DE939507C - Verfahren zur Herstellung von Bis-(ª‰-chloraethyl)-aminen - Google Patents

Description

Die Erfindung 'bezieht sich auf die Herstellung von Bis-(/?-chloräithyl)-iaiminein zur Verhinderung des Wachstums von Tumoren.

Bis-(ß-diiloräthyil)-amine der allgemeinen Formel

RN (CH₂CH₂Cl)₂

in der R einen aliphatischen Rest bedeutet, sind ails zytotoxische Mittel bekannt, die imstande sind', dem Wachstum von überpflanzten tierischen Tumoren Einhalt zu gebieten (s. Haddow, Br.it. Med. BuHiL, 4 [1947], S. 422).. Ein Nachtteil dieser Verbindungen, der deren Verwendung als chemotherapeutische Mitte:! begrenzt, ist, daß sie, soweit festgestellt wurde, nicht spezifisch -wirken. Sie sind toxisch gegenüber allen Arten von schnell wachsenden Geweben, z. B. Knochenmark, Keimdrüsengewebe und Magenschleimhaut sowie neopilastischen Geweben.

Um Verbindungen mit mehr selektiver chemischer Wirkung zu erhallten, wurden Verbindungen der allgemeinen Formel

(QCH₂CH₂)₂N

(CH₂)„COOR'

(Π)

in der R' Wasserstoff ader einen AlkyArest !bedeutet, untersucht. Einige dieser Verbindungen wurden bereits beschrieben (s. Ross, Journal' of

the Chemical· Society, 1949, S. 183; British Empire Cancer Campaign 29. Jahresbericht für das Jahr I95I, S. 8).

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der 5 obengenannten allgemeinen Formel (II), in der η = 3 bedeutet, und insbesondere die p-Verbindung, in der R' Wasserstoff ist, ausgezeichnete Eigenschaften zur Verhinderung des Wachstums von Tumoren haben.

Die -neuen- Verbindungen gemäß der Erfindung haben folgende allgemeine Formel:

>— (CH₂)₃COOR' (III)

in der R' Wasserstoff oder einen Aflikylrest mit vorzugsweise nicht mehr als .8 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die bevorzugte Verbindung ist γ- [p-N, N-Bis-(/?-chloräthyl) -amino-phenyl] -ihutter säure der Formel:

(C1CH₂CH₂)₂N— <

(ClCH₂CHa)₂N-<

>— (CH₂)₃COOH

Diese Verbindung hat folgende Vorteile:

1. Diese Verbindung hat eiine bessere Wirkung zur Ver.hinderung des Wachstums von verschiedenen, experimentell bei Ratten und Mäusen erzeugten Tumoren als höhere und' niedrigere Homologe dieser Reihen.

2. Bei: dem 'angewandten Dosierungen wikdi die das Wachstum von Tumoren verhindernde Wirkung nicht durch eroois'tliche Schädigung des Knochenmarks begleitet, wie sie durch die bisher untersuchten Alkyl-biis-zS-chloräthylamine und¹ viele Aryl-bis-/5-cMorätihyiamine hervorgerufen wi-rd.

3. Versuche haben ergeben, daß die Verbindung nicht nur in den ihr zugehörigen Reihen hervorragende Eigenschaften besitzt, sondern auch im Vergleich zu vielen anderen, seit 15 Jahren in dem Royal Cancer Hospital .untersuchten, das Wachstum von Tumoren verhindernden Substanzen eine vollständige Unterdrückung des Wachstums des · Walker Ratten-Karzinoms bewirkt sowie das Wachstum gewisser !bösartiger Geschwülste bei Mäusen verzögert, die sich bisher als besonders resistent gegenüber chemischen Behandlungen zeigten. So haben M'inisohe Untersuchungen- über eine Zeitspanne von· 9 Monaten gezeigt, daß γ- [p-N, N-Bis-(/S-chloräthyl)-aminopheniyl]-buttersäure bei der Behandlung von. gewissen Geschwülsten von dymphdrüsenairtigem Bau und chronischen lymphatischen Leukämien ebenso wirksam ist wie Triäthylenmelamin und Methylbis-(/^cHoräthtyl)-arnin und daß ihre Anwendung leichter zu beherrschen ist. Schließlich sind bei ihrer Anwendung in therapeutischen Dosen Nebenwirkungen unbedeutend. THäthylenmelamin und yS-Chloräthylanxin, werden laufend bei der Be-• handlung von Geschwülsten von lymphdrüsenartigem Bau und! chronischen lymphatischen Leukämien verwendet.

Zur erfindungsgemäßen Herstellung der Verbindungen der allgemeinen obigen Formel (III) wird ein γ- ['p-N, N-Bis- (/?-oxyätihyl) - aminophenyl] !buttersäurealkyilester mit Phosp'horoxychlaridj behandelt, wobei ein γ- [p-N, N-Bis- (/?-chloräthyl)-aminophenyflfc] -ibuttersäurealkylester entsteht, der gegebenenfalls in einem sauren Medium zu j>-[p-N, N-Bis-(/?<hlorätlhyl)-aminophenyl] -buttersäure hydrolysiert wird.

Folgende Beispiele zeigen·, wie das erfindungs-, gemäße Verfahren durchgeführt wenden kann. Hierbei bedeuten¹ Teile Gewichtsteile.

Beispiel ι „.

ro Teile γ- [p-Aminopheriiyl] -fouttersäuremethylester, der nach L. D. Freedman und G. 0. Do ak, J. Amer. Chem. Soc, 71 (1949), .S. 779, hergestellt wurde, wurde mit 6 Teilen Äthylenoxyd und 10 Teilen Benzol bei 150⁰ während 18 Stunden behandelt. Die erhaltenen 5 Teilte' γ- [p-N, N-Bis-(/?-oxyäthyl) -aminophenyl] -buittersäuremethylester wunden mit 15 Teilen Phosphoroxychiorid und 100 Teilen Benzol· während χ Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die so erhaltenen 8 Teile γ- [p-N, N-Bis- (ß - chlbräthyl) - aminophenyl·] - .buttersäuremethylester wurden mit 25 Teilen Salzsäure während 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde hierauf abgekühlt, mit Ammoniak neutralisiert und mit einigen Tropfen Essigsäure 'angesäuert. Die erhaltene γ- [p-N, N-Bis (jO-chloraUhyiy-aminophenyl] -!buttersäure wurde in Petroläther mit einem Siedepunkt von 60 bis 8o° umlkristaMisiert. Der Schmelzpunkt des umkristaillisierten Produkts betrug 63 °. Die Ausbeute betrug 5 Teile. Gefunden: C = 55,5«/o, H = 6,i«/o. C₁₄H₁₉O₂NCl₂. Berechnet: C = 55,3%, H = 5,2%.

Das Verfahren gemäß dem Beispiel· kann abgeändert werden, indem man den j/'-fp-Aminophenyl]-buttarsäuremethiyilester 'mit 25 Teilen Äthydenoxyd i_Oo in 50 Teilen normaler Essigsäure ihei Raumtemperatur während 4 Stunden behandelt

Beispiel 2

21 Teile γ- [p-Nitrophenyl] -buttersäure, die in 60 Teilen- Äthylalkohol gelöst waren, wurden mit 4 Teilen Acetylchlorid erhitzt, und das Gemisch wurde während 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Weitere 4 Teile Acetylohlorid wunden hierauf zugegeben, und das Erhitzen wurde während weiterer 4 Stunden fortgesetzt.. Nach Entfernen des überschüssigen Alkohols durch Destillation wurde das Produkt in 10 Teile Wasser gegeben und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wunde mit 2 n-Natriumhyidroxydlösiung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittelle destilliert. Die erhaltenen· 21,8 Teile γ -[p-Nitrophenyl] -fouttersäureäthylester wurden durch Schütteln einer alkoholischen Lösung mit Raney-Nickel in einer Wasserstoffatmosphare reduziert. Die so erhaltenen 21,2 Teile γ- [p-Aiminophenyl] -Ibuttersäureäthylester wunden ibei 150⁰ in einem geschlossenen Rohr mit Teilen trockenem Benzol und 12 Teilen Äthylenoxyd während 12 Situnden behandelt. Die erhaltenen 15 Teile γ [p-N, N-Bis-(/?-oxyäthyl) -amino-

pihenyil] -buttersäureäthylester wurden mit 15 Teilen Phosphoroxychlotrid in 100 Teilen· Benzol während ι Stunde unter Rückfluß erhitzt. Auf diese Weise wurden 8 Teile y- [p-N, N-Bis-(^-cMoräthyl)-aminophenylJ-butterBäuTeäthylester als ein farbloses öl· erhalten. Dieses wurde durch Hydrolyse zur Säure mit einem Schmelzpunkt von 63 ° identifiziert.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   i. Verfahren zur Herstellung von Bis-(j8-chloräthyl)-aminen der allgemeinen Formel:

   (C1CH₂CH₂)₂N·

   >—(CH₂)₃COOR'

   in der R' Wasserstoff oder einen Älkylrest, vorzugsweise mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomeni, !bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen y-[p-N, N-Bis-(/?-oxyäthyl)-aminophienyll]-butter säurealkylester mit Phosphoroxychloride zu einem y-fp-N, N-Bis-(/S-chloräithyl) -aminophenyl] -buttersäurealkylester umsetzt und diesen gegebenenfalls in einem sauren Medium zu y- [p-N, N-Biis- dg-chloräthyl) -aminophenyl] -buittersiäure hydrolysiert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man y- [p-N, N-Bis-(|5-oxyäthyl) -aminophemyil] -(butter säuremethylester oder -äthylester als Ausgangsverbindung verwendet

   © 509 650 2.56