biß 1000C
je nach der Rüokflußtemperatur des Reaktionsmediums- durchgeführt werden.
In der zweiten Phase der Reaktionsstufe (i) wird die veresterte
Verbindung gemäß Formel X in die Verbindung gemäß Formel XI umgewandelt. Dies geschieht durch Behandlung der Verbindung
mit einer schwachen Base. Jede herkömmliche schwache Base kann sur Durchführung dieser Reaktion angewandt werden, unter den
anwendbaren schwachen Basen finden sich die Alkalimetallcarbonate, wie s.B. Matriumbicarbonat; die Alkalimetallphosphate, wie z.B.
Dinatriumphoaphat; organische Amine, wie s.B. Pyridin, Triäthylamin
usw. Dies« Reaktion kann in Wasser oder in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Jedes
herkömmliche inerte organische Lösungsmittel, wie z.B. eines der bereits genannten Lösungsmittel kann sur Durchführung
dieser Reaktion verwendet werden· Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa O°C bis 4O°C , vorzugsweise bei Zimmertemperatur,
durchgeführt.
Zur Umwandlung der Verbindung gemäß Formel XX in die Verbindung
gemäß Formel I wird die Verbindung gemäß Formel XI einer alkalisehen Hydrolyse gemäß Reaktionsschritt (j) unterworfen.
Jede herkömmliche Methode der alkalischen Hydrolyse kann sur umwandlung der Verbindung geafiß Formel XI in die Verbindung
gemäß Formel Z herangesogen werden, unter den herkömmlichen
Methoden für die Hydrolyse, welche man sur Durchführung dieser Reaktionsetufa (j) anwenden kann, wird die Hydrolyse
mittels eines Alkalimetall-Hydrolysemittels bevoreugt.
Jedes herkömmliche Allealimetall-Hydrolysemittel kann sur Umwandlung der Verbindung gemäß Formel XI in die Verbindung
gemäß Formel I verwendet werden. Unter den herkömmlichen Alkalimetall-Hydrolysemitteln, welche anwendbar sind, finden
sich Natriumhydroxyd, Xaliumhydroxyä usw. Im allgemeinen
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kann diese Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie
s.S. Nasser oder eines inerten organischen Lösungsmittels, durchgeführt werden. Jedes herkömmliche Inerte organische
Lösungsmittel, wie s.B. eines der bereits erwähnten Lösungsmittel kann eut Durchführung dieser Reaktion herangesogen
werden. Im allgemeinen wird es bevorzugt, die Reaktion in einem wässrigen Medium durchzuführen.
Bei der Durchführung des Reaktionsschrittes (j) sind die
Temperatur und der Druck nicht kritisch und die Reaktion kann bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruok durchgeführt werden.
Falls erwünscht, können erhöhte oder erniedrigte Temperaturen angewandt werden. Zm allgemeinen ist die Durchführung der
Reaktion bei der Rfiokflufitemperatur des Reaktionsmediums
bevorsugt.
fallt es erwünscht 1st, das natürlicheei-Dehydrobiotln
(Verbindung gemäJt Formel Z) her tue te Ilen, verwendet man
•in SaIs gemäß Formel ZZ als Ausgangsmaterial und behandelt
•s In der beschriebenen Weise.
Falls es andererseits erwünscht ist, das Raoemat der Verbindung gemäft Formel Z hersustellen, verwendet man das Racemat der
Verbindung gemäß Formel ZZ als Auegangsmaterial.
Za folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeisplelen
näher erläutert. Die Temperaturen, welche in diesen Ausführungsbeispielen vorkommen, sind in Orad Celsius angegeben
und als Xther wurde Diäthylather verwendet.
-IT-
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Beieplel 1
Bine Lösung von ίΙ7,6 g (80 mMole) 1-3,M-(I.1,3'-Dibenzyl-2'-ketoimidazolido)-l,2-trimethylen-thio^haniura-d-camphersulfonafc
und 16 g (200 mMole) wasserfreies Natriumaeetat in 1 Liter Xthanol wurde gerührt und während 2,5 Stunden am Rückfluß
erhitsto Das Reaktionsgemiech wurde danach gekühlt und im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1 Liter Wasser verdünnt und ergab l-l^-Dibenasyl-a-oxohexahydrothieno^ii-dJ-imidazol-i»ß-propanolacetat
mit sinem Schmelzpunkt von 95-98°.
Eine Lösung von 25»* g (60 mMole) l-l,3-Dibenzyl-2-oxohexahydrothieno-^j^-dj-iinidazol-iß-propanolacetat
in 500 ml Xthanol und 60 ml IN Natriumhydroxyd wurde 3 Stunden lang am
Rückfluß erhitzt und Über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nachdem die Lösung mit Wasser und Sole verdünnt worden
war» wurde sie mit Methylenchlorid in drei Portionen extrahierte Die Methylenchloridextraktee wurden über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt» Dabei fiel ein Rückstand an, welcher aus Mothylenchlorid/Petroläther kristallisiert marde und
vom Sehmeispunkt 75 - 7?° e^gab.
Zu 210 ml trockenem Dimsthylsuifoxyd wurden in folgender Reihen
folge 73»5 δ (Op192 Mole) l-l,3-Dib©nayl-2*03toh®xahydrothienotSt^dJ-ioidaaol-il-propanol,
117,9 g (0,572 Mole) N.N'-Dieyclohexylcarbodiimid,
15 ml Pyridin und 11,2 ml Trifluoressigsäure
zugegeben. Die Lösung wurde untes» Rühren mittsls eitsss Eisbades
auf einer Temperatur unterhalb 32° gehalten. Die
-18-
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Reaktlonsmischung wurde Ober Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, nachdem die anfängliche exotherme Reaktion abgeklungen war.
Nach dem Verdünnen mit Wasser und Äther wurde der Überschuß
von Carbodiimid durch Zugabe vom 75 g Oxalsäure in 150 ml
Methanol versetzt. Nachdem die Mischung eine Stunde gerührt worden war, wurde sie filtriert, worauf die Ätherschicht abgetrennt
und über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingeengt
wurde. Der Rückstand wurde in Methylenehlorid aufgelöst
und Über Silicagel filtriert. Das Einengen der Bluate ergab
66,1 g eines Öls, welches nicht zum Kristallisieren gebracht
werden konnte. Dieses Öl wurde in Äther aufgelöst und durch Aluminiumoxyd filtriert. Das mit einem Gemisch aus Xther und
Xthylacetat (Volumenverhältnis 1:1) eluierte Ol wurde aus
Xther/Hexan kristallisiert und ergab die Aldehydverbindung
1-1,3-Dibenzy1-2-oxohexahydrothieno-^3,S-dJ-imidazol-JlA-propanal.
Zu einer Mischung von 200 g Dipyridin-chrom(VI)-oxyda
JTbeschrieben In einent Aufsatz von H.H. Sisler, J.D. Buch und
O.E. AccountiuB, J.Amer. Chetn.Soc, J[O, 3827 (19*8) J
5 g Phosphorpentoxyd und 2 1 Methylenchlorid wurde eine
LOsung von 50 g l-i,3-Dibenzyl-2-oxohexahydrothieno-£^,*l-dJ-imidazol-ft-propanol
in 200 ml Methylenehlorid unter starkem ROhren gegeben. Eine dunkle teerige Phase begann sieh sofort
abzuscheiden und das Rühren wurde eingestellt. Nach 20 Minuten wurde das Methylenehlorid Ober Celite filtriert und der
teerige Rückstand mit weiterem Methylenohlorid gewaschen. Die vereinigten Methylenohlorid-Piltrate wurden im Vakuum
auf 500 ml eingeengt, mit zwei Portionen su je 250 ml 3N SalzsMure,
250 ml Wasser und 250 ml Sole gewaschen und Ober Natriumsulfat getrocknet.
-19
009836/2261 ßAD 0R'G'NAL
mit Methylenchlorid gewaschen. Bei Einengung des ersten Eliaats von
500 ml im Vakuum erhielt- man 27,2 g eines bräunlichen Öls.
man beim Einengen des svsiten 500 ml Eluats. Die Behandlung
der ersten Fraktion mit Cyclohexßn lieferte 2096 g
rohes l-i>3-Dibenssyl-2-it3:ohexahydrothieno-[3iii"dJ-iinidazol»
Ίβ-propionaldehyd mit einem Schmelzpunkt von 45 - 60°. Mittels
platten und einer i : 1 Äther/Benzol-Mischung konnte man leicht
zwischen Aldehyd und Alkohol unterscheiden.
Eine Mischung von 7»5 g (50 % öldispersion, 0,15 Mole) Natriumhydrid,
3* g (0,15 Mole) Trläthylphosphonacetat und 1,5 Liter
trockenes Tetrahydrofuran wurden eine Stunde bei 5-10 ° gerührt. Während 15 Minuten wurde eine Lösung des gemäß Beispiel 3 hergestellten
Aldehyds (ca. 0,14 Mole) in 250 ml Tetrahydrofuran
eingegeben, wobei die Temperatur auf 5-10° gehalten wurde. Die Reaktionsaischung wurde eine Stunde lang bei
Zimmertemperatur gerührt, alt Wasser verdünnt und zweimal mit Xther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden getrocknet
und ist Vakuum eingeengt. Der Ölige Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst, wonach die Lösung über Aluminiumoxyd
filtriert wurde. Der nach dea Einengen der Methylenchloridextrakte
erhaltene Rückstand wurde aus Hexan/Petroläther
kristallisiert und ergab robes l-l,3-Dibenzyl-2-oxohexahydrotbieno-[^,i-d}-imidazol-ll-penta-delta-alpha-ensäure-Ithylester
alt einem Schmelzpunkt von 70-75°· ümkrlstallisation
aus Petroläther/Hexan ergab farblose Plättehen mit einem
Schmelzpunkt von 90-92°.
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Beiapiel 5
Eine Mischung von 2 g l-3.,3~Dibenzyl-2-oxohexahydrothieno-
£3,H-dJ-imidazsol-il-penta-delta-alpha-ensäure-äthyleeter und
50 ml einer ^gewichtsprosentigen wässrigen Bromwasserstoffsäure
wurd<3 ©ine Stunde lang bei Zimmtertemperatur gerührt.
Nach dieser Zeit war der grOsste Teil des Esters aufgelöst. Die
Lösung wurde sodann langsam sum Rückfluß erhitzt und eine Stunde lang langsam destilliert. Während dieser Zeit wurden IO ml Bromwasserstoff
säure und 0,8 ml nicht mischbaren Materials abdestilliert. Die LOsung wurde sodann ohne Destillation eine
t Stunde lang am Rückfluß gehalten und danaoh abdestilliert, wobei
während 0,5 Stunden 15 ml Bromwasserstoff säure und 1 ml nicht
mischbaren Materials gesammelt wurden. Die LOsung wurde sodann mit Bensol gewaschen, im Vakuum eingeengt und ergab 1 g eines
Rückstandes. Dieser Rückstand wurde mit 1 ml einer 48£igen
Bromwasserstoffsäure und 100 ml wasserfreiem Methanol verdünnt.
Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 2 Tage stehen gelassen, dann mit einem Oberschuß Natriumbicarbonats 5 Stunden
bei 25° gerührt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst. Die LOsung wurde
filtriert, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen,
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus einer LOsungemittelmisehting von Aceton/Xther mit einem WLumen-
ψ verhältnis von 1 : 1 kristallisiert und ergab rohen Methylester
von d^-Oxohexahydrothieno-CS,*»-<!]-imidasol-i-penta-deltaalpha-ensäure.
Dieser Bater wurde auf dem Dampfbad 5 Minuten lang mit 1,2 ml einer IR Katriumhydroxydlösung erwärmt; die
LOsung wurde filtriert und 0,5 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Durch Zugab· von 1,7 ml IN Chlorwasserstoffsäur·
wurden 0,2 g d-2-Oxohexahydrothieno-£3,*-dJ-imidasol-4-p«nt.-dela-alpha-ensäure
mit einem Schmelzpunkt von 235 * 212° ausgefällt.
Dieses Material wurde mit den Produkten von drei ähnlichen Reaktionen vereinigt und au· Wasser umkrletalllsiert, wobei
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Chloroform zugegeben wurde, um etwa vorhandenes Monobenzylderivat
aufzulösen. Zwei weitere Umkristallisierungen aus Wasser mit Verwendung van Kohle und eine weitere Itakristallisierung
aus Methanol ergaben weisse Prismen mit einem Schmelzpunkt
von 256-257,5°.
2f-ketoimidazolido)-l,2-trimethylen~thiophaniumbromid, 1,0 g
(iO mMole) Natriumacetat und 150 ml Äthanol wurde unter Rühren lh Stunden am Rückfluß erhitzt· Die Reaktlonsmisohung wurde ,
mit Wasser verdünnt und mit Chloroform in 4 Portionen extrahiert.
verbleibende Rückstand wurde aus Äthanol/Wasser kristallisiert·
aeetat als weiss« Priesa©η mit einem Schmelzpunkt von
IN Katriumhydroscyd und 125 ml Äthanol wurden 1 Stunde an
Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit drei (
Fortionen Methylenohlorid extrahiert* Beim Einengen der
Methylenchloridextrakte erhielt man d1(l-l,3-I>ibenzyl-2-oxohexahydröthieno-|3,4-dj-imida8ol-*lß-propanol
«it einen Schmelzpunkt von 105-108°.
Zu 10 ml trockenem Dlmethylsulfoxyd wurden in der angegebenen
Reihenfolge 3S5 g d,l-l,3-Dibenzyl-2-oxoh·xahydrothiβno-j5,l^-dfJ-imidazol-4ß-propanol,
5»6 g N^H'-Dioyclohexylaarbodiinid,
0,7 «1 Pyridin und 0,5 eil Trifiuoressigeäure zugegeben. Diese
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Hisohung wurde 4 Stunden gerührt und der überschuh an Cartoodlimld
wurde durch Zugabe von 5 g Oxalsäure in 25 al Methanol und etwas
Xther seraetst. Nach einstündigem Rühren wurde die Mischung filtriert
und der Niederschlag alt Xther ausgewaschen. Das Filtrat
wurde mit Wasser verdünnt und mit vier Portionen Xther extrahiert.
Die ätherischen Extrakte wurden nach dem Trocknen eingeengt
und ergaban 3,8 g eines öle. Dieses Ol wurde in Benzol aufgelöst
und an 90 g Silicagal adsorbiert» welches sodann mit 250 ml
Beneol, 300 ml Hethylenchlorid und 250 ml Methylenehlorld/
Xthylaeetat (Volumenverhältnis 4:1) eluiert wurde. Der beim
Einengen des Xthylenaeetat-Eluats verbleibende Rückstand wurde
aus Hexen kristallisiert und lieferte d,l-l,3-Dibensyl-2-
©xohexahydrot hieno-J*3» 4-d7-inidaBol-4ß-propionaldehyd mit
einem Schmelzpunkt von 95-106°.
Zu einer Suspension von 0,25 β (50 % öldlepersion, 5 mMole)
von Natriumhydrid in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde
tropfenweise eine LSsung von 1,2 g (5 aMole) Triltbylpbosphonoacetat
in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 10° sugegeben. Die Losung wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und
sodann auf 10° abgekühlt. Eine LOsung von 1,9 g (5 mHole)
d, 1-1,3-D.ibenisy 1-2-oxohexahydrot hieno-[3,4-dJ-imioAeol-H-proplonaldehyd
in 25 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise bei 5-8° sugegeben. Die Reaktionsmisehung wurde sodann 1 Stunde
im Sisbad gerührt, mit Wasser verdünnt und mit 3 Pertionen
Xther extrahiert. Der Rückstand, welcher aus den mit Natriumsulfat
getrockneten Xtherextrakten anfiel, wurde aus Xthylacetat/
Hexan (Volumenverhältnis 1 t 1) kristallisiert. Nan erhielt
d, 1-1,3-Dlt>ensyl-2-oxohexahydrothieno-|2, *-dJ-inddasol-4ft-panta-AQ
-ensfturefithy!ester mit einem Schmelspunkt von °
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Beleplel
10
Eine Mischung von 2,2 g {fSaMole) d9l-ls3'"Dibenssyl**2~oxohexa
hydrothi&rio-£3 ,^-aJ-inddaeol-JIft-penta-A^C -ensäure-äthyl-QSter
und 22 ml 48jfcLgar Bromwasserstoffsäure wurde 0,5 Stun
den an Rt'ekfluÄ erhitzt, abgekühlt , mit Bensol gewaschen
land im Vakuum eingeengt. Bar Hackstand wurde aus Wasser
kristallisiert isnö li^feräs rohes d,l-i,3-DibenzyX-2-oxo-
thiclittnbreüaid mit einem ?2l»elepunkt von 203-208°.
Beispiel ti "'
Sine LOsung von 2P25 g d,l-i»3H^beneyl~2-oxohexahydrothieno~
^^-«iJ-imidaBOl-iiß-penta-Jol-eneäure-Äthyleeter in 10 ml
Bensol wurde langsam zn 2$ ml einer ή8?igeη Bromwasserstoff"
säure gegeben und der grOsst« Veil des Bensols wurde im
Verlauf von 15 Minuten abdestilliert. Darauf wurden weiter·
25 ml Bromwasserstoffsäure xugegeben und die Mischung wurde
5 Stunden lang am Rückfluß erbit&t. Me Säure lösung wurde
mit 25 ml Bensol gewaschen und i« Vakuum auf ca, 5 ml
eingeengt. Sie wurde darauf mit Wasser auf 25 ni verdünnt und mit Kohle behandelt. Bei* Einengen erhielt man
ca· 2 g braunen Teer· Die Behandlung mit Methanol/Aceton la
Volumenverhältnis 1 : 1 lieferte d,l-2-Oxo-6-carboxymtthyldecahydroimidaso*»£J|
,5-cJ-thieno-£l ,2-aJ-thioliuebroaid,
waleb·· unter Zersetzung bei 195*200° sohmols.
Ein· LOsung von 2,6 g d.l-a-Oato-o-earboxymethyldecahydroimida«>-&,5-cJ-thieno-Cl,2-^-thiolittmbromid
in 150 al Methanol wurde ohne Kühlung «it Chlorwasserstoff gesättigt
und 2 Vag· bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Danach
wird· dl« Lösung mit Hatriuebiearbonat varsetst und filtriert.
-t»
Das PlItrat wurde in Takuun eingeengt und lieferte 2,9 β
eines Rückstandes. Dieser Rückstand wurde in 15 ml gesättigter Natriumcarbonat lOsung aufgelöst. Der pH-Wert
der Löcung wurde mit 3N Natriumhydroxydlöeung auf 8 eingestellt,
wobei d,l-2-0xohexaJiydrothieno~ß,$-dJ-imida8Ol-4fi-pent-4£t-ensäuremethylester
mit einem. Schneispunkt von 160-170° ausfiel.
Eine Lösung von 0,3 g d,l-2-Oxohexahydrothieno-£3»4-da7-inidasol-ilß-pent-ita-ensäuremethyleBter
in 3 ml siedenden Methanol wurde durch Zugabe von 0,1 N Natriumhydroxyd
alkalisch gegen Phenolphthalein gestellt und 1 Stunde an Rückfluß erhitzt. Sie wurde sodann gekühlt und im Vakuun eingeengt. Der Rückstand wurde in heißem Äthanol aufgelöst. Die Lösung wurde mit 0,1N Salss&ure angesäuert, filtriert und abgekühlt und ergab d,l-2-0xohexahydrothieno-£$,4-dJ-inlda8Ol-4ß-penta-/|c(-ensäure mit einem Schmelzpunkt von 22$ - 240°.
alkalisch gegen Phenolphthalein gestellt und 1 Stunde an Rückfluß erhitzt. Sie wurde sodann gekühlt und im Vakuun eingeengt. Der Rückstand wurde in heißem Äthanol aufgelöst. Die Lösung wurde mit 0,1N Salss&ure angesäuert, filtriert und abgekühlt und ergab d,l-2-0xohexahydrothieno-£$,4-dJ-inlda8Ol-4ß-penta-/|c(-ensäure mit einem Schmelzpunkt von 22$ - 240°.
Eine Mischung von 3*8 g (10 mMole) von rohem 1-1,3-Dibensyl-2-oxohexahydrothieno-£3
$4-dJ-imidaeol-4ß-propionaldehyd,
3,5 g (10 mMole) von (Carbofithoxy-methylen)-triphenyl-phosphoran
und 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der
Rückstand mit heißem Hexan extrahiert. Die Hexanextrakte wurden eingeengt. Dar Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelOst
und die Lösung wurde über Aluminiumoxyd filtriert. Die ^eigneten Eluate wurden im Vakuum eingeengt und der
verbleibende Rückstand wurde aus Petroläther/Hexan kristallisiert und lieferte l-l,3-Dibeneyl-2-oxohexahydrothieno-/*3,|l-dJ-inidasol-H-penta-delta-alpha-enslureäthylester
mit einen Schmelzpunkt von 90-92°.
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Zu einer heißen Lösung von 11,9 g l-3s^-(iS3*-Diben«yl-2'-ketoimida8olido)-l,2-trimethylen-thiophanium-d-camphersulfonat
in 100 ml Äthanol und 10 ml Wasser wurde eine Lösung von 1,1Ig
Kaliumhydroxyd und 2 ml 2-Nitropropan in 20 ml Äthanol gegeben» Diese Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitst
und dann im Vakuum eingeengt bis ein weißer Festkörper ausfiel. Wasser und Methylenchlorid wurden hinzugefügt. Die
organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaeehen und aber
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen im Vakuum erhielt man rohes l-l^
4ß-propionaldehyd in Form eines schweren Öls*
decahydr ©imidazo-JjI »5-ejf -thieno-fl ,2-a}-thioliumbroniid und
50 ml einer 48ffigen Bromwasserstoffsäure wurden am Rückfluß
3 Stunden unter langsamer Destillation erhttst· Die Säurelösung
wurde gekühlt, mit 25 ml Bensol gewaschen und im Vakuum auf ca. 5 ml eingeengt, sodann mit 25 ml Wasser verdünnt und mit
lieferte d, l~2-Oxo-6-carboxymethyl-decahydroimida«o-£|l ,5-c]-thieno-
£l,2~a3~thioliumbromid, welches unter Zersetzung bei 196 - 200° (
schmolzο
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Claims (2)
1.) Verbindungen der allgemeinen Formel
Hfl IfH
worin Rg eine niedere Alkylgruppe oder eine Aryl-nieder Alkyl·
Gruppe darstellt, sowie deren Racentate.
2.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung genäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der all·*
gemeinen Formel
009836/2261 -2-
Hijr ^m
c»-
Br
CH
CH--
CIb
-OH
oder «in Raeesnt hiervon mit einen niederen Alkanol oder einem
Aryl-nieder Alkanol verestert und den so gebildeten Ester,
gegebenenfalls naoh Isolierung, alt einer schwachen Base bei einer Temperatur von 0° bis 400C behandelt, worauf das erhaltene
Produkt erwünsohtenfalla durch alkalische Hydrolyse in
OC-Debydrobiotin bsw. dessen Racenat ungewandelt wird.
3«) Verfahren naoh Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die
Veresterung in Gegenwart eines sauren Katalysators ausgeführt wird.
k·)Verfahren geeäfi Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß
als schwache Base ein Alkalicarbonat, ein Alkalibicarbonate,
ein Alkaliphosphat oder ein organisches Anin verwendet wird.
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