FI89364C - Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89364C FI89364C FI906294A FI906294A FI89364C FI 89364 C FI89364 C FI 89364C FI 906294 A FI906294 A FI 906294A FI 906294 A FI906294 A FI 906294A FI 89364 C FI89364 C FI 89364C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ester
- formula
- bisphosphonic acid
- hydrogen
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 title 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 1
- -1 monoethyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VPCMJWWQHJXTME-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-[hydroxy(methoxy)phosphoryl]pentyl]phosphonic acid Chemical compound CCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(=O)OC VPCMJWWQHJXTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 3
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N ubiquinone-2 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims description 2
- QCQQBPSFMMILOV-UHFFFAOYSA-N (1-dimethoxyphosphoryl-1,2-dihydroxyethyl)phosphonic acid Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)(CO)P(O)(O)=O QCQQBPSFMMILOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYOSIVKLOCEGCI-UHFFFAOYSA-N [1-[ethoxy(hydroxy)phosphoryl]-1,3-dihydroxypropyl]phosphonic acid Chemical compound CCOP(O)(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CCO MYOSIVKLOCEGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNKIPCDEDILVPV-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-[hydroxy(propan-2-yloxy)phosphoryl]pentyl]phosphonic acid Chemical compound CCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(=O)OC(C)C HNKIPCDEDILVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 56
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QGLGFSYSGKZIMF-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphonopentyl)phosphonic acid Chemical compound CCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O QGLGFSYSGKZIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- RJTQMWKXFLVXPU-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylethanone Chemical compound COP(=O)(OC)C(C)=O RJTQMWKXFLVXPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QQSYWTQXIMHBPO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(dimethoxyphosphoryl)-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)(C(C)(C)C)P(=O)(OC)OC QQSYWTQXIMHBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQEKGWRRNULYAL-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(dimethoxyphosphoryl)ethanol Chemical compound COP(=O)(OC)C(C)(O)P(=O)(OC)OC KQEKGWRRNULYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNEDIWZWJYNPAW-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(dimethoxyphosphoryl)pentan-1-ol Chemical compound CCCCC(O)(P(=O)(OC)OC)P(=O)(OC)OC QNEDIWZWJYNPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPJDQLAWUILHMW-UHFFFAOYSA-N 1-di(propan-2-yloxy)phosphorylethanone Chemical compound CC(C)OP(=O)(C(C)=O)OC(C)C KPJDQLAWUILHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAJLRCGCJKAMEZ-UHFFFAOYSA-N COP(OC)(=O)C(CCCC)(O)P(OC)(OC)=O.[Na].[Na].[Na] Chemical compound COP(OC)(=O)C(CCCC)(O)P(OC)(OC)=O.[Na].[Na].[Na] LAJLRCGCJKAMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007014 Michaelis-Becker reaction Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZPOVJAAHMUIMK-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-[hydroxy(methoxy)phosphoryl]ethyl]phosphonic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(C)(O)P(O)(O)=O YZPOVJAAHMUIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEFNOLYDRKQHRK-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-[hydroxy(propan-2-yloxy)phosphoryl]ethyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)OP(O)(=O)C(C)(O)P(O)(O)=O LEFNOLYDRKQHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GMFZHVCNATWYAN-UHFFFAOYSA-N (1-diethoxyphosphoryl-1-hydroxyethyl)phosphonic acid Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)(O)P(O)(O)=O GMFZHVCNATWYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEXHBXHVYROGJB-UHFFFAOYSA-N (1-dimethoxyphosphoryl-1-hydroxyethyl)-methoxyphosphinic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(C)(O)P(=O)(OC)OC XEXHBXHVYROGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHRWIGPGJVGWDM-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-2,2-dimethyl-1-phosphonopropyl)phosphonic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MHRWIGPGJVGWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RJDQJOMRNWNHSM-UHFFFAOYSA-N (6-amino-1-dimethoxyphosphoryl-1-hydroxyhexyl)-methoxyphosphinic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(O)(P(=O)(OC)OC)CCCCCN RJDQJOMRNWNHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- YMOJUZRGXNRXAD-UHFFFAOYSA-N (cyclohexyl-hydroxy-phosphonomethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)C1CCCCC1 YMOJUZRGXNRXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJKLRXLQSSRZCF-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diethoxyphosphoryl)-3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(O)(CCN(C)C)P(=O)(OCC)OCC YJKLRXLQSSRZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSCRUIOOYUFYIU-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(dimethoxyphosphoryl)-3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)(P(=O)(OC)OC)CCN(C)C FSCRUIOOYUFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKQIEKJBLZCYEB-UHFFFAOYSA-N 1-[methoxy(trimethylsilyloxy)phosphoryl]ethanone Chemical compound COP(=O)(C(C)=O)O[Si](C)(C)C KKQIEKJBLZCYEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHDZCLBNNYAHJ-UHFFFAOYSA-N 1-dibutoxyphosphorylethanone Chemical compound CCCCOP(=O)(C(C)=O)OCCCC RWHDZCLBNNYAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(methylamino)ethanol Chemical class CNC(CO)NC RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- PFGHQFHSCSBJBK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,1-bis(diethoxyphosphoryl)propan-1-ol Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(O)(CCN)P(=O)(OCC)OCC PFGHQFHSCSBJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHEDKAIHVPUJKV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,1-bis(dimethoxyphosphoryl)propan-1-ol Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)(CCN)P(=O)(OC)OC XHEDKAIHVPUJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQBCKUMJBSAACX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,1-bis(dimethoxyphosphoryl)butan-1-ol Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)(P(=O)(OC)OC)CCCN QQBCKUMJBSAACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRWTFHHEXFOPO-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,1-bis(diethoxyphosphoryl)hexan-1-ol Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(O)(P(=O)(OCC)OCC)CCCCCN PWRWTFHHEXFOPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RZOVWGXLFWDAOA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C([Si](C)(C)C)Cl Chemical compound CC(C)(C)C([Si](C)(C)C)Cl RZOVWGXLFWDAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKNKGWOEVWDQM-UHFFFAOYSA-N CCCCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound CCCCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O UWKNKGWOEVWDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKHUOJAIVXDOAY-UHFFFAOYSA-N CCOP(=O)(C(CC(=C)O)(O)P(=O)(O)O)O Chemical compound CCOP(=O)(C(CC(=C)O)(O)P(=O)(O)O)O DKHUOJAIVXDOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- HQUKZALCRHAZNS-UHFFFAOYSA-N COP(OC)(=O)C(C)(O)P(OC)(OC)=O.[Na] Chemical compound COP(OC)(=O)C(C)(O)P(OC)(OC)=O.[Na] HQUKZALCRHAZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical class C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- DPSHWNVRGMSSQJ-UHFFFAOYSA-N OC(CCCC)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O.C(C)(C)OP(O)(=O)C(CCCC)(O)P(O)(O)=O Chemical compound OC(CCCC)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O.C(C)(C)OP(O)(=O)C(CCCC)(O)P(O)(O)=O DPSHWNVRGMSSQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N P(O)(OCOP(O)=O)=O Chemical class P(O)(OCOP(O)=O)=O KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIDXUTJEPHIICO-UHFFFAOYSA-N [1-[butoxy(hydroxy)phosphoryl]-1-hydroxyethyl]phosphonic acid Chemical compound CCCCOP(O)(=O)C(C)(O)P(O)(O)=O OIDXUTJEPHIICO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKJJLTFAHCCMBV-UHFFFAOYSA-N [1-[ethoxy(hydroxy)phosphoryl]-1-hydroxypentyl]phosphonic acid Chemical compound CCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(=O)OCC IKJJLTFAHCCMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXPGBHYRRIXLOW-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-[hydroxy(methoxy)phosphoryl]-2,2-dimethylpropyl]phosphonic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(O)(C(C)(C)C)P(O)(O)=O RXPGBHYRRIXLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISSBXJIEWHMKGU-UHFFFAOYSA-N [3-amino-1-[ethoxy(hydroxy)phosphoryl]-1-hydroxypropyl]phosphonic acid Chemical compound CCOP(O)(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CCN ISSBXJIEWHMKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVINKDOZGSXDKX-UHFFFAOYSA-N [4-amino-1-hydroxy-1-[hydroxy(methoxy)phosphoryl]butyl]phosphonic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CCCN LVINKDOZGSXDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJXNCYVVPRSQNB-UHFFFAOYSA-N [6-amino-1-hydroxy-1-[hydroxy(methoxy)phosphoryl]hexyl]phosphonic acid Chemical compound COP(O)(=O)C(O)(P(O)(O)=O)CCCCCN WJXNCYVVPRSQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- TVYLOQJEHUAACN-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl) hydrogen phosphite Chemical compound C[Si](C)(C)OP(O)O[Si](C)(C)C TVYLOQJEHUAACN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- VYANKHDEGZMIHL-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl(dimethoxyphosphoryl)methanone Chemical compound COP(=O)(OC)C(=O)C1CCCCC1 VYANKHDEGZMIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJLCDYRUQOOBIF-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl-bis(dimethoxyphosphoryl)methanol Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)(P(=O)(OC)OC)C1CCCCC1 RJLCDYRUQOOBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFORZJQPTUSMRL-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl hydrogen phosphite Chemical compound CC(C)OP(O)OC(C)C NFORZJQPTUSMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- GWBBVOVXJZATQQ-UHFFFAOYSA-L etidronate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].OP(=O)([O-])C(O)(C)P(O)([O-])=O GWBBVOVXJZATQQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O hydron;pyrimidine Chemical class C1=CN=C[NH+]=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical class [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002560 ketene acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- NOKNOJRHQWBSIC-UHFFFAOYSA-N methyl trimethylsilyl hydrogen phosphite Chemical compound COP(O)O[Si](C)(C)C NOKNOJRHQWBSIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N phosphonous acid Chemical group OPO XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical class C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010555 transalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5537—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
89364
Menetelmä uusien, farmakologisesti käyttökelpoisten metyleenibisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien metyleenibisfosfonihappo-johdannaisten, erityisesti uusien alkyyli- tai aminoalkyy-lisubstituoitujen metyleenibisfosfoniesterihappojen ja -esterisuolojen, valmistamiseksi.
Useissa julkaisuissa on kuvattu metyleenibisfosfonihappoja, niiden suoloja tai joitakin tetraestereitä, mutta vain harvoja mainintoja on vastaavista vajaaestereistä, tri-, di- ja monoestereistä.
Metyleenibisfosfonihappojen tetraestereiden valmistusta on kuvattu julkaisuissa: EP 0 221 611; J. Am. Chem. Soc. 78, (1956) 4450; J. Chem. Soc. (1959) 2266 ja 2272; J. Am. Chem. Soc. 84, (1962) 1876; J. Org. Chem. 35, (1970) 3149; J. Org. Chem. 36, (1971) 3843 ja Phosphorus, Sulfur and
Silicon 42, (1989) 73.
Keksinnön mukaisesti on havaittu, että uudet substituoidut metyleenibisfosfonihappojen vajaaesterit ja niiden suolat ovat monessa tapauksessa ominaisuuksiltaan parempia kuin vastaavat bisfosfonihapot ja -suolat johtuen niiden paremmasta kinetiikasta ja käytettävyydestä, niiden kyvyn osallistua kompleksinmuodostajina elimistön aineenvaihdunnan säätämiseen ollessa säilynyt.
Ne soveltuvat hyvin kalsiumin ja muiden, etenkin kaksiarvoisten metallien aineenvaihduntaan liittyvien häiriöiden hoitoon. Niitä voidaan käyttää sekä tukirankosysteemin sairauksien, etenkin luunmuodostumis- ja purkautumishäiri-öiden, kuten osteoporoosin ja Paget'n taudin, että myös pehmytkudosten sairauksien, kuten saostumis-, mineralisoi-tumistilojen ja luutumishäiriöiden hoitoon.
2 09364
Toisaalta pyrofosfaatin analogeina uudet substituoidut metyleenibisfosfonihappojohdannaiset samoin soveltuvat elimistön (pyro)fosfaatin toimintojen häiriöiden hoitoon, mukaanlukien ne toiminnot, joissa aktiivinen, mutta häiriölle altis tai väärin toimiva orgaaninen osa on liittyneenä (pyro)fosfaattiin tai vaikuttaa metallikomplek-sina tai viimemainittujen yhdistelmänä.
Uudet bisfosfonaatit säätelevät joko suoraan tai välillisen mekanismin kautta sekä elimistön nesteissä vapaina olevaa että kudoksiin sitoutuvaa, kudoksissa toimivaa ja niistä vapautuvaa kationien ja/tai pyrofosfaattiyhdisteiden laatua ja määrää. Täten ne kykenevät säätelemään solujen aineenvaihduntaa, kasvamista ja tuhoutumista. Tällä perusteella niillä on käyttöä esim. luussa esiintyvän syövän ja sen etäispesäkkeiden, ektooppisten kalsifikaatioiden, virtsakivitaudin, nivelreuman, luutulehdusten ja -rappeumien hoidossa.
Uusille substituoiduille metyleenibisfosfonaateille on tyypillistä selektiivinen haluttu ja kontrolloitu vaikutus, merkiten parempaa terapeuttista indeksiä.
Keksinnön kohteena ovat uudet metyleenibisfosfonihap-pojohdannaiset, joiden yleinen kaava I on O . OR1 ^ /
P
Q1 / ^ OR2
.C I
Q2^ \ OR3 S P \ O ^ X)R4 jossa kaavassa I i 3 89364 R1, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta suora tai haarautunut, mahdollisesti tyydyttymätön C1-C10-alkyyli, mahdollisesti tyydyttymätön C3-C10-sykloalkyyli, aryyli, aralkyyli, silyyli SiR3 tai vety, jolloin kaavassa I ainakin yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 on vety ja ainakin yksi ryhmistä Rl, R2, R3 ja R4 on muu kuin vety, Q1 on vety, hydroksyyli, halogeeni, amino NH2, tai OR', jossa R’ on C1-C4-alempi alkyyli tai asyyli, Q2 on suora tai haarautunut, mahdollisesti tyydyttymätön Cj-C10-alkyyli, -hydroksialkyyli tai -aminoalkyyli, jossa hapen substituenttina voi olla yksi ryhmä, tai typen substituent tina voi olla yksi tai kaksi ryhmää, jotka ovat 0Χ-C4-alempialkyyli tai asyyli, tai typen kaksi substituent-tia yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat tyydytetyn tai aromaattisen heterosyklisen renkaan, tai Q2 on mahdollisesti substituoitu ja mahdollisesti osittain tyydyttymätön C3-C10- sykloalkyyli, joka mahdollisesti on sitoutunut molekyyliin 1-4 C-atomia sisältävän suoran tai haarautuneen aikyleeniryhmän välityksellä, mukaanlukien yhdisteiden stereoisomeerit, kuten geometriset isomeerit ja optisesti aktiiviset isomeerit, sekä näiden yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
Ryhmät R1, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta suora tai haarautunut alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmä ja sisältävät 1-10, vastaavasti 2-10 hiiliatomia, edullisesti 1-7, vastaavasti 2-7 ja edullisimmin 1-4, vastaavasti 2-4 hiiliatomia.
Mahdollisesti tyydyttymätön sykloalkyyli on 3-10 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli tai sykloalkenyyli, mieluimmin kuitenkin syklopropyyli, -butyyli, -pentyyli, tai heksyyli.
Aryyli tai aralkyyli tarkoittavat mahdollisesti Cj-C,,- 4 89364 alempialkyylillä, -alempialkoksilla tai halogeenilla substituoitua monosyklista aryyliä tai aralkyyliä, kuten fenyyliä ja bentsyyliä, mieluimmin kuitenkin substituoima-tonta fenyyliä tai bentsyyliä.
Silyyliryhmässä SiR3 ryhmä R on alempialkyyli jossa on 1-4 hiiliatomia, ja on erityisesti metyyli, etyyli, isopro-pyyli, butyyli, tert-butyyli tai se on fenyyli tai R-substituoitu fenyyli, jolloin myös alempien alkyylien ja fenyylien eri yhdistelmät tulevat kysymykseen, kuten dimetyyli-tert-butyyli, metyylidi-isopropyyli-, dimetyyli-fenyyli, dietyylifenyyli, metyyli-tert-butyylifenyyli-, di-isopropyyli-(2,6-dimetyylifenyyli).
Ryhmä Q2 sisältää alkyyli-, alkenyyli- ja alkynyyliryhmänä, hydroksi- tai aminoalkyyli-, -alkenyyli-, tai -alkynyyliryhmänä 1-10, vastaavasti 2-10 hiilitomia, edullisesti kuitenkin 1-4, vastaavasti 2-4 hiiliatomia. Hydroksiryhmän hapen substituenttina voi olla yksi, ja aminoryhmän typen substituenttina voi olla yksi tai kaksi Cj-C4-alempialkyy-liryhmää tai asyyliryhmää, tai kaksi substituenttia voi typpiatomin kanssa muodostaa heterosyklisen, joko tyydyttyneen tai aromaattisen renkaan, joka on esimerkiksi morfo-linyyli, tiomorfolinyyli, piperidinyyli, piperatsinyyli, atsetidinyyli, pyrrolidinyyli, ja aromaattisena tai osittain hydrattuna pyrrolyyli, imidatsolyyli, triatsolyy-li, oksatsolyyli, tiatsolyyli, pyridyyli, pyrimidyyli, pyratsinyyli, pyridatsinyyli, atsepinyyli. Mieluimmin se sisältää 3-6 rengasatomia, erityisesti se on pyrrolidino-tai piperidinoryhmä, tai ftalimidoryhmä.
Asyyli voi olla alkyyli-, aryyli- tai aryylialkyyli-karbonyyli, jossa alkyyli sisältää 1-4 C-atomia ja aryyli tarkoittaa samaa kuin edellä.
Halogeeni tarkoittaa klooria, bromia, fluoria tai jodia.
li 5 89364
Sykloalkyyli ja -alkenyyli ryhmänä Q2 sisältävät 3-10 hiiliatomia, edullisesti syklopropyyli, -butyyli, -pentyyli, -heksyyli, -heptyyli, edullisemmin syklopentyyli tai sykloheksyyli, ja ne voivat olla substituoimattomia tai substituoituja (1-4C)- alkyylillä. Se voi olla bisyklinen, edullisesti bisyklo[3.2.0]- tai -[2.2.1]heptyyli, -[4,2.0]-tai -[3.2.l]oktyyli, -[3.3.l]nonyyli tai vastaava spiro-hiilivetytähde, sekä vastaava sykloalkenyyliryhmä tai tyydyttymätön spirorakenne, tai se voi olla polysyklinen, kuten adamantyyli.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat erityisesti niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa, kuten metallisuolat, esimerkiksi alkalimetal-lisuolat, erityisesti litium-, natrium- ja kaliumsuolat, maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, kupari-, alumiini- tai sinkkisuolat, sekä ammoniumsuolat, ammoniakin tai primääristen, sekundääristen ja tertiääris-ten sekä alifaattisten ja alisyklisten että aromaattisten amiinien kanssa, sekä kvaternääriset ammoniumsuolat, kuten halidit, -sulfaatit ja -hydroksidit, suolat aminoalkoholien kanssa, kuten etanoli-, dietanoli- ja trietanoliamiinit, tris(hydroksimetyyliJaminometaani, 1- ja 2-metyyli- ja 1,1- 1,2- ja 2,2-dimetyyliaminoetanolit, N-mono- ja N,N-dialkyyliaminoetanolit. N-(hydroksimetyyli- ja etyyli)-N,N-etaanidiamiinit, sekä aminokruunueetterit ja -kryptaa-tit, sekä heterosykliset ammoniumsuolat, kuten atseti-dinium-, pyrrolidinium, -piperidinium, -piperatsinium-, morfolinium-, pyrrolium-, imidatsolium-, pyridinium-, pyrimidinium-, kinolinium- jne. suolat.
Erityisen hyviä tuloksia on saatu seuraavilla keksinnön mukaisilla mono- tai dimetyyli-, mono- tai dietyyli-, mono-tai di-isopropyyliestereillä, tai vastaavilla seka-diestereillä, joissa Q1 on hydroksi ja Q2 on alempi alkyyli, esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli tai butyyli, tai sykloheksyyli, tai 2-hydroksietyyli, 3- 6 09364 hydroksipropyyli, 3-aminopropyyli, 2-aminoetyyli, 5-aminopentyyli.
Esimerkkejä tällaisista ovat: (1-Hydroksipentylideeni )bisfosfonihapon monometyyliesteri, (1-hydroksietylideeni Jbisfosfonihapon dietyyliesteri, (1-hydroksipentylideeni )bisfosfonihapon monoisopropyylies-teri, [hydroksi(sykloheksyyli)metylideeni]bisfosfonihapormonome-tyyliesteri, (1,2-dihydroksietylideeni )bisfosfonihapon dimetyyliesteri, (1,3-dihydroksipropylideeni)bisfosfonihapon monoetyylies-teri, (3-amino-l-hydroksipropylideeni)bisfosfonihapon mono- ja dietyyliesteri, (4-amino-l-hydroksibutylideeni)bisfosfonihapon mono- ja dimetyyliesteri, (6-amino-l-hydroksiheksylideeni )bisfosfonihapon monometyy-li- ja monoisopropyyliesteri.
Keksinnön mukaisen menetelmän tunnusmerkit kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
Erään menetelmän mukaan yhdisteet valmistetaan kaavaa I vastaavien tetraestereiden valikoivalla hydrolyysillä. Tällöin lähdetään tetraesteristä, jossa ryhmät R1-!*4 ja Q1 ja Q2 ovat kuten edellä on esitetty ja hydrolysoidaan tämä portaittain triesteriksi III, diesteriksi IV ja V ja monoesteriksi VI. Tarvittaessa vajaaesteri tai tämän suola voidaan eristää ja puhdistaa uuttamalla, fraktiokitey-tyksellä tai kromatografisesti sekä haluttaessa voidaan vapaa happo muuttaa suolaksi tai suola vapaaksi hapoksi.
Tämä reaktio on esitetty oheisessa kaaviossa 1 (reaktio tapahtuu ylemmän nuolen suunnassa).
li 7 39364
Kaavio 1 O. .OR1 Ov .OR1 O OR1
1 ν' 1 V .1 V
Qs / _► Q\ / ^QR7 -► Q\/ ° Ri q^p^Orj * <rV-o*> * cf\>^0H + //\ //\ // \
O Ό R4 O O H OOH
II III IV
, V0 Rl .V'1 ,V0H
-► Qy °» —* Y "Oh qA c*. — QA 0H ,vA^c„
v o/ °« VI o/ 0H vn °//X°H
8 09364
Tetraestereiden II hydrolyysi voidaan saada aikaan sekä happo- että emäskäsittelyllä, termisesti lohkaisemalla ja joissakin tapauksissa myös vedellä, alkoholeilla tai muilla neutraaleilla tai ei-neutraaleilla trans-alkylaatio, silylointi tai -arylointireagensseilla. Hydrolyysi tapahtuu edullisesti lämpötila-alueella 10 - 150° C. Edullisia happoja ovat tavalliset hapot kuten suolahappo, rikkihappo, fosforihappo ja Lewis-hapot, kuten booritrifluoridieteraat-ti, titaanitetrakloridi jne. sekä useat orgaaniset hapot kuten oksaalihappo, muurahaishappo, etikkahappo ja muut karboksyylihapot, metaanisulfonihappo ja muut sulfonihapot kuten tosyylihappo, edelleen kloori- ja fluorisubstituoidut karboksyyli- ja sulfonihapot, kuten trikloorietikkahappo ja trifluorimetaanisulfonihappo, sekä näiden vesiliuokset.
Edullisia emäksiä ovat alkali- ja ammoniumhydroksidit ja ammoniakki ja näiden vesiliuokset sekä monet amiinit, kuten primääriset, sekundääriset ja tertiääriset amiinit, kuten esimerkiksi dietyyli-, trietyyli-, di-isopropyyli- ja tributyyliamiini, aniliini. N- ja N,N-alkyylisubstituoidut aniliinit ja heterosykliset amiinit kuten pyridiini, morfoliini, piperidiini, piperatsiini jne. ja hydratsiinit kuten N,N-dimetyylihydratsiini.
Edelleen voidaan käyttää kiinteään kantajaan sidottuja happoja ja emäksiä kuten Amberliteja, joko orgaanisen liuottimen tai veden tai eri liuotinseoksien läsnäollessa tai ilman sellaista.
Myös käsittelemällä eräillä alkalimetalleilla, kuten natriumilla ja litiumilla, tai sopivilla epäorgaanisilla suoloilla kuten natriumjodidilla, litiumbromidilla, ammoniumkloridilla ja NaBr/PTC:llä, voidaan esteriryhmä muuttaa vastaavaksi suolakseen kuten natrium-, ammonium- ja litiumsuolaksi.
Terminen lohkaisu tapahtuu yleensä lämpötilassa 100-400 °C, li , g 89364 yleensä kuitenkin enintään 250 °C:n lämpötilassa. Sopivan katalysaattorin, kuten hapon tai happoliuoksen tai kvater-näärisen ammoniumsuolan läsnäolo mahdollistaa reaktion tapahtumisen nopeammin ja alemmassa lämpötilassa. Eräät aktiiviset substituentit, kuten bentsyyli ja allyyli, voidaan poistaa katalyyttisellä pelkistyksellä tai elektrolyyttisesti.
Liukoisuuden parantamiseksi ja reaktiolämpötilan säätämiseksi reaktioissa voidaan käyttää apuliuottimina orgaanisia, inerttejä liuottimia, kuten hiilivetyjä, alempia alkoholeja ja stabiileja ketoneja ja estereitä, alkyyli-halideja, kuten kloroformia, dikloorimetaania ja -etaania, eettereitä, kuten dioksaania, dimetoksietaania, diglyymiä, asetonitriiliä jne.
Kun kaavan IX mukaisessa tetraesterissä ryhmät R1-!?4 ovat samoja, hydrolyysi etenee vaiheittain, jolloin se keskeytetään halutun vajaaesterin pitoisuuden ollessa suurimmillaan.
Tietyn vajaaesterirakenteen valmistamiseksi on edullista käyttää sellaista kaavan II mukaista tetraesteriä, jossa esteriryhmät eivät ole samanlaisia, vaan hydrolysoitumisno-peuteen nähden erilaisia. On esimerkiksi havaittu, että alkyyli- ja silyyliestereiden hydrolysoitumisnopeus riippuu rakenteesta seuraavasti: silyyli > tert > sek > prim
Myös alkyyli- ja silyylisubstituentin kokoa ja muotoa sekä elektronisia tekijöitä muuntelemalla voidaan vaikuttaa hydrolysoitumisnopeuteen. Usein voidaan suorittaa vaihtoes-teröinti eri esterikohtien portaittaisen hydrolysoitumisen muuttamiseksi. Etenkin metyyliesteri voidaan edullisesti muuttaa vastaavaksi hapoksi silyyliesterin kautta.
10 39364
Puhtaita vajaaestereitä voidaan siten edullisesti valmistaa selektiivisesti hydrolysoimalla kaavan I mukaisia sekaeste-reitä, joita valmistettaessa on huomioitu hydrolyysin kannalta edulliset esteriryhmät.
Myös muita lähinnä fosfaatti- ja monofosfonaattikemiasta tunnettuja selektiivisiä hydrolyysireaktioita voidaan käyttää.
Hydrolyysin edistymistä voidaan seurata esimerkiksi kromatografisesti tai 31P-NMR-spektroskopian avulla. Reaktio voidaan keskeyttää halutun vajaaesterin pitoisuuden ollessa suurimmillaan ja tuote voidaan eristää reak-tioseoksesta joko vapaana happona tai suolana seostamalla, uuttamalla tai kromatografisesti, ja muuttaa suolamuoto vapaaksi hapoksi tai vapaa happo suolakseen.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös bisfosfonihappoja valikoivasti esteröimällä edellä esitetyn reaktiokaavion 1 mukaisesti (reaktio etenee alemman nuolen suunnassa).
Lähtöaineena voidaan tällöin käyttää kaavan VII mukaista tetrahappoa (R*-R4 = H), joka voi olla vapaa happo tai suola, kuten metalli- tai ammoniumsuola, tai vastaavaa fosfonihappotetrakloridia, sekä tavoitteesta riippuen 1-4 ekvivalenttia haluttua alifaattista tai aromaattista alkoholia, tai vastaavia aktivoituja alkylointi-, silyloin-ti- ja arylointireagensseja, kuten ortoestereitä, ke-teeniasetaaleja ja muita sopivia alkyyli-, silyyli- ja aryyliryhmien siirtoreagensseja, kuten diatsoyhdisteet, aktiiviset karboksyylihappoesterit, sulfaatit jne.. Reaktio suoritetaan yleensä vedettömissä olosuhteissa, edullisesti lämpötila-alueella 0-150 °C, tai inerttiä apuliuotinta käytettäessä, tämän kiehumislämpötilassa.
Estereitä II - IV voidaan myös valmistaa bisfosfonaat- I; 11 S9364 tianionin, usein ammoniumsuolan, ja orgaanisen halidin tai sulfonaatin välisellä nukleofiilisellä substituutioreak-tiolla, tai fosfonihapporyhmän ja sopivan alkoholin tai fenolin kondensaatioreaktiolla käyttämällä veden loh-kaisureagensseja kuten karbodi-imidit.
Puhtaita vajaaestereitä, myös sekaestereitä, voidaan siten valmistaa esteröimällä selektiivisesti ja tarvittaessa vaiheittain kaavan VII mukaisia tetrahappoja. Myös muita lähinnä fosfaatti- ja monofosfonaattikemiasta tunnettuja selektiivisiä esteröintireaktioita voidaan soveltaa.
Esteröintireaktioiden edistymistä voidaan seurata esim. kromatografisesti tai 31P-NMR:n avulla ja reaktio keskeytetään halutun vajaaesterin pitoisuuden ollessa suurimmillaan sekä eristetään tämä reaktioseoksesta seostamalla, uuttamalla tai kromatograafisesti ja haluttaessa muutetaan saatu suolamuoto vapaaksi hapoksi tai vapaa happo suolakseen.
Keksinnön mukaisia vajaaestereitä voidaan myös valmistaa rakentamalla P-C-P-runko osistaan, Q1 0 OR1 R30 0 | Il j \\\ emäs Y-C- P + P-Z --------> I \ /
Qz OR2 R40 jolloin kaaviossa Y on vety, hydroksi tai halogeeni tai muu lähtevä ryhmä, Z on halogeeni, asyylioksi, sulfonyylioksi, alkoksi tai aryylioksi, ja R*-R4 ja Q1 ja Q2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai Q1 ja Q2 ovat kaksoissidoksellinen happi tai iminoryhmä. Emäksenä voidaan käyttää esimerkiksi natriumhydridiä, butyylilitiumia tai litiumdi-isopropyy-liamidia. Lähtöaineessa mahdollisesti vapaat happokohdat (jokin ryhmistä R*-R4 = H) on neutraloitava riittävällä 12 b 9 3 6 4 määrällä emästä ennen kytkentää. Samoin on ryhmissä Q1 ja Q2 olevat aktiiviset kohdat neutraloitava tai ko. aktiivinen kohta suojattava suojaryhmällä.
Myös Michaelis-Arbuzovin reaktiota voidaan käyttää, jolloin toisena reagoivana yhdisteenä on fosfiitti, tai Michaelis-Beckerin reaktiota, jolloin Z on vety.
Tietyissä tapauksissa ryhmä Q1 voidaan saada vaihtoreak-tiolla, tai hapetus- tai pelkistysreaktioilla, jolloin hydroksyyli voidaan saada vedystä, halogeenista tai aminosta, aminoryhmä voidaan saada halogeenista tai hydroksyylistä ja vety voidaan saada halogeenista, ja halogeeni voidaan saada vedystä.
Q2 voidaan myös tuoda molekyyliin joko bisfosfonaattikar-banionin tai vastaavan C-halogeeni- tai muu lähtevä ryhmä-muodon reaktiolla, jolloin Q2-reagenssi on ω-lähtevä ryhmä-substituoitu, tai vastaavasti ω-karbanioni.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa soveltamalla EP-patenttihakemuksen 0 221 611 kuvattua
Michael-additiota alkylideenifosfonaatteihin.
Keksinnön mukaisia estereitä voidaan myös valmistaa alemmalla hapetusasteilla olevista P-C-P-rakenteista hapettamalla.
RX0 0 OR3 \ · 12 ^
P-CQiQz-P
Rz0 OR4
XII
R10 OR3
V-CQ1Q2-P/ I
R2c/ X0R4 ^ XI RL0 O OR3 NP-CQ1Q2-P// R2(/ ^OR4
XIII
I.
13 8 9 364 jolloin kaavoissa R1 - R4 ja Q1 ja Q2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja jolloin fosfoniittirakenne voi esiintyä tasapainossa vetyfosfonaattirakenteen kanssa. Hapettavina aineina tulevat kysymykseen kaikki tavalliset hapettimet, tai niiden liuokset, kuten vetyperoksidi, perhalogeeniyhdis-teet, perhapot, permanganaatti jne.
Keksinnön mukaisia bisfosfonihapon vajaaestereitä voidaan myös valmistaa muista vajaaestereistä suorittamalla intra-tai intermolekulaarinen vaihtoreaktio.
Edellä mainituissa reaktioissa lähtöaineina käytetyt tetraesterit II ja vastaavat tetrahapot IV voidaan valmistaa tunnetuilla, kirjallisuudessa esitetyillä menetelmillä syntetisoimalla P-C-P runko osistaan, esimerkiksi edellä mainittua Michaelis-Becker-, Michaelis-Arbuzov- tai karbanionien reaktiota, myös vaiheittain, jolloin R1-R4 voidaan valita ja edullisesti tuoda bisfosfonaatin osiksi halutun vajaaesterin rakennetta ajatellen, käyttäen, ja sopivasti substituoimalla tätä runkoa tai siitä saatua anionia, esimerkiksi alkylointi- tai additioreaktiolla.
Valmistetut tetraesterit voidaan tarvittaessa muuttaa vaihtoreaktioilla sopiviksi muiksi tetraestereiksi halutun vajaaesterin valmistusta ajatellen. Tällöin ryhmät OF^-OR4 voidaan vaihtaa suoraan tai vastaavan fosfonokloridin kautta tai muita tunnettuja menetelmiä käyttäen.
Optisesti aktiiviset vajaaesterit voidaan valmistaa parhaiten käyttämällä tunnettuja optisesti aktiivisia yhdisteitä, kuten optisesti aktiivisia alkoholeja, ylläkuvattujen lähtöaineiden, välivaiheiden ja lopputuotteiden valmistuksessa, tai vaihtoreaktioissa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden ominaisuuksia on testattu seuraavissa koesysteemeissä.
14 8 9 364
Ensinnäkin määritettiin keksinnön mukaisten yhdisteiden fysikokemialliset vaikutukset niiden kalsiumfosfaattikitei-den muodostumista ja saostumista estävän aktiiviteetin suhteen (Shinoda et ai. (Calc Tiss Int 1983; 35:87) ja Jung et ai. (Calc Tiss Res 1973; 11:269) (taulukko 1).
Lisäksi määritettiin yhdisteiden paratyroidihormonin stimuloimaa luuresorptiota estävää aktiviteettia in vitro hiiren pääkallonluissa, sekä retinoidi-indusoidun luu-resorption estymistä in vivo rotissa, joista kilpirauhanen ja lisäkilpirauhanen oli poistettu (Reynolds & Dingle (Calc Tiss Res 1970; 4:339, sekä Trechsel et ai. (J Clin Invest 1987; 80:1679)) (taulukko 2).
Taulukko 1: Eräiden bisfonaattien ja niiden johdannaisten vaikutus hydroksiapatiittiin
Yhdiste Sitoutuminen. Ki um Kasvun esto
Klodronaatti 1,3 +++
Etidronaatti 0,9 +++ (1-Hydroksipentylideeni)- bisfosfonaatti 2,5 +++
Monoisopropyyli-(1-hydroksi- etylideeni)bisfosfonaatti 7,3 +++
Monoisopropyyli-(1-hydroksi- pentylideeni)bisfosfonaatti 15,4 ++
Monometyyli-(1-hydroksi- pentylideeni)bisfosfonaattl 11,8 +++ +++ = täydellinen estyminen 100 pM:ssä ++ = lähes täydellinen estyminen 100 pM:ssä + = vähäistä estymistä 100 pM:ssä 15 89364
Taulukko 2: Antiresorptiivinen aktiviteetti
Resorption estyminen (%) 100 μΜ 1000 μΜ 150 μπιοΐ/kg in vitro in vivo
Klodronaatti 43 ND 64 (1-Hydroksipentylideeni)
bisfosfonaatti 56 ND ND
Monometyyli-(1-hydroksi- pentylideeni )bisfosfonaatti 7 4^7 52 ND = Ei määritetty
Taulukoista ilmenevät keksinnön mukaisten yhdisteiden paremmuus, erityisesti parempi suhteellinen in vivo-antiresorptiivinen aktiivisuus.
Kaavan I mukaisia substituoitujen bisfosfonihappojen vajaaestereitä voidaan käyttää lääkeaineina sellaisenaan tai farmakologisesti sopivina suoloinaan kuten alkali- tai ammoniumsuoloina. Nämä suolat voidaan valmistaa antamalla esterihappojen reagoida vastaavien epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa. Reaktio-olosuhteista riippuen esterisuolat voivat syntyä myös suoraan edellä mainituissa reaktioissa.
Tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä I voidaan antaa enteraalisesti tai parenteraalisesti. Kysymykseen tulevat kaikki tavalliset annostustavat, kuten tabletit, kapselit, rakeet, siirapit, liuokset, inplantaatit ja suspensiot. Myös kaikkia valmisteen teon, liuotuksen ja annostelun apuaineita sekä stabilointi-, viskositeetin säätö- ja dispergointiaineita että puskureita voidaan käyttää.
Tällaisia lisäaineita ovat mm tartraatti- ja sitraatti pus kurit, alkoholi, EDTA ja muut myrkyttömät kompleksinmuodos tajat, kiinteät ja nestemäiset polymeerit sekä muut sterii- 16 8 9 364 lit kantaja-aineet, tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyy-liselluloosa, talkki, piihapot, rasvahapot, gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesiumstearaatti, eläin-ja kasvirasvat sekä haluttaessa maku- ja makeutusaineet.
Annostelu riippuu monista seikoista esim. annostelutavasta, lajista, iästä ja yksilöllisestä tilasta. Päivittäiset annokset ovat noin 0,1 - 1000 mg, useimmissa tapauksissa 1 - 100 mg henkilöä kohti, ja ne voidaan nauttia kerralla tai jaettuna useampaan annokseen.
Seuraavassa esitetään esimerkkejä tyypillisestä kapselista ja tabletista:
Kapseli: mg/kaps.
Vaikuttava-aine 10,0 mg Tärkkelys 20,0 mg
Magnesiumstearaatti 1,0 mg
Tabletti:
Vaikuttava-aine 40,0 mg
Mikrokiteinen selluloosa 20,0 mg
Laktoosi 67,0 mg Tärkkelys 10,0 mg
Talkki 4,0 mg
Magnesiumstearaatti 1,0 mg Lääkkeellistä käyttöä varten voidaan valmistaa myös intramuskulaarisesti tai parenteraalisesti annosteltava valmiste, esim. infuusiokonsentraatti, joissa apuaineina voidaan käyttää esim. steriiliä vettä, fosfaattipuskuria, NaCl, NaOH tai HC1 tai muita tarkoitukseen sopivia tunnettuja farmaseuttisia apuaineita.
Keksinnön mukaiset esterihappomuotoiset yhdisteet ovat nesteitä tai vahamaisia, useimmissa tapauksissa orgaanisiin 17 89364 liuottimiin ja joissain tapauksissa veteen liukenevia aineita. Esterisuolat ovat kiinteitä, kiteisiä tai tyypillisesti jauhemaisia, useimmiten hyvin veteen, joissain tapauksissa orgaanisiin liuottimiin liukenevia, mutta vain tietyt rakennetyypit kaikkiin liuottimiin vähäliukoisia aineita. Yhdisteet ovat hyvin stabiileja, myös neutraaleissa liuoksissaan huoneen lämpötilassa.
Yhdisteiden rakenne voidaan helposti varmentaa 1H-,13C- ja 31P-NMR-spektroskopialla ja FAB- massaspektrometrialla tai silyloituina EI-massaspektrometrialla. Pitoisuus- ja epäpuhtaustutkimuksiin on 31-P-NMR-spektroskopia erittäin sovelias (85 % H3P04 6*0). Samoin polaarisille yhdisteille sellaisenaan voidaan käyttää ioninvaihto- ja eks-kluusio-HPLC:tä ja tetraestereille ja silyloiduille esterihappojohdannaisille GLC:tä tai GC/MS:ää. Aineista määritettiin erikseen natrium ja muut metallit sekä tutkittiin mahdollinen kidevesipitoisuus. Amiinisuoloista määritettiin typpi.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä sitä missään muodossa rajoittamatta.
ie 39 364
Lähtöaineiden valmistus Esimerkki A
(1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon tetrametyyliesterin valmistus
DimetyylifosfIitti (0,047 mol) ja dibutyyliamiini (0,0026 mol) liuotettiin di-isopropyylieetteriin ja liuokseen lisättiin 0° C:ssa dimetyyli-asetyylifosfonaatti (0,047 mol). Liuosta sekoitettiin 0° C:ssa 4 tuntia ja huoneen lämpötilassa päivä. Tuote suodatettiin, pestiin di-isopro-pyylieetterillä ja kuivattiin. Saanto 8,3 g (67 % ; 31-P NMR 22.95 ppm; CDC13) .
Lähtöaineena käytetty dimetyyli-asetyylifosfonaatti voidaan valmistaa seuraavasti:
Asetyylikloridiin (0,31 mol) lisättiin 0° C:ssa hitaasti trimetyylifosfiitti (0,3 mol). Sekoitettiin 5 tuntia 0° C:ssa ja annettiin seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Tuote tislattiin alennetussa paineessa, kp. 96-100° C/9 mm Hg. Saanto 39 g (86 %).
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa: (1-Hydroksietylideeni )bisfosfonihapon P, P-dimetyyli-P' ,P'-dietyyliesteri dimetyyli-asetyylifosfonaatista ja dietyyli-fosfiitista (31-P NMR 20,54/23,32 ppm, J=39,4 Hz; CDC13 ).
(1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P, P-dimetyyli-P’,P'-bis( trimetyylisilyyliesteri )dimetyyli-asetyylifosfonaatis-ta ja bis(trimetyylisilyyli)fosfiitista (31-P NMR 2,89/12,93 ppm, J= 44,1 Hz; CDC13 )
II
(1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P,P'-dimetyyli-P,P'- 19 89364 bis(trimetyylisilyyli)esteri metyyli- (trimetyylisilyy-li )asetyylifosfonaatista j a metyyli-(trimetyylisilyyli )fos-fiitista (31-P NMR -0.50 ppm; CDC13).
(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon P,P-dimetyyli-P',P'-dietyyliesteri dimetyyli-pentanoyylifosfonaatista ja dietyylifosfiitista (31-P NMR 20,9/23,39 ppm, J=37,0 Hz; CDC13) .
(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon P,P-dimetyyli-P',P'-di-isopropyyliesteri dimetyyli-pentanoyylifosfonaa-tista ja di-isopropyylifosfiitista (31-P NMR 16,63/21,56 ppm, J=41,0 Hz; CDC13).
(1-Hydroksipentylideeni )bisfosfonihapon tetrametyyliesteri dimetyyli-pentanoyylifosfonaatista ja dimetyylifosfiitista (31-P NMR 20,62 ppm; CDC13).
(l-Hydroksi-2,2-dimetyylipropylideeni )bisfosfonihapon tetrametyyliesteri dimetyyli-pivaloyylifosfonaatista ja dimetyylifosfiitista (31-P NMR 23,80 ppm; CDC13).
(l-Hydroksi-2,2-dimetyylipropylideeni)bisfosfonihapon P, P-dimetyyli-P',P'-dietyyliesteri dimetyyli-pivaloyylifos-fonaatista ja dietyylifosfiitista (31-P NMR 20,57/23,46 ppm, J=31,3 Hz; CDC13).
[Hydroksi (sykloheksyyli)metylideeni]bisfosfonihapon tetrametyyliesteri dimetyyli-sykloheksanoyylifosfonaatista ja dimetyylifosfiitista (31-P NMR 23,13 ppm; CDC13).
Lisäksi voidaan valmistaa: (1-Hydroksietylideeni )bisfosfonihapon P, P-dimetyyli-P' , P'-di-isopropyyliesteri di-isopropyyli-asetyylifosfonaatista ja dimetyylifosfiitista (31-P NMR 18,69/23,73 ppm, J = 40,4 Hz; CDCI3).
20 S 9 3 6 4 (l-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P,P-dietyyli-p', P'-di-isopropyyliesteri di-isopropyyli-asetyylifosfonaatista ja dietyylifosfiitista (31-P NMR 16,55/18,95 ppm, J=41,7 Hz; CDC13).
(1-Hydroksipentylideeni Jbisfosfonihapon P,P-dimetyyli- P' , P'-di-isopropyyliesteri di-isopropyyli-pentanoyyli-fosfonaatista ja dimetyylifosfiitista (31-P NMR 16,63/ 21,56 ppm, J = 41,0 Hz; CDC13) .
(l-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P,P-dimetyyli-P',P’-dibutyyliesteri dibutyyli-asetyylifosfonaatista ja dimetyylifosf iitista (31-P NMR 20,40/23,33 ppm, J=40,l Hz; CDCI3) .
(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon P,P-dietyyli-P' , P' -di-isopropyyliesteri di-isopropyyli-pentanoyyli-fosfonaatista ja dietyylifosfiitista.
Esimerkki B
(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon tetrametyylies-terin valmistus (1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon (0,1 mol) ja trime-tyyliortoformiaatin (0,5 mol) seosta kuumennettiin 6 tuntia 100° C:ssa. Tämän jälkeen reaktiossa muodostunut metanoli ja reagoimatta jäänyt ortoformiaatti tislattiin pois. Jäännös oli tetrametyyliesteriä, saanto 25 g (82 % , 31-P NMR 20,62 ppm; CDC13).
Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa: (l-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon tetrametyyliesteri (31-P NMR 22,95 ppm; CDC13).
I: 21 89364 (1-Hydroksi-2,2-dimetyylipropylideeni)bisfosfonihapon tetrametyyliesteri (31-P NMR 23,80 ppm; CDC13).
(4-Amino-l-hydroksibutylideeni)bisfosfonihapon tetrametyyliesteri .
(3-Amino-1-hydroksipropylideeni)bisfosfonihapon tetrametyyliesteri .
(3-Amino-l-hydroksipropylideeni)bisfosfonihapon tetra- etyyliesteri.
( 3 - ( N,N-Dimetyyliamino )-1-hydroksipropylideeni)bisfos-fonihapon tetrametyyliesteri.
(6-Amino-l-hydroksiheksylideeni)bisfosfonihapon tetra-etyyliesteri (31-P NMR 23,1 ppm; CDC13).
( 3-(N,N-Dimetyyliamino)-1-hydroksipropylideeni)bisfos-fonihapon tetraetyyliesteri.
Esimerkki C
(l-Hydroksi-2,2-dimetyylipropylideeni)bisfosfonihapon tetrametyyliesterin valmistus
Trimetyylifosfiitin (0,1 mol) ja dimetyylifosfiitin (0,1 mol) kloroformiliuokseen lisättiin 0° C:ssa hitaasti pivaloyylikloridi (0,1 mol) kloroformiin liuotettuna. Seosta kuumennettiin 80° C:ssa 10 tuntia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja tuote saostettiin lisäämällä di-isopropyylieetteriä. Saanto 24 g (80 %, 31-P NMR 23,80 ppm; CDC13).
Vastaavasti voidaan valmistaa [4-(N-Ftaalimidyyli)-l-hydroksibutylideeni]bisfosfonihapon 22 89364 tetrametyyliesteri (31-P NMR 19,90 ppm; CDC13).
Esimerkki 1 (1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P’,P'-di-isopropyy-liesterin ja sen dinatriumsuolan valmistus (1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P,P-dimetyyli-P',P'-di-isopropyyliesterin (0,02 mol) ja natriumjodidin (0,04 mol) asetonitriililiuokseen lisättiin hitaasti huoneen lämpötilassa klooritrimetyylisilaani (0,042 mol). Liuosta sekoitettiin 2 tuntia, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös liuotettiin pieneen määrään lämmintä vettä, ja liuos tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella. Tuote saostettiin lisäämällä etanolia (31-P NMR 16,80/23,24 ppm, J=37,6 Hz; d20).
Vastaavasti voidaan valmistaa seuraavat esterit ja niiden natriumsuolat: (1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P,P-dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR 13,25/ 32,20 ppm, J=29,0 Hz; D20).
(1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P',P'-dibutyylies-teri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-dibutyyliesteristä (31-P NMR 27,95/28,97 ppm, J=31,2 Hz; D20).
(1-Hydroksietylideeni )bisfosfonihapon P’, P'-dietyyliesteri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-dietyyliesteristä (31-P NMR 13,41/29,68 ppm, J=29,9 Hz; D20).
(4-Amino-l-hydroksibutylideeni )bisfosfonihaponP, P-dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä.
(6-Amino-l-hydroksiheksylideeni)bisfosfonihapon P,P- li .
23 b 9 3 6 4 dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä.
[4-(N-Ftaalimidyyli)-l-hydroksibutylideeni]bisfosfonihapon P, P-dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä ( 31-P NMR 15,76/23,8 ppm, J= 23,7 Hz; D20).
(3-Amino-l-hydroksipropylideeni)bisfosfonihapon P,P-dietyyliesteri vastaavasta tetraetyyliesteristä.
(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon P' ,P'-di-isopro-pyyliesteri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-di-isopropyy-liesteristä (31-P NMR 14,60/26,80 ppm, J= 31,7 Hz; D20).
(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon P,P-dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR 15,72/27,62 ppm, J= 31,0 Hz; D20).
(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon P',P'-dietyy-liesteri vastaavasta P, P-dimetyyli-P' , P'-dietyyliesteristä (31-P NMR 12,30/28,70 ppm, J= 27,1 Hz; D20) .
Esimerkki 2 (1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon monoisopropyy-liesterin valmistus (1-Hydroksipentylideeni )bisfosfonihapon P,P-dimetyyli-P' , P'-di-isopropyyliesteri (0,02 mol) liuotettiin dikloori-metaaniin ja liuokseen lisättiin hitaasti huoneen lämpötilassa bromitrimetyylisilaani (0,062 mol). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös liuotettiin pieneen määrään metanolia, ja liuos haihdutettiin (31-P NMR 17,72/22,76 ppm, J=27,l Hz; D20).
Vastaavasti voidaan valmistaa: 24 S 9 3 6 4 (l-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon monoisopropyylies-teri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-di-isopropyylies-teristä (31-P NMR 18,36/23,04 ppm, J = 28,8 Hz; D20).
(l-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon monoisopropyylies-teri vastaavasta tetraisopropyyliesteristä.
(l-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon monobutyyliesteri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-dibutyyliesteristä (31-P NMR 18,17/22,80 ppm, J=29,6 Hz; D20).
(4-Amino-l-hydroksibutylideeni)bisfosfonihapon monome-tyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä.
[ 4- (N-Ftaalimidyyli)-1-hydroksibutylideeni]bisfosfonihapon monometyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä.
(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon monometyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR 16,36/24,0 ppm, J= 24,5 Hz; D20).
[Hydroksi(sykloheksyyli)metylideeni]bisfosfonihapormonome-tyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR 15,84/23,40 ppm, J=27,0 Hz; D20).
(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon monoetyyliesteri vastaavasta P, P-dimetyyli-P', P'-dietyyliesteristä (31-P NMR 18,73/20,61 ppm, J=32,3 Hz; D20).
(l-Hydroksi-2,2-dimetyylipropylideeni)bisfosfonihapon monometyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR 16,55/24,18 ppm, J= 23,3 Hz; D20).
li 25 3 9 3 6 4
Esimerkki 3 (1-Hydroksietylideeni )bisfosfonihapon trimetyyliesterin ja sen natriumsuolan valmistus (1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon tetrametyyliesteri (0,02 mol) liuotettiin asetonitriiliin, ja liuokseen lisättiin hitaasti kloori-tert-butyylidimetyylisilaani (0,022 mol) asetonitriiliin liuotettuna. Liuosta sekoitettiin 60° C:ssa 4 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja haihdutus jäännös liuotettiin pieneen määrään vettä. Liuos tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella, ja tuote saostettiin lisäämällä etanolia (31-P NMR 16,89/28,41 ppm, J=34,8 Hz; D20).
Vastaavasti voidaan valmistaa (1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon trimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR 12,12/31,38 ppm, J=26,0 Hz; D20).
Käyttämällä kaksinkertaista määrää kloori-tert-butyyli-dimetyylisilaania (0,044 mol) voidaan valmistaa (1-Hydroksietylideeni )bisfosfonihapon P, P' -dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR 21,19 ppm; d20).
(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon P,P'-dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR 20,70 ppm; DjO) .
[4-(N-Ftaalimidyyli )-l-hydroksibutylideeni]bisfosfonihapon P,P'-dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä. (31-P NMR 18,78 ppm, D20).
Edelleen edellisen esimerkin mukaisesti voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet käyttämällä kloori-tert-butyylidimetyy- 26 89364 lisilaanin asemesta esimerkiksi bromitrimetyylisilaania (1 ekvivalentti): (1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P-metyyli-P' P' - dibutyyliesteri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-dibutyy-liesteristä (31-P NMR 17,19/25,79 ppm, J=34,7 Hz; D20).
(1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P-metyyli-P', P'- dietyyliesteri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-dietyylies-teristä (31-P NMR 17,47/26,01 ppm, J=35,l Hz; D20).
(1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P-metyyli-P',P'-di-isopropyyliesteri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-di-isopropyyliesteristä (31-P NMR 19,10/22,44 ppm, J=37,3 Hz; D20).
(1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon P-metyyli-P',P'-dietyyliesteri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-dietyylies-teristä.
[4-(N-Ftaalimidyyli)-l-hydroksibutylideeni]bisfosfonihapon trimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä.
(31-P NMR 12,01/30,89 ppm J = 25,3 Hz, D20).
(6-Amino-l-hydroksiheksylideeni )bisfosfonihapon trimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä.
Esimerkki 4 (1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihaponmonometyyliesterin ja sen trinatriumsuolan valmistus (1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon (0,02 mol) ja trime-tyyliortoformiaatin (0,04 mol) tolueeniliuosta sekoitettiin 100° C:ssa 4 tuntia. Liuotin ja reagoimaton trietyy-liortoformiaatti haihdutettiin alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös liuotettiin etanoliin. Kun etanoliliuok-seen lisättiin 40 % natriumhydroksidiliuosta laskettu määrä li 27 8 9 364 (0,06 mol), tuote saostui trinatriumsuolana (31-P NMR 17,25/24,86 ppm, J=27,3 Hz; D20) .
Vastaavasti voidaan valmistaa (3-Amino-l-hydroksipropylideeni)bisfosfonihapon monoetyy-liesteri.
(6-Amino-l-hydroksiheksylideeni)bisfosfonihapon monome-tyyliesteri.
Esimerkki 5 (1-Hydroksipentylideeni )bisfosfonihapon monometyyliesterin ja sen trinatriumsuolan valmistus (1-Hydroksipentylideeni )bisfosfonihapon tetrametyyli-liesteri (0,01 mol) liuotettiin tolueeniin (70 ml), ja liuokseen lisättiin metaanisulfonihappoa (0,06 mol). Liuosta sekoitettiin lämmittäen, ja hydrolyysin kulkua seurattiin 31P NMR:n avulla. Seos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös liuotettiin laimeaan natriumhydroksidiliuokseen. Liuokseen lisättiin kaksinkertainen tilavuus etanolia, ja liuos jäähdytettiin. Saostunut tuote suodatettiin ja kuivattiin (saanto 52 % , 31-P NMR 16,36/24,00 ppm, J= 24,5 Hz; D20).
Esimerkki 6 (1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon P,P'-dimetyylies-terin valmistus (1-Hydroksietylideeni )bisfosfonihapon P,P'-dimetyyli-Ρ,Ρ’ -bis-trimetyylisilyyliesteri (0,01 mol) liuotettiin me-tanoliin ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin, haihdutusjäännös liuotettiin laimeaan natriumhydroksidiliuokseen ja tuotteen dinatrium- 28 89 364 suola seostettiin lisäämällä kaksinkertainen tilavuus etanolia (saanto 72 %, 31-P NMR 21,19 ppm; D20).
Esimerkki 7 (1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon P,P'-dimetyy-liesterin valmistus (1-Hydroksipentylideeni )bisfosfonihapon tetrametyyliesteri (0,01 mol) liuotettiin asetoniin, ja liuokseen lisättiin natriumjodidia (0,023 mol). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 8 tuntia, jonka jälkeen se suodatettiin. Liuotin haihdutettiin. Tuote eristettiin haihdutusjäännöksestä dinatriumsuolana edellisessä esimerkissä kuvatulla tavalla (saanto 59 %, 31-P NMR 19,06 ppm; D20).
Vastaavasti voidaan valmistaa (l-Hydroksi-2,2-dimetyylipropylideeni)bisfosfonihaporP, P' -dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR 20,33 ppm; D20).
[Hydroksi(sykloheksyyli)metylideeni]bisfosfonihapon P, P' -dimetyyliesteri vastaavasta tetrametyyliesteristä (31-P NMR 18,79 ppm; D20).
( 1-Hydroksipentylideeni)bisfosfonihapon P-metyyli-P'-etyyliesteri vastaavasta P,P-dimetyyli-P',P'-dietyy- liesteristä (31-P NMR 19,06 ppm; D20).
Esimerkki 8 (1-Hydroksietylideeni)bisfosfonihapon monometyyliesterin valmistus
Hienojakoiseksi jauhettua (1-hydroksietylideeni)bisfo- sfonihappoa (0,005 mol) sekoitettiin 100 ml:aan kloroformia
II
29 8 9 364 ja seokseen lisättiin huoneen lämpötilassa hitaasti 25 ml diatsometaanin noin 2 %:sta eetteriliuosta. Lisäyksen jälkeen sekoitusta jatkettiin 1 tunti, jonka jälkeen liuos haihdutettiin alennetussa paineessa (saanto 42 %, 31-P NMR 17,25/24,84 ppm, J = 27,3 Hz; D20).
Vastaavasti voidaan valmistaa sopivilla diatsoreagensseilla muita mono- ja diestereitä, esim. dimetyyli-, mono- ja dietyyli- ja bentsyyliestereitä.
Esimerkki 9 (1-Hydroksipentylideeni )bisfosfonihapon monometyyliesterin ja sen trinatriumsuolan valmistus (1-Hydroksipentylideeni )bisfosfonihapon tetrametyyliesteri (0,01 mol) lietettiin 10 %:seen suolahappoliuokseen ja liuosta sekoitettiin 70 °C:ssa. Reaktion kulkua seurattiin
31-P NMR:llä. Reaktion päätyttyä seos haihdutettiin kuiviin, haihdutusjäännös liuotettiin natriumhydroksidili-uokseen ja tuote saostettiin etanolia lisäämällä. Tuote suodatettiin ja kuivattiin (saanto 55 %, 31-P NMR
16,36/24,00 ppm, J = 24,5 Hz; D20).
Claims (2)
1. Menetelmä uusien, farmakologisesti käyttökelpoisten bisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava I on
0. OR1 Q1 / X)R2 C I Q2 ^ \ OR3 / X OR4 jossa kaavassa R1, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta suora tai haarautunut, mahdollisesti tyydyttymätön Cj-C10-alkyyli, mahdollisesti tyydyttymätön C3-C10-sykloalkyyli, aryyli, aralkyyli, silyyli SiR3 tai vety, jolloin kaavassa I ainakin yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 on vety ja ainakin yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 on muu kuin vety, Ql on vety, hydroksyyli, halogeeni, amino NH2, tai OR' , jossa R' on Cj-C4-alempi alkyyli tai asyyli, Q2 on suora tai haarautunut, mahdollisesti tyydyttymätön Cx-C10-alkyyli, -hydroksialkyyli tai -aminoalkyyli, jossa hapen substituenttina voi olla yksi ryhmä, tai typen substi-tuenttina voi olla yksi tai kaksi ryhmää, jotka ovat C3-C4-alempialkyyli tai asyyli, tai typen kaksi substituenttia yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat tyydytetyn tai aromaattisen heterosyklisen renkaan, tai Q2 on mahdollisesti substituoitu ja mahdollisesti tyydyttymätön C3-C10-sykloalkyyli, joka mahdollisesti on sitoutunut molekyyliin 1-4 C-atomia sisältävän suoran tai haarautuneen alky-leeniryhmän välityksellä, li 3i 0 9 364 mukaanlukien yhdisteiden stereoisomeerien, kuten geometristen isomeerien ja optisesti aktiivisten isomeerien, sekä näiden yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) metyleenibisfosfonihappotetraesteri, jonka kaava II on C) OR1 \\ / P O1 / ^OR2 \ ' °2 \ /or3 //\ 4 O OR4 jossa kaavassa Q1 ja Q2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, paitsi vetyä, hydrolysoidaan selektiivisesti - kaavaa I vastaavaksi triesteriksi, jossa yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai sen suolaksi, tai - kaavaa I vastaavaksi diesteriksi, jossa kaksi ryhmistä Rl, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai sen suolaksi, tai kaavaa I vastaavaksi monoesteriksi, jossa kolme ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai sen suolaksi, tai b) bisfosfonihappo, jonka kaava on O /OH V Q1 / ^OH Xc 4. vh Voh (/ ''''OH tai tämän yhdisteen metalli- tai ammoniumsuola, tai vastaava happotetrakloridi, jossa kaavassa Ql ja Q2 tarkoit- 32 '39364 tavat samaa kuin edellä esteröidään selektiivisesti saattamalla reagoimaan haluttuja ryhmiä R1, R2, R3 ja R4 vastaavan esteröintireagenssin kanssa, kaavaa I vastaavaksi monoesteriksi, jossa kolme ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai - kaavaa I vastaavaksi diesteriksi, jossa kaksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai - kaavaa I vastaavaksi triesteriksi, jossa yksi ryhmistä R1, R2, R3 ja R4 tarkoittaa vetyä, tai sanottujen vajaaeste-reiden vastaaviksi esterisuoloiksi, tai c) fosfonaatti, jonka kaava on
0 OR1 . _ 11/ Y-CQiQZ_p IX \ o 0RZ saatetaan reagoimaan kaavaa X vastaavan aktivoidun fosfaatin tai vetyfosfonaatin kanssa R30 0 \ Il P-Z X r4</ jolloin kaaviossa Y on vety, hydroksi tai halogeeni tai muu lähtevä ryhmä, Z on vety, halogeeni, asyylioksi, sulfonyy-lioksi, alkoksi tai aryylioksi, ja R*-R4 ja Q1 ja Q2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai Q1 ja Q2 ovat kak-soissidoksellinen happi tai iminoryhmä, tai saatetaan reagoimaan kaavaa X vastaavan fosfiitin kanssa, tai d) kaavaa I vastaava bisfosfonaatti, jossa Q2:n tilalla on karbanionikohta, saatetaan reagoimaan ω-lähtevä ryhmä-substituoidun Q2 kanssa, tai, kaavaa I vastaava bisfosfonaatti, jossa Q2:n tilalla on lähtevä ryhmä, saatetaan II 33 8 9 364 reagoimaan Q2 vastaavan ω-karbanionin kanssa, tai liitetään Q2-ClB-karbanioni Michael-additiolla alkyli-deenibisfonaatteihin, tai e) bisfosfoniittiyhdiste, jonka kaava on RX0 OR1 \ I o / P-CQ^Q -P XI o / \ , R^O OR2 jossa kaavassa R1, R2, R1 ja R2 ja Q1 ja Q2 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, tai vastaava vetyfosfonaattiyhdiste, hapetetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa muutetaan edellä kohtien a) - e) mukaan saadut vajaaesterihapot vajaaesterisuoloiksi tai saadut vajaaeste-risuolat muutetaan vajaaesterihapoiksi, ja/tai haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi hydrolysoimalla, esteröi-mällä tai vaihtoesteröimällä, ja/tai muutetaan kaavan I mukaisessa yhdisteessä ryhmä Q1 joksikin toiseksi määritelmän puitteissa olevaksi ryhmäksi Q1.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia mety-leenibisfosfonihappojen mono- tai dimetyyli-, mono- tai dietyylimono- tai di-isopropyyliestereitä, tai vastaavia sekadiestereitä, joissa Q1 on hydroksi ja Q2 on alempi alkyyli, esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli tai butyyli, tai sykloheksyyli, 2-hydroksietyyli, 3- hydroksipropyyli, 3-aminopropyyli, 2-aminoetyyli tai 5-aminopentyyli. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan (1-Hydroksipentylideeni)bis-fosfonihapon monometyyliesteri, 2 (1-hydroksietylideeni)bisfosfonihapon dietyyliesteri, (1-hydroksipentylideeni )bisfosfonihapon monoisopropyylies-teri, 3* 39364 (1-hydroksi-l-sykloheksyylimetylideeni)bisfosfonihapon monometyyliesteri, (1,2-dihydroksietylideeni )bisfosfonihapon dimetyyliesteri, (1,3-dihydroksipropylideeni)bisfosfonihapon monoetyylies-teri, (3-amino-l-hydroksipropylideeni)bisfosfonihapon mono- ja dietyyliesteri, (4-amino-l-hydroksibutylideeniJbisfosfonihapon mono- ja dimetyyliesteri, tai (6-amino-l-hydroksiheksylideeni )bisfosfonihapon monometyy-li- ja monoisopropyyliesteri. II 35 8 9 364
Priority Applications (25)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI906294A FI89364C (fi) | 1990-12-20 | 1990-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
| IL100338A IL100338A (en) | 1990-12-20 | 1991-12-11 | Esters of methylenbysphosphonic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| IE438891A IE914388A1 (en) | 1990-12-20 | 1991-12-17 | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |
| AU90749/91A AU665342B2 (en) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |
| RU9193044225A RU2079504C1 (ru) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Новые производные бисфосфоновой кислоты и способ их получения |
| SK629-93A SK281788B6 (sk) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Deriváty kyseliny bisfosfónovej, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom |
| CZ19931198A CZ287453B6 (cs) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Deriváty bisfosfonové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek je obsahující |
| DK92900615T DK0563096T3 (da) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Nye methylenbisphosphonsyrederivater |
| PL91299979A PL169772B1 (pl) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu metylenobisfosfonowego PL PL PL PL |
| HU9301779A HUT64546A (en) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Method for producing new methylene-biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them |
| NZ241041A NZ241041A (en) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Bisphosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| EP92900615A EP0563096B1 (en) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |
| CA002098732A CA2098732C (en) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |
| DE69132163T DE69132163T2 (de) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Neue methylenbisphosphonsäurederivate |
| AT92900615T ATE192451T1 (de) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Neue methylenbisphosphonsäurederivate |
| JP50168492A JP3347324B2 (ja) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | 新規なメチレンビスホスホン酸誘導体 |
| ES92900615T ES2147183T3 (es) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Nuevos derivados de acido metilenobisfosfonico. |
| PCT/FI1991/000394 WO1992011267A1 (en) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |
| KR1019930701877A KR100233986B1 (ko) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | 신규한 메틸렌비 스포스폰산 유도체 |
| US08/078,157 US5438048A (en) | 1990-12-20 | 1991-12-18 | Methylenebisphosphonic acid derivatives |
| ZA9110009A ZA9110009B (en) | 1990-12-20 | 1991-12-19 | Methylenebisphosphonic acid derivatives |
| CN91111086A CN1030609C (zh) | 1990-12-20 | 1991-12-20 | 新型的亚甲基双膦酸衍生物的制备方法 |
| TW080110322A TW203054B (fi) | 1990-12-20 | 1991-12-31 | |
| NO932254A NO301590B1 (no) | 1990-12-20 | 1993-06-18 | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av metylenbisfosfonsyrederivater |
| EE9400229A EE02948B1 (et) | 1990-12-20 | 1994-11-14 | Metüleenbisfosfoonhappe derivaadid, meetod nende valmistamiseks ja farmatseutiline kompositsioon |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI906294 | 1990-12-20 | ||
| FI906294A FI89364C (fi) | 1990-12-20 | 1990-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI906294A0 FI906294A0 (fi) | 1990-12-20 |
| FI906294A FI906294A (fi) | 1992-06-21 |
| FI89364B FI89364B (fi) | 1993-06-15 |
| FI89364C true FI89364C (fi) | 1993-09-27 |
Family
ID=8531619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI906294A FI89364C (fi) | 1990-12-20 | 1990-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5438048A (fi) |
| EP (1) | EP0563096B1 (fi) |
| JP (1) | JP3347324B2 (fi) |
| KR (1) | KR100233986B1 (fi) |
| CN (1) | CN1030609C (fi) |
| AT (1) | ATE192451T1 (fi) |
| AU (1) | AU665342B2 (fi) |
| CA (1) | CA2098732C (fi) |
| CZ (1) | CZ287453B6 (fi) |
| DE (1) | DE69132163T2 (fi) |
| DK (1) | DK0563096T3 (fi) |
| EE (1) | EE02948B1 (fi) |
| ES (1) | ES2147183T3 (fi) |
| FI (1) | FI89364C (fi) |
| HU (1) | HUT64546A (fi) |
| IE (1) | IE914388A1 (fi) |
| IL (1) | IL100338A (fi) |
| NO (1) | NO301590B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ241041A (fi) |
| PL (1) | PL169772B1 (fi) |
| RU (1) | RU2079504C1 (fi) |
| SK (1) | SK281788B6 (fi) |
| TW (1) | TW203054B (fi) |
| WO (1) | WO1992011267A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA9110009B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5157027A (en) * | 1991-05-13 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method |
| US5591730A (en) * | 1993-10-12 | 1997-01-07 | The Regents Of The University Of California | Inhibition of urinary calculi growth |
| FI104901B (fi) | 1997-10-20 | 2000-04-28 | Leiras Oy | Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset |
| EP1200451A1 (en) | 1999-08-03 | 2002-05-02 | Amersham plc | Radiolabelled bisphosphonates and method |
| PL196485B1 (pl) * | 2000-05-11 | 2008-01-31 | Inst Farmaceutyczny | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania |
| ATE353656T1 (de) * | 2000-10-27 | 2007-03-15 | Schering Ag | Bisphosphonsäurederivate zur stärkung von kortikalknochen |
| ES2243457T3 (es) * | 2001-01-23 | 2005-12-01 | Gador S.A. | Composicion que comprende bifosfonatos para la prevencion y/o tratamiento de trastornos metabolicos de huesos, procedimiento de preparacion de dicha composicion y usos de la misma. |
| SK13512003A3 (sk) * | 2001-05-02 | 2004-08-03 | Novartis Ag | Použitie N-bisfosfonátu na prípravu liečiva na liečenie kostných metastáz spojených s karcinómom prostaty |
| WO2003008425A1 (fr) * | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Universite Paris 13 | Nouveaux derives de bisphosphonates, leurs preparations et utilisations |
| US20030036537A1 (en) * | 2001-07-16 | 2003-02-20 | Marc Lecouvey | Bisphosphonate derivatives, their preparations and uses |
| FR2837490B1 (fr) * | 2002-03-21 | 2009-04-17 | Univ Paris 13 | Nouveaux derives de bisphosphonates, leurs preparations et utilisations |
| US7645459B2 (en) | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of bisphosphonates |
| US20080286359A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US20080287400A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| WO2010035664A1 (ja) * | 2008-09-24 | 2010-04-01 | 田辺三菱製薬株式会社 | ビスホスホン酸誘導体の製法 |
| CN107011380A (zh) * | 2016-01-28 | 2017-08-04 | 臧伟 | 一种二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的组合物治疗骨折的应用 |
| TWI730039B (zh) | 2016-01-29 | 2021-06-11 | 日商富士藥品股份有限公司 | 新穎雙膦酸化合物 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3303139A (en) * | 1962-01-27 | 1967-02-07 | Henkel & Cie Gmbh | Aminophosphonic acids and their derivatives as complex formers for metal ions |
| DE1202441B (de) * | 1963-03-02 | 1965-10-07 | Therachemie Chem Therapeut | Mittel zur Verminderung der Schaedigung von Haaren beim Bleichen und Faerben |
| DE1617118C3 (de) * | 1966-08-26 | 1975-04-03 | Henkel & Cie Gmbh, 4000 Duesseldorf | Verfahren zur Reinigung von etikettierten starren Gegenständen |
| US3957858A (en) * | 1970-04-13 | 1976-05-18 | Monsanto Company | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
| US3962318A (en) * | 1970-04-13 | 1976-06-08 | Monsanto Company | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
| US3683080A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| CH555894A (fr) * | 1972-08-10 | 1974-11-15 | Oxy Metal Industries Corp | Utilisation de derives organophosphores dans les bains sulfitiques pour l'electrodeposition de l'or et des alliages d'or. |
| US4113861A (en) * | 1977-05-02 | 1978-09-12 | The Procter & Gamble Company | Phosphonate pharmaceutical composition |
| GB2043072B (en) * | 1979-02-13 | 1983-11-23 | Symphar Sa | Diphosphonate compounds |
| US4634691A (en) * | 1980-10-07 | 1987-01-06 | The Procter & Gamble Company | Method for inhibiting tumor metastasis |
| DE3225469A1 (de) * | 1982-07-05 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4818774A (en) * | 1986-03-10 | 1989-04-04 | Occidental Chemical Corporation | Organophosphorus compounds |
| DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1990
- 1990-12-20 FI FI906294A patent/FI89364C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-11 IL IL100338A patent/IL100338A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-17 IE IE438891A patent/IE914388A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-18 CA CA002098732A patent/CA2098732C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 WO PCT/FI1991/000394 patent/WO1992011267A1/en active IP Right Grant
- 1991-12-18 NZ NZ241041A patent/NZ241041A/en unknown
- 1991-12-18 JP JP50168492A patent/JP3347324B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 US US08/078,157 patent/US5438048A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 AT AT92900615T patent/ATE192451T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 RU RU9193044225A patent/RU2079504C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 EP EP92900615A patent/EP0563096B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 CZ CZ19931198A patent/CZ287453B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 DE DE69132163T patent/DE69132163T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-18 AU AU90749/91A patent/AU665342B2/en not_active Ceased
- 1991-12-18 DK DK92900615T patent/DK0563096T3/da active
- 1991-12-18 HU HU9301779A patent/HUT64546A/hu unknown
- 1991-12-18 PL PL91299979A patent/PL169772B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 SK SK629-93A patent/SK281788B6/sk unknown
- 1991-12-18 KR KR1019930701877A patent/KR100233986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 ES ES92900615T patent/ES2147183T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-19 ZA ZA9110009A patent/ZA9110009B/xx unknown
- 1991-12-20 CN CN91111086A patent/CN1030609C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-31 TW TW080110322A patent/TW203054B/zh active
-
1993
- 1993-06-18 NO NO932254A patent/NO301590B1/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-14 EE EE9400229A patent/EE02948B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89364C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat | |
| FI89366C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat | |
| DK168629B1 (da) | 1-hydroxy-omega-aminoalkan-1,1-diphosphonsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidler indeholdende disse forbindelser | |
| CZ119593A3 (en) | Novel derivatives of methylene-bisphosphonic acid | |
| RU2074860C1 (ru) | Производные метиленбисфосфоновой кислоты |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: LEIRAS OY |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: LEIRAS OY |
|
| MA | Patent expired |