DE69818823T2 - Dipohosphonsäuresalze für die behandlung von osteoporose - Google Patents

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Description

  • GEGENSTAND DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Salze von Diphosphonsäuren oder Diphosphonate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der genannten Salze von Diphosphonsäuren oder der Diphosphonate zur Behandlung von Osteoporose.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind wieder pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Hauptbestandteil die genannten Salze der Diphosphonsäuren oder Diphosphonate enthalten, und die Verwendung dieser Zusammensetzungen bei der Behandlung von Osteoporose.
  • STAND DER TECHNIK
  • Es ist gut bekannt, dass Osteoporose eine Erkrankung des Knochengerüsts ist, die durch die Fehlordnung und den Verlust von Knochengewebe mit einer Zunahme der Brüchigkeit des Knochengerüsts und der Prädisposition für Frakturen charakterisiert ist.
  • Beispielsweise wird berichtet, dass in den USA über 25 Millionen Personen unter dieser Krankheit leiden und sie jährlich 1.300.000 Frakturen verursacht.
  • Die Sozialleistungen sind folglich sehr hoch und betragen mehr als 10 Milliarden US-Dollar pro Jahr. Die gleichen Zahlen werden aus Europa und Japan berichtet.
  • Die Älteren sind der Bevölkerungsanteil mit dem höchsten Risiko. Unglücklicherweise nimmt dieses Problem im Hinblick auf das zunehmende Alter der Bevölkerung in ernstem Umfang zu. Eine Vorhersage der Frakturfälle in den künftigen 60 Jahren nimmt eine Zunahme um mindestens das Dreifache an. Frauen sind dabei stärker betroffen als Männer, insbesondere während der ersten fünf Jahre nach der Menopause.
  • Derzeit wird aus therapeutischer Sicht entweder eine Monotherapie mit Fluoriden angewandt, wie von Melmon & Morrelli, Clinical Pharmacology: Basic Principles in Therapeutics, 497 (1992), N. Engl. J. Med. 306, 446 (1982) berichtet wird, oder es wird die zusätzliche Anwendung von kombinierten Therapien mit Calcium, Fluorid und Estrogenen beschrieben, um einige Vorteile gegenüber der Monotherapie zu erhalten.
  • Als Alternative beinhaltet eine andere Verbindungsklasse, welche für die Behandlung von Osteoporose vorgeschrieben ist, Diphosphonate. Diese Stoffe werden meistens auf oralem Weg verabreicht, sind aber mit der noch ungelösten Schwierigkeit einer schlechten Absorption (1 bis 5% der Dosis) behaftet. Auch führen sie in den hauptsächlichen ungünstigen Fällen zu Ösophagitis und Magen-Darm-Erkrankungen von mäßiger bis hoher Intensität.
  • Um diese Nachteile zu überwinden, wurden mehrere klinische Untersuchungen durchgeführt, und zwar zum Auffinden neuer Verbindungen, die eine hohe pharmakologische Aktivität mit einer besseren Verträglichkeit und einer erhöhten Biover fügbarkeit im Vergleich zu den bekannten zugänglichen Verbindungen.
  • Beispielsweise werden bezüglich der Behandlung von Urolithiasis und der Inhibierung von Knochenresorption Diphosphonsäuren und ihre Salze in dem US-Patent 4 621 077 beschrieben. Insbesondere wird über die biologischen Aktivitäten der genannten Phosphonsäuren und ihrer entsprechenden Natriumsalze berichtet. Der Grad der Absorption, d. h. die Bioverfügbarkeit, jener Verbindungen ergab sich jedoch als sehr gering und deshalb mussten, um im Körper wirksame Konzentrationen des Hauptwirkstoffs zu erreichen, hohe Dosen verabreicht werden mit der Folge des Auftretens von Magen-Darm-Gegenreaktionen, was die Verträglichkeit verschlechterte.
  • Die Druckschrift JP 06-100576 (94-100576) beschreibt 1,3,5(10)-Estratrien-3,17β-diol-l7-(3,3-diphosphono)-propionat und seine Salze als nützliche Mittel bei der Behandlung und Verhinderung von Osteoporose. Als ein Beispiel werden Triethylaminsalze beschrieben.
  • GEGENSTÄNDE DER ERFINDUNG
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, Diphosphonate zugänglich zu machen, die eine erhöhte Bioverfügbarkeit aufweisen, wenn sie auf oralem Weg verabreicht werden.
  • Gegenstand der Erfindung ist es auch, Diphosphonate zugänglich zu machen, die im Vergleich zu den bekannten, schon zugänglichen Verbindungen bei der Behandlung von Osteoporose wirksamer sind und zu einem geringeren Auftreten von Ösophagus und Magen-Darm-Gegenreaktionen führen.
  • Ferner ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, Diphosphonate zugänglich zu machen, die sowohl auf oralem als auch intravenösem Weg verabreicht werden können.
  • Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung, Diphosphonate zugänglich zu machen, die im Vergleich zu den bekannten, in der medizinischen Praxis gegenwärtig verwendeten Arzneistoffen einen verbesserten therapeutischen Index bei der Behandlung von Osteoporose aufweisen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es auch, ein Verfahren zum Herstellen von Diphosphonaten zugänglich zu machen.
  • Gegenstand der Erfindung ist es zusätzlich, pharmazeutische Formulierungen zugänglich zu machen, die mindestens ein Diphosphonat als aktiven Hauptbestandteil enthalten, leicht verabreicht werden können, gut verträglich sind und einen hohen therapeutischen Index zulassen.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Diese und andere Gegenstände mit weiteren Vorteilen, die nachfolgend in der Beschreibung erläutert werden, erhält man durch Diphosphonate oder Salze von Diphosphonsäuren sowie linearen verzweigten, nicht substituierten, cyclischen, heterocyclischen, aromatischen Aminoalkoholderivaten, wobei die genannten Diphosphonate die folgende allgemeine Formel
    Figure 00040001
    aufweisen, worin R = R1 oder R ≠ R1 sowie R und R1 aus H, OH, Cl, geradkettigen oder verzweigten, nicht substituierten Alkylresten, einer geradkettigen oder verzweigten, nicht substituierten Alkylidenkette oder aus den folgenden Gruppen
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    ausgewählt sind.
  • Insbesondere werden erfindungsgemäß die erwähnten Aminoalkohole aus geradkettigen und verzweigten Aminoalkoholen, speziell aus den folgenden Aminoalkoholen H2N-CH2CH2OH (XVI)
    Figure 00060002
    (CH3)3N+-CH2CH2OH (XX) ausgewählt. Gemäß der Erfindung sind die erwähnten Aminoalkohole cyclische und heterocyclische Aminoalkohole und werden aus den folgenden Aminoalkoholen
    Figure 00070001
    ausgewählt.
  • Erfindungsgemäß wird die erwähnte substituierte Alkylidenkette entsprechend der Definition in der Formel I aus der Formel
    Figure 00070002
    ausgewählt, wobei n zwischen 1 und 6 liegt sowie R2 = R3 oder R2 ≠ R3 sowie R2 und R3 aus H, geradkettigen oder verzweigten, cyclischen, nicht substituierten Alkylresten ausgewählt sind oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom N einen aliphatischen oder aromatischen Heterocyclus bilden. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die substituierte Alkylidenkette gemäß der Definition in der Formel I aus der Formel
    Figure 00080001
    ausgewählt, worin n zwischen 1 und 6 liegt sowie R4 aus den Gruppen
    Figure 00080002
    ausgewählt ist.
  • Erfindungsgemäß erschienen die Salze besonders interessant, welche aus einer Diphosphonsäure der allgemeinen Formel I, in der R ≠ R1 ist, R die Gruppe OH bedeutet sowie R1 eine substituierte unverzweigte Alkylidenkette der Formel X darstellt, in der n = 3 ist sowie R2 und R3 jeweils H bedeuten, gemäß der folgenden Formel
    Figure 00090001
    oder aus 4-Amino-1-hydroxybutan-1,1-biphosphonsäure (Alendronsäure) und einem verzweigten Aminoalkohol der Formel
    Figure 00090002
    oder 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol (Trometamin) erhalten worden sind.
  • Die erwähnten Salze gemäß der vorliegenden Erfindung werden in Abhängigkeit des Herstellungsverfahrens mittels der Reste gebildet, welche der Diphosphonsäure und dem Aminoalkohol entsprechen, und zwar in unterschiedlichen Molverhältnissen. Sie können in vorteilhafter Weise bei der Behandlung von Osteoporose eingesetzt werden. Die erwähnten Molverhältnisse können zwischen 1 : 1 und 1 : 2 (Diphosphonsäure : Aminoalkohol) variieren.
  • Einige Derivate der Diphosphonsäure und der Aminoalkohole sind bekannt, z. B. aus der JP 09-53193 (97-53193), (Verwendung zum Entfernen von Kesselstein von Metalloberflächen), (Verwendung zum Entfernen von Kesselstein von Metalloberflächen) und der FR 2142051 (Verwendung für die Konditionierung von Kreislaufwasser, um die Korrosion an Metall oberflächen, die mit Wasser in Verbindung stehen, zu reduzieren). Die EP 292190 beschreibt elektrisch leitende Beschichtungszusammensetzungen, die ein Diphosphonsäuresalz, z. B. mit Triethanolamin, enthalten. Die US 4830779 beschreibt eine elektrisch leitende Harzzusammensetzung, die ein Diphosphonsäurederivat enthält, das ein Salz aus Diphosphonsäure und Triethanolamin darstellt. Ferner beschreibt die US 5389261 ein Verfahren zum Regenerieren von Kationenaustauscherharzen, wobei durch das Harz eine wässrige Lösung eines organischen Salzes geführt wird, welches das Salz zwischen einem Alkanolamin und einem Diphosphinsäurederivat ist. Die EP 781804 beschreibt eine superabsorbierende Polymerzusammensetzung, die eine Diphosphonsäure oder ein Salz, z. B. mit Triethanolamin, enthält, während die DD 273650 einige Zusammensetzungen beschreibt, die Triethanolaminsalze von Diphosphonsäurederivaten mit reduzierenden Eigenschaften enthält. Diphosphonate gemäß dem Stand der Technik enthalten noch ein nicht zufriedenstellendes pharmakokinetisches Profil, das durch eine sehr schlechte Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt mit einer systemischen Bioverfügbarkeit im Bereich von 1 bis 5% der oralen Dosis gekennzeichnet ist. Etwa 50% der absorbierten Dosis wir dann mit dem Urin in 24 Stunden ausgeschieden, während die zurückgelassene Dosis durch Knochengewebe zurückgehalten und später sehr langsam abgegeben wird. Das nicht absorbierte Diphosphonat wird statt dessen mit dem Kot ausgeschieden.
  • Dieses Verhalten ist den physikochemischen Eigenschaften der Produkte zuzuschreiben, die in hohem Maße wasserlöslich sind und kaum die Lipidmembranen durchdringen. Es sind dann orale Dosen nötig, die viel höher sind als die bioverfügbaren, um eine therapeutisch wirksame Konzentration am Zielort (Knochen) zu erreichen und aufrecht zu erhalten. Die Folge ist eine Zunahme der ungünstigen lokalen Magen-Darm-Vorgänge, wie Brechreiz und Diarrhöe.
  • Wegen des niedrigeren Dissoziationsgrads des Salzes und der physikochemischen Eigenschaften des Aminoalkohols sind die erfindungsgemäßen Diphosphonate durch eine geringere Wasserlöslichkeit und eine erhöhte Lipidlöslichkeit gekennzeichnet, verglichen mit den bekannten Diphosphonaten (Natriumsalzen).
  • Diese Charakteristika führen zu bemerkenswerten Vorteilen beim Vorgang der Absorption durch die biologischen Membranen und verbessern so die Bioverfügbarkeit.
  • Zusätzlich zeigten die Diphosphonate der vorliegenden Erfindung ein vielversprechendes pharmakotoxikologisches Profil bezüglich der erwarteten Verwendung bei der Therapie von Osteoporose.
  • Die erfindungsgemäßen Diphosphonate zeigen eine gute Wirksamkeit bei der Stimulierung des Knochenwachstums. Dies ist wahrscheinlich auf die bekannte Eigenschaft der Aminoalkohole zurückzuführen, toxische Radikale, die von reaktionsfähigen Verbindungen gebildet werden, abzuführen.
  • Die Diphosphonate der vorliegenden Erfindung können leicht sowohl auf intravenösem als auch oralem Weg verabreicht werden. Im letzteren Fall ist die Anwendung pharmazeutischer Systeme, die in der Lage sind, die Freigabe des aktiven Hauptbestandteils zu steuern, besonders vorteilhaft. Diese Systeme sind zum Beispiel Liposome, Niosome und ähnliche Matrices, möglicherweise zugegebene geeignete Träger, die leicht einsetzbar sind und ein Aufrechterhalten der Abgabe des aktiven Hauptbestandteils erlauben.
  • Die erfindungsgemäßen Diphosphonate werden in vorteilhafter Weise durch Umsetzen einer Lösung oder Suspension einer Diphosphonsäure der allgemeinen Formel I mit einem in einem geeigneten Lösungsmittel gelösten Aminoalkohol hergestellt. Das Reaktionsprodukt (Salz) zwischen der Diphosphonsäure und dem Aminoalkohol, erhalten durch Abkühlen der entstehenden Lösung, wird dann gemäß bekannter Techniken gereinigt.
  • Als Beispiel der vorliegenden Erfindung, das nicht als Einschränkung zu verstehen ist, werden nachfolgend Fälle beschrieben, die sich auf die Herstellung des Salzes beziehen, das durch Umsetzen der Diphosphonsäure der Formel
    Figure 00120001
    und dem Aminoalkohol der Formel
    Figure 00120002
    erhalten worden ist.
  • Beispiel 1
  • 4-Amino-1-hydroxybutan-1,1-biphosphonsäure (Alendronsäure); lg; 4,016 mmol) wurde in 20 ml CH2Cl2/Methylalkohol (9 : 1) gelöst. Der Alendronsäurelösung wurde unter Rühren 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol (Trometamin; 486 mg; 4,016 mmol), gelöst in 5 ml CH2Cl2/Methylalkohol (9 : 1), zugefügt. Der gebildete weiße Niederschlag wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet.
  • Es wurden 1,263 g des Salzes Trometaminalendronat mit einer Ausbeute von 85% erhalten.
  • Beispiel 2
  • 4-Amino-1-hydroxybutan-1,1-biphosphonsäure (Alendronsäure; lg; 4,016 mmol) wurde in 20 ml Wasser suspendiert. Der wässrigen Lösung der Alendronsäure wurde unter Rühren 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol (Trometamin; 486 mg; 4,016 mmol) zugegeben. Die Feststoffe lösten sich rasch in Wasser, und die Suspension wurde klar. Die erhaltene Lösung mit einem pH-Wert von 4,18 wurde gefroren und lyophilisiert, wobei sich ein weißes Pulver ergab.
  • Man erhielt 1,480 g des Salzes Trometaminalendronat mit einer Ausbeute von 99%.
  • Beispiel 3
  • Es wurde 4-Amino-1-hydroxybutan-1,1-biphosphonsäure (Alendronsäure; lg; 4,016 mmol) in 40 ml Wasser suspendiert. Zu der wässrigen Lösung der Alendronsäure wurde unter Rühren 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol (Trometamin; 972 mg; 8,032 mmol) gegeben. Die Feststoffe lösten sich in Wasser, und die Suspension wurde klar. Die erhaltene Lösung hatte einen pH-Wert von 7,14. Sie wurde gefroren und lyophilisiert, wobei sich ein weißes Pulver ergab.
  • Es wurden 1,97 g des Salzes Trometaminalendronat mit einer Ausbeute von 99% erhalten.
  • Beispiel 4
  • 4-Amino-1-hydroxybutan-1,1-biphosphonsäure (Alendronsäure; lg; 4,016 mmol) wurde in 5 ml Wasser suspendiert. Zu der wässrigen Lösung der Alendronsäure wurde unter Rühren 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol (Trometamin; 486 mg; 4,016 mmol) gegeben. Die Feststoffe lösten sich rasch in Wasser, und die Suspension wurde klar. Die erhaltene Lösung hatte einen pH-Wert von 4,18. Es wurden 10 ml Isopropylalkohol zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei einer Temperatur von –10°C gekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit kaltem Isopropylalkohol gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet.
  • Es wurden 743 mg des Salzes Trometaminalendronat mit einer Ausbeute von 50% erhalten.
  • Das gemäß den in den Beispielen 1, 2 und 4 beschriebenen Verfahren erhaltene Produkt wurde durch IR- und 1H-NMR-Spektroskopie analysiert.
  • Der Schmelzpunkt lag bei 180,53°C.
  • 1H-NMR (300 MHz); D2O) δ = 3,615 (s 6H, CH2O); 2,920 (t, 2H, N+-CH2; J = 6,5 Hz); 1,900 (m, 2H, NCH2 CH2 CH2; 1,890 (t, 2H, NCH2 CH2 CH2; J = 6,5 Hz).
  • Als ein Beispiel, das nicht einschränkend zu verstehen ist, wird nachfolgend ein Fall beschrieben, der sich auf die Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung des Salzes bezieht, das durch Umsetzen der Diphosphonsäure der Formel
    Figure 00150001
    mit dem Aminoalkohol der Formel
    Figure 00150002
    erhalten worden ist.
  • Beispiel 5
  • Trometaminalendronat-Salz, formuliert in einer Liposom-Matrix.
    • – LECINOL LS (Liposome), 20%
    • – SALZ AUS 4-AMINO-1-HYDROXYBUTAN-1,1-BIPHOSPHONSÄURE (ALENDRONSÄURE) UND 2-AMINO-2-HYDROXYMETHYL-1,3-PROPANDIOL (TROMETAMIN), 15% (Verhältnis zwischen Alendronsäure und Trometamin ≅1 : 1)
    • – TROMETAMIN-BASE, 1%
    • – CHOLESTERIN, 4%
    • – PROPYLENGLYKOL, 10%
    • – ETHANOL, 1%
    • – CARBOPOL ETD 2020, 0,5%
    • – Na2EDTA, 0,15%
    • – NIPAGIN, 0,2%
    • – PHENONIP (KONSERVIERUNGSMITTEL), 0,3%
    • – CITRONENSÄURE, 0,2%
    • – BHT, 0,01%
    • – WASSER, bis 100%.
  • Zur Bewertung der pharmakotoxikologischen Aktivität der Salze, die durch Umsetzen von Diphosphonsäuren der allgemeinen Formel 2 mit Aminoalkoholen gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten worden sind, wurden biologische Tests durchgeführt, wobei als Testverbindung das Produkt Trometaminalendronat eingesetzt wurde, welches so erhalten wurde, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben ist.
  • WIRKSAMKEIT
  • Es wurde eine Untersuchung an einer Gewebekultur (Scheiben der behaarten Kopfhaut einer neugeborenen Maus, präpariert gemäß der Methode, wie sie von A. Togari, Gen. Pharmacol., 24, 1133, 1993 beschrieben wurde) durchgeführt. Am Ende des Züchtungszeitraums wurden dem Gewebe μ-molare Konzentrationen des Titelprodukts zugegeben und es wurde in Natriumchloridlösung unter Zugabe von 0,1% Triton X-100 homogenisiert.
  • Das erhaltene Homogenisat wurde verwendet, um alkalische Phosphatase (als osteoplastischer Aktivitätsindex) und N-Acetylglycosaminidase (als osteoklastischer Aktivitätsindex) zu bestimmen. Ausgehend von einer 10-μ-molaren Konzentration zeigte das Testprodukt, dass es in der Lage war, in deutlicher Weise die osteoplastische Aktivität (alkalische Phosphatase) in Gang zu setzen und die osteoklastische Aktivität (N-Acetylglycosaminidase) zu inhibieren.
  • TOXIZITÄT
  • Wenn die Verbindung Mäusen oral mit einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht wurde, was einer vielfachen (300-fachen) therapeutischen Dosis für den Menschen entspricht, wurde kein Einsetzen von offensichtlich toxischen Symptomen verursacht.
  • BIOVERFÜGBARKEIT
  • Es wurde eine Untersuchung bei Ratten durchgeführt, denen sowohl oral als auch intravenös die Testverbindung Trometaminalendronat mit einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht wurde. Die Untersuchung erlaubte die Berechnung eines Mittels der absoluten Bioverfügbarkeit von 8%. Die Berechnung erfolgte mittels einer Urinabgabe von Alendronsäure während 0 bis 24 Stunden, gemäß der Methode, wie sie in J. of Chromatography, 533, 183–193, 1992, "Improved determination of the biphosphonate alendronate in human plasma and urine by automated pre-column derivatisation and HPLC with fluorescent and electro-chemical detection", beschrieben worden ist.

Claims (10)

  1. Salze von Diphosphonsäuren und geradkettigen, verzweigten, substituierten und nicht substituierten, cyclischen, heterocyclischen und aromatischen Aminoalkoholderivaten der folgenden allgemeinen Formel
    Figure 00180001
    worin R = R1 oder R ≠ R1 sowie R und R1 aus H, OH, Cl, geradkettigen oder verzweigten, nicht substituierten Alkylresten, einer geradkettigen oder verzweigten, nicht substituierten Alkylidenkette oder aus den folgenden Gruppen
    Figure 00180002
    Figure 00190001
    ausgewählt sind, wobei die Aminoalkohole aus geradkettigen und verzweigten Aminoalkoholen, speziell aus den folgenden Aminoalkoholen H2N-CH2CH2OH (XVI)
    Figure 00200001
    (CH3)3N+-CH2CH2OH (XX) ausgewählt sind oder aus den cyclischen und heterocyclischen Aminoalkoholen
    Figure 00210001
    ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R ≠ R1 und R = OH sowie R1 = CH3 bedeuten, die Aminoalkoholderivate nicht aus den Verbindungen XIX, XX, Triethanolamin, Diethanolamin und Ethanolamin ausgewählt sind, sowie mit der Maßgabe, daß dann, wenn R = OH und R1 = C11H23 oder C17H35 bedeuten, das Aminoalkoholderivat nicht Triethanolamin ist, wobei die nicht substituierte Alkylidenkette, die in der Formel 2 definiert ist, aus der Formel
    Figure 00220001
    ausgewählt ist, wobei n zwischen 1 und 6 liegt sowie R2 = R3 oder R2 ≠ R3 sowie R2 und R3 aus H, geradkettigen oder verzweigten, cyclischen, nicht substituierten Alkylresten ausgewählt sind oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom N einen aliphatischen oder aromatischen Heterocyclus bilden, oder die nicht substituierte Alkylidenkette aus
    Figure 00220002
    ausgewählt ist, worin n zwischen 1 und 6 liegt sowie R4 aus den Gruppen
    Figure 00220003
    ausgewählt ist.
  2. Salze der Diphosphonsäuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Salz ist, das aus einer Diphosphonsäure der allgemeinen Formel I, in der R ≠ R1 ist, R die Gruppe OH bedeutet sowie R1 eine substituierte unverzweigte Alkylidenkette der Formel X darstellt, in der n = 3 ist sowie R2 und R3 jeweils H bedeuten, gemäß der
    Figure 00230001
    oder aus 4-Amino-1-hydroxybutan-1,1-biphosponsäure (Alendronsäure) und einem verzweigten Aminoalkohol der Formel
    Figure 00230002
    oder 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol(Trometamin) erhalten worden ist.
  3. Verfahren zum Herstellen der Salze der Diphosponsäure gemäß Anspruch 1, mit den folgenden Stufen: – Mischen einer Diphosphonsäure der allgemeinen Formel I, die in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert ist, mit einem Aminoalkohol, der gegebenenfalls auch in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst ist, – Abkühlen des erhaltenen Gemisches und/oder mögliches Behandeln mit einem geeigneten Lösungsmittel, um ein Diphosphonat oder ein Salz aus der genannten folgenden Formel Diphosphonsäure der allgemeinen Formel I und dem erwähnten Aminoalkohol zu erhalten, – Filtrieren, Waschen, gegebenenfalls Reinigen und Trocknen (Lyophilisieren) des erwähnten Produkts (des Salzes).
  4. Verwendung der Salze aus einer Diphosphonsäure der allgemeinen Formel 2 und Aminoalkoholen gemäß Anspruch 1 zum Behandeln von Osteoporose.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzungen zum Behandeln von Osteoporose, enthaltend mindestens ein Salz aus einer Diphosponsäure der allgemeinen Formel 2 und einem Aminoalkohol gemäß Anspruch 1 als aktiven Hauptbestandteil.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur parenteralen (intravenösen) Verabreichung hergestellt worden sind.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie Liposome oder Niosome und geeignete Träger, die das kontrollierte Freigeben des aktiven Hauptbestandteils erlauben, enthalten.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgende Zusammensetzung aufweisen: – LECINOL LS (Liposome), 20% – SALZ AUS 4-AMINO-1-HYDROXYBUTAN-1,1-BIPHOSPHONSÄURE (ALENDRONSÄURE) UND 2-AMINO-2-HYDROXYMETHYL-1,3-PROPANDIOL (TROMETAMIN), 15% (Verhältnis zwischen Alendronsäure und Trometamin ≅1 : 1) – TROMETAMIN-BASE, 1% – CHOLESTERIN, 4% – PROPYLENGLYKOL, 10% – ETHANOL, 1% – CARBOPOL ETD 2020, 0,5% – Na2EDTA, 0,15% – NIPAGIN, 0,2% – PHENONIP (KONSERVIERUNGSMITTEL), 0,3% – CITRONENSÄURE, 0,2% – BHT, 0,01% – WASSER, bis 100%.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in liposomaler Form vorliegt.
  10. Verfahren zum Herstellen von Salzen von Diphosphonsäuren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Molverhältnisse der Diphosphonsäuren zu den Aminoalkoholen zwischen 1 : 1 und 1 : 2 liegen.
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