ES2207853T3 - Sales de acido difosfonico para el tratamiento de la osteoporosis. - Google Patents

Sales de acido difosfonico para el tratamiento de la osteoporosis.

Info

Publication number
ES2207853T3
ES2207853T3 ES98939625T ES98939625T ES2207853T3 ES 2207853 T3 ES2207853 T3 ES 2207853T3 ES 98939625 T ES98939625 T ES 98939625T ES 98939625 T ES98939625 T ES 98939625T ES 2207853 T3 ES2207853 T3 ES 2207853T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
baselineskip
amino
acid
diphosphonic
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98939625T
Other languages
English (en)
Inventor
Fred Eurodrug Ltd. Van Gulik
Antonio Lipotec S.A. Parente
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Crosspharma SA
Lipotec SA
Eurodrug Ltd
Original Assignee
Crosspharma SA
Lipotec SA
Eurodrug Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Crosspharma SA, Lipotec SA, Eurodrug Ltd filed Critical Crosspharma SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2207853T3 publication Critical patent/ES2207853T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Difosfonatos o sus sales entre ácidos difosfónicos y aminoalcoholes lineales, ramificados sustituidos y cíclicos, heterocíclicos y aromáticos no sustituidos, y su uso en el tratamiento de la osteoporosis, y composiciones farmacéuticas que contienen al menos un difosfonato en forma de principio activo para el tratamiento de la osteoporosis.

Description

Sales de ácido difosfónico para el tratamiento de la osteoporosis.
Objetivo de la presente invención
El objeto de la presente invención son las sales de ácidos difosfónicos o difosfonatos y un procedimiento para su preparación.
El objeto de la presente invención es asimismo la utilización de las sales de ácidos difosfónicos o difosfonatos mencionados para el tratamiento de la osteoporosis.
El objeto de la presente invención son asimismo unas composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, las sales de ácidos difosfónicos o difosfonatos mencionados y la utilización de estas composiciones en el tratamiento de la osteoporosis.
Estado de la técnica
Como es bien conocido, la osteoporosis es una enfermedad del esqueleto que se caracteriza por el desorden y por la pérdida de tejido óseo, con el incremento de la fragilidad del esqueleto y la predisposición a fracturas.
Como un ejemplo, se ha publicado que en los EE.UU esta enfermedad afecta a más de 25 millones de personas y causa 1.300.000 fracturas cada año.
El coste social es por lo tanto muy elevado suponiendo más de 10 billones de dólares estadounidenses por año. Se han publicado los mismos datos en Europa y en Japón.
Las personas mayores son la población con el riesgo más elevado. Desafortunadamente el problema se ha hecho progresivamente más serio a la vista del progresivo aumento del envejecimiento de la población. Un pronóstico de la incidencia de fractura en los próximos sesenta años supone un incremento de por lo menos tres veces. Las mujeres están más expuestas que los hombres, particularmente durante los primeros 5 años posteriores al periodo menopáusico.
Actualmente, desde un punto de vista terapéutico, se ha utilizado una monoterapia con fluoruros, como ha publicado Melmon & Morrelli, Clinical Pharmacology: Basic Principles in Therapeutics, 497 (1992), N. Engl. J. Med. 306, 446 (1982), o la utilización adicional de terapias combinadas con calcio, fluoruro y estrógenos se publica que retiene algunas ventajas comparadas con la monoterapia.
Alternativamente, otra clase de compuestos prescritos para el tratamiento de la osteoporosis incluye difosfonatos; estos agentes se administran mayoritariamente por vía oral, pero además de poseer el inconveniente sin resolver de una pobre absorción (de 1 a 5% de dosis), desarrollan asimismo, como episodios primarios adversos, esofagitis y desórdenes gastrointestinales de intensidad moderada a grave.
Para superar este inconveniente, se han llevado a cabo diversos estudios clínicos, en la búsqueda de nuevos compuestos que combinan una actividad farmacológica elevada junto con una mejor tolerancia y una biodisponibilidad incrementada comparadas con los compuestos conocidos disponibles.
Por ejemplo, en el tratamiento de la urolitiasis y para la inhibición de la resorción del hueso, se describen los ácidos difosfónicos y sus sales en la patente US nº 4.621.077; esto es, se publican las actividades biológicas de los ácidos fosfónicos mencionados o sus correspondientes sales sódicas. El grado de absorción, es decir, la biodisponibilidad, de estos compuestos resultó sin embargo muy bajo y por esta razón, tuvieron que administrarse dosis elevadas para conseguir en el cuerpo concentraciones activas del principio activo, con la consiguiente aparición de reacciones gastrointestinales adversas que empeoraron la tolerancia.
El documento JP 06.100.576 (94.100.576) describe 1,3,5(10)-estratrien-3,17\beta-diol 17-(3,3-difosfon)propionato o su sal como agentes útiles en el tratamiento y en la prevención de la osteoporosis. Como ejemplo, se describen las sales de trietilamina.
Objetivos de la presente invención
El objetivo de la presente invención es poder disponer de difosfonatos que pueden tener una biodisponibilidad incrementada cuando se administran por vía oral.
El objetivo de la presente invención es poder disponer de difosfonatos que sean más eficaces en el tratamiento de la osteoporosis mientras retienen una baja incidencia de episodios adversos de esófago y gastrointestinales comparados con los compuestos conocidos ya disponibles.
Otra vez, el objetivo de la presente invención es poder disponer de difosfonatos que se puedan administrar a la vez por vía oral o intravenosa.
Otra vez, el objetivo de la presente invención es poder disponer de difosfonatos que muestren un índice terapéutico mejorado en el tratamiento de la osteoporosis comparado con los principios activos conocidos en el presente utilizados en la práctica médica.
El objetivo de la presente invención es poder disponer asimismo de un procedimiento para la preparación de difosfonatos.
El objetivo de la presente invención es poder disponer asimismo de formulaciones farmacéuticas, que contengan por lo menos un difosfonato como principio activo, fácil de ser administrado, bien tolerado y capaz de permitir un índice terapéutico elevado.
Descripción de la invención
Estos y otros objetivos con ventajas adicionales que se pueden aclarar en la descripción siguiente, se obtienen mediante difosfonatos o sales de ácidos difosfónicos y derivados de aminoalcohol, lineales, ramificados, no sustituidos, cíclicos, heterocíclicos, aromáticos, poseyendo dichos difosfonatos la fórmula general siguiente:
1
en la que R =R_{1} o R\neqR_{1} y R y R_{1} se seleccionan de entre H, OH, Cl, grupos alquilos lineales o ramificados, o no sustituidos, cadenas alquilidénicas, lineales o ramificadas, o no sustituidas, o se seleccionan de entre:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
7
Más particularmente, según la presente invención, los aminoalcoholes mencionados se seleccionan de entre aminoalcoholes lineales y ramificados, y específicamente se seleccionan de entre:
50 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
11
Siempre según la presente invención, los aminoalcoholes mencionados son aminoalcoholes cíclicos y heterocíclicos y se seleccionan de entre:
12 
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
15
Asimismo, según la presente invención, la cadena alquilidénica sustituida mencionada, definida en la fórmula (I), se selecciona igual a:
16
con n entre 1 y 6, en la que R_{2}=R_{3} o R_{2}\neqR_{3} y R_{2} y R_{3} se seleccionan de entre H, grupos alquilos, lineales o ramificados, no sustituidos o sustituidos o R_{2} y R_{3}representan, junto con el átomo de nitrógeno N, un heterociclo alifático o aromático.
Siempre según la presente invención, la cadena alquilidénica sustituida, definida en la fórmula (I), se selecciona asimismo igual a:
17
en la que n está entre 1 y 6 y R_{4} se selecciona de entre:
18 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
20
Según la presente invención, apareció la sal de particular interés obtenida entre un ácido difosfónico de fórmula general (I), en la que R \neq R_{1}, R se selecciona igual a OH y R_{1} se selecciona como una cadena alquilidénica lineal sustituida de fórmula (X), en la que n=3, R_{2} y R_{3} son iguales a H según la fórmula siguiente:
21
o un ácido 4-amino-1-hidroxibutano-1,1-bifosfónico (ácido alendrónico) y un aminoalcohol ramificado de fórmula:
22
o 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propandiol (trometamina).
Las sales mencionadas, siempre según la presente invención, dependiendo del procedimiento de preparación, se forman mediante los residuos correspondientes al ácido difosfónico y al aminoalcohol en una proporción molar variable, mientras se puedan utilizar ventajosamente en el tratamiento de la osteoporosis. Las proporciones molares mencionadas pueden variar entre 1:1 y 1:2 (ácido difosfónico: aminoalcohol).
Se conocen algunos derivados del ácido difosfónico y de los aminoalcoholes. Por ejemplo del documento JP 09 53.193 [97 53.193] (utilizado para la eliminación de escamas de superficies de meta); el documento FR 2142051 (utilizado para el acondicionamiento de agua circulante para reducir la corrosión de superficies de metal en contacto con dicha agua); el documento EP 292190 describe composiciones de recubrimiento conductor eléctricamente que comprenden una sal de ácido difosfónico, por ejemplo con trietanolamina. El documento US 4.830.779 describe una composición de resina conductora eléctricamente que comprende un derivado de ácido difosfónico que es una sal entre el ácido difosfónico y la trietanolamina, mientras el documento US 5.389.261 describe un procedimiento para regenerar las resinas de intercambio catiónico que comprende hacer pasar a través de la resina una solución acuosa de una sal orgánica que es la sal entre una alcanolamina y un derivado del ácido difosfínico. El documento EP 781804 describe una composición de polímero superabsorbente que comprende un ácido difosfónico o una sal por ejemplo con trietanolamina, mientras el documento DD 273650 describe algunas composiciones que comprenden sales de trietanolamina de derivados de ácido difosfónico que poseen propiedades reductoras. Los difosfonatos según la técnica anterior, retienen un perfil farmacocinético no satisfactorio, caracterizado por una absorción muy pobre del tracto gastrointestinal, con una biodisponibilidad sistémica que está en el intervalo de 1 a 5% de la dosis oral. Aproximadamente el 50% de la dosis absorbida se elimina a continuación junto con la orina en 24 horas, mientras que la dosis que queda se retiene por el tejido óseo y más tarde se elimina muy lentamente. El difosfonato no absorbido se elimina sin embargo por las heces.
Este comportamiento se puede atribuir a las propiedades fisicoquímicas de los productos, que siendo elevadamente hidrosolubles apenas penetran las membranas lipídicas. Las dosis orales mucho más elevadas que las biodisponibles son a continuación necesarias para conseguir y mantener una concentración terapéutica eficaz en el sitio objetivo (hueso), con el consiguiente aumento de episodios adversos gastrointestinales locales como náusea y diarrea.
Los difosfonatos según la presente invención, debido a un grado de disociación más bajo de la sal y a las propiedades fisicoquímicas del aminoalcohol, se caracterizan por una solubilidad en agua más baja y una solubilidad lipídica incrementada comparados con los difosfonatos conocidos (sales sódicas).
Estas características confieren ventajas remarcables en el procedimiento de absorción a través de las membranas biológicas, mejorando de este modo la biodisponibilidad.
Además, los difosfonatos de la presente invención, mostraron un perfil farmacotoxicológico prometedor en relación a la utilización esperada en la terapia de la osteoporosis.
Los difosfonatos de la presente invención muestran una buena eficacia en la estimulación del crecimiento óseo, siendo esto probablemente debido a la propiedad conocida de los aminoalcoholes de eliminar los radicales tóxicos producidos por las especies reactivas.
Los difosfonatos de la presente invención se pueden administrar fácilmente a la vez por vía intravenosa o por vía oral. En este último caso, es particularmente ventajosa la utilización de los sistemas farmacéuticos capaces de controlar la liberación del principio activo. Estos sistemas incluyen liposomas, niosomas y matrices similares, posiblemente vehículos apropiados añadidos que son de fácil utilización y permiten una liberación continua del principio activo.
Los difosfonatos de la presente invención se preparan ventajosamente haciendo reaccionar una solución o una suspensión de ácido difosfónico de fórmula general (I) con el aminoalcohol disuelto en un disolvente apropiado; el producto de reacción (sal) entre el ácido difosfónico y el aminoalcohol, obtenido mediante la refrigeración de la solución que resulta, se purifica a continuación según las técnicas conocidas.
Como un ejemplo no limitativo de la presente invención, se describen a continuación algunos ejemplos que se refieren a la preparación de la sal obtenida mediante la reacción del ácido difosfónico de fórmula:
23
y el aminoalcohol de fórmula:
24
Ejemplo 1
Se disolvió ácido 4-amino-1-hidroxibutan-1,1-bifosfónico (ácido alendrónico, 1 g, 4,016 mmoles) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}/alcohol metílico (9:1). Se añadió bajo agitación a la solución de ácido alendrónico 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propandiol, (trometamina, 486 mg, 4,016 mmoles) disuelta en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}/alcohol metílico (9:1). El precipitado blanco formado, se filtró y se secó al vacío.
Se obtuvieron 1,263 g de sal de alendronato de trometamina con un rendimiento del 85%.
Ejemplo 2
Se suspendieron en 20 ml de agua ácido 4-amino-1-hidroxibutan-1,1-bifosfónico (ácido alendrónico, 1g, 4,016 mmoles). Se añadió bajo agitación a la solución acuosa del ácido alendrónico 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propandiol (trometamina, 486 mg, 4,016 mmoles). Los sólidos se disolvieron rápidamente en agua, la suspensión se hizo más clara, mientras que la solución que resultó, que poseía un pH = 4,18, se congeló y se liofilizó para dar un polvo blanco.
Se obtuvieron 1,480 g de sal de alendronato de trometamina con un rendimiento del 99%.
Ejemplo 3
Se suspendieron en 40 ml de agua ácido 4-amino-1-hidroxibutan-1,1-bifosfónico (ácido alendrónico, 1g, 4,016 mmoles). Se añadió bajo agitación a la solución acuosa del ácido alendrónico 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propandiol (trometamina, 972 mg, 8,032 mmoles). Los sólidos se disolvieron rápidamente en agua, la suspensión se hizo más clara, mientras que la solución que resultó, que poseía un pH = 7,14, se congeló y se liofilizó para dar un polvo blanco.
Se obtuvieron 1,97 g de sal de alendronato de trometamina con un rendimiento del 99%.
Ejemplo 4
Se suspendieron en 5 ml de agua ácido 4-amino-1-hidroxibutan-1,1-bifosfónico (ácido alendrónico, 1g, 4,016 mmoles). Se añadió bajo agitación a la solución acuosa del ácido alendrónico 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propandiol, trometamina (486 mg, 4,016 mmoles). Los sólidos se disolvieron rápidamente en agua, la suspensión se hizo más clara, mientras la solución que resultó, tuvo un pH = 4,18. Se añadieron 10 ml de alcohol isopropílico y la solución que resultó se enfrió a una temperatura de -10ºC durante toda la noche. El precipitado formado se filtró, se lavó dos veces con alcohol isopropílico frío y a continuación se secó al vacío.
Se obtuvieron 743 mg de sal de alendronato de trometamina con un rendimiento del 50%.
El producto obtenido según los procedimientos publicados en los ejemplos 1, 2 y 4 se analizó mediante espectroscopia de IR y RMN ^{1}H.
El punto de fusión fue 180,53ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz), (D_{2}O) \delta = 3,615 (s 6H, CH_{2}O); 2,920 (t, 2H, N^{+}-CH_{2}, J=6,5 Hz); 1,900 (m, 2H, NCH_{2} CH_{2} CH_{2}); 1,890 (t, 2H, NCH_{2} CH_{2} CH_{2}, J=6,5 Hz).
Como un ejemplo, se publica un ejemplo no limitativo en lo sucesivo, referido a la preparación de una formulación farmacéutica de la sal obtenida haciendo reaccionar el ácido difosfónico de fórmula:
25
y el aminoalcohol de fórmula:
26
Ejemplo 5 Sal de alendronato de trometamina formulada en la matriz de liposoma
- LECINOL LS (liposomas), 20%
- SAL DEL ÁCIDO 4-AMINO-1-HIDROXIBUTAN-1,1-BIFOSFÓNICO (ÁCIDO ALENDRÓNICO) Y 2-AMINO-2-HIDROXIMETIL-1,3-PROPANDIOL (TROMETAMINA), 15%.
(Proporción entre el ácido alendrónico y la trometamina \cong1:1)
- BASE DE TROMETAMINA; 1%
- COLESTEROL; 4%
- PROPILENGLICOL; 10%
- ETANOL; 1%
- CARBOPOL ETD 2020; 0,5%
- Na_{2}EDTA; 0,15%
- NIPAGIN; 0,2%
- PHENONIP (CONSERVANTE); 0,3%
- ÁCIDO CÍTRICO; 0,2
- BHT; 0,01
- AGUA; hasta 100%
Tratando con la evaluación de la actividad farmacotoxicológica de las sales obtenidas haciendo reaccionar los ácidos difosfónicos de fórmula general (I) y los aminoalcoholes según la presente invención, se llevaron a cabo pruebas biológicas tomando como compuesto de prueba el producto de alendronato de trometamina obtenido como se describe en los ejemplos anteriores.
Eficacia
Se realizó un estudio de cultivo de tejido (láminas de cuero cabelludo de un ratón recién nacido preparado según el procedimiento descrito por A.Togari, Gen. Pharmacol. 24, 1133, 1993). Al final del periodo de cultivo, se añadió al tejido concentraciones \mumolares del producto del título y se homogeneizó en salino más 0,1% de Tritón X-100.
El homogeneizado obtenido se utilizó para determinar fosfatasa alcalina (como índice de actividad osteoblástica) y N-acetilglicosaminidasa (como índice de actividad osteoblástica).
El producto de prueba empezó desde la concentración de 10 \mumolar, mostró ser capaz de activar de una manera significativa la actividad osteoblástica (fosfatasa alcalina) e inhibir la actividad osteoclástica (N-acetilglicosaminidasa).
Toxicidad
El compuesto cuando se administró oralmente a ratones a la dosis de 50 mg/kg, que es un múltiplo (x 300 veces) de la dosis humana terapéutica, no causó la aparición de síntomas tóxicos evidentes.
Biodisponibilidad
Se llevó a cabo un estudio en ratas a las que se les administró a la vez oral e intravenosamente el compuesto de prueba, alendronato de trometamina, a la dosis de 10 mg/kg lo que permitió el cálculo de una media de biodisponibilidad absoluta igual a 8%. El cálculo se realizó en el ácido alendrónico eliminado por la orina en 0-24 horas según el procedimiento descrito en J. of Chromatography, 533, 183-193, 1992: "Improved determination of the biphosphonate alendronate in human plasma and urine by automated pre-column derivatisation and HPLC with fluorescent and electro-chemical detection".

Claims (10)

1. Sales de ácido disfosfónico y derivados de aminoalcoholes, lineales, ramificados, sustituidos y no sustituidos, cíclicos, heterocíclicos, aromáticos que poseen la fórmula general:
27
en la que R = R_{1} o R \neq R_{1} y R y R_{1} se seleccionan de entre H, OH, Cl, grupos alquilos lineales o ramificados no sustituidos, cadena alquilidénica sustituida, no sustituida, lineal o ramificada, o se seleccionan de entre:
28 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
33
siendo dichos aminoalcoholes seleccionados de entre aminoalcoholes lineales y ramificados, y específicamente se seleccionan de entre:
34 
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
38
o se seleccionan de entre aminoalcoholes cíclicos y heterocíclicos
39 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
42
con la condición que cuando R \neq R_{1} y R = OH, R_{1} = CH_{3} dichos derivados de aminoalcoholes no se seleccionen de entre (XIX), (XX), trietanolamina, dietanolamina, etanolamina y con la condición que cuando R = OH y R =C_{11} H_{23}, C_{17} H_{35} dicho derivado de aminoalcohol no se seleccione de entre trietanolamina,
dicha cadena alquilidénica no sustituida definida en la fórmula (I), se selecciona de modo que sea igual a:
43
estando n comprendido entre 1 y 6, en la que R_{2}= R_{3} o R_{2} \neq R_{3} y R_{2}y R_{3} se seleccionan de entre H, grupos alquilos, lineales o ramificados, cíclicos, no sustituidos o R_{2} y R_{3} representan junto con el átomo de nitrógeno N un heterociclo alifático o aromático, o se selecciona asimismo de modo que sea igual a
44
en la que n está comprendida entre 1 y 6 y R_{4} se selecciona de entre:
45 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
47
2. Sales de ácidos difosfónicos según la reivindicación 1, caracterizadas porque es una sal obtenida entre un ácido difosfónico de fórmula general (I), en la que R \neq R_{1}, R se selecciona de modo que sea igual a OH y R_{1} se selecciona como cadena alquilidénica lineal sustituida de fórmula (X), en la que n = 3, R_{2} y R_{3} son iguales a H según la fórmula siguiente:
48
o ácido 4-amino-1-hidroxibutan-1,1-bifosfónico (ácido alendrónico) y un aminoalcohol ramificado de fórmula
49
o 2-amino-2-hidroximetil-1,3- propandiol (trometamina)
3. Procedimiento para la preparación de sales de ácidos difosfónicos según la reivindicación 1, que comprende las etapas siguientes:
\bullet mezclar un ácido difosfónico de fórmula general (I) disuelto o suspendido en el disolvente apropiado, con un aminoalcohol, posiblemente disuelto asimismo en un disolvente apropiado.
\bullet enfriar la mezcla obtenida y/o un posible tratamiento con un disolvente apropiado, para obtener un difosfonato o una sal del ácido difosfónico de fórmula general (I) mencionado y el aminoalcohol mencionado
\bullet filtración, lavado, posible purificación y sequedad (liofilización) del producto mencionado (sal).
4. Utilización de las sales entre un ácido difosfónico de fórmula general (I) y aminoalcoholes según la reivindicación 1, para el tratamiento de la osteoporosis.
5. Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la osteoporosis que comprenden por lo menos una sal entre un ácido difosfónico de fórmula general (I) y un aminoalcohol según la reivindicación 1, como principio activo.
6. Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 5, caracterizadas porque se preparan para la administración parenteral (intravenosa).
7. Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 5, caracterizadas porque incluyen liposomas o niosomas y vehículos apropiados que permiten la liberación controlada del principio activo.
8. Composiciones farmacéuticas, según la reivindicación 5, caracterizadas porque pueden presentar la composición siguiente:
- LECINOL LS (liposomas), 20%
- SAL DEL ÁCIDO 4-AMINO-1-HIDROXIBUTAN-1,1-BIFOSFÓNICO, (ÁCIDO ALENDRÓNICO) Y 2-AMINO-2-HIDROXIMETIL-1,3-PROPANDIOL, (TROMETAMINA), 15%.
(Proporción entre ácido alendrónico y trometamina \cong 1:1)
- BASE DE TROMETAMINA; 1% - COLESTEROL; 4% - PROPILENGLICOL; 10% - ETANOL; 1% - CARBOPOL ETD 2020; 0,5% - Na_{2}EDTA; 0,15% - NIPAGIN; 0,2% - PHENONIP (CONSERVANTE); 0,3% - ÁCIDO CÍTRICO; 0,2 - BHT; 0,01 - AGUA; hasta 100%
9. Composición farmacéutica, según la reivindicación 8, caracterizada porque la composición está en forma liposómica.
10. Procedimiento para la preparación de sales de ácidos difosfónicos según la reivindicación 3, caracterizado porque las proporciones molares entre dichos ácidos difosfónicos y los aminoalcoholes están en una proporción molar comprendido entre 1:1 y 1:2.
ES98939625T 1997-07-09 1998-07-08 Sales de acido difosfonico para el tratamiento de la osteoporosis. Expired - Lifetime ES2207853T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI971628 1997-07-09
IT97MI001628A IT1293305B1 (it) 1997-07-09 1997-07-09 Sali di acidi difosfonici e loro impiego farmacologico nel trattamento dell'osteoporosi

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2207853T3 true ES2207853T3 (es) 2004-06-01

Family

ID=11377528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98939625T Expired - Lifetime ES2207853T3 (es) 1997-07-09 1998-07-08 Sales de acido difosfonico para el tratamiento de la osteoporosis.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6410782B1 (es)
EP (1) EP0994884B1 (es)
JP (1) JP3681637B2 (es)
KR (1) KR100396036B1 (es)
CN (1) CN1161363C (es)
AT (1) ATE251631T1 (es)
AU (1) AU8806798A (es)
BR (1) BR9810561A (es)
CA (1) CA2303210A1 (es)
DE (1) DE69818823T2 (es)
DK (1) DK0994884T3 (es)
ES (1) ES2207853T3 (es)
HU (1) HUP0004679A3 (es)
IL (1) IL133172A (es)
IT (1) IT1293305B1 (es)
PT (1) PT994884E (es)
WO (1) WO1999002539A1 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100317935B1 (ko) * 1999-10-20 2001-12-22 유승필 대사성 골질환 치료용 약제조성물 및 이의 제조방법
JP4669837B2 (ja) * 2004-03-04 2011-04-13 真 湯浅 金属ポルフィリン錯体包埋ニオソーム、その製造法およびこれを利用する医薬
US20080287400A1 (en) 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US20080286359A1 (en) 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US7645459B2 (en) 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of bisphosphonates
US7645460B2 (en) 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
FR2926081B1 (fr) * 2008-01-03 2010-02-19 Univ Nantes Derives d'acide hydroxy-bisphosphonique comme vecteur ciblant le tissu osseux
WO2009116888A1 (ru) * 2008-03-18 2009-09-24 Dikovskiy Aleksander Vladimiro Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения резорбции костной ткани различной этиологии
ES2436305T3 (es) * 2008-09-22 2013-12-30 Isis Innovation Ltd Bisfosfonatos de imidazo[1,2-a]piridinilo
US8882740B2 (en) * 2009-12-23 2014-11-11 Stryker Trauma Gmbh Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone
JP2017504060A (ja) * 2013-12-19 2017-02-02 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー リン表面処理剤を有するナノ粒子を含む自己集合層を含む物品
CN106361701B (zh) * 2016-08-31 2019-08-27 上海交通大学 一种脂质体药物载体及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3751372A (en) 1971-06-18 1973-08-07 Hercules Inc Scale and corrosion control in circulating water using polyphosphates and organophonic acids
GB1508772A (en) 1975-04-04 1978-04-26 Shell Int Research Biologically active compositions
DD150744A1 (de) 1980-04-02 1981-09-16 Sigurd Wobst Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von cycloalkylhydroperoxiden
IT1201087B (it) 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
DE3434667A1 (de) * 1984-09-21 1986-04-03 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
IT1187828B (it) * 1985-05-24 1987-12-23 Gentili Ist Spa Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi
JPS63165457A (ja) 1986-12-27 1988-07-08 Lion Corp 導電性樹脂組成物
JPS63286478A (ja) 1987-05-19 1988-11-24 Lion Corp 導電性塗料組成物
DD273650A1 (de) 1988-07-01 1989-11-22 Robotron Elektronik Verfahren zur chemischen anschlagvernicklung von kupferstrukturen auf dielektrika
SK10193A3 (en) 1990-07-13 1993-10-06 Procter & Gamble Anticalculus antiplaque compositions using azacycloalkane diphosphonates
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
CA2077312C (en) * 1992-09-01 2000-02-08 Ronald L. Oleka Condensate polisher regenerant system
JPH06100576A (ja) * 1992-09-21 1994-04-12 Kirin Brewery Co Ltd 骨粗鬆症治療剤または予防剤
JP3238304B2 (ja) * 1995-08-11 2001-12-10 三菱重工業株式会社 スケール溶解液
JP3445426B2 (ja) 1995-12-26 2003-09-08 花王株式会社 高吸水性樹脂組成物

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0004679A3 (en) 2002-04-29
EP0994884B1 (en) 2003-10-08
JP2001509510A (ja) 2001-07-24
ITMI971628A1 (it) 1999-01-09
DE69818823T2 (de) 2004-05-06
CN1161363C (zh) 2004-08-11
JP3681637B2 (ja) 2005-08-10
WO1999002539A1 (en) 1999-01-21
ATE251631T1 (de) 2003-10-15
PT994884E (pt) 2004-02-27
IL133172A (en) 2005-03-20
BR9810561A (pt) 2000-08-15
HUP0004679A2 (hu) 2001-08-28
KR100396036B1 (ko) 2003-08-27
ITMI971628A0 (es) 1997-07-09
CA2303210A1 (en) 1999-01-21
IL133172A0 (en) 2001-03-19
DE69818823D1 (de) 2003-11-13
AU8806798A (en) 1999-02-08
KR20010021577A (ko) 2001-03-15
EP0994884A1 (en) 2000-04-26
CN1261892A (zh) 2000-08-02
IT1293305B1 (it) 1999-02-16
DK0994884T3 (da) 2004-02-16
US6410782B1 (en) 2002-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2207853T3 (es) Sales de acido difosfonico para el tratamiento de la osteoporosis.
FI87766C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(2'-aminofenyl)bensamidderivat
KR100347423B1 (ko) 구아니딘알킬-1,1-비스포스폰산유도체,이의제조방법및이를함유하는약제
EP0785208B1 (en) Phosphonate nucleotide compounds
US4493832A (en) Certain glycerol-phosphoryl choline derivatives, compositions containing same and method of using same
GB2118042A (en) Pharmaceutical compositions containing biphosphonic acids
SK541288A3 (en) Phosphate of 4'-demethylepipodophyllotoxinglucosides, method of preparation thereof, required intermediates, use of the said compounds and pharmaceutical composition them containing
HUP0000383A2 (hu) Tetrahidro-kinoxalinil-(amino-alkil)-foszfonsavak, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
Sturtz et al. A study of the delivery-targeting concept applied to antineoplasic drugs active on human osteosarcoma. I. Synthesis and biological activity in nude mice carrying human osteosarcoma xenografts of gem-bisphosphonic methotrexate analogues
Rosowsky et al. Methotrexate analog. 32. Chain extension,. alpha.-carboxyl deletion, and. gamma. carboxyl replacement by sulfonate and phosphate. Effect on enzyme binding and cell-growth inhibition
DE69026964T2 (de) Gem-diphosphonsäuren, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0837682B1 (en) Therapeutic use of 1-amino-3-(n,n-dimethylamino)-propyliden-1,1-bisphosphonic acid and its salts
SK281788B6 (sk) Deriváty kyseliny bisfosfónovej, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
FR2973378A1 (fr) Derives d'acide hydroxybisphosphonique bifonctionnels
DK601683D0 (da) Dialkylaminoalkoxybenzylalkoholderivater
JPH10500977A (ja) ピリジルビスホスホン酸エステルよりなる治療用活性薬剤
GB1582694A (en) Pharmaceutical composition
US20030153533A1 (en) Novel phospholipid derivatives
EP0128370B1 (en) Diazotetracyclic compounds and process for preparing the same
JP2742568B2 (ja) 燐酸マイトマイシン誘導体
MXPA99012022A (es) Sales de acido difosfonico para el tratamiento de la osteoporosis
US5068228A (en) Use of a metal chelate of an alkylaminoester of phosphoric acid for prophytlaxis or therapy of a neuropathy
Johnson et al. Biological alkylating agents
FI117053B (fi) Pyridyylibisfosfonaatit käytettäväksi terapeuttisena aineena
EP0161843A1 (en) New salts of fosfomycin with imidazole