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Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphorsäureestern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphorsäureestern bzw. ihren Salzen.
Es wurde gefunden, dass man zu neuen Phosphorsäureestern der allgemeinen Formel
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in welcher R entweder eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, bzw. ihren Salzen gelangt, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher R die oben genannte Bedeutung hat und X für ein Halogen steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hydrolysiert und für den Fall, dass Salze hergestellt werden sollen, die erhaltenen Estersäuren der allgemeinen Formel (I) mit den entsprechenden Basen umsetzt.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Salze sind solche, in denen R eine
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- 10hydroxy-Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R die oben genannten Bedeutungen besitzt, durch Behandlung mit Phosphorylhalogeniden, vorzugsweise Phosphorylchlorid (POC1), phosphoryliert.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) kann man so vorgehen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), z. B. 1, 6-Di - (p -hydroxyphenyl) -n -hexan, vorzugsweise mit
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einem Überschuss an reinem Phosphorylchlorid oder-bromid erhitzt, wobei unter strengem Ausschluss von
Feuchtigkeit gearbeitet werden muss. Man kann die Reaktion aber auch in Gegenwart einer organischen tertiären Base, wie z. B. Pyridin oder Chinolin usw., ausführen, wobei nach beendeter Reaktion mit Vorteil das entstandene Hydrochlorid abgetrennt wird.
Die Dihydroxy-Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R z. B. eine normale Kette bedeutet, können erhalten werden, wenn man das entsprechende Dicarbonsäuredichlorid mit Anisol in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Aluminiumchlorid, nach Friedel-Crafts kondensiert, die gewonnenen Dioxo-Verbindungen nach Clemmensen reduziert und die entstandenen Dimethoxy-Verbindungen nach bekannten Verfahren in die Dihydroxy-Verbindungen überführt.
Die Aufarbeitung und Reinigung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) kann dadurch geschehen, dass man z. B. das überschüssige Phosphorylchlorid abdestilliert und das erhaltene Säuretetrachlorid der allgemeinen Formel (III) einer fraktionierten Destillation unterwirft, wobei nötigenfalls unter Verwendung von vermindertem Druck gearbeitet werden kann, oder indem man die Säuretetrachloride durch Umkristallisation reinigt. Die erhaltenen Säuretetrachloride der allgemeinen Formel (III) sind grösstenteils farblose, kristalline Produkte. Sie werden vorteilhaft in Benzol, nötigenfalls unter Erwärmen, gelöst und hydrolytisch gespalten.
Die Spaltung kann auch so ausgeführt werden, dass man die nach dem Abdestillieren des überschüssigen Phosphorylchlorids erhaltenen Säuretetrachloride der allgemeinen Formel (III) ohne vorhergehende Destillation hydrolysiert und gegebenenfalls sodann zwecks Salzbildung mit alkalisch reagierenden Lösungen verreibt.
Die durch Hydrolyse gewonnenen sauren Ester der allgemeinenFormel (I) können über das Dicalcium- salz gereinigt werden, indem man die wässerige Lösung unter Erwärmen mit einer konzentrierten wässerigen Calciumacetatlösung versetzt. Die Dicalciumsalze werden nach bekannten Methoden gereinigt und daraus durch Behandeln mit anorganischen Säuren die freien Estersäuren gewonnen. An Stelle von Calciumacetat eignen sich z. B. auch Strontium-, Barium-, Blei- oder Kupferacetat sowie Strontium-, Calcium-,'Barium-, Blei-oder Kupferformiat oder-propionat.
Die Ester der allgemeinen Formel (I) gewinnt man dadurch, dass man ihre wässerige Lösung im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von etwa 600C zur Kristallisation einengt. Die farblosen Kristalle werden abgenutscht, getrocknet und durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, wie z. B. Eisessig oder Eisessig-Chloroform, gereinigt.
Die neuen Derivate obiger Formel (I) sind bei Raumtemperatur feste, kristallisierte, bei Feuchtigkeisausschluss beständige, durch Alkalien relativ schwer verseifbare Verbindungen, die sich aber zum Teil durch gewisse Fermente spalten lassen. Sie sind nicht hygroskopisch, zersetzen sich oberhalb ihrer Schmelzpunkte und lösen sich in Wasser und niedrigen Alkoholen leicht auf. Im Infrarot-Spektrum zeigen sie charakteristische Absorptionsbanden bei 1210, 1170, 1030 - 1060 und 980 cm -1 (in Paraffinöl). Bei Titration mit Lauge (Methylorange, Phenolphthalein) und potentiometrischer Analyse und bei der Bestimmung des Phosphorgehalts erhält man die theoretischen Werte. Dasselbe ist der Fall bei den entsprechenden Salzen.
Die erhaltenen Säureester lassen sich auch gut in ihre Alkalimetallsalze überführen. Zu diesem Zweck kann man die sauren Ester der allgemeinen Formel (I) in Alkohol auflösen und die alkoholische Lösung mit einer Lösung von Natrium- oder Kaliumalkoholat versetzen, wobei je nach der gewählten Menge an Alkalimetall die Mono-, Di-, Tri- oder Tetraalkalimetallsalze gewonnen werden, wenn notwendig unter Zusatz einer Base, wie z. B. Pyridin. Diese Salze werden abgetrennt, mit Alkohol nachgewaschen und getrocknet. Die der allgemeinen Formel (I) entsprechenden Alkalimetallsalze sind beständige, zum Teil hygroskopische Verbindungen. Flammenphotometrische Natrium- oder Kalium-Bestimmungèn ergeben die theoretischen Werte. Die Alkalimetallsalze lassen sich auch aus wässerigen Lösungen herstellen.
. Die erhaltenen Säureester lassen sich aber auch mit organischen Basen in die entsprechenden Salze überführen, wie z. B. mit Äthanolamin, Triäthanolamin sowie mit weiteren physiologisch verwendbaren basischen Verbindungen.
Die Phosphorsäureester der allgemeinen Formel (I) sowie deren Salze sind als Substrate für fermentchemische Untersuchungen in analytischen und biochemischen Laboratorien verwendbar. Sie sind besonders als Salze bedeutend stabiler als bisher bekannte Phosphorsäureester und zeigen gegenüber tierischen und pflanzlichen Phosphatasen eine wesentlich höhere Affinität als einige der bekannten Phosphorsäureester. Sie sind daher für entsprechende biochemische Anwendungen geeignet.
Wenigstens einige der Phosphorsäureester der allgemeinen Formel (I) sowie deren Salze zeichnen sich durch eine starke spezifische Hemmung der Prostataphosphatase aus. So wurde unter anderem bei der Prüfung in vitro festgestellt, dass die Prostataphosphatase den Ester
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selbst bei mehrtägiger Inkubation nicht spaltet. Die Wirksamkeit kann unter Einhaltung von biologischen Bedingungen direkt im Modellversuch demonstriert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (T), die in den Beispielen beschrieben sind, sind im AllenDoisy-Test selbst bei sehr hoher Dosierung nicht östrogen wirksam, dagegen sind die hemmenden Eigenschaften gegenüber Prostataphosphatase wesentlich stärker ausgeprägt als bei einigen der bekannten Phosphorsäureester. Die Toxizität dieser Verbindungen ist äusserst gering, was die therapeutische Verwendung z. B. bei Prostata-Erkrankungen sehr begünstigt.
In den folgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, werden alle Temperaturangaben in Celsiusgraden gemacht. Schmelz- und Siedepunkte sind korrigiert. Wo nichts anderes vermerkt ist, bedeuten Teile Gewichtsteile.
Beispiel l : lOTeilep. p'-Dihydroxydiphenyl, welche in 30 Teilen reinem Pyridin gelöst sind, werden zu 100 Teilen siedendem Phosphorylchlorid oder-bromid im Verlauf 1 h zugetropft. Die Phosphorylierung geschieht unter Ausschluss von Feuchtigkeit. Man kühlt dann das Reaktionsgemisch auf etwa 50 ab, wobei Pyridinhydrochlorid oder-bromid ausfällt. Letzteres wird abgenutscht und hierauf das überschüssige Phosphorylchlorid oder-bromid abdestilliert. Das Säuretetrachlorid oder-bromid erwärmt man in reinem Benzol und setzt die benzolische Lösung mit 300 Teilen heissem Wasser um. Die auf Zimmertemperatur abgekühlte wässerige Lösung wird gegebenenfalls filtriert oder mit Äther extrahiert. Das Wasser dampft man im Wasserstrahlvakuum bei etwa 600 Badtemperatur ein.
Den trockenen Rückstand, der ein farbloses Pulver darstellt, kristallisiert man aus Eisessig um. Eine bedeutende Reinigung kann auch über das Natriumsalz erzielt werden. Der reine, in praktisch quantitativer Ausbeute erhaltene Ester der Formel
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schmilzt bei 231 - 2330. Bei Titration mit Lauge (Methylorange, Phenolphthalein) und Bestimmung des Phosphorgehalts resultieren die theoretischen Werte.
Löst man den so gewonnenen Säureester in Äthanol auf und versetzt man die Lösung mit einer Natriumalkoholat-Lösung, so gewinnt man, wenn notwendig unter Zusatz einer Base, wie z. B. Pyridin, in sehr guter Ausbeute das Tetra-natriumsalz der vierbasischen Säure. Flammenphotometrische Natriumbestimmungen ergeben die theoretischen Werte.
Beispiel 2 : 10 Teilep, p'-Dihydroxydiphenylmethan, welche in 30 Teilen Pyridin gelöst sind, werden zu einem auf Oc) abgekühlten Gemisch, bestehend aus 15, 3 Teilen reinem Phosphorylchlorid und 80 Teilen Pyridin, im Verlauf von 30 min zugetropft. Man arbeitet unter Ausschluss von Feuchtigkeit.
Das entstandene Pyridinhydrochlorid wird abfiltriert und das Säuretetrachlorid mit 300 Teilen heissem Wasser umgesetzt. Das Wasser sowie das Pyridin werden hierauf im Vakuum abdestilliert. Den trockenen Rückstand (farblose Kristalle) kristallisiert man aus Eisessig um. Eine gute Reinigung lässt sich auch über die Alkalisalze der Estersäure erzielen. Der reine, in praktisch quantitativer Ausbeute erhaltene Ester der Formel
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schmilzt bei 199-201 . Bei der Titration mit Lauge (Methylorange, Phenolphthalein) sowie bei der Phosphorbestimmung resultieren die theoretischen Werte.
Löst man den so gewonnenen Säureester in Äthanol auf und versetzt die äthanolische Lösung mit einer Kaliumalkoholatlösung, so gewinnt man, wenn notwendig unter Zusatz einer Base, wie z. B. Pyridin, in sehr guter Ausbeute das Tetrakaliumsalz. Flammenphotometrische Kaliumbestimmungen ergeben die theoretischen Werte.
Be isp iel 3 : 20 Teile 2, 2-Di- (p-hydroxyphenyl)-propan werden mit 150 Teilen reinem Phosphorylchlorid erhitzt. Den Überschuss an Phosphorylchlorid destilliert man nach beendeter Reaktion ab. Dann löst man das Säuretetrachlorid in reinem Benzol auf und setzt die benzolische Lösung mit 500Teilen hei- ssem Wasser um. Nach dem Abkühlen wird die wässerige Lösung mit einer konzentrierten Lösung von reinem Calciumacetat versetzt, worauf man die klare Lösung erwärmt und das Dicalciumsalz des Säureesters ausfällt. Die warme Lösung wird abgenutscht und das Dicalciumsalz mit Wasser gewaschen. Durchgeführte Calcium- und Phosphorbestimmungen ergeben die theoretischen Werte. Das Dicalciumsalz wird in Wasser bei etwa 50 suspendiert und mit einer logen Chlorwasserstoffsäure versetzt.
Die klare wässerige Lösung lässt man durch einen Kationenaustauscher in der Säureform fliessen. In der ausgetauschten Lösung sind keine Calciumionen nachweisbar. Man dampft bei etwa 600 Badtemperatur im Wasserstrahlvakuum zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Eisessig um. Der erhaltene Ester der Formel
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schmilzt bei 211 - 2130.
An Stelle des Calciumacetat kann man auch Calciumformiat oder-propionat für die Reinigung über die Salzform der Estersäure verwenden. Auch Strontium-, Barium-, Blei- oder Kupferacetat sowie Strontium-, Barium-, Blei- oder Kupferformiat oder-propionat leisten gute Dienste.
Durch Titration mit Lauge (Methylorange, Phenolphthalein) und Bestimmung des Phosphorgehalts resultieren die theoretischen Werte.
Beispiel 4 : 10 Teile 1, 2-Di- (p-hydroxyphenyl) -äthan werden mit 100 Teilen reinem Phosphorylchlorid unter Rückfluss und Feuchtigkeitsausschluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Entfernen des überschüs-
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Der Säureester wird aus Eisessig umkristallisiert. Der erhaltene Ester der Formel
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schmilzt bei 224 - 2250. Bei der Titration mit Lauge sowie bei der Bestimmung des Phosphorgehalts resultieren die theoretischen Werte.
Beispiel 5 : Ersetzt man die 10 Teile der Dihydroxy-Verbindung des Beispiels 4 durch 10 Teile l, 4-Di- (p-hydroxyphenyl) -n-butan und verfährt nach den Angaben des Beispiels 4, so erhält man den Ester der Formel
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liumhydroxyd, Ammoniak oder auch mit Aminen, wie Äthanolamin, Triäthanolamin usw., in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Je nach der Menge der eingesetzten äthanolischen Lauge erhält man z. B. das Mono-, Di-, Tri- oder Tetranatriumsalz, wobei man, wenn notwendig unter Zusatz einer Base, wie z. B. Pyridin, arbeiten kann.
Das Mono-, Di-, Tri- oder Tetranatrium- oder Kaliumsalz kann aber auch hergestellt werden, indem der Säureester mit einer wässerigen Natriumhydroxyd- oder Kaliumhydroxydlösung versetzt wird.
Beispiel 6: 10 Teile 1, 6-Di- (p -hydroxyphenyl) -n-hexan werden mit 100 Teilen reinem Phosphorylchlorid unter Rückfluss und Feuchtigkeitsausschluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Entfernen des überschüssigen Phosphorylchlorids im Vakuum wird das Säurechlorid einer fraktionierten Destillation unterworfen. Siedepunkt 267 - 2690 bei 0, 4-0, 6 Torr, Schmelzpunkt bei 59 - 600. Zu demselben Produkt gelangt man, wenn man das rohe Säuretetrachlorid aus reinem Benzol oder einem andern geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
15 Teile Säuretetrachlorid werden in 50 Teilen Benzol gelöst und mit 300Teilen heissem Wasser hydrolytisch gespalten. Man engt bei 600 Badtemperatur im Wasserstrahlvakuum zur Kristallisation ein. Der Säureester wird aus Eisessig umkristallisiert. Der erhaltene Ester der Formel
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schmilzt bei 219 - 2210. Bei der Titration mit Lauge sowie bei der Bestimmung des Phosphorgehalts resultieren die theoretischen Werte.
Löst man den so gewonnenen Säureester in Äthanol auf und versetzt die äthanolische Lösung mit einer Natriumalkoholatlösung, so gewinnt man, je nach der Menge der eingesetzten Lauge, das Mono-, Di-, Tri- oder Tetranatriumsalz, wenn notwendig unter Zusatz einer Base, wie z. B. Pyridin. Das Mono-, Di-, Tri- oder Tetranatriumsalz kann aber auch hergestellt werden, indem der Säureester mit einer wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt wird. Das in Wasser gelöste Salz, z. B. das Di-oder Tetranatriumsalz, wird dann dadurch in festem Zustand gewonnen, dass man bei 600 Badtemperatur im Wasserstrahlvakuum zur Kristallisation einengt.
Der Säureester dieses Beispiels lässt sich aber, wie alle andern Säureester in den hier angeführten Beispielen, auch vorteilhaft mit Aminen in die entsprechenden Salze überführen. Setzt man den Säureester z. B. mit äquivalenten Mengen an Triäthanolamin oder Äthanolamin um, so erhält man in sehr guten Ausbeuten die entsprechenden Aminsalze.