SK281788B6

SK281788B6 - Deriváty kyseliny bisfosfónovej, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Info

Publication number: SK281788B6
Application number: SK629-93A
Authority: SK
Inventors: Hannu Nikander; Marjaana Heikkil�-Hoikka; Esko Pohjala; Hannu Hanhij�Rvi; Leena Laur�N
Original assignee: Leiras Oy
Priority date: 1990-12-20
Filing date: 1991-12-18
Publication date: 2001-07-10
Also published as: RU2079504C1; FI89364B; HU9301779D0; JP3347324B2; NZ241041A; US5438048A; FI906294A0; NO932254D0; ES2147183T3; WO1992011267A1; SK62993A3; NO301590B1; CA2098732A1; IL100338A; TW203054B; CN1030609C; KR100233986B1; EP0563096A1; CA2098732C; CZ287453B6

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle priame alebo rozvetvené C1-10 alkylové skupiny alebo vodík, pričom vo vzorci (I) najmenej jedna zo skupín R1, R2, R3 a R4 je vodík a najmenej jedna zo skupín R1, R2, R3 a R4 je iná ako vodík, Q1 znamená vodík alebo hydroxylovú skupinu, Q2 znamená priamy alebo rozvetvený C1-10 alkyl, C3-10 cykloalkyl, C2-10 hydroxyalkyl alebo C2-10 aminoalkyl, kde amino je prípadne substituované jedným alebo dvoma C1-4 alkylmi, a stereoizoméry týchto zlúčenín, geometrické a opticky aktívne, rovnako ako ich farmaceuticky prijateľné soli. Ďalej je opísaný spôsob prípravy uvedených derivátov a farmaceutický prostriedok s ich obsahom.ŕ

Description

Vynález sa týka derivátov kyseliny bisfosfónovej, spôsobu ich prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ich obsahuje.

Doterajší stav techniky

Existuje niekoľko publikácii, ktoré opisujú metylénbisfosfónové kyseliny, ich soli a niektoré tetraestery, ale iba málo prác opisuje zodpovedajúce parciálne estery, tri-, di- a monoestery.

Prípravy tetraesterov metylénbisfosfónových kyselín bola opísaná v EP 0221 611: J. Am. Chem. Soc. 78 (1956) 4450; J. Chem. Soc. (1959) 2266 a 2272; J. Am. Chem. Soc. 84 (1962) 1876; J. Org. Chem. 35, (1970) 3149; J. Org. Chem. 36 (1971) 3843 a Phosphorus, Sulfúr and Silicon42 (1989) 73.

US patenty 3,957,858 a 3,303,139, ako aj DE patent 1 617 118 opisujú použitie difosfónových kyselín, najmä ich parciálnych esterov ako kovových komplexných činidiel, napríklad ako formovacích komplexných činidiel pri úprave vody alebo ako retardačných činidiel spomaľujúcich horenie.

Podstata vynálezu

Podľa tohto vynálezu majú nové parciálne estery substituovaných metylénbisfofónových kyselín a ich soli v mnohých prípadoch výhodnejšie vlastnosti ako zodpovedajúce bisfosfónové kyseliny a soli, vďaka lepším kinetickým vlastnostiam, dostupnosti a vďaka ich schopnosti vytvárať komplexy pri regulácii metabolizmu v organizme.

Sú vhodné pri liečbe porúch súvisiacich s metabolizmom vápnika a ďalších prevažne dvojmocných kovov. Je možné ich použiť tak pri liečbe chorôb kostemého systému, zvlášť pri poruchách tvorby kostí a rezorpcie, napríklad osteoporózy a Pagetovej choroby, ako pri liečbe chorôb mäkkých tkanív, napríklad stavov pri vytváraní depozitov a pri mineralizácii.

Na druhej strane, ako analógia pyrofosfátov, sú nové substituované deriváty metylénbisfosfónovej kyseliny tiež vhodné pri liečbe porúch súvisiacich s fiinkciami (pyro)fosfátu v organizme, vrátane funkcií, kde účinná organická zložka so sklonom k poruchám alebo nevhodne aktívna, je naviazaná na (pyro)fosfát alebo je súčasťou komplexu s kovom, prípadne pôsobí v kombinácii obidvoch uvedených.

Nové bísfosfonáty regulujú priamo alebo nepriamo typ a množstvo katiónov a/alebo pyrofosfátových zlúčenín voľne prítomných v telesných tekutinách, tak isto ako tých, ktoré sú viazané v tkanivách, alebo sú v tkanivách aktívne prípadne sa z nich uvoľňujú. Sú teda schopné regulovať bunkový metabolizmus, rast a rozklad. Z toho vyplýva možnosť ich využitia pri liečbe napr. rakoviny kostí a ich metastáz, ektopických kalcifikácií, urolitiázy, reumatoidnej artritídy, kostných infekcií a degenerácie kostí.

Nové substituované metylénbisfosfonáty majú požadovaný selektívny a riadený účinok a tak poskytujú vyšší terapeutický index.

Tento vynález sa zaoberá novými derivátmi metylénbisfósfonovej kyseliny všeobecného vzorca (I)

O OR*

V

Q* P-OR'

V A .P-OR³/V (I).

kde R¹, R², R³ a R⁴ nezávisle znamenajú priame alebo rozvetvené prípadne nenasýtené alkyly obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, prípadne cykloalkyly obsahujúce 3 až 10 atómov uhlíka, aryl, aralkyl, silyl SiR₃ vodík, pričom vo vzorci (I) najmenej jedna zo skupín R¹, R², R³ a R⁴ je vodík a najmenej jedna zo skupín R¹ ,R², R³ a R⁴ vodík nie je.

Q¹ znamená vodík, hydroxyl, halogén, aminoskupinu NH₂ alebo OR', kde R' znamená nižší alkyl alebo acyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, Q² znamená priamy alebo rozvetvený prípadne nenasýtený alkyl, hydroxyalkyl alebo aminoalkyl, ktoré obsahujú 1 až 10 atómov uhlíka, pričom kyslík prípadne nesie jednu substitučnú skupinu a dusík prípadne nesie jednu alebo dve substitučné skupiny tvorené nižšími alkylmi alebo acylmi obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, alebo pri dvoch substituentoch na dusíku tieto prípadne vytvárajú s dusíkovým atómom nasýtený, čiastočne nasýtený alebo aromatický heterocyklický kruh, alebo Q² znamená substituovaný a prípadne čiastočne nenasýtený cykloalkyl obsahujúci 3 až 10 atómov uhlíka, ktorý jc naviazaný na molekulu cez priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, a stereoizoméry týchto zlúčenín, geometrickými a opticky aktívnymi a ich farmaceutický prijateľnými soľami.

Skupiny R¹, R², R³ a R⁴ sú nezávisle priame alebo rozvetvené alkylové, alkenylové alebo alkinylové skupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, respektíve 2 až 10 atómov uhlíka, výhodnejšie 1 až 7, respektíve 2 až 7 a najvýhodnejšie 1 až 4, respektíve 2 až 4 atómy uhlíka.

Nenasýtený cykloalkyl je cykloalkyl alebo cykloalkenyl obsahujúci 3 až 10 atómov uhlíka, výhodne však cyklopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl.

Aryl alebo aralkyl znamená nižší alkyl alebo alkoxy, ktoré obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, alebo halogénom substituovaný monocyklický aryl alebo aralkyl, napr. fenyl a benzyl, výhodne však nesubstituovaný fenyl alebo benzyl.

V silylovej skupine SiR₃ znamená R nižší alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, konkrétne metyl, etyl, izopropyl, butyl, terc.butyl alebo fenyl, alebo R-substituovaný fenyl, do úvahy tiež prichádzajú najrôznejšie kombinácie nižších alkylov a fenylov, napríklad demetyl-terc.butyl, metyl-diizopropyl, dimetyl-fenyl, dietyl-fenyl, metyl-terc.butyl-fenyl, diizopropyl-(2,6-dimetyl fenyl).

Skupina Q² obsahuje ako alkyl, alkenyl alebo alkinyl skupiny, hydroxy- alebo aminoalkyl, -alkenyl alebo alkinyl skupiny, obsahujúci 1 až 10 atómov uhlíka, respektíve 2 až 10 atómov uhlíka, výhodnejšie však 1 až 4, respektíve 2 až 4 atómy uhlíka. Kyslík hydroxylovej skupiny prípadne nesie jeden substituent, dusík aminoskupiny prípadne nesie dva substituenty tvorené nižšími alkylmi alebo acylmi obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, alebo v prípade dvoch substituentov na dusíku vytvárajú tieto s dusíkovým atómom heterocyklický prípadne substituovaný (napr. alkylom obsahujúcim 1 až 4 atómy uhlíka) nasýtený alebo aromatický kruh, napríklad morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, azetidinyl, pyrolidinyl, ako aromatickú alebo čiastočne hydrogenovanú skupinu pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl alebo azepinyl. Skupina výhodne obsahuje 3 až 6 uhlíkových atómov v kruhu, napr. skupina pyrrolidino, piperidino alebo ftalimido.

Acylovú skupinu predstavujú alkyl-, aryl- alebo aryalkylkarbonyl, alebo tiež alkoxy-, aryloxy- alebo aralkoxykarbonyl, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a aryl má uvedený význam. Halogén predstavuje chlór, bróm, fluór alebo jód.

Cylkoalkyl a -alkenyl ako skupiny Q² obsahujú 3 až 10 atómov uhlíka, výhodne sú to cyklopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl, -heptyl, výhodnejšie cyklopentyl alebo cylohexyl, nesubstituované alebo substituované alkylom (obsahujúcim 1 až 4 atómy uhlíka). Sú to prípadne bicyklické štruktúry, výhodne bicyklo [3.2.0] - alebo -[2.2.1]heptyl, -[4.2.0]alebo -[3.2.1]oktyl alebo-[3.3.1]nonyl alebo zodpovedajúce spiranové štruktúry, prípadne polycyklické, napr. adamantyl.

Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú predovšetkým soli s farmaceutický prijateľnými bázami, ako sú soli kovov, napríklad soli alkalických kovov špeciálne lítne, sodné a draselné, soli kovov alkalických zemín špeciálne vápenaté alebo horečnaté, soli medi, hliníka alebo zinku, tiež soli amónne s amoniakom alebo s primárnymi, sekundárnymi a terciámymi alifatickými, alicyklickými i aromatickými amínmi, kvartéme amóniové soli ako halogenidy, sulfáty a hydroxidy, soli s aminoalkoholmi etanol-, dietanol- a trietanolamínom, tris(hydroxymetyl)aminometanom, 1- a 2-metyl- a 1,1-, 1,2- a 2,2-dimetylaminoetanolom, N-mono- a N,N-dialkylaminoetanoly, N-(hydroxymetyl a etyl)-N,N-etándiaminy, ďalej soli s amino crown étery ako sú kryptáty a heterocyklické amóniové soli ako azetidinium, pyrrolidinium, piperidinium, piperazinium, morfolium, pyrrolium, imidazolium, pyridinium, pyrimidinium, quinolinium a ďalšie.

Zvlášť dobré výsledky boli dosiahnuté pri mono- alebo dimetyl-, mono- alebo dietyl-, mono- alebo diizopropylcsterov, alebo zodpovedajúcich zmesových diesterov, kde Q¹ znamená hydroxyl a Q² znamená nižší alkyl napríklad metyl, etyl, propyl, isopropyl, 2,2-dimetylpropyl alebo butyl, cyklohexyl, 2-hydroxyetyl, 3-hydroxypropyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, (3-dimetylamino) propyl, [3-metyl(pen-tyl)amino]propyl, 5-aminopentyl.

Príklady takýchto zlúčenín sú: monometyl a monoetylester kyseliny (1-hydroxyetyliden)bisfosfónovej, monometylester kyseliny (2,2-dimetyl-l-hydroxypropyliden)bisfosfónovej, monometylester kyseliny [hydroxy(cyklohexyl)metyliden]bisfosfónovej, dimetylester kyseliny (l,2-dihydroxyetyliden)bisfosfonovej, monoetylester kyseliny (l,3-dihydroxypropyliden)bisfosfonovej, monometyl a monoetylester kyseliny (3-amino-l-hydroxypropyliden)bisfosfónovej, monometyl monoetylester kyseliny (4-amino-l-hydroxybutyliden)bisfosfónovej, monometyl a monoisopropylester kyseliny (6-amino-l-hydroxyhexyliden)bisfosfónovej, Ρ,Ρ'-dietylester kyseliny (3-amino-l-hydroxypropyliden)bisfosfónovej,

P,P'-dimetyl a P,P'dietylester kyseliny (4-amino-l-hydroxybutyliden)bisfosfónovej, monometylester kyseliny [(4-dimetylamino)l-hydroxybutylidenjbisfosfónovej, monometylester kyseliny [(3-metyl(pentyl)amino)-l-hydroxypropylidén]bisfosfónovej.

Vynález sa ďalej zaoberá spôsobmi príprav zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré je možné charakterizovať nasledujúcimi krokmi:

a) selektívna hydrolýza tetraesteru kyseliny metylénbisfosfónovej všeobecného vzorca (II) o OR¹

V /P-OR*

Λ tŕ> P-OR’ //\.

” (II), kde Q¹ a Q² majú rovnaký význam ako bolo uvedené, R¹, R², R³ a R⁴ majú rovnaký význam ako bolo uvedené, okrem vodíka, za vzniku

- trieštení zodpovedajúcemu všeobecnému vzorcu (I), kde jedna zo skupín R¹, R², R³ a R⁴ je vodík, pripadne soli tohto trieštení, alebo

- diesteru zodpovedajúcemu všeobecnému vzorcu (I), kde dve zo skupín R¹, R², R³ a R⁴ sú vodík, prípadne soli tohto trieštení, alebo

-monoesteru zodpovedajúcemu všeobecnému vzorcu (I), kde tri zo skupín R¹, R², R³ a R⁴ sú vodík, prípadne soli tohto monoesteru, alebo

b) selektívna esterifikácia kyseliny bisfosfónovej všeobecného vzorca (VII) o OH

V

U* P-OH

V Λ u* _zp-cjh Δ.

(VII), alebo jej soli s kovom, alebo jej amóniové soli, alebo zodpovedajúceho kyslého tetrachloridu, kde Q* a Q² majú rovnaký význam ako bolo uvedené, pôsobením esterifikačného činidla zodpovedajúceho požadovaným skupinám R¹, R², R³ a R⁴, za vzniku

-monoesteru zodpovedajúcemu všeobecnému vzorcu (I), kde tri zo skupín R¹, R², R³ a R⁴ sú vodík, alebo

- diesteru zodpovedajúcemu všeobecnému vzorcu (I), kde dve zo skupín R¹, R², R³ a R⁴ sú vodík, alebo

-trieštení zodpovedajúcemu všeobecnému vzorcu (I), kde jedna zo skupín R¹, R², R³ a R⁴ je vodík, prípadne ester-soli tohto parciálneho esteru, alebo

c) fosfonát všeobecného vzorca (IX) o

Y-CÍJ¹!.!“- P - OR¹

OR^a (IX), sa nechá reagovať s aktivovaným fosfátom alebo hydrofenfosfonátom všeobecného vzorca (X)

R³0 O \ /

P - z

J

R*O (X), kde Y znamená vodík, hydroxyl, halogén alebo inú odštepujúcu sa skupinu, Z znamená vodík, halogén, acyloxy, sulfonyloxy, alkoxy alebo aryloxy a R¹ až R⁴ a Q¹a Q² majú rovnaký význam ako bolo uvedené, lebo Q¹ a Q²tvorí kyslíkatú alebo imino skupinu s dvojitou väzbou, alebo sa (IX) nechá reagovať s fosfitom všeobecného vzorca (X), alebo

d) bisfosfonát všeobecného vzorca (I), kde na mieste Q² je karbaniont, sa nechá reagovať s w-odštepujúcou sa skupinou substituovaného Q², alebo bisfosfonát všeobecného vzorca (I), ktorý miesto Q² nesie odštepujúcu sa skupinu, sa nechá reagovať s w-karbaniontom zodpovedajúcim Q², alebo (Q²-C| )-w-karbaniont sa pripojí Michaelovou adíciou na alkylidenbisfosfonát, alebo

e) bisfosfonit všeobecného vzorca (XI) r^xo t»³ \ / P - CĺPCP-P / \ R“O (ÍR* (xi).

kde R¹, R², R³ a R⁴ a Q¹ a Q² majú rovnaký význam ako vo vzorci (I), lebo zodpovedajúce hydrofenfosfonáty sú oxidované na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a podľa potreby je možné parciálne ester-kyseliny pripravené podľa kroku a) až e) previesť na parciálne ester-soli, alebo pripravené parciálne ester-soli je možné previesť na parciálne ester-kyseliny a/alebo podľa potreby je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) previesť na analógiu všeobecného vzorca (I) hydrolýzou, esterifikáciou alebo transesterifikáciou a/alebo v zlúčenine všeobecného vzorca (I) je možné skupinu Q¹ previesť na inú skupinu Q¹ v medziach ako boli definované.

Podľa jedného zo spôsobov je možné zlúčeniny pripraviť selektívnou hydrolýzou zodpovedajúcich tetraesterov všeobecného vzorca (I). Východiskový tetraester, kde R¹ až R⁴ a Q’ a Q² majú rovnaký význam ako bolo uvedené, je postupne hydrolyzovaný na triester III, diester IV a V a monoester VI. Parciálny ester alebo jeho soľ je možné izolovať a purifikovať extrakciou, frakčnou kryštalizáciou alebo chromatografiou, a ak je to nutné, je možné previesť voľnú kyselinu na soľ alebo soľ na voľnú kyselinu.

Táto reakcia je ukázaná v pripojenej schéme 1 (reakcia prebieha v smere hornej šípky).

Hydrolýzu tetraesteru II je možné previesť kyslo i bázický, termickým štepením a v určitých prípadoch i s použitím vody, alkoholu alebo iných neutrálnych alebo non-neutrálnych transkalkylačných, -silylačných alebo arylačných činidiel. Výhodne prebieha hydrolýza pri teplotách 10 až 150 °C. Vhodnými kyselinami sú bežné anorganické kyseliny, napr. chlorovodíkovú, sírová, fosforečná. Lewisove kyseliny napr., bórtrifluorid eterát, titán tetrachlorid atd’., veľa organických kyselín, ako šťaveľová, mravčia, octová a iné karboxylové kyseliny, metánsulfónová a iné sulfónové kyseliny, napr. toluénsulfónová, ďalej chlórom a fluórom subsituované karboxylové a sulfónové kyseliny, napr. trichlóroctová a trifluórmetansulfónová kyselina a ich vodné roztoky.

Schéma 1

0 OR‘ V	O IJR¹ V	\\/
CJ* \/	\/	Q* P-ll v
c > A , P-OR’	A 11“ ' P-UR^a	A (J^a P-f
D UR*	A O OH	A

II

III

IV

VI vil

Vhodnými bázami sú alkálie, amóniumhydroxidy, amoniak a ich vodné roztoky, mnoho amínov, primáme, sekundárne a terciáme amíny, napr. dietyl-, trietyl-, diisopropyl- a tributylamín, anilín, N- a Ν,Ν-alkyl substituované anilíny a heterocyklické amíny, napr. pyridín, morfolín, piperidín, piperazín atď., a hydrazíny, napr. N,N-dimetylhydrazín. Tiež je možné použiť kyseliny a bázy naviazané na pevný substrát, napr. Amberlity v prítomnosti i v neprítomnosti organických rozpúšťadiel, vody alebo rôznych zmesí rozpúšťadiel.

Esterovú skupinu je možné reakciou s niektorými alkalickými kovmi napr. sodíkom a lítiom, alebo vhodnými anorganickými soľami napr. jodidom sodným, bromidom lítnym, chloridom amónnym a NaBr/PTC, previesť na zodpovedajúcu soľ, napr. sodnú, amónnu a lítnu.

Termické štiepenie prebieha pri teplotách 100 až 400 °C, obyčajne však pri teplotách do 250 °C. Prítomnosť vhodného katalyzátora, napr. kyseliny alebo kyslého roztoku reakciu urýchľuje a umožňuje jej priebeh pri nižších teplotách. Niektoré aktivované substituenty, napr. benzyl allyl, je možné odštiepiť katalitickou redukciou alebo elektrolyticky.

Pre zlepšenie rozpustnosti a kontroly reakčnej teploty je možné použiť ako spolurozpúšťadlo organické interné rozpúšťadlá napr. uhľovodíky, nižšie alkoholy, stabilné ketóny a estery, alkylhalogenidy napr. chloroform, dichlórmetán a -etán, étery, napr. dioxán, dimetoxyetán, diglym, acetonitril a pod.

Kým sú skupiny R¹ až R⁴ v tetraestere všeobecného vzorca (II) rovnaké, hydrolýza prebieha postupne a možno je prerušiť pri maximálnej koncentrácii požadovaného parciálneho esteru.

Pre prípravu špecifickej štruktúry parciálneho esteru je vhodné použiť tetraester všeobecného vzorca (II) s rôznymi esterovými skupinami, ktoré sa líšia rýchlosťou hydrolýzy. Napríklad bolo zistené, že rýchlosť hydrolýzy alkyl a silyl esterov závisí od štruktúry:

silyl > terc. >sec. >prim.

Rýchlosť hydrolýzy je možné ovplyvňovať tiež zmenami veľkosti a tvaru alkylového a silylového substituenta a elektrónovými faktormi. Často je možné kvôli zmene postupnej hydrolýzy v rôznych esterových miestach previesť transesterifikáciu. Metylester je možné napríklad výhodne previesť na zodpovedajúcu kyselinu cez silylester.

Čisté parciálne estery je možné výhodne pripraviť selektívnou hydrolýzou zmesových esterov všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú esterové skupiny zvolené z hľadiska ich hydrolitických vlastností.

Využiteľné sú tiež ďalšie selektívne hydrolytické reakcie známe z chémie fosfátov a monofosfonátov.

Postup hydrolýzy je možné sledovať napríklad chromatograficky alebo s využitím ³¹P-NMR spektroskopie. Reakciu je možné prerušiť pri maximálnom množstve požadovaného parciálneho esteru a produkt izolovať z reakčnej zmesi ako voľnú kyseliny alebo soľ precipitáciou, extrakciou alebo chromatograficky, a soľ je možné previesť na voľnú kyselinu alebo voľnú kyselinu na soľ.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu je možné tiež pripraviť selektívnou esterifikáciou bisfosfónových kyselín podľa uvedenej reakčnej schémy 1 (reakcia prebieha v smere dolných šípok).

Ako východiskový materiál je možné použiť tetrakyselinu všeobecného vzorca (VII) (R¹ až R⁴ = H) voľnú alebo ako soľ, napr. soľ kovu alebo amónnu, alebo zodpovedajúci tetrachlorid fosfónovej kyseliny, a podľa požadovaného výsledku použiť 1 až 4 ekvivalenty vhodného alifatického alebo aromatického alkoholu, alebo zodpovedajúceho aktivovaného alkylačného, silylačného a arylačného činidla napr. ortoesteru, keténacetálu alebo iného vhodného prenosového činidla pre zavedenie alkylových, silylových, a arylových skupín, napr. diazozlúčeniny, aktivované estery karboxylových kyselín, sulfáty a pod. Reakcie zvyčajne prebiehajú v bezvodovom prostredí, výhodne pri teplote 0 až 150 °C, alebo v prítomnosti interného spolurozpúšťadla, pri bode varu tohto rozpúšťadla.

Estery II až IV je možné pripraviť nukleofilnou substitúciou reakciou bisfosfonátového aniónu, často amóniové soli, s organickým halogenidom alebo sulfonátom, alebo kondenzačnou reakciou medzi fosfónovou kyselinou a vhodným alkoholom alebo fenolom za prítomnosti činidla pre odštiepenie vody napr. karbodiimidu.

Čisté parciálne estery, tiež zmesové estery, je možné pripraviť selektívnou esterifikáciou, ak je treba i postupne, tetrakyselín všeobecného vzorca (VII). Využiť je možné aj esterifikáciu známych pôvodne z chémie fosfátov a monofosfátov.

Postup esterifikácie je možné sledovať chronograficky alebo s využitím ^3,P-NMR spektroskopie. Reakciu je možné prerušiť pri maximálnom množstve požadovaného parciálneho estera a produkt izolovať z reakčnej zmesy ako voľnú kyselinu alebo soľ, percipitáciou, extrakciou alebo chromatograficky, získanú soľ je možné previesť na voľnú kyselinu alebo voľnú kyselinu na soľ.

Parciálne estery predkladaného vynálezu je možné tiež pripraviť konštrukciou reťazca P-C-P zo súčastí:

Q* O IJR* \/

Y - C -P /\

Ú“OR“ kde Y znamená vodík, hydroxyl, halogén, alebo inú odštepujúcu sa skupinu, Z znamená halogén, acyloxy sulfonyloxy, alkoxy, alebo aryloxy, R¹ až R⁴ a Q¹ a Q²

majú ten istý význam ako bolo uvedené, prípadne tvorí kyslíkatú alebo imino skupinu s dvojitou väzbou. Ako bázu je možné použiť napríklad hydrid sodný, butyl lítium alebo lítium diizopropylamín. Pred reakciou je nutné neutralizovať prítomné voľné kyslé skupiny vo východiskovom materiáli (jedna zo skupín R¹ až R⁴ = H) dostatočným množstvom bázy. Tiež reaktívne miesta skupín Q¹ a Q² je nutné neutralizovať alebo chrániť chrániacimi skupinami.

Je možné využiť aj Michaelis-Arbuzovú reakciu s fosfitom ako druhý reakčný komponent, alebo Michaelis-Beckerovú reakciu, v ktorej Zje vodík.

V niektorých prípadoch je možné Q² zaviesť výmenou reakcií, oxidácií alebo redukcií. Pri tvorbe hydroxylu je možné vyjsť z vodíka, halogénu alebo aminoskupiny, pri tvorbe aminoskupiny je možné vyjsť z halogénu alebo hydroxylu, pri tvorbe vodíka je možné vyjsť z halogénu a pri tvorbe halogénu z vodíka. Ďalej je možné Q² do molekuly zaviesť reakciou bisfosfonátového karbaniontu s komponentom Q², ktorý je w-substituovaný odštepujúcou sa skupinou, alebo analogickou reakciou zahrnujúcou Chalogén alebo inou odštepujúcou sa skupinou, kde reakčný komponent Q² je w-karbaniont.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu je možné ďalej pripraviť Michaelovou adíciou na alkylidénfosfonáty, ktorá je uvedená v EP patentovej žiadosti 0 221 611.

Estery tohto vynálezu je možné pripraviť i oxidáciou štruktúry P-C-P v nižšom oxidačnom stupni:

XIII kde R¹ až R⁴ a Q¹ a Q² majú rovnaký význam ako bolo uvedené a fosfonitová štruktúra existuje v rovnováhe so štruktúrou hydrofenfosfonátu. Vhodné sú všetky všeobecné oxidačné činidlá alebo ich roztoky, napr. peroxid vodíka, perhalogenované zlúčeniny, peroxykyseliny, permanganát a pod.

Parciálne estery bisfosfónových kyselín predloženého vynálezu je možné ďalej pripraviť z iných parciálnych esterov intra- alebo intermolekulámou výmenou.

Východiskové tetraestcry II a zodpovedajúce tetrakyseliny IV v uvedených reakciách je možné pripraviť podľa postupov známych z literatúry konštrukciou reťazca P-C-P zo súčastí, napr. aplikáciou už opísanej Mechaelis-Beckerovej, Michaelis-Arbuzovej alebo karbaniontovej reakcie, tiež postupne. Pri výrobe R¹ až R⁴ bisfosfonátu je nutné uvažovať so štruktúrou požadovaného parciálneho esteru a pri ich zavádzaní vhodne substituovať reťazec P-C-P alebo jeho anión napr. alkyláciou alebo adíciou. Pri príprave parciálneho esteru je možné vzniknuté tetraestery, pokiaľ je to nutné, previesť pomocou výmenných reakcií na iné vhodné tetraestery. Skupiny OR¹ až OR⁴ je možné vymeniť priamo alebo cez zodpovedajúci fosfono-chlorid, alebo inými známymi postupmi.

Opticky aktívne parciálne estery je možné najvýhodnejšie pripraviť s využitím známych opticky aktívnych zlúčenín napr. opticky aktívnych alkoholov pri prípravách uvedených východiskových materiálov,

SK 281788 Β6 intermendiantov a konečných produktov, alebo pri výmenných reakciách.

Vlastnosti zlúčenín tohto vynálezu boli testované nasledujúcimi súbormi testov.

Najprv boli stanovené fyzikálno-chemické vlastnosti zlúčenín tohto vynálezu na základe tvorby kryštálov kalcium fosfátu a schopnosti inhibovať precipitáciu [Shinoda a kol. (Calc Tiss Int 1983; 35 : 87) a Jung a kol., (Calc Tiss Res 1973; 11 : 269)] (tabuľka 1).

Ďalej bola stanovená schopnosť inhibovať kostnú resorpciu stimulovanú paratyroidným hormónom in vitro - na hornej časti myššej lebky (calvaria) a schopnosť inhibovať kostnú resorpciu indukovanú retinoidmi na tyroparatyroidectomovaných krysách in vivo [Reynolds & Dingle (Cals Tiss Res 1970;: 339) a Trechsel a kol. (J. Clin Invest 1987; 80:1979)] (tabuľka 2).

Tabuľka 1: Účinok bisfosfonátov a ich derivátov na hydroxy apatit

Zlúčenina	Spojivosť, Ki pm	Inhibícia rastu
clodronát	1,3	+++
etidronát	0,9	+++
(1 -hydroxypentyliden)bisfosfonát	2,5	+++

monoisopropyl-( 1 -hydroxyetylidén)bisfosfonát 7,3+++ monoisopropyl-( 1 -hydroxypentylidén)bisfosfonát 15,4++ monoisopropyl-( 1 -hydroxypentvlidénlbisfosfonát 11.8+++ +++ = úplná inhibícia pri 100 μΜ ++ = takmer úplná inhibícia pri 100 μΜ + = slabá inhibícia pri 100 μΜ

Tabuľka 2: Antiresorpčná aktivita

Inhibícia resorpcie (%)

100 pm	1000 pm	150 pmol/kg
in vitro		in vitro
clodronát 43	ND	64
(1 -hydroxypentylidén)-
bisfosfonát 56	ND	ND
monometyl-(l-hy-
droxypentylidén)-
bisfosfonát 7	47	52

ND = nenastavené

Z tabuliek sú viditeľné dobré vlastnosti zlúčenín tohto vynálezu, obzvlášť ich lepší pomer vivoantiresorpčnej aktivity.

Parciálne estery substituovaných bisfosfónových kyselín všeobecného vzorca (I) je možné použiť ako liečivá priamo, alebo ako farmaceutický prijateľné soli, napr. alkalické alebo amónne. Tieto soli je možné pripraviť reakciou ester-kyselín so zodpovedajúcimi anorganickými alebo organickými bázami. Podľa reakčných podmienok je možné ester-soli pripraviť priamo uvedenými reakciami.

Nové zlúčeniny I tohto vynálezu je možné podávať enterálne aj parenterálne. Vhodné sú všetky zvyčajné formy podávania, tablety, tobolky, granuly, sirupy, roztoky, implantáty a suspenzie. Je možné použiť tiež všetky prísady pri výrobe, rozpúšťaní a podávaní prípravku, stabilizátory, činidlá ovplyvňujúce viskozitu, disperzné činidlá a pufre.

Uvedené prísady sú napr. tartarátový a citrátový pufor, alkoholy, EDTA a iné netoxické komplexotvomé činidlá, pevné a kvapalné polyméry a iné sterilné substráty, škrob, laktóza, manit, metylcelulóza, masiek, kyseliny kremičité, mastné kyseliny, želatína, agar-agar, kalcium fosfát, magnézium stearát, živočíšne a rastlinné tuky a prípadne aromatické látky a sladidlá.

Dávkovanie závisí od rôznych faktorov, napríklad od spôsobu podávania, druhu, veku a individuálnych podmienok. Denné dávky sú 0,1 až 100 mg, zvyčajne 1 až 100 mg na osobu, je možné ich podávať naraz alebo rozdelene na niekoľko dávok.

Nasleduje príklad zloženia tobolky a tablety:

Tobolka
účinná zložka škrob magnézium stearát	mg/tobolka 10,0 mg 20,0 mg 1,0 mg
Tableta
	mg/tableta
účinná zložka	40,0 mg
mikrokryštalická
celulóza	20,0 mg
laktóza	67,0 mg
škrob	10,0 mg
mastek	4,0 mg
magnézium stearát	1,0 mg

Na lekárske účely je možné pripraviť prípravky pre intramuskuláme alebo parenterálne použitie, napr. iníuzny koncentrát, ktorý ako prísadu obsahuje sterilnú vodu, fosfátový pufor, NaCl, NaOH alebo HC1 alebo iné zvyčajné farmaceutické prísady.

Zlúčeniny tohto vynálezu vo forme ester-kyselín sú kvapalné alebo voskovité látky, obyčajne rozpustné v organických rozúšťadlách, niekedy vo vode. Ester-soli sú pevné kryštalické alebo práškovité látky obyčajne rozpustné vo vode, niekedy v organických rozpúšťadlách, niektoré štruktúrne typy sa zle rozpúšťajú v akýchkoľvek rozpúšťadlách. Zlúčeniny a ich neutrálne roztoky sú pri laboratórnej teplote veľmi stabilné.

Štruktúru týchto zlúčenín je možné ľahko overiť pomocou ’H-, ¹³C- a ³¹PNMR-spektroskopie a FAB-hmotovej spektroskopie, alebo po silylácii pomocou EI-hmotovej spektroskopie. Na stanovenie koncentrácie a nečistoty je veľmi vhodná ³¹P-NMR-spektroskopia (85 % H3PO4 d= 0). Pre poláme zlúčeniny je možné použiť ionexovú a excluznú HPLC a pre tetraestery a silylované deriváty ester-kyselín GLC alebo GC/MS. Sodík a ďalšie kovy prítomné v zlúčeninách sa stanovujú oddelene, rovnako ako obsah kryštalickej vody. Pri soliach amínov sa stanovuje dusík.

Nasledujúce príklady ilustrujú vynález (bez toho aby ho akokoľvek obmedzovali).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava východiskových látok

Príklad A

Príprava tetrametylesteru kyseliny (1-hydroxyetylidén)bisfosfónovej

Dimetylfosfit (0,047 mólu) a dibutylamín (0,0026 mólu) boli rozpustené v diizopropyléteri a k roztoku bol pridaný dimetylacetylfosfonát (0,047 mólu) pri 0 °C. Roztok bol miešaný pri 0 °C 4 hodiny a potom celý deň pri

SK 281788 Β6 laboratórnej teplote. Produkt bol odfiltrovaný, premytý diizopropyléterom a sušený. Výťažok 8,3 g (67 % ^3IP-NMR22,95 pm; CDC1₃).

Východiskový dimetylacetylfosfonát možno pripraviť nasledujúcim postupom:

Do acetylchloridu (0,31 mólu) bol pomaly pridaný trimetylfosfit (0,3 mólu) pri 0 °C. Zmes bola miešaná 5 hodín pri 0 °C a ponechaná cez noc pri laboratórnej teplote. Produkt bol predestilovaný pri zníženom tlaku, b. v. 96 - 100 °C/9 mm Hg. Výťažok 39 g (86 %)

Obdobným spôsobom je možné pripraviť: P,P-dimetyl-p',p'-dietylester kyseliny (1-hydroxyetylidén)bisfosfónovej z dimetylacetylfosfonátu a dietylfosfitu (³¹P-NMR 20,54/23,32 ppm, J = 39,4 Hz; CDC1₃). P,P-dimetyl-p',p’-bis(trimetylsilyl)ester kyseliny (1-hydroxyetylidénjbisfosfónovej z dimetylacetylfosfonátu a bis(trimetylsilyl)fosfitu (³¹P-NMR 2,89/12,93 ppm, J = 44,1 Hz; CDCh).

P,P'-dimetyl-p,p'-bis(trimetylsilyl)ester kyseliny (1-hydroxyetylidén)bisfosfónovej z metyl((trimetylsilyl)acetylfosfonátu a metyl(trimetylsilyl)fosfitu (³¹P-NMR -0,50 ppm, CDClj).

P,P-dimetyl-p',p'-dietylester kyseliny (1-hydroxypentyliden)bisfosfónovej z dimetylpentanoylfosfonátu a dietylfosfitu (^3IP-NMR 20,9/23,39 ppm, J = 37,0 Hz; CDCI3).

P,P-dimetyl-p',p'-diisopropylester kyseliny (1-hydroxypentyliden)bisfosfónovej z dimetylpentanoylfosfonátu a diisopropylfosfitu (³¹P-NMR 16,63/21,56 ppm, J = 41,0 Hz; CDClj).

Tetrametylester kyseliny (l-hydroxypentyliden)bisfosfonovej z dimetylpentanoylfosfonátu dimetylfosfitu (³¹P-NMR 20,62 ppm, CDClj).

Tetrametylester kyseliny (l-hydroxy-2,2-dimetylpropylidenjbisfosfónovej z dimetylpivaloylfosfonátu a dimetylfosfitu (³¹P-NMR 23,80 ppm, CDC1₃).

P,P-dimetyl-p',p'-dietylester kyseliny (l-hydroxy-2,2-dimetylpropyliden)bisfosfónovej z dimetylpivaloylfosfonátu a dietylfosfitu (³¹P-NMR 20,57/23,46 ppm, J = 31,3 Hz; CDClj).

Tetrametylester kyseliny [hydroxy(cyklohexyl)metylidenjbisfosfónovej z dimetylcyklohexanoylfosfonátu a dimetylfosfitu (³¹P-NMR 23,13 ppm, CDCI3).

Ďalej je možné pripraviť: P,P-dimetyl-p',p'-diisopropylester kyseliny(l-hydroxyetylidenjbisfosfónovej z diisopropylacetylfosfonátu a dimetylfosfitu (³¹P-NMR 18,69/23,73 ppm, J=40,4 Hz; CDClj).

P,P-dimetyl-p',p'-diisopropylester kyseliny (1-hydroxyetyliden)bisfosfónovej z diisopropylacetylfosfonátu a dietylfosfitu (³¹P-NMR 16,55/18,95 ppm, J=41,7 Hz; CDClj).

P,P-dimetyl-p',p'-diisopropylester kyseliny (1-hydroxypentylidenjbisfosfónovej z diisopropylfosfonátu a dimetylfosfitu (³¹P-NMR 16,63/21,56 ppm, J=41,0 Hz; CDClj).

P,P-dimetyl-p',p'-dibutylester kyseliny (1-hydroxyetyliden)bisfosfónovej z dibutylacetylfosfonátu a dimetylfosfitu (³¹P-NMR 20,40/23,33 ppm, J=40,l Hz; CDClj).

P,P-dietyl-p',p'-diisopropylester kyseliny (1-hydroxypentyliden)bisfosfónovej z diisopropylpentanoylfosfonátu a dietylfosfitu.

P-etyl-[P, P',P'-tris(trimetylsilyl)]ester kyseliny [(4-dimetylamino) l-hydroxybutyliden]bisfosfónovej z bis (trimetylsilyl) (4-dimetylamino)butanoylfosfonátu a etyl(trimetylsilyl)fosfitu.

P-metyl-[P, P',P'-tris(trimetylsilyl)]ester kyseliny [(3-metyl(pentyl)amino)-l-hydroxybutylidén]bisfofonovej z metyl(trimetylsilyl) [3-metyl(pentyl)amino]propanoylfosfonátu a bis(trimetylsilyl)fosfitu.

Príklad B

Príprava tetrametylesteru kyseliny (1-hydroxypentylidén)bisfosfónovej

Zmes kyseliny (l-hydroxypentlidén)bisfosfónovej (0,1 molu) a ortomravenčanu metylnatého (0,5 molu) bola zahrievaná 6 hodín pri 100 °C. Potom boli metanol vzniknutý v reakcií a nezreagovaný ortomravčan oddestilované. Zvyšok bol tetrametylester, výťažok 25 g (82 %, ³¹P-NMR 20,62 ppm; CDClj).

Podobným spôsobom je možné pripraviť: Tetrametylester kyseliny (l-hydroxyetylidén)bisfosfónovej (³¹P-NMR 22,95 ppm; CDClj).

Tetrametylester kyseliny (l-hydroxy-2,2-dimetylpropylidén)bisfosfónovej (³¹P-NMR 23,80; CDC1₃).

Tetrametylester kyseliny (4-amino-l-hydroxybutylidén)bisfosfónovej.

Tetrametylester kyseliny (3-amino-l-hydroxypropylidén)bisfosfónovej.

Tetraetylester kyseliny (3-amino-l-hydroxypropylidén)bisfosfónovej.

Tetrametylester kyseliny [3-(dimetylamino)-l-hydroxypropylidén)bisfosfónovej.

Tetraetylester kyseliny (6-amino-l-hydoxyhexylidén)bisfosfónovej (^3,P-NMR23,1 ppm; CDClj).

Tetrametylester kyseliny (6-amino-l-hydroxyhexylidénjbisfosfónovej.

Tetraetylester kyseliny [3-(dimetylamino)-l-hydroxypropylidén)bisfosfónovej.

Tetrametylester kyseliny [(3-benzyloxykarbonylamino)-l-hydroxypropylidénjbisfosfónovej.

Tetraetylester kyseliny [(3-benzyloxykarbonylamino)-l-hydroxypropylidénjbisfosfónovej.

Príklad C

Príprava tetrametylesteru kyseliny (l-hydroxy-2,2-dimetylpropylidén)bisfosfónovej

Do roztoku trimetylfosfitu (0,1 molu) a dimetyl fosfitu (0,1 molu) v chloroforme bol pomaly pridaný pivaloylchlorid (0,1 molu) rozpustený v chloroforme pri 0 ^DC. Zmes bola zohrievaná na 80 “C 10 hodín. Potom bolo rozpúšťadlo odparené za zníženého tlaku a produkt zrazený pridaním diizopropyléteru. Výťažok 24 g (80 %, ³¹P-NMR 23,80 ppm; CDCI3).

Podobným spôsobom je možné pripraviť: Tetrametylester kyseliny [4-(N-ftalimidyl)-l-hyroxybutylidenjbisfosfónovej (³¹P-NMR 19,90 ppm; CDC1₃). Tetraetylester kyseliny [3-(N-ftalimidyl)-l-hydroxypropylidénjbisfosfónovej.

Príklad 1

Príprava Ρ',Ρ'-díísopropylesteru kyseliny (1-hydroxyetylidén)bisfosfónovej a jeho dvojsodnej soli

Do roztoku P,P-dimetyl-P',P-diisorpopylesteru kyseliny (l-hydroxyetylidén)bisfosfónovej (0,02 molu) a jodidu sodného (0,04 molu) v acetonitrile bol pomaly pridaný trimetylchlorsilan (0,42 molu) pri laboratórnej teplote. Zmes bola miešaná 2 hodiny a rozpúšťadlo odparené pri zníženom tlaku. Suchý zvyšok bol rozpustený v malom množstve teplej vody a zalkalizovaný zriedeným

Ρ,Ρ'-dietylester kyseliny (3-amino-l-hydroxypropylidén)bisfosfónovej z Ρ,Ρ'-dimetylesteru [(3-benzyloxykarbonylamino)-1 -hydoxypropylidénjbisfosfónovej kyseliny.

Ρ,Ρ'-dimetylester kyseliny (4-amino-l-hydroxybutylidén)bisfosfónovej z Ρ,Ρ'-dimetylesteru [(4-benzyloxykarbnylamino) 1 -hydroxybutylidénjbisfosfónovej kyseliny.

Príklad 11

Príprava monoetylesteru kyseliny [(4-dimetylamino)-l-hydroxybutylidénjbisfosfónovej ajehotrojsodnej soli

Zmes P-etyl-[P,P',P'-tris(trimetylsilyl)esteru kyseliny [(4-dimetylamino)-l-hydroxybutylidénjbisfosfónovej (0,01 molu) a zriedenej kyseliny chlorovodíkovej bola miešaná pri 0 °C 0,5 hodiny. K prefiltrovanému roztoku bol pridaný zriedený roztok hydroxidu sodného (v nadbytku 0,02 molu) a produkt bol zrazený etanolom.

Podobným spôsobom je možné pripraviť monometylester kyseliny [(3-metyl(pentyl)amino)-l-hydroxypropylidénjbisfosfónovej.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty kyseliny bisfosfónovej všeobecného vzorca (I)

O OR*

V

Q» P-OR²

V Λ riar d_ rjR³

JR* (1).

kde R¹, R², R³ a R⁴ sú nezávisle priame alebo rozvetvené C₁__lo alkyly alebo vodík, pričom vo vzorci (I) najmenej jedna zo skupín R¹, R², R³ a R⁴ je vodík a najmenej jedna zo skupín R¹, R², R³ a R⁴ je iná ako vodík, Q¹ znamená vodík alebo hydroxy 1,

Q² znamená priamy alebo rozvetvený C|._lo alkyl, C₃.,o cykloalkyl, C₂.i₀ hydroxyalkyl alebo C₂.i₀ aminoalkyl, kde amino je prípadne substituované jedným alebo dvoma Cm alkylmi, a stereoisoméry týchto zlúčenín, geometrické a opticky aktívne, rovnako ako ich farmaceutický prijateľné soli.
2. Deriváty kyseliny bisfosfónovej podľa nároku 1, kde jeden alebo dva R¹ až R⁴ je metyl, etyl alebo izopropyl.
3. Deriváty kyseliny bisfosfónovej podľa nároku 1 alebo 2, kde Q² je metyl, etyl, propyl, izopropyl, 2,2-dimetylpropyl, butyl, cyklohexyl, 2-hydroxyetyl, 3-hydroxypropyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, (3-dimetylamino)propyl alebo 5-aminopentyl.
4. Deriváty kyseliny bisfosfónovej podľa nároku 1, ktorými sú mono- alebo dimetyl, mono- alebo dietyl, mono- alebo diizopropyl estery kyseliny [(4-metyl(pentyl)amino)-l-hydroxybutylidén]bisfosfónovej.
5. Deriváty kyseliny bisfosfónovej podľa nároku 1, ktorými sú monometyl a monoetylester kyseliny (1-hydroxyetylidénjbisfosfónovej, monometylester kyseliny (1-hydroxypentylidénjbisfosfónovej, dimetyl a dietylester kyseliny (1-hydroxyetylidén) bisfosfónovej, monometylester kyseliny (2,2-dimetyl-l-hydroxypropylidén)bis-fosfónovej, monometylester kyseliny [hydroxy(cyklohexyl) metylidén] bisfosfónovej, monoetylester kyseliny (1,3-dihydroxy-propylidénjbisfosfónovej, monometyl a monoetylester kyseliny (3-amino-l-hydroxypropylidén)bisfosfónovej, monometyl a monoetylester kyseliny (4-amino-l-hydroxy-butylidén)bisfosfónovej, monometyl a monoizopropylester kyseliny (6-amino-l-hydroxyhexylidénjbisfosfónovej,

Ρ,Ρ'-dimetyl a Ρ,Ρ'-dietylester kyseliny (3-amino-l-hydroxypropylidénjbisfosfónovej,

Ρ,Ρ'-dimetyl a Ρ,Ρ'-dietylester kyseliny (4-amino-l-hydroxybutylidénjbisfosfónovej, monoetylester kyseliny [(4-dimetylamino)-l-hydroxybutylidénjbisfosfónovej, monometylester kyseliny [(3-metyl(pentyl)amino]-l-hydroxypropylidén] bisfosfónovej.
6. Spôsob prípravy derivátov kyseliny bisfosfónovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje

a) selektívnu hydrolýzu tetraesteru kyseliny metylénbisfosfónovej všeobecného vzorca (II) o OR*

V tr* p-or³ //\

O [JR* (Π), kde Q¹ a Q² majú rovnaký význam ako v nároku 1, a R¹, R², R³ a R⁴ sú nezávisle Cmo alkyl, s podmienkou, že jedna až tri zo skupín , R¹, R², R³ a R⁴ sú tri C_M alkylsilyl, za vzniku triesteru zodpovedajúceho všeobecnému vzorcu (I), kde jedna zo skupín R¹, R², R³ a R⁴ je vodík, prípadne soli tohto triesteru, alebo za vzniku diesteru zodpovedajúceho všeobecnému vzorcu (I), kde dve zo skupín R¹, R², R³ a R⁴ sú vodík, prípadne soli tohto triesteru, alebo za vzniku monoesteru zodpovedajúceho všeobecnému vzorcu (I), kde tri zo skupín R¹, R², R³ a R⁴ sú vodík, prípadne soli tohto monoesteru, alebo

b) selektívnu esteriflkáciu kyseliny bisfosfónovej všeobecného vzorca (VII)

O OH (VII) alebo jej soli s kovom, alebo jej amóniovej soli, alebo zodpovedajúceho kyslého tetrachloridu, kde Q¹ a Q² majú rovnaký význam ako v nároku 1, pôsobením esterifikačného činidla zodpovedajúceho požadovaným skupinám R¹, R², R³ a R⁴, za vzniku

- monoesteru zodpovedajúceho všeobecnému vzorcu (I), kde tri zo skupín R¹, R², R³ a R⁴ sú vodík, alebo

- diesteru zodpovedajúceho všeobecnému vzorcu (I), kde dve zo skupín R¹, R², R³ a R⁴ sú vodík, alebo

-triesteru zodpovedajúceho všeobecnému vzorcu (I), kde jedna zo skupín R¹, R², R³ a R⁴ je vodík, prípadne esterové soli tohto parciálneho esteru, alebo

c) fosfonát všeobecného vzorca (IX) o

Y-CQ*Q“- P - OR*

OR^a (IX) sa nechá reagovať s aktivovaným fosfátom alebo hydrogenfosfátom všeobecného vzorca (X) r’o o \ // P - z / R'O (X), kde Y znamená vodík, hydroxyl, halogén alebo inú odštepujúcu sa skupinu, Z znamená vodík, halogén, acyloxy, sulfonyloxy, alkoxy alebo aryloxy a R¹ až R⁴ a Q¹a Q² majú rovnaký význam ako v nároku 1, alebo Q¹ a Q²tvorí kyslíkovú alebo iminoskupinu s dvojitou väzbou, alebo zlúčenina vzorca (IX) sa nechá reagovať s fosfitom všeobecného vzorca (X), alebo

d) bisfosfonát všeobecného vzorca (I), kde na mieste Q² je karbanión, sa nechá reagovať s ω-odštepujúcou sa skupinou substituovaného Q², alebo bisfosfonát všeobecného vzorca (I), ktorý namiesto Q² nesie odštepujúcu sa skupinu, sa nechá reagovať s ω-karbaniónom zodpovedajúcim Q², alebo (Q²-Ci)-m-karbanión sa pripojí Michaelovou adíciou na alkylidénbisfosfonát, alebo

e) bisfosfonit všeobecného vzorca (XI) r* o or·³ \ / p - co*tr*-p / \ m

kde R¹, R², R³ a R⁴ a Q¹ a Q² majú rovnaký význam ako vo vzorci (I), alebo zodpovedajúce hydrogenfosfonáty, sú oxidované na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a prípadne je možné parciálne estery kyselín pripravené podľa krokov a) až e) premeniť na parciálne estery solí, alebo tieto parciálne estery solí premeniť na parciálne estery kyselín, a/alebo je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) premeniť na analógy derivátov všeobecného vzorca (1) hydrolýzou, esterifikáciou alebo transesterifikáciou a/alebo v zlúčenine všeobecného vzorca (I) je možné skupinu Q¹premeniť na inú skupinu Q* v rozsahu v akom bola definovaná.
7. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú zložku obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.