DE2538292A1 - Organosiliziumverbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Organosiliziumverbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
Description
Societe Cortial, 7, Rue de l'Armorique, Paris 75ol5 (Frankreich)
Organosiliziumverbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend
das Strukturelement Si-C aufweisende Organosiliziumverbindungen der allgemeinen Formel
( Me)3Si
MCOR
in der M die Gruppen (CH2) χ mit χ = o, 1, 2 oder 3 oder OC
und R eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Amidoalkoxygruppe bedeuten. Die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung enthaltenen
Verbindungen sind insbesondere bei oraler Verabreichung wirksam.
Es ist nachgewiesen, daß das Silizium eine wichtige Rolls in Vorgängen im Metabolismus, insbesondere in innerhalb der Binde-
und Epithelgewebe ablaufenden Vorgängen spielen.
j. Loeper und Kollegen (PresssMedical·»1966, 74, 17, 865-8)
haben gezeigt, .- daß der Gehalt an Silizium im Aorta-Niveau mit
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zunehmendem Alter sehr rasch abnimmt: und diese Abnahme zudem dem
Erscheinen von atheromatösen Läsionen entspricht.
Die ersten Silizium-Verabreichungen in Form von Mineralderivaten gehen auf den Anfang dieses Jahrhunderts zurück (A. Gouget,
Presse Mediaale 1911, 6, 27) . Diese Versuche verliefen täuschend,
da diese Mineralverbindungen in Wasser unlöslich sind oder beim
Zusammentreffen mit der Magenflüssigkeit eine unlösliche Siliziumsäure freisetzen, die vom Organismus schwierig aufgenommen
wird (M. G. Voronkov, Pure and Applied Chem. 1968, 17, 399).
Neuere Untersuchungen, in denen das Element Si-O-enthaltende
organische Derivate des Siliziums eingesetzt wurden, z. B. der Komplex Monomethylsilantriol/Qrthohydroxy benzoat-Natrium (J.
Loeper et Col., Arch. Mal. du Coeur 1968, 61, suppl. Erg. 1, 78-8o) konnten zeigen, daß diese Derivate gegenüber der Atheromatose
eine vorbeugende und heilende Wirkung zeigen, wenn sie auf intravenösem Wege verabreicht werden. Auf oralem Wege zeigen
diese Produkte keinerlei Aktivität.
Die Erfindung betrifft weiterhin Salze der eine Säurefunktion aufweisenden Verbindungen mit Alkalimetallen
oder organischen Basen, z. B. Lysin. Diese Salze sind absolut stabil in wässrigen Lösungen und können ohne Zersetzung im Autoklaven
bei 12o C sterilisiert werden.
Die Synthese dieser Verbindungen erfolgt nach bei organischen Synthesen allgemein üblichen Methoden. Im folgenden werden zwei
Beispiele hierfür gegeben, die jedoch nicht im Sinne einer Einschränkung zu verstehen sind.
Beispiel I
M=O und R = OH
Synthese der p-Trimethylsilylbenzoesäure (Verbindung A)
M=O und R = OH
Synthese der p-Trimethylsilylbenzoesäure (Verbindung A)
Die Reaktionsschemata sind die folgenden :
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+ (CH3J3SiCl } (CH3J3 Si-Z(J)
Pyridin — " " C°°H
Diese Synthese wird in zwei Etappen durchgeführt. Für die erste Etappe ist sie im einzelnen von H. Freiser und Kollegen (Jacs 75,
2821-2 (1953)J beschrieben worden. Die zweite Stufe ist von
Tzu-Shen-Lin und Kollegen (Hua Hsueh Pao, 196o, Bd. 26, S. 7-lo, Chemical Abstracts, 1961, Bd. , 18654 aj beschrieben worden.
Die Säure wird in Form eines kristallinen farblosen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 116 - 118° C erhalten. Sie ist in der
Mehrzahl der organischen Lösungsmittel löslich. Sie kann aus Hexan oder Petroläther umkristallisiert werden.
In Wasser ist sie sehr wenig löslich. Sie enthält 14,45 % Silizium.
Beispiel II M = O-C (CH3) 2 und R = OH
Synthese der p-Trimethylsilylphenoxyiso-buttersäure (Verbindung D)
In der ersten Stufe wird p-Trimethylsilylphenol gemäß der in
JACS 74, Ioo3 - lolo (1952) beschriebenen Methode hergestellt.
Das so erhaltene p-Trxmethylsilylphenol wird mit Aceton und
Chloroform in alkalischem Medium nach dem folgenden Verfahren kondensiert:
Eine Mischung von 26 g p-Trimethylsilylphenol , 2oo ml Aceton
und 36 g Natronlauge wird am Rückfluß gekocht.
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Man gibt 24 g Chloroform hinzu, wobei man das Rückflußkochen beibehält.
Man hält weitere drei Stunden am Rückfluß und destilliert danach das überschüssige Aceton ab. Der Rückstand wird in Wasser
gelöst und mit Äthyläther extrahiert.
Die wässrige Lösung wird mit Hilfe von verdünnter Schwefelsäure angesäuert und von neuem mit Schwefeläther extrahiert.
Nach dem Waschen bis zur Neutralität wird der Äther über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand kristallisiert. Nach dem Waschen mit einigen
Millilitern kaltem Hexan und Trocknen erhält man leicht gefärbte Kristalle (sehr helles Chamois) der p-Trimethylsilylphenoxyisobuttersäure
mit einem Schmelzpunkt von 92-93 C und einem Gehalt von 11,1 % Silizium. Das Produkt ist löslich in Äther, Benzol,
Chloroform und Aceton, jedoch unlöslich in Hexan und Petroläther.
Die alkoxylierten und alkoxyamidierten bzw. amxdoalkoxylxerten Derivate dieser Säuren werden in leichter Weise erhalten, indem
man die Säurechloride mit den entsprechenden Alkoholen umsetzt.
Die wässrigen Lösungen dieser Verbindungen werden mit Natriumhydroxyd
bei Konzentrationen zwischen o, 1 und Io % hergestellt. Sie sind vollständig stabil und im Autoklaven bei 12o C ohne
Zersetzung sterilisierbar. Wenn ihre Konzentration in der Nähe von 1,5 Gewichts-%, bezogen auf den Wirkstoff, liegt, ist ihre
Gefrierpunktserniedrigung in der Größenordnung von o, 56° C. Hieran zeigen sich ihre mit dem Blutplasma isotonischen Eigenschaften.
Es wurden Versuche bezüglich der akuten und chronischen Toxisität an verschiedenen Tierarten durchgeführt, insbesondere an
der Maus "Swiss", der weißen Ratte "Wistar" und dem Hasen "Fauve de Bourgogne".
In der akuten Phase ruft die orale Verabreichung einer Dosis 1 g/kg keinerlei Mortalität und keine Änderungen des Verhaltens
hervor.
...5 60981 2/0886
Andererseits verursacht die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung
einer Dosis von 4oo g/Kg keinerlei Mortalität.
In der chronischen Phase bei einer Behandlungsdauer von drei Monaten
bewirkt die tägliche Verabreichung einer Dosis entsprechend l/lo oral oder J./5o intravenös oder intramuskulär keinerlei feststellbare
Veränderung der Gewichtskurve und keine sichtbare Störung des Verhaltens der Versuchstiere.
Die anatomisch-pathologische Untersuchung verschiedener innerer Organe in der akuten oder chronischen Phase zeigt keine Gewebsveränderung.
Diese Ergebnisse wurden bei der elektronenmikroskopischen Untersuchung der zellulären Infrastrukturen bestätigt.
Die Wirkstoffe zeigen bemerkenswerte antxatherosklerose Eigenschaften.
Für die Versuche wurden 75 in fünf Gruppen aufgeteilte Hasen
verwendet:
Gruppe 1: Gesunde Vergleichstiere Gruppe 2: Atheroskeröse Vergleichstiere
Gruppe 3: Vergleichstiere, die intravenös mit einer
Dosis von Io mg/kg alle zwei Tage behandelt
wurden.
Gruppe4: Vergleichstiere, die intravenös mit einer
Gruppe4: Vergleichstiere, die intravenös mit einer
Dosis von 4 mg/kg alle zwei Tage behandelt
wurden.
Gruppe 5: Vergleichstiere, die oral mit einer Dosis
Gruppe 5: Vergleichstiere, die oral mit einer Dosis
von Io mg/kg alle zwei Tage behandelt wurden.
Die Vergleichsgruppen 2, 3, 4 und 5 waren einer Cholesterindiät (2 g/Tag) ausgesetzt.
Nach drei Monaten einer atherogenen Diät und Behandlung der Vergleichstiere 3, 4 und 5 wurde festgestellt, daß die Kurve
des Gewichtswachstums normal war; bei sämtlichen Vergleichstieren zeigten makro- und mikroskopische Untersuch/tungen der Hauptorgane
keinerlei pathologische Struktur, mit Ausnahme der Leber,
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die eine Steatose mit unterschiedlichen Intensitätsausmaßen
zeigte.
Bei den atheroskferotischen Vergleichstieren der Gruppe 2 waren
die Gefäßwände an den Koronarien, der Aorta und den Verzweigungen gänzlich mit lipidischen und lipidofibrillären Platten bedeckt,
die die arteriellen Öffnungen teilweise blockierten.
Die atherosklerotischen Vergleichstiere, die intravenös behandelt wurden, zeigten lediglich Plättchen von einer lipidischen Überbelastung,
und zwar im wesentlichen an den Gabelungen.
Bei den atherosklerotischen Vergleichstieren, die auf oralem Wege behandelt wurden, zeigen die Gefäßwände in der Gesamtheit der
Fälle lediglich einige Plättchen der lipidischen Überbelastung. Es zeigt sich in allen Fällen selbst eine Struktur, die mit der
der gesunden Vergleichstiere identisch ist.
Diese anatomisch-pathologischen Ergebnisse wurden bei Untersuchungen
unter dem Elektronenmikroskop bestätigt. Diese Untersuchungen untermauern die bemerkenswerte Schutz- und Regenerationswirkung
dieser Organo-Silizium-Verbindungen bezüglich der Strukturen der Gefäßwände und beweist, daß die Verbindungen bedeutende therapeutische
Mittel für cardiovasculäre und atherosklerotische Erscheinungen sind.
Es wurde auch gefunden, daß diese Derivate bemerkenswerte hypocholesterxnämische
und hypolxpämxsche Wirkungen aufweisen.
Die Versuche wurden an erwachsenen "Wistar"-Ratten mit einem mittleren
Gewicht von 25o g durchgeführt. Es wurden männliche Ratten ausgewählt, um durch den Östralzyklus bei weiblichen Tieren hervorgerufene
Veränderungen der Serumlipide auszuschalten. Die Blutentnahme erfolgte am Schwanz der Ratte, und zwar 24 Stunden bzw.
7 Tage nach der täglichen Verabreichung der Produkte. Diese Versuche wurden unter Verwendung von Clofibrat als Vergleichsprodukt
durchgeführt, dessen hypocholesterxnämische und hypolxpämxsche Wirkungen zuverlässig bekannt sind.
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In einer ersten Reihe betrugen die eingesetzten Dosen bei einmaliger
Verabreichung 5o mg und 3oo mg/kg für die Verbindungen A, B und D sowie Clofibrat und 5o mg bzw. 2oo mg/kg für die Verbindung
C. Die Dosierung erfolgte oral mit Hilfe einer Speiseröhrensonde. Die Tiere waren nüchtern. Die Untersuchungen wurden
48 Stunden später durchgeführt. Die Versuche erstreckten sich insgesamt auf 11 Gruppen von jeweils 15 männlichen Ratten, wobei
eine Gruppe als Vergleichsgruppe diente.
In einer zweiten Reihe wurden täglich Dosen von loo mg/kg für
die Verbindungen A und D und Clofibrat innerhalb von 7 Tagen verabreicht. Die Untersuchungen wurden 48 Stunden nach der letzten
Verabreichung durchgeführt. Die Versuche erstreckten sich insgesamt auf 4 Gruppen von männlichen Ratten, wobei eine Gruppe
als Vergleichsgruppe diente. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.
Jede Einheit der unterschiedlichen galenischen Verabreichungsformen wird in Hinblick auf die therapeutische Verwendung so
dosiert, daß das Gewicht des Wirkstoffs zwischen 1 und l.ooo mg
beträgt.
Die folgenden galenischen Formen werden im folgenden als Beispiele
gegeben, die jedoch nicht im Sinne einer Einschränkung zu verstehen sind:
Beispiel 1: Ampullen zu Injektionszwecken mit Io ml einer
wässrigen Lösung mit einem Gehalt von 1, 5 % an einem Natriumsalz der Organo-Silizium-Verbindung.
Bei Erwachsenen wird eine Ampulle pro Tag intravenös verabreicht.
Beispiel 2: Tririkampullen mit Io ml einer wässrigen Lösung
mit 2,5 % eines Natriumsalzes der Organo-Silizium-Verbindung.
Bei Erwachsenen werden zwei Ampullen pro Tag verabreicht.
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Beispiel 3: Kapseln mit einer Dosis von 75 mg Wirkstoff mit Calciumsulfat als Bindemittel und Magnesiumstearat
als Gleitmittel zur Dosierung von zwei bis vier Kapseln innerhalb von 24 Stunden.
Beispiel 4: Suppositorien mit einer Dosis von 5o und loo mg
mit einem halbsynthetischen Glycerid niedrigen Schmelzpunkts als Bindemittel zur Dosierung von
ein bis zwei Suppositorien pro Tag.
Weitere bevorzugte Wirkstoffe zur Verwendung in den Arzneimitteln der Erfindung sind insbesondere die folgenden:
p-Trimethylsilylbenzoesäureäthylester (Verbindung B)
p-Trimethylsily!benzoesäureester des Hydroxy-4-N-dimethylbutyr-
amids (Verbindung C)
p-Trimethylsilylphenoxyisobuttersäureäthylester
p-Trimethylsilylphenoxyisobuttersäureester des Hydroxy-4-N-
dimethylbutyramids
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Hypolxpämxsehe Wirkung bei ausgewachsenen
männlichen Ratten
männlichen Ratten
Prozentuale Erniedrigung
Cho1ester inämie
nach einmaliqer Dos.
nach
Tagen
Tagen
Gesamtlipide nach einmaliger Dos.
nach Tagen
Triglyceride nach ein- nach maliger Dos. Taqen
Verglexchstxere
Clofibrat 5o mg
Clofibrat loo mg/kg
Clofibrat 3oo mgAg
Clofibrat loo mg/kg
Clofibrat 3oo mgAg
( Verbindung 5o mg/kg
A ( Verbindung loo mg/kg
( Verbindung 3oo mg/kg
B ( Verbindung 5o mgAg
( Verbindung 3oo A
( Verbindung 3oo A
c ( Verbindung 5o mgAg
( Verbindung 2oo mgAg
( Verbindung 2oo mgAg
( Verbindung 5 ο mgAg
D ( Verbindung loo mgAg
( Verbindung 3oo mgAg
ο
3,6
3,6
44,4 24, ο
78,8
21,7 68,9
17, 8 4o, 7
14,9 61,6
ο
2,5
2,5
47,2 18,6
7o, 3
17,1 59,8
21, ο 42,3
18,1 77,1
29,5
55,8
39,7
ο 13,3
42,8 39,o
74,4
37,1 7o, ο
2o,
5o,
17,2 63,4
Claims (1)
- PatentanspruchPharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend das Strukturelement Si-C aufweisende Organo-Silizium-Verbindungen der allgemeinen FormelMe )3SWT J V-MCORin der M die Gruppen (CH3Jx mit χ = o, 1, 2 oder 3 oder OC 3 und R eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Amxdoalkoxygruppe bedeuten, und pharmazeutisch verträgliche Salze der eine Säurefunktion aufweisenden Verbindungen mit Alkali-Metallen oder organischen Basen, sowie übliche pharmazeutische Hilfs-, Träger- oder Verdünnungsmittel .609812/0886
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