TW203054B - - Google Patents

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ϋ 3 o

A B 五、發明説明（) 本發明闋於新潁甲撐雙爵酸衍生物，待別是新穎且經 烷基或胺基烷基取代之甲撐雙腰酸酯和酯埴類，製備遒些 新顆化合物之方法，以及包含逭些新潁化合物之藥學组成 物。 許多文獻掲示了甲播雙瞵酸，其埴類和一些四酯類， 但掲示對醮之部分酯類，三，二一和單酸類的文獻卻不多 〇 甲撐雙除酸之四酯類的裂備已掲示於下列文獻： EP 022161 1 ；J. Am. Chem. Soc. 78, (195 6) 4450 ;J. Chem. Soc. (1 9 5 9) 2266 和 2272; J. Am. Chem .Soc. 84 (1 9 6 2) 1 8 7 6 ； J . 0 r g . C hem. 35, ( 1 9 7 0) . 3149；J. Org. Chem. 36, (1971) 3843和磷，硫與矽4 2 , (1 9 8 9) 7 3 〇 經濟部中央標肀局；*2:工消'|?合作汰印« {請先聞讀背面之注意事項再瑱tr本贾) 本發明ϋ現了已取代甲播雯鰣酸之新穎部分酯類以 及其埴類在許多情況下黷示較相對暱之雙膦酸和塩類有較 佳之性質，此乃因其較佳之動力學性質和可利用性，其作 為複合形成捵於調節所維持生物讎新陳代謝的能力。 他們對於治療輿鈣和其他元素，待別是二價金屬之新 陳代謝有Η之疾病是相當適合的。他們可使用於治療#Κ 条统的疾病，特別是骨骼形成和吸收的疾病，如#霣疏糖 病（〇 s t β r ο ρ ο r 〇 s i s )及桕哲徳氏病（p a g β t * s d i s β a s β -5- 本纸》尺度適用中8國家檐孕（CMS) T4規格(210x297公釐) A6 B6 五、發明説明（） ),以及用於治療軟组缠的疾病，如沈澱和礦質化狀況以 及费骼形成疾病。 在另一方面，因新穎且經取代之甲撐雙膝酸衍生物為 焦磷酸酯之類似物，故其亦適於治療生物體之（焦）磷酸 酯功能上的疾病，包括其中具紊亂傾向活性或錯亂活性之 有機部分你連接於（焦）磷酸酯上或者作為金颶後合物或 上述之组合的功能。 新穎之雙瞬酸酯可直接或經由間接機構讕節自由存在 於腥液中的險離子和/或焦磷酸_化合物之品霣和水平， 以及調節其鍵结於其活性之组鏟而由组織釋放之品質和水 平。因此，他們可調節細胞之新陳代謝，生長和分解。所 以他們對於治療例如骨癌及其轉移，異位之鈣化，尿石病 ,風添性關節炎，骨戚染病以及贵之降解是很有效的。 典型之新穎，已取代之甲撐雙膝酸脂對於較佳之治療 指標而言，具羅擇性霈要和控制之作用。 本發明傲關於通式I之新穎甲撐雙膦酸衍生物： 〇、/ / {請先聞讀背面之注意事項再填駕本頁) *訂· Ρ 〆/ \〇ρ.2

其中R1 , R2 ，R3和R4掴別地為直鐽或支鏈•可蓮 擇性地未飽和之Ct— C1〇烷基.可選擇性地未飽和之 本纸張尺度逋用中aa家《^(CNS)甲4規格（210x297公釐）

五、發明説明（ C 3 - 且於式 且R 1 Q 其中R Q A6 B6 C 1 0琢 I中R 1 ,R 2 . 1為氫， 1為C i 2為直鏈

一院基，一淫院 一艟C 代基可 ，或者 或芳族 部分跑 1至4 包 異構， R 基，烯 痼踽原 佳地m 可 環烷基 基，或 芳 1 — C 4 包括一掴 氮上之兩 雜琿之琛 和之C 3 個碩原子 括該化合 以及該化 1 , R 2 基或炔基 子，較佳 括1至4 選揮性未 或琛烯基 環己基。 基或芳烷 烷基.芳基，甲矽烷基S i R ,R2 , R3和R4其中至少 R3和R4其中至少一基圃不 羥基.鹵素，胺基NH2,或 一 C4 _較低烷基或醯基， 或支鏈，可S擇性地未飽和之 基或一胺烷基，並且氣上之取 —較低烷基或醯基之基園，或 或兩儘Ci _C4較低烷基或 掴取代基與氮原子形成一飽和 ，或者Q2為可漥揮地被取代 -C 1〇 一環烷基，其可選澤 之直鐽或支鍵烯基團而鍵結至 物之立髏異構物，如幾何異構 合物於藥理上可接受之塩類。 ,R 3和R 4基團·留别地為直 ,且包括1至1◦鮪，傾別地 為1至7値，豳別地為2至7 値，镳別地為2至4値硪原子 飽和之環烷基為含3至1 〇値 ，然而，較佳地為環丙基，琿

基傈指任意由C 本纸張尺度適用中國a家蜞i；l(CNS)fM規格（210x297公釐） 3或氳，並 一基画為氮 為氣. 者 Ο R 1 , C X - C I 代基可包括 者®上之取 醯基之基園 ，部份飽和 且可S擇地 地經由包含 分子上， 及光學活性 鍵或支鏈烷 為2至1 0 «，並i更 0 C _原子之 丁基，琛戊 C 4 一較低烷基， {锖先閱讀背面之注意事項再填穽本頁) A6 B6 五、Sr明説明（ ） (請先聞請什面之注意事項再填寫本頁) 較低烷氣基或鹵素取代之單環芳基或芳烷基，如苯基和苯 甲基，然而較佳地為未取代之苯基或苯甲基。 於甲矽烷基S i R3中，基園R為含1至4锢硪原子 之較低烷基，並且持別是甲基，乙基，異丙基，丁基，特 -丁基，或者為苯基或R —取代之苯基，亦可為較低烷基 和苯基之不同组合，如二甲基持一丁基，甲基二異丙基， 二甲基苯基，二乙基苯基，甲基恃丁基苯基，二異丙基（ 2, 6—二甲基苯基）。 基團Q2所包含之垸基，烯基和炔基包括羥基-或胺 基烷基，一烯基或一炔基，含1至10，個別為2至10 値，然而，較佳為1至4,倒別為2至4値磺原子。羥基 之氧的取代基可為一 Ci -C4 一較低烷基或基基園》且 胺基上氮之取代基可為一俚或兩®C: _較低烷基 經濟部屮央栉爷局肖工消'!'合作^卬贤 或醛基，或者兩涵取代基與気原子一起形成一雜璟，可蓮 擇性取代（例如- C4 -烷基），飽和或芳族琛， 例如，其可為，嗎啉基，三嗎啉基，顿啶基，呢咬基，< 丁啶基，m咯烷基，以及為芳族或部份氢化基團，31唑基 ，眯唑基，三唑基，芻唑基，噻唑基，或者部分氫化之1^ 啶基，嘧啶基，吡of基，迖4基，或氮雜革基。其較佳地 含3至6傾環原子，且較待別地為吡咯烷基或哌啶基，或 鄰苯二甲醯亞胺基。 醯基可為烷基-，芳基-或芳烷基羰基，以及院氣基 一芳氧基一或芳烷基羰基，其中烷基含1至4個0碳原子 -8 - 本纸張尺度適用中88家樣準（CNS)甲4規格（210x297公釐） B6 五、發明説明（） 而芳基與上述定義同。鹵素指氯，溴，氟或碘。 基圃Q2之環烷基和環烯基含3至10®磺原子，較 佳地為環丙基，一丁基，一戊基，_己基，一庚基，更佳 地為琛戊基或琛己基，並且他們可為未取代或由（1一4 C) 一烷基。它可為雙琛的，較佳地為雙琛[3. 2. 1 〕一或一 〔2. 2. 1〕庚基，一 〔4. 2. 0〕一或一 〔3.2. 1〕辛基，一 〔3. 3. 1〕壬基•或對應之 螺環烴殘基，以及對應之環烯基或未飽和之结構，或者它 可為多環的，如金剛烷基。 式I化合物之《類特別地為其m類及藥學上可接受之 鹼，如金屬塩，例如鹼金屬塩，持別是浬，納和鉀塩，龄 土金屬塩，如鈣或鎂塩，鋦，鋁或鋅塩，以及含有氨之銨 塩，或一级，二级和季銨，其均為脂族和脂環以及芳族胺 ，以及叔銨塩，如鹵化物塩，硫酸塩和氫m化物塩，含胺 醇，如乙醇一，二乙醇一和三乙醇胺，參（羥甲基）胺甲 烷，1 一和 2 — 甲基·和 1, 1-1，2 -和 2. 2 —二 嗖濟部屮夾^11,-局肖工消"合作|1卬" {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲胺基乙醇，N—單-和N, N—二烷基胺基乙醇，N ( 羥甲基一和乙基）一 N, N —乙垸二胺，以及胺基上等（ crown )醚和皤酸酯，及雜琛銨塩，如σ丫丁啶，吡咯破， 呢啶，呢嗎啉，吡咯，眯唑，吡啶，哺啶，喹啉，等 之塩類。 以下之基園可獲致特別良好之效果··——或二一，一 一或一二一乙基，——或二異丙酯，或對應之混合二酯， 本纸張尺度適用中aa家«i；l(CNS)T4規格（210x297公金） - A6 B6 五，發明説明（） 其中Q1為羥基和Q2為較低烷基，例如甲基，乙基，丙 基，異丙基，2, 2，—二甲丙基或丁基，或環己基，或 2—羥乙基，3—羥丙基，2—胺乙基，3-胺丙基，（ 3 —二甲胺基）丙基，〔3 —甲基（戊基）胺基]丙基， 5 _胺戊基。 造些化合物之例子為： (1 一羥乙叉）雙膝酸為一，二，三，四的一甲酯和 一乙酯， (1_羥戊叉）雙瞬酸一甲酯， (1一羥乙叉）雙睇酸一甲醴和一乙酯， (2, 2 —二甲基一 1 一羥丙叉）雙瞵酸一甲酯， 〔羥基（環己基）甲叉〕雙膀酸一甲酯， (1, 2—二羥乙叉）雙勝酸二甲酯， (1, 3—二羥丙叉）雙瞵酸一乙酯， 經濟部屮央標55!:工消';?合作比印^ {锖先閱讀卄面之注竞事項再填寫本頁) •綠 (3 —胺基一 1 一羥丙叉）燹瞵酸一甲酯和一乙酯， (4一胺基一1一翔丁叉）雙膝酸一甲酯和一乙酯， (6 —胺基一 1 一羥己叉）雙链酸一甲酯和一異丙黯 (3 —胺基一 1 一羥丙叉）雙膝酸P, P’ 一二甲酯 和P , P ’ 一二乙酯， (4 -胺基.一 1 一羥丁叉）雙膝酸P, P’ 一二甲酯 笸P , P ’ 一二乙酯， 〔（4_二甲胺基）一 1 一羥丁叉〕雙膝酸一乙酯， 〔（3 —甲基（戊基）胺基〕一1 一羥丙叉〕雙脘酸 -10- 本纸張疋度適用中國a家櫺浮（CNS)f 4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（) 一甲酯 本發明亦關於製備式I化合物之方法，其待激在於 a)式I之甲撐雙膦酸四酯： 〇

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// 0 OR 4 {請先閑讀背面之注意事項再瑱窵本页) 其中式Q1和Q2如申誚專利範圔第1項所定義，且R1 ,Rz , R3和R4如申請專利範園第1項所定義，但氳 除外；其係選擇性地水解為 R2 , R3和R4其中之 R 2 , R3和R4其中有 一式I之對應三酯，其中R1 一為氳，或其埴類，或者 一式I之對應二酯，其中R 1 二者為M,或其塩類，或者 一式I之對應一酯，其中Rl , R2 . R3和R4其中有 三者為氬，或其塩類，或者 b)式VI之雙暌酸 -11 本紙張尺度適用中SB家《TMCNS)甲4規格（2丨0X297公釐） A6 B6 五、發明説明（）

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Ο \〇H {請先《讀背*之注意事項再填寫本页) 或其金屬塩或銨塩，或對應之酸四氨化物，其中Q1和Q 2如申譆專利範園第1項所定義，其像可邐擇地由具所想 要之R1 , R2 , R3和R4基園之對應酯化劑酯化為 一式I之對醮一酯，其中R1 , Rz , R3和R4其中有 三者為氳，或者 一式I之對應二酯，其中R1 , R2 , R3和R4其中有 二者為氳，或者 —式I之對應三酯，其中Rl , R2 , R3和R4其中之 一為氫，或者上述部分酯之對應酯塩，或者 c )式I X之膦酸脂： 0 OR1 Y-CQ1Q2-r rx · OR2 與活性化之磷酸脂或式X之對應睇酸氲脂反應 R3。0 \ ii P-2 γ R<〇/ -12- 泰纸張尺度遑用中國國家樣孪（CM)甲4規格（2丨Ox”？公货〉 明 ¾ 明 發 五

A B (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中於式中Y為氫，羥基或鹵素，或其他雄去基，Z為氳 ，鹵素，醛氧基，磺酵氧基，烷氧基或芳氣基，且R1至 R4和Q1與Q2如前所定義，或者Q1和Q2形成一雙 鍵氧或一亞胺基，或者其與式X之對鼴亞磷酸酸反蠹，或 者 d) 替代Q2而具有陰硪離子配位之式I對鼴雙K酸脂舆 經〇>_離去基取代之Q2反匾，或者替代Q2而含一離去 基之式I對應雙瞵酸酯舆Q2對應之ω_陰硪離子反醮， 或者於烷叉雙瞵酸酯中以Michael添加法加入（Q2 -Cr )一 ω -陰硪離子，或者 e) 具式XI之雙亞膝酸酯化合物 OR3

p-cqV-p XI RZ〇 or4 其中R1 ，R2 , R3和R4及和〇^2如化學式ι所 定義，或其對應瞵酸氫醱化合物氧化為式I之化合物，且 如果潘要的話，供照a)至e)所獲得之剖分酯酸被 轉化為部分酯或者所得到之部分酯m被轉化為部分酯 酸，和/或，如果需要的話，依照式I所得之化合物可_ 由水解，酯化或反酯化而轉化為如式I之一些其他化合物 -13- 本纸張尺度適用中a a家樣孕（CNS) f 4規格（210x297公釐） 五、發明説明（） ，和/或於式I 園内的其他Q 1 依照該製法 擇性水解而裂備 圃R 1至R 4和 逐步地水解為三 需要的話，部分 分析而分離及純 化為一埴類或一 此反應如附 A6 B6 之化合物中，一Q1基臞可轉化為定義範 基圃。 ,該化合物可因而由式I之對應四醮之湮 。因此，可採用四酯作為起始物，其中基 Q1與Q2輿上述定義相闻，並且該四酯 酯JI,二酯IV和V以及一酯VI。如果 酯或其m類可藉由萃取，分段结晶或色層 化，並且如杲需要的話，可將一游雄酸轉 埴類可轉化為該游饑酸。 1所示（該反應依照上方之箭號方向進 (請先聞讀背面之注意事項再填穽本頁) 行 Η Π ο ε1 OK: V 02 y\〆0泛 // ο 0 24 ,〇 ε: Λ<： Q ，Ρ〆0足3 〇//Χ〇Η

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VII .〇 Η •ο Η -〇 Η 、〇 Η 四酯I之水解可藉由以酸和鐮•採用熱裂解處理，並 -14- 本纸張尺度適用中Β8家櫺孚（CNS)甲4規格（210x297公货) ^030^- A6 ____B6 五、發明説明（) 且在部分情況下亦可使用水，酵，或其他中性或非中性之 反烷化，反甲矽烷化或反芳基化試劑。水解反應最好是在 1 0至1 50t；之溫度範園内進行。酸最好為傳統之無機 酸，如氳氰酸，硫醯，磷酸，以及路易士酸，如硼三氟乙 酸酯，四氰化鈦等，以及多數有機醆，如草酸，甲酸，乙 酸和其他羧酸，如甲苯«酸，進一步為經氛和氟取代之羧 酸和《酸，如三氡乙酸和三«甲烷磺酸，以及其水溶液。 鐮最好為鐮和软之氬ft化物和氧與水溶液，以及多數 之胺，如一级，二级和季胺，例如二乙胺，三乙胺，二異 丙胺和三丁胺，苯胺，N_和N, N—垸基取代之和雜琢 胺，如吡啶，嗎啉，哌啶，帮4等，以及肘，如N, N-二甲I并。 此外，可於有機溶劑或水或不同溶劑混合物存在下， 或者於無上述物質存在下使用鍵结於固匾基霣之酸或鹼。 進一步以某些鐮金屬，如鈉和鋰，或以適當之無槻塩 ，如以碘化銷，溴化鋰，氩化銨和NaBr/PTC處理 ,可使酯基園轉化為其對應之15,如納銨塩和浬塩。 熱裂解通常於約1 00至400=之溫度下進行\然 而，一般均不超過25010。適當之催化如酸或酸溶 液，或季銨《之存在使得反應可於較低溫度下以較快速度 進行。一些活性取代基，如苯甲基和烯丙基，可藉由《化 邇原或電解而去除。 為改菩溶解度和控制反應之溫度，有機，鈍性溶薄I· -15- 本纸Λ尺度適用中國a家標孕（CNS)T4規格(210X297公*) {請先«I讀背面之注意事項再填苒本頁) k. •Jtr. .線 ；； A6 B6 五、發明説明（） 如烴，較低之醇和棰定之酵及酯類，鹵化烷基，如氯仿， 二氣甲烷和一乙烷，醚類，如二噁烷，二甲氣基乙烷，二 乙二醇甲醚，乙腈等可作為铺助溶薄I。 當式π之四酯中的基臞R1至R4相同時，水解反應 便逐步進行，並且在所霈要之部分酯其濃度達最高時，反 應邸中斷。 為製備特定之部分酯结檐，最好使用式K中之酯基画 不相同之四酯，但基圃躭水解速率而言是不同的。例如， 己發現烷基和甲矽烷酯之解速率決定於以下之结構： 甲矽烷基 > 特> 另 >伯 水解速率可藉由改爱烷基和甲矽烷基取代基之大小和 形狀以及由霣解因素而改變。並可經常地進行反酯化反匾 而改妥不同酯配位之逐步水解。待別地，甲酯可較佳地經 由甲矽烷酯而轉化為對應之酸。 因此，純的部分酯可以較佳方式進行式I之混合酯類 的選擇性-水解而製備，純之部分醴以水解的觀黏而言最好 是使用酯基團而製镅。 同漾地，其他已知之窆擇性水解反惠，持別是由漭激 酯和一磷酸酯化學開始之水解反*均可使用。

水解反應後可接箸進行例如色層分析或3 1P—NM R光譜分析。反應可在所想要之部分酯的濃度達到最大而 中止，並且産物可藉由沈激，萃取或色層分析而從反應® 合物中分離為游離酸或堪，且塩類可轉化為游離酸或游難 -1 6 - 本纸張尺度適用中aa家樓孕(CNS)甲4規格(210x297公货） {請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· •打· .線. A6 B6 五、發明説明（） 酸可轉化為其《類。 本發明之化合物亦可依上述圔1中之反應，藉由進行 雙瞬酸之選擇性酯化而裂備（反應依照下方之箭號方向而 進行）。 式VB (R1至R4至H)之四酸可因此而作為起始物 質，其可為游雄酸或塩，如金羼塩或銨ffi之形式，或者可 採用四《化K酸，且其取決於最終所想要之结果，1至4 當置所想要之脂族或芳族酵，或者對應之已活化烷化，甲 矽烷化和芳基化試劑，如原酸酯，乙烯酮编醛和其他烷基 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本贯) •装· 經濟部屮夹標;'*-局肖工消"合作汰卬^

硫酸酯等之 地於0至1 溶劑時，於 酯I至 鹵化物或磺 圃和一適當 進行溏縮反 純之部 化，如果需 選擇性酯化 反鼴。 酯化反 P - N M R 適當移轉試劑。反應通常於無水狀況下，較佳 5Ot溫度範圍内進行，或者在使用鈍性铺助 其沸點之溫度進行。 w亦可於雙瞵酸陰雜子，通常為銨m.和有機 酸《間之親核的取代反應製備，或者於躲酸基 醇或酚間，揉用裂解水之試劑，如磺化二亞胺 應而製镅 分酯及混合醋可因此由式νπ之四酸的選擇性酯 要的話，逐步地進行而製備。同樣地，其他之 反鼴可使用磷酸酯和一磷酸_化學之習知基本 應後可接著進行，例如，色®分析或使用3 1 ，並且該反應在所想要之部分酯含置最高時中 -17- 本纸張尺度適用中國Η家榇孕（CNS)甲4規格（210X297公釐） A6 B6 •0:姊1 五，發明說明（） 止，且其可藉沈澱，萃取或色層分析自反應混合物中分離 ，接箸如果需要的話，所得到之《可轉化為游離酸或該游 離酸可轉化為塩。 本發明之部分酯亦可藉由從P — C _ P架構之部分建 立P—C一P架構而袈備。 (請先聞靖背面之注意事項再填穽本頁) •装·

其中於式中Y為氫，羥基或鹵素或其他離去基，z為鹵素 ,醯氧基，磺醯氧基，烷氧基或芳氧基•且R1至R4和 Q1與Q2如前所定義。至於鐮，可使用例如，氫化鈉， 丁基鋰或二異丙醯胺鋰。於起始物質中可任意地存在之游 離酸配位（R1至R4 = H之一種基圃）必須於偶合反匾 前使用足夠量之盏來中和。同漾地，基團Q1和Q2之活 性配位必須中和或者該活性配位必須以保護基保護。 亦可採用ϋ i e h a 3 1 i s - A r b u 2 a V反;惠.其中第二反恶化 合物為亞磷酸酯，或者採用《ichaelis-Secker反醮，其中 Z為氬。 在某些情況下，基團Q1可藉由一交換反應，或氣化 或還原反應而引入.藉此羥基可由氳，鹵素或胺基而獲得 ，且胺基圃可由鹵素或羥基獲得.氫可由鹵素獲得，以及 -13- 本纸張尺度逋用中Η圉家榫rMCNS)甲4¾格（210x297公釐） •打. 經濟部屮失桴;'1-局：0:工消"合作^卬製 *線

$ m可由獾得。 d2亦可由雙膦酸脂陰硝離子之反應而得，或者 含C 一鹵素或其他離去基之對應反應，藉此Q2 _試_$ 由一離去基ω—取代，或對應地黼去基為ω_陰碩離子 Ο 本發明之化合物亦可藉由由》洲專利申諸案0 2 g丨 6 1 1所述製備之烷叉瞬酸酯進行Michael添加反醮而jjj 備。 本發明之酯類亦可藉由氧化P _C — P结構於較低氣 化水平而製備。 rlo 0 XP-CQ102-P/ OR· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} r2o

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XIII 其中R1至R4和與Qi如上述所定義者，並且亞膦 酸酯结構可與氫膦酸酯结構平衡地存在。所有傳统氣化劑 ，或其溶液，如過氣氫化物，過鹵素化合物，過酸，遇錤 酸酯等均有實際重要性。 本發明雙臃酸之部分酯亦可由其他部分酯進行分子内 19 本纸張尺度通用中國國家W^’MCNS)甲4規格（210X297公釐） 峻请郎屮处t? 3GCT-A资合作·?1印% A6 B6 五、發明説明（） 或分子間的交換反應而製備。 於上述反應作為起始物質之四酯I和對應四酸IV可採 用文獻上習知之方法，由其部分建立P — C_P架構，例 如採用上述之 Michaelis-Becker-,Hichaelis-Arbuzov-或 陰碩離子反醮，同樣地為逐步進行，其中基園R1至R4 在考慮所想要部分酯結構時，可遘擇最好能引入而作為燹 瞵酸之部分者，以及適當地取代上述架構或由此而得之陰 離子，例如藉由化烷化或添加反鼴而裂備。 在考慮所想要部分酯之製備時，如果霈要的話，所裂 備之四酯可經由交換反應轉化為其他適當之四酯。藉此基 園OR1至OR4可直接或經由對應之氛化膝酸或進行其 他習知之方法而交換。 具光學活性之部分酯最佳之裂法為採用習知光學活性 化合物，如光學活性之醇於製備上述之起始物質，中間産 物和最終産物，或於交換反應中製備。 本發明之化合物的性質在以下之測試条統测試； 首先，本發明化合物之镄理一化學效K僳由其璘酸劳 結晶之形成和沈蹯抑制活性而浃定〔SSi in oda等人（Calc Tiss Int. 1983; 35:87)和 Jung等人（Ca1c Tiss Res 1973; 11:269](表 1 )。 此外，並測試於老鼠頚顱活鼸外由副甲狀睇荷爾蒙（ parathyroid hormone )刺激之骨吸收抑制活性·以及測 試於甲狀腺和副甲狀腺B切除之老鼠活龌内，由視網膜物 -20- {請先閱請背面之注素事項再填萁本页) 装· •打…： 本纸張疋度適用中國a家標準（CNS)甲4規格(210X297公釐） 五、發明說明（ A6 B6 霣誘導之#吸收的抑制（Reynolds & Dingle (Calc Tiss Res 1 9 7 0 ； 4 : 3 3 9,和 trechel 等人.（J Chin Invest 1987 ； 80:1679))(表 2 ) 表1:雙鹈酸酯及其衍生物於羥基覉灰石之效匾 化合栴 鍵结 K i u η 抑 制生長

Clodronate Etidronate (1-羥戊叉）雯睽酸酯 (1-羥乙叉）雙睽酸 一異丙酯 (1-羥戊叉）雙睽酸 一異丙酯 (1-羥戊叉）雙羁酸 + + + + + + + + + + + + {請先聞讀背面之注意事項真填窵本贯) •装* 15.4 •訂. 一甲酯 11.8 經濟部十失標爷局诗工消"合作汰印" + + + =於lOOwM完全抑制 + + =於lOOuM幾乎完全抑制 + =於100uM稍微抑制 表2 :抗吸收活性 抑制吸收（％ ) -2 1- 本纸張尺度適用中國S家櫺i'MCNS)甲4規格(210X297公釐) ( B6 五、《•明説明（） 1 0 0 u a 100G I u Q 150 撤莫耳/公 斤 活鼸 外 活 鼸内 C1 odronate 43 MD 64 (1 -羥戊叉）雙 瞬 酸 56 ND ND (1 -羥戊叉）雙 膦 酸 一 甲 酯 7 47 52 ND = 未測 定 由表中可 明 顯 地 看 出 本 發明 化 合物 之 優異 性，持 別是 其 於活a内 相 對 較 佳 之 抗 吸收 ( anti r θ sorptive) 活性 0 式I已 取 代 雙 转 酸 之 部分 酯 類可 因 而用 作藥物 ，或 其 藥理學上適 合 之 塩 1 如 驗 或銨 塩 。這 塩類 可藉由 該酯 酸 與對應之無 機 或 有 機 m 反 應而 裂 備0 決 定於 反應狀 況， 該 酯塩亦可直 接 地 由 上 述 反 應來 形 成。 本發明之 新 穎 化 合 物 可 經腸 或 非經 腸 地給 _。所 有傳 統 給藥形式， 如 錠 劑 » m 囊 ，顆 粒 ，糖 漿 ，溶 液，韁 入物 ( iaplants) 和 懸 浮 液 可 披 使甩 〇 同樣 地 .所 有製猜 過程 中 之製造，溶 m 和 給 蕖 之 佐 蕖. 以 及穩 定 劑， 黏度諝 節和 分 散劑，缓衝 劑 均 可 使 用 〇 此類佐藥 包 括 i * & • 酒石 酸 坩和 檸 檬酸 塩缓衝 劑， 醇 .E D T A 和 其 他 無 毒 之 複合 剤 .固 臞 和液 蜃聚合 物與 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 其他無菌基質，澱粉，乳耱，甘露醇（aannite ),甲基 纖維素，滑石，矽酸，脂肪酯，動物醪，瓊脂一瓊脂，磷 -22- 本纸張尺度適用中圉囷家慄孕（CNS)甲4規格(210x297公釐） A6 B6 f〇3〇5 五、發明説明（ 酸鈣，硬脂酸镁，動物和植物脂，以及如果需要的話，加 味劑和甜化爾。 測量決定於一些因子，例如給蕖之方式，種類，年龄 和傾人狀況。毎人毎日劑Λ約為0.1至1000«克， 通常為/至10 0«克，並且道些_量可一次®用或者分 成多次服用均可。 以下為典 型醪囊和錠剤之例子： {請先閱讀计面之注意事項再填英本頁) m 囊 活性成分 澱 粉 硬脂酸鎂 錠 劑 毫克/醪囊 10.0 毫克 20.0 毫克 1.0 毫克 •裝· •打. 經濟部屮*標爭局3工消-;'合作汰卬" 活性成分 撤晶缕維： 乳糖 澱粉 滑石 硬脂酸鎂 40.020.0 67.010.0 毫克 毫克 毫克 毫克 毫克 毫克 在B蕖用途上亦可製備肌肉内或非經腸給蕖之製劑， 例如注入濃缠物.其中可適用於在佐藥者例如無菌水，磷 -23- 本纸張尺度適用中BS家標準（CNS)<P4規格（210x297公釐）

A6 B6 五，發明説明（） ， 酸埴缓衝繭，Nac 1 , NaOH或He 1或其他已知藥 學上之佐藥。 本發明之酯一酸形式化合物為液鼸或蠼狀物，通常可 溶於有機溶劑且在某些情況下可溶於水。其酯塩為固鼸， 结晶或代表性之粉末物質，通常溶於水，在某些慵況下可 溶於有機溶但僅限於對所有溶兩均為難溶之部分结構 類型。該化合物於室溫下非常地穩定，且於其中性溶液中 亦然 該化合物之结構可很容易地以1Η—， I3C —和 31Ρ — NMR —光譜分析和FAB_質譜分 析，或者在甲矽烷化時，以EI-霣譜分析來確認。對於 濃度和不純度测定來說，3 1 P—NMR—光譜分析是相 當適合的（85%H3 P 0 4 5 = 0)。同樣地，對於極 性化合物，可採用離子交換和不相容-HPLC,而對於 四酯類和甲矽烷化酯酸衍生物，可採用GLC或GC/M S。由該化合物可分別测定納和其他金屬以及可能之結晶 水含置。對於胺塩而言，則測定気。

以下之實施例甩以説明本發明而非去限制本發明。起 始物質之製備 實施例A (1 一羥乙叉）雙膝酸四甲基酷 於Ot下，將亞 磷酸二甲酯（〇. 047莫耳）和二丁胺（0. 0026 莫耳）溶於二異丙醚中，並於該溶液中加入乙_磷酸二甲 -24- 衣纸張足度適用中國g家课準（c N S)甲·4規格（2丨0 X 2 9 7公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •3jt· 經濟部屮失櫺肀^员工消-^合作汰印^ 81-7. 五、發明説明（） 修 4- 祸兄 81. 7. Λ 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 酯（〇 . ◦ 4 7莫耳）。於Ο υ攪拌溶液4小時，並於室 溫下摄拌一天。過濾産物，以二異丙醚冲洗並乾燥。産量 為 8. 3 克（67%;31 — PNMR 22. 9 5 ρ Ρ m ; c D C 1 3 ) 〇 所採用之起始物質乙酵磷酸二甲酯可以下述方式製備 • 鳥 在OTC下，於氛化乙醯（〇· 31其耳）中缓惺地加 入亞磷酸三甲酯（〇. 3莫耳）。於0它播拌潺合物5小 時，於室溫下靜置隔夜。産物於減壓和沸黏96—100 它/9毫米汞柱下蒸皤。産量為39克（86%)。 以對應之方式可製備： 由乙醯磷酸二甲酯和亞磷酸二乙酯可製備（1一羥乙叉） 雙瞵酸Ρ, P -二甲基Ρ’ ，P，—二乙酯（31-P N M R 20. 54/23. 32ppm, J = 39. 4 Η z ； C D C 1 3 ) 〇 由乙酵磷酸二甲酯和亞磷酸雙（三甲基甲矽烷基）酷 可製備（1一羥乙叉）雙瞵酸Ρ, Ρ_二甲基Ρ’ ， Ρ’ 一雙（三甲基甲矽烷基）酯（31 — P NMR 2.8 9/12. 93ppm, J=44. 1 Η z ; C D C 1 s 由乙醯基磷酸甲基（三甲基甲矽烷基）酯和甲基（三 甲基甲矽烷基）亞磷酸塩可裂備（1 一羥乙叉）雙脘酸P ,P’ _二甲基Ρ, P’ _雯（三甲基甲矽烷基）酯（3 -25- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 本紙尺度通用中®囷家標準(CNS)甲4規格(210x297公殳) 81. 5. 20.000(H)

五，發明説明（） 1 - P NMR-O. 50ppm;CDCl3 ) 〇

由戊醛磷酸二甲酯和亞磷酸二乙酯可製備（1 一羥戊 叉）雙膦酸P, P —二甲基一 P’ ， P，一二乙酯（31 -P NMR-20. 9 P P m , J = 3 7 . 0 H z ； C D C 1 3 ) 〇 由戊醒磷酸二甲酯和亞磷酸二異丙酯可製備（1 一羥 戊叉）雙臃酸Ρ, Ρ —二甲基Ρ’ ，Ρ，一二異丙酯（3 1— P NMR— 16. 63/21. 5 6 p p m , J = 41. 0 Η z , C D C 1 3 ) 〇 由戊醛磷酸二甲酯和亞磷酸二由酯可製備（1_羥戊 叉）雙瞵酸四甲酯（31 — P NMR — 20. 6 2 ρ ρ m ； C D C 1 3 ) 〇

由待戊醯磷酸二甲酯和亞磷酸二甲酯可裂備（1 一羥 基一 2, 2 —二甲基丙叉）雙膝酸四甲酯（31 — Ρ, N MR 2 3 . 8〇ppm；CDCl3 ) 〇 由特戊醛磷酸二甲館和亞磷酸二乙酯可製備（1-羥 基一 2, 2 —二甲基丙叉）雙鸫酸Ρ, P-二甲基P’ ， P’ 一 二乙酯（31-P NMR-20. 57 / 2 3. 經濟部屮夾標苓局轉工;/!"合作汴卬贤 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 4-6ppm, J=31. 3Hz；CDCl3) 〇 由環己陲磷酸二甲酯和亞磷酸二甲酯可製備〔羥基（ 琛己基）甲叉〕雙瞵酸四甲酯（31 — P NMR-20 .13 ppm;CDCl3)。 除此之外亦可製備： -2 5 - 本紙張尺度適用中國國家樣IMCNS)甲4規格（2)0x297公釐） 五、發明災明（ Α6 Β6 經濟郎屮 1? *11.;«^合作f.t---p5* 由乙醯磷酸二異丙酯和 乙叉）雙瞬酸p, p-二甲 1 - P N M R 18.6 = 40.4 Hz;CDC 由乙醒磷酸二異丙酯和 乙叉）雙R酸P, P—二乙 1 - P NMR 16.5 = 41. 7 H z ； C D C 1 由戊醯羁酸二異丙酯和 戊叉）雙除酸Ρ, Ρ—二甲 1 ~ P NMR 16.6 41. 〇 H z ； C D C 1 3 由乙醒磷酸二丁酯和亞 叉）雙膝酸Ρ, Ρ—二甲基 P NMR 20.40/ .1 H z ； C D C 1 3 ) 〇 由戊S璘酸二異丙酯和 戊叉）雙雔酸Ρ, Ρ—二甲 由（4_二甲胺）丁酵 和亞磷酸乙基（三甲基甲矽 胺）_1_羥丁叉]雙睽酸 (三甲基甲矽烷基）〕酯。 由〔3 —甲基（戊基）

亞磷酸二甲酸可製備（1 一理 基Ρ，，ρ，一二異丙酯（3 9/23.73 ppm, J 1 3 ) 〇

亞磷酸二乙醋可製備（1 一翔 基 ρ，，ρ，-二異丙® (3 5/18.95 ppm, J 3)〇 亞羁酸二甲應可製備（1-羥 基ρ，，P，一二異丙酯（3 3/21. 5 6 p p m , J = )〇 羁酸二由酯可袈備（1 一羥乙 Ρ，，P，-二丁酯（31- 2 3 . 3 3 p p m , J = 4 0 亞磷酸二乙酯可製備（1 -羥 基P 1 , P ’ 一二異丙酯\ 磷酸雙（三甲基甲矽烷基）酯 烷基）酯可製備〔（4 一二甲 P -乙〔P, P’ , P’ -參 胺基丙酲磷酸甲基（三甲基甲 27- {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 本纸Λ尺度適用中SB家樣孕（CNS)甲4規格（210x297公釐) A6 B6 V,〇3〇V^!： 五，發明說() {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 矽烷基）酯和亞磷酸雙（三由基甲矽烷基）酯可製備〔（ 3 -甲基（戊基）胺基〕一 1 一羥丙叉〕雯臃酸p —甲基 〔P, P’ ， P’ 一參（三甲基甲矽烷基）〕酯。

實旃例B (1 _羥戊叉）雙麟酸四甲酯之裂備 於loot：下，加熱（1 一羥戊叉）雙羁酸（0. 1 莫耳）和原甲酸三甲® (0. 5其耳）6小畤。接着反臁 中將形成甲酵，並蒸皤掉未反應之原酸酯》殘餘物為四甲 酯，産量 25 克（82%, 31-P NMR 20. 6 2ppm»CDCl3 ) 〇 以相同方式可裂備： (1 一羥乙叉）雙膝酸四甲酯（31-P NMR 22. 95ppm；CDCl3 ) 〇 (1 一羥基一 2, 2 —二甲基丙叉）雙睽酸四甲酯（ 3 1 - P NMR23.80 ppm;CDCl3)〇 (4 一胺基一1 一羥丁叉）雙膝酸四甲酯。 (3 —胺基一 1 一羥丙叉）雙膝酸四甲酯。 (3 —胺基—1 一羥丙叉）雙瞬酸四乙酯。

〔3 — （二甲胺基）一1 一羥丙叉）雙睇酸四甲酯。 (6 —胺基一 1 一羥己叉）雙麟酸四乙酯（31_P NMR 23. 1 ppm;CDCl3)〇 (6—胺基一1一羥己叉）雙膝酸四甲酯。 〔3 — （二甲胺基）一 1 一羥丙叉〕雙睽酸四乙醴 -2 8 - 本纸張尺度適用中a a家樣i：l(CNS)甲4規格(210x297公釐) ______ B6 五、發明說明（) 〔（3-笨甲氧基嫌胺基）—1—趣丙叉]雙麟酸四 甲酯。 〔（4 一苯甲氣基玻肢基）~· 1 一翔丁叉〕雙麟酸四 乙酯。

實施例C (1 一羥基一 2, 2 —二甲基丙叉）雙麟酸四甲酯之 製備 在亞羁酸三甲酯（〇 ‘ 1其耳）和亞碟酸二甲酯（〇 .1莫耳）於《仿中之溶液，下，缓慢地加入溶於氰 仿中之氛化特戊S (〇. 1其耳）。混合物於80t：下加 熱10小時。於減壓下蒸發溶_，並加入二異丙醚而使産 物沈澱。産量為24克（80%, ( 3 1 - P NMR2 3. 80ppm；CDc I3 ) 〇 以相同方式可製備： [4 - (N —鄰苯二甲醏亞胺基）一1 一羥丁叉〕雙

--勝酸四甲鹿（3— Γ _ P- 一 M R 2' 2 . 9 5 p p m ； C D C 1 3 ) 〇 〔3 - ( N -鄰苯二甲醒亞胺基）—1 -羥丙叉^雙 膦四酸乙醋》 〔3— （苯甲氣基羰胺基）一1一羥丙叉〕雙爵酸四 甲酯。 實施例1 (1_羥乙叉）雙膦酸P’ · P’ 一二異丙酯及其 -29- 本纸Λ尺度適用中a囲家標準（CNS) T4規格(210x297公釐） {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •装· 訂. •綠 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ί03ΰϋ^ί ^ a 6 13 6 五、發明説明（） 二 m 塩 之 製 備 〇 在 室 溫 下 » 於 ( 1 — 羥 乙 叉 ) 雙 酸 P > P 一 二 甲 基 P > > Ρ 9 — 二 異 丙 酯 ( 0 • 0 2 莫 耳 ) 和 m 化 m ( 0 • 0 4 莫 耳 ) 於 乙 腫 中 之 溶 液 缓 慢 地 加 入 氛 三 甲 基 甲 矽 烷 ( 〇 • 〇 4 2 莫 耳 ) 0 攪 拌 溶 液 2 小 時 » 接 箸 於 滅 壓 下 蒸 發 溶 劑 Ο 將 蒸 發 後 之 殘 餘 物 溶 於 少 置 溫 水 中 9 並 以 稀 m % 化 m 水 溶 液 使 溶 液 變 為 m 性 〇 藉 由 加 入 乙 醇 而 使 産 物 沈 澱 ( 3 1 — Ρ N Μ R 1 6 * 8 0 / 2 3 • 2 4 P P m J = 3 7 • 6 Η Ζ D 2 0 ) 〇 I-NHR 1. 37, ch3 ,12H,. d; 1 -49, CH3, 3H, 〇 1 of d;- 4.76, CH, 2H· m; D2〇;, J<PH) 12,7Hz, 17.8Hz. 以 對 應 方 式 可 裂 備 下 列 酯 類 及 其 m 塩 • 由 對 應 之 四 甲 酯 可 製 備 ( 1 — 羥 乙 叉 ) 雙 睽 酸 P » P — 二 甲 酯 ( 3 1 — P N Μ R 1 3 • 2 5 / 3 2 • 2 0 P P m % j = 2 9 • 0 Η ζ = D ζ 0 ) 〇 由 對 m 之 P ， P — 二 甲 基 P 9 « P 9 — 二 丁 酯 可 製 備 ( 1 — 羥 乙 叉 ) 雙 鸫 酸 Ρ > > P » 一 二 丁 酯 ( 3 1 — P N Μ R 2 7 « 9 5 / 2 8 9 7 P P m » j = 3 1 • 2 Η ζ D Z 0 ) 〇 由 對 應 之 P 参 P — 二 甲 基 P 9 > P 5 一 二 乙 酯 可 製 備 ( 1 — 羥 乙 叉 ) 雙 脘 酸 Ρ > t P * — 二 乙 酯 ( 3 1 — P N Μ R 1 3 • 4 1 / 2 9 • 6 8 P P m J = 2 9 • 9 Η Z D 2 0 ) 〇 1H -NMR 1.34, 1 ch3. 6Η, | t； 1.55, C :h3. 3Η, d of t; ;4.22, ch2. 4H, ,m; d2c Ϊ. -3 0- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線- 各故51：尺度逍用中SS家標準（CNS)甲4規格（210x297公逢) 81. 5. 20,000 (H) Λΐ A/ ο 7 81· 66 ΛΒ 五、發明説明（） 由 對 應 之 四 甲 酯 可 製 備 ( 4 — 胺 基 一 1 — 羥 丁 叉 ) 雙 膝 酸 Ρ t Ρ 一 二 甲 酯 〇 由 對 應 之 四 甲 酯 可 製 備 ( 6 一 胺 基 — 1 一 羥 己 叉 ) 雙 瞵 酸 Ρ t Ρ — 二 甲 酯 〇 由 對 應 之 四 甲 酯 可 製 備 [ 4 — ( N 一 鄰 苯 二 甲醛亞胺 基 ) — 1 — 羥 丁 叉 3 — 雙膝酸Ρ > P — 二 甲 酯 ( 3 1 一、 P Ν Μ R 1 5 • 7 6 / 2 3 • 8 P P m » J = 2 3 • 7 Η Ζ D 2 0 ) 〇 由 對 應 之 四 甲 酯 可 製 備 ( 3 — 胺 基 — 1 — 羥丙叉） 雯 瞵酸 Ρ » Ρ — 二 乙 酯 〇 由 對 應 之 四 甲 酯 可 裂 備 C 3 一 胺 基 — 1 — 羥 丙 叉 ) 雙 膦 酸 Ρ > Ρ — 二 甲 酯 〇 由 對 應 之 Ρ » Ρ — 二 甲 基 P > 9 P 9 — 二 異 丙 酯 可 製 備 ( 1 一 羥戊叉） 雙膝酸 Ρ y » P y — 二 異 丙 酯 ( 3 1 — Ρ Ν Μ R 1 4 • 6 0 / 2 6 • 8 0 P P m > J = 3 1 7 Η Ζ ； D 2 0 ) 〇 H-NMR 0.89, CH3, 3H, t; 1.25, CH〗，2H, ιηί 1·31, CH3, 12H, d: 1.58, CH?, 2H, in: 1.87, CHp, 2H, m; 4.70, CH, 2H, m; 〇2〇. 2, 由對應之四甲酯可製備（1 一羥戊叉）雙瞵酸P, P -二甲基酯（31-P NMR 15. 72/27. 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2ppm, J = 31. 0;Dz〇) 〇 由對應之P, P—二甲基P’ ， P’ 一二乙酯可製備 (1 一羥戊叉）雙瞵酸P，, P，一二乙酯（31-P NMR 12.30/28.70 ppm, J = 2 7 . -3 1- 本紙張尺度边用中S國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000 (H)

Bl 7. Λ 6 B 6 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 五、發明説明（） 1 Η z ; D 2 Ο ) 0 由對應之四甲酯可製備（1一羥基一 1 一環己基甲叉 )雙膦酸p, P —二甲酯。 實施例2 (1-羥戊叉）雙膝酸一異丙酯之製備 將（1 一羥戊叉）雙鸫酸（0. 02莫耳）之Ρ,.Ρ 一二甲基Ρ1 , Ρ’ 一二異丙酯溶於二氡甲烷中，並於室 溫下，缓慢地將溴三甲基甲矽烷基（0. 062莫耳）加 入溶液中。將溶液於室溫中混合3小時，接著於減壓下蒸 發溶劑。將蒸發後之殘餘物溶於少量之甲醇中，並蒸發該 溶液（31— P NMR 17. 72/22. 76ρρ m , J = 2 7 . 1Hz;D2〇) 〇 VnmR 0.91, CH3, 3H, t; 1.28, CH3, 6H, d; 1.30, CH2, 2H, m; 1.55, CH2, 2H, m; 1.87, CH2, m; 4.57, CH, 1H, m; D2〇; J(PH) 13.5Hz, 16.2Hz. 2 ’ 以相同方式可製備： 由對應之P, P—二甲基P’ ，P’ _二異丙酯可製 備（1 一羥乙叉）雙鸫酸一異丙酯（31 —P NMR1 8. 36/23. 04 ppm, J = 28. 8Hz； D 2 0 )。 1-25, CH3, 6H, d; 1.49, CH3, 3H, t; 4.55, CH, 1H, m; 〇2〇· 由對應之四異丙酯可製備（1-羥乙叉）雙瞵酸一異 丙酯。 由對應之Ρ, Ρ-二甲基Ρ’ ， Ρ’ 一二丁酯可製備 (1 一羥乙叉）雙糕酸一丁酯（31 - P NMR18. 1 7 / 2 2. 8 0 ppm, J = 29. 6Hz；D20 -32- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線. 本紙悵尺度通用中國a家標準(CNS)甲4規格(210x297公货 81. 5. 20.000 (H) 81. 7. -1 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 〇3〇ύ^ 五、發明説明（） )ο 由對應之四甲酯可製備（4 一胺基一 1 一羥丁叉）雙 膦酸一甲酯。 由對應之四甲酯可製備〔4 一 （Ν —鄰苯二甲醛亞胺 基）_1 一羥丁叉〕雙膦酸一甲酯。 由對應之四甲酯可製備（1_羥戊叉）雙睇酸一甲.酯 (3 1 - P NMR 16. 3 6 / 2 4. 0 p p m , J = 24. 5 Η z ； D 2 0 )。 1H-NMR 0.89, CH3, 3H, t; 1.29, CH2, 2H, m; 1_52, CH2, 2H, m; 1_89, CH2, 2H, m; 3·63, CH3, 3H, d; D2〇; J(PH) 11.6Hz, 16.4Hz. 由對應之四甲酯可裂備〔羥基（環己基）甲叉〕雯腌 酸一甲酯備（31-P N M R 15.84/23.4 Oppm, J = 27. ΟΗζ；〇2〇) 〇 1H-NHR 1.19-2.02, CH2,CH, 11Η, m; 3.60,CH3, 3Η, d; D2〇; J(PH) 13.5Hz, 1B.51U· 由對應之P, P —二甲基P1 , P’ 一二乙酯可製備 (1 一羥戊叉）雙瞵酸一乙酯（31-P NMR 18 .73/20. 61ppm, J = 32. 3Hz；D20 )〇 由對應之四甲酯可製備（1 一羥基一 2, 2 —二甲基 丙叉）雙瞵酸一乙酯（31 - P NMR 16.55/ 24. 18ppm, J=23. 3 Η z ； D ζ Ο ) 〇 '1H-NMR 1·21, CH3, 9H, s; 3.93, CH3, 3H, d; D2〇. 由對應之四乙酯可製備〔3 — （苯甲氣基羰基胺基） 一 1 一羥丙叉]雙瞵酸一乙酯。 -3 3 - Λ 6 Β 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公垃) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（） 由對應之四甲酯可製備〔3 — （N —鄰苯二甲醛亞胺 基）_1-羥丙叉]雙瞵酸一甲酯。 實施例3 (1 一羥乙叉）雙脘酸三甲酯及其納塩之製備 將（1-羥乙叉）雙膦酸之四甲酯（0. 02莫耳） 溶於乙腈中，並於該溶液中缓慢地加入氛（特一丁基）、（ 二甲基）甲矽烷（0. 22莫耳）溶於乙臑中之溶液。溶 液於6 0 1C下混合4小時。蒸發溶劑並將蒸發殘餘物溶於 少量之水中。以稀氫氣化鈉溶液變為鹼性，並藉由添加乙 醇而使産物沈澱（31 — P NMR 16. 89/28 .41 ppm, J = 34. 8Hz;D2 0) 〇 以對應之方式可製備： 由對應之四甲酯可製備（1 一羥戊叉）雙瞬酸三甲酯 (3 1 - P NMR 12. 12/31. 38ρργπ, J = 26.0Hz；D20)〇 由對應之四甲酯可製備（1-羥基一 2, 2 —二甲基 丙叉）雙膀酸三甲酯。 由對應之四甲酯可製備〔3 — (N —鄰苯二甲醛亞胺 基）一 1-羥丙叉]雙脘酸三甲酯。 由對睡之四甲酯可製備〔4_ (苯甲氣基羰基胺基） -1 -羥丁叉]雙膝酸三甲酯。 藉由使用兩倍量之氛（待一 丁基）（二甲基）甲矽烷 (0 . 044莫耳）製備： -34- Λ 6 Β6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. *?τ. 線- 本紙張尺度逍用中國a家標準（CNS) Τ4規格（210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) Λ 6 Β 6

五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 由 對 應 之 四 甲 酯 可 製 鏞 ( 1 — 羥 乙 叉 ) 雙 睽 酸 % P 9 — 二 甲 酯 ( 3 1 — Ρ Ν Μ R 2 1 • 1 9 P P m = D 2 0 ) 〇 由 對 應 之 四 甲 酯 可 裂 備 ( 1 — 羥 戊 叉 ) 雙 酸 Ρ > P y — 二 甲 酯 ( 3 1 — P N Μ R 2 0 • 7 0 Ρ Ρ m D 2 0 ) 〇 * 由 對 應 之 四 甲 酯 可 製 備 C 4 一 ( N — 鄰 苯 二 甲 睡 亞 胺 基 ) — 1 — 羥 丁 叉 雙 膝 酸 Ρ 參 P > — 二 甲 酯 ( 3 1 — P N Μ R 1 8 • 7 8 Ρ Ρ m D ζ 0 ) 〇 由 對 m 之 四 乙 酷 可 製 備 C 3 — ( 苯 甲 氣 基 m 基 胺 基 ) — 1 — 羥 丙 叉 ] 雙 膝 酸 Ρ > Ρ ， 一 二 乙 酯 〇 進 一 步 以 類 似 於 » * 刖 菜 實 施 例 之 方 法 可 裂 備 下 列 化 合 扨 > 其 偽 藉 由 例 如 以 溴 ( 三 甲 基 ) 甲 矽 烷 ( 1 當 量 ) 取 代 氛 ( 特 — 丁 基 ) ( 二 甲 基 ) 甲 矽 烷 : 由 對 應 之 Ρ ， Ρ — 二 甲 基 P 9 1 P 9 — 二 丁 酯 可 裂 備 ( 1 — 羥 乙 叉 ) 雙 瞵 酸 Ρ — 甲 基 P > » P 9 — 二 丁 酯 ( 3 3 1 — Ρ N Μ R 1 7 * 1 9 / 2 5 • 7 9 P P m 9 J = 3 4 .» 7 Η Ζ ·, D ζ 0 ) 〇 由 對 應 之 Ρ • Ρ — 二 甲 基 P y » P f — 二 乙 酯 可 製 備 ( 1 — 羥 乙 叉 ) 雙 瞵 酸 Ρ — 甲 基 P ， > P — 二 乙 酯 ( 3 1 - Ρ N Μ R 1 7 • 4 7 / 2 6 * 0 1 P P m J = 3 5 1 Η Z ； D Ζ 0 ) 〇 -35- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線_ 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公垃) 81. 5. 20,000 (H) 五、發明説明（） 由對應之P, P —二甲基P’ ， P’ 一二異丙酯可製

備（1-羥乙叉）雙隣酸P -甲基P’ , P’ 一二異丙酷 (3 1 - P N M R 1 9 . 10/22. 4 4 p p m , J = 37. 3 H z ； D z 0 ) 〇 '-NMR 1.31, CH3, 12H, d; 1.52, CH3, 3H, t; 3.75, CH3, 3H, d; 4.85, CH, 2H, m; D2〇. 由對應之p, p -二甲基p’ ，p’ 一二乙酯可m備 (1 一羥戊叉）雙瞵酸p—甲基p’ , p’ 一二乙酯。 由對應之四甲酯可製備〔4_ (N —鄰苯二甲醯亞胺 基）一 1 一羥丁叉）雙瞵酸三甲酯（31 — P NMR 1 2. 0 1 / 3 0. 8 9 ppm J = 2 5 . 3 Η z ； D 2 〇）〇 由對應之四甲酯可製備（6 —胺基一 1 一羥己叉）雙 睽酸三甲酯。 實施例4 (1_羥乙叉）雙瞵酸一甲酯及其三鈉塩之製備 (1 一羥乙叉）雙膦酸（0· 02莫耳）和原甲酸三 由酯（0. 04莫耳）之甲苯溶液於lQOt：下混合4小 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 時。在減壓下蒸發溶劑和未反睡之原甲酸三甲酯。將蒸發 後之殘餘物溶於乙醇中。當於乙醇溶液中加入已計算量（ 0. 06莫耳）之40%氫氣化銷溶液時，産物沈澱為三 鈉塩（31-P N M R 17. 25/24. 86ρρ m , J = 2 7 . 3Hz;D2 Ο) 〇 1H-NMR 1·64· CH3, 3Η, t: 3.84, CH3, 3Η, d; D2〇. 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公货) ⑹匕 fit 7. .|] Λ 6 -. —_*；_B6_ 五、發明説明（） 以對K之方式可製備： (3 -胺基一 1 一羥丙叉）雙膝酸一乙酯。 (6 —胺基一 1 一羥己叉）雙膝酸一乙酯。 實施例5 (1 一羥戊叉）雙膦酸一甲_和其三納塩之製備 將（1 一羥戊叉）雙瞵酸（0. 0 1莫耳）之四甲-酿 溶於甲苯（70毫升）中，並於該溶液中加入甲烷磺酸（ 〇. 06莫耳）。加熱並S拌溶液，並在水解後進行3 1 P NMR^冷卻混合物並於減®下蒸發溶劑。將蒸發後 之殘餘物溶於稀氫氣化鈉溶液中。於溶液中加入兩倍龌積 之乙醇並冷卻該溶液。過濾沈源産物並乾燥（産率5 2% ,3 1 - P NMR 16.36/24.00 ppm .J = 24.5Hz；Dz〇)〇 實施例6 (1_羥乙叉）雙膦酸P, P’ 一二甲酯之製備將（ 1 一羥乙叉）雙瞵酸P, P，一二甲酯P, P，一雙一三 甲基甲矽烷酯（0· 0 1莫耳）溶於甲醇中，並於室溫下 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 潺合該溶液2小時。蒸發溶劑，將蒸發後之殘餘物溶於稀 氫氣化銷溶液中，藉由加入兩倍體積之乙醇可沈澱得産物 之二鈉塩（産率 72%·31_Ρ NMR 21.19 ΡΡΓΠ;〇2 0) 。 1h-NMR 1.55, CH], 3H, t; 3·66, CH3, 6H, d; DgO. 實施例7 (1 一羥戊叉）雙瞵酸P, P’ 一二甲酯之製備 -37- 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙张尺度通用中S囷家標準（CNS)甲4規格（210x297公没) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 ，· · ·、γ 4 - 五、發明説明（） 將（1一羥戊叉）雙膝酸之四甲酯（Ο. 01莫耳）溶於 丙酮中，並於該溶液中加入碘化鈉（0. 023莫耳）。 於室溫下温合該溶液8小時，接箸過濾之。蒸發溶劑。産 挠以印前一實施例所述之方法自蒸發殘餘物中分離成為二 鈉塩（産率 59%,31-P NMR 19. 0 6 ρ ρ m ; D 2 0 ) 〇 . 以對應方式可製備： 由對應之四甲酯可製備（1 一羥基一 2, 2 —二甲基 丙叉）雙膝酸Ρ, P’ 一二甲酯（31-P NMR20 • 33ppm;D2〇) 〇 1H-NMR 1.22, CH3, 9H, S; 3·62, CH3, 6H, d; 〇2〇. 由對應之四甲酯可製備〔羥基（環己基）甲叉]雙睽 酸 Ρ,Ρ’一二甲酯（31-P N M R 18. 7 9 ρ p m ; D 2 0 ) 〇 由對應之P, P—二甲基P’ ， P’ 一二乙酯可製備 (1 一羥戊叉）雙瞵酸Ρ —甲基Ρ’ 一乙酯（31 —Ρ NMR 19. 06ppm;D2〇)。 由對應之四乙酯可製備〔4 - （苯甲氣基羰基胺基） -1-.翔丁叉]雙瞵酸P, P’ -二乙酯。 由對應之四甲酯可製備〔4 一 （苯甲氣基羰基胺基一 1—羥乙叉]雙瞵酸P, P’ 一二甲酯。 由對應之四乙酯可製備〔3_ (苯甲氧基羰基胺基） —1—羥丙叉〕雙鸫酸P, P’ _二乙酯D -3 8 - 51. 7,. - ί Λ 6 Β 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公诠) 81. 5. 20.000(H) 7. -i Λ 6 B6

五、發明説明（） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 由對應之四甲酯可製備〔3_ (苯甲氣基羰基胺基〇 一 1 一羥丙叉〕雙膝酸P, P，一二甲酯。 實施例8 (1 -羥乙叉）雙膀酸一甲酷之製備 將已精細研磨之（1 一羥乙叉）雙膝酸（0. 005 莫耳）與100毫升之氛仿混合，並於室溫下，在該霡合 物中缓慢地加入2 5€升大約2%重氮甲烷之乙醚溶液。 在添加完畢後，持續混合1小時，接著於減壓下蒸發溶液 (産率42%， 31-P NMR 17.25/24. 84ppm;J = 27. 3;D2〇）。 以相同方式，採用適當之重氮劑可裂備其他之單一和 二酯類，例如二甲酯，一甲酯和二乙酯與苯甲酯。 實施例9 (1-羥戊叉）雙鹈酸一甲酯及其三鈉塩之製備 將（1 一羥戊叉）雙鸫酸（〇. 01莫耳）之四甲酯 於10%之氫氛酸溶液中漿化，並於7 01C下混合該溶液 。進一步反應中採甩3 1 _P NMR。在反應後將混合 物蒸發至乾涸，將蒸發殘餘物溶於氫氣化鈉溶液中，並加 入乙醇以使産物沈澱。過濾並乾燥産物（産率5 5%，3 1 - P NMR 16. 34/24. 00ppm；J = 24. 5 Η 2 ； D 2 0 ) 〇 以對應方式可製備〔（3 —二甲胺）一 1 一羥丙叉〕 雙膦酸一乙酯。 -3 9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線· 本紙張尺度逍用中國国家樣準（CNS)甲4規格（210x297公兑) 81. 5. 20,000 ⑻

五、發明說明（） 經濟部屮央櫺平局肖工^"合作比卬災 由〔3 — （苯甲氣基羰基胺基一 1-羥丙叉〕雙膀酸 p, P ’ 一二甲酯可製備（3_胺基一 1 一羥丙叉）雙膦 酸P , P ’ 一二甲酯。 由〔3_ (苯甲氣基羰基胺基）一 1 一羥丙叉〕雙睇 酸P, P1 —二乙酯可製備（3_胺基一 1 一羥丙叉〕雙 膝酸P, P’ 一二乙酯。 由〔4 一 （苯甲氣基羰基胺基）一 1_羥丁叉〕雙瞵 酸P, P* —二甲酯可製備（4一胺基一1一羥丁叉）雙 膝酸P, P’ _二甲酯。 實施例1 1 〔（4 一二甲胺基）一 1 一羥丁叉]雙睽酸一乙酯及 其三鈉塩之製備 於0¾，攪拌〔（4 一二甲胺基）一 1 一羥丁叉〕雙 瞵酸P —乙基〔P, P’ ， P’ _參（三甲基甲矽烷基） 〕酯（0. 0 1荑耳）與稀氬氛酸之潺合物0. 5小時。 於過濾後之該溶液中加入稀氫氣化鈉（過量0. 02其耳 )，並以乙醇使該産物沈澱。 以對應方式可製備〔（3 —甲基（戊基）胺基]一 1 一羥丙叉〕雙瞵酸一甲酯。 -40- 本纸張尺度適用中國a家樣孚（CNS)fN規格（210x297公*) {請先閱讀背面之注意事項再填窩本頁) .装·

Claims (1)

1. A7 B7 ,Γ..............—…-......... 1 C7 ____丨 ’ ’、 . R7 年 巧 日厂 ~^~|補无 82. 2. 2 5 六、申請專利範圍一' —· - * 1 .具有式I之新穎雙膝酸衍生物： 0 / OR】 P V Q1 / 、C \〇R2 Q2〆 \ 0RJ / P \ 0 OR^ (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) 經濟部中央棣準局8工消费合作社印製 其中Rl , R2 , R3和R4個別地為直鏈或支鏈，可選 擇性地未飽和-C7烷基或氫，並且於式I中R1 ,, R3和R4其中至少一基團為氫且R1 , Rz , R3和R4其中至少一基團不為氫， Q 1為羥基， Q2為（：1 — C!。烷基，環己基，或2_羥乙基， 3—羥丙基，2—胺基乙基，3—胺基丙基，（3—二甲 基胺基）丙基，〔3 —甲基（戊基）胺基〕丙基，5 —胺 基戊基， 包括該化合物之立體異構物，如幾何異構物，以及該 化合物於藥理上可接受之塩類。 2.如申請專利範圍第1項之雙瞵酸衍生物，其包括 式I的甲撐雙睽酸的——或二一甲基，——或二一乙基_ 或二異丙基酯，或者對應混合之酯類，其中Q2為較低院 裝· 訂. 本紙乐尺度適用中8®家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公货） fj A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，2， 2 —二甲基丙 基或丁基。 3.如申請專利範圍第1項之雙膦酸衍生物，其為 (1—羥乙叉）雙膝酸一甲酯和一乙酯， (1 一羥戊叉）雙瞵酸一甲酯， (1_羥乙叉）雙膝酸一甲酯和一乙酯， (2, 2 -二甲基一 1 一羥丙叉）雙瞵酸一甲酯， 〔羥基（環己基）甲叉〕雙鸫酸一甲酯， (1, 3 —二羥丙叉）雙瞵酸一乙酯， (3-胺基_1一羥丙叉）雙膝酸一甲酯和一乙酯， (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 基 胺 I 4 乙1 和 酷 甲1 酸 雙 叉 丁 徑 基 胺 I 6 酯 丙 異1 和 酷 甲 一 酸 雙 \7 叉 己 羥 基 胺 - 3 P 酸 瞵 雙 \)^ 叉 丙 羥 酯 甲二 訂. 酯 乙 基 胺 P 酸0 雙 \—/ 叉 丁 羥 酯 甲 酯 乙 基 胺 甲二 I 4 酯 乙1 酸 瞵 雙 t—s 叉 丁 羥 4 法 方 的 物 生 衍 酸 膦 雙 之 項 1X 第 圍 範 利 專 請 * 如 備 製 埵濟部中央樑準局負工消费合作社印製 a 酯 四 酸0 : 雙 於 在甲 獻之 種特 I 一 其式 捜o\\ Q ο C I //、 ο 本紙張又度適用中B國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A7 B7 C7 D7 申請專利範圍 其中式Q1和Q2如申請專利範圍第1項所定義，且R1 ,R2 , R3和R4如申請專利範圍第1項所定義，但氣 除外；其葆選择性地水解為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) β濟部中央揉準易s工消费合作社印製 一式I之對應三酯，其中R1, 一為氫，或其塩類，或者 一式I之對塵二酯，其中R1 , 二者為氫，或其塩頚，或者 〇式1之對應一酯，其中R1 , 三者為氫，或其塩類，或者 b)式VI之雙睽酸 R 2 , R2 , R3和R4其中有 R2 , R3和R4其中有 裝‘ .線. Q- cr c 、〇H VII OH

   物 化 氣 四 酸 之 應 對 或 塩 銨 或 塩 屬 金 其 或 Q 和 1 Q 中 其 本紙張尺度適用中B國家梂準（CNS)甲4現格（210 X 297公；Ϊ ) Oi Μ T ·)3如 A7 B7C7D7 六、申請專利範園 Ζ 如 Φ 請 專 利 範 圍 第 1 項 所 定 義 其 係 丨可 m 擇 地 由 具 所 想 要 之 R 1 » R 2 ♦ R 3 和 R 4 基 圃 之 對 應 m 化 剤 酯 化 為 一 式 I 之 對 應 - 酯 9 其 中 R 1 > R 2 > R 3 和 R 4 其 中 有 三 者 為 氫 1 或 者 一 式 I 之 對 應 二 酯 f 其 中 R X > R Z % R 3 和 R 4 其 中 有 二 者 為 Μ ψ 或 者 — 式 I 之 對 醮 三 酯 » 其 中 R 1 » R 2 > R 3 和 R 4 其 中 之 一 為 氫 > 或 者 上 述 部 分 醱 之 對 應 酯 埴 > 或 者 C ) 替 代 Q 2 而 具 有 陰 磺 離 子 配 位 之 式 I 對 應 雙 酸 脂 與 經 ω 一 離 去 基 取 代 之 Q 2 反 m • 或 者 替 代 Q Z 而 含 — 離 去 基 之 式 I 對 m 雙 脘 酸 酯 與 Q Z 對 應 之 ω — 陰 m 離 子 反 m f 或 者 於 烷 叉 雙 酸 酯 中 以 Mi c h a e 1 添 加 法 加 入 ( Q 2 — Ci ) — ω — 陰 m 離 子 » 或 者 d ) 具 式 X I 之 雙 亞 膝 酸 酯 化 合 物 R-Q 0R- 'p-cgiQ2-?’ r2o gr( xr ------------------------^------•玎-----1^ (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁)丄 嫌濟部中兴櫺準局貝工消费合作社印$ 其中R1 , R2 , R3和只4及（^1和〇2如化學式i所 定義，或其對應膝酸簠酯化合物氣化為式I之化合物，且 如果需要的話，偽照a)至d)所獲得之剖分酯酸被 轉化為部分酯塩，或者所得到之部分歯《被轉化為部分醋 衣紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範圍 酸，和/或，如果霈要的話，依照式I所得之化合物可藉 由水解，酯化或反酯化而轉化為如式I之一些其他化合物 ，和/或於式I之化合物中，一Q1基圑可轉化為定義範 圍内的其他Q1基園。 5.—種用於治療聞於鈣之代謝疾病，骨骼条統，待 別是骨骼形成和吸收性疾病如骨質疏猪症和柏哲德氏症（ Paget )疾病，軟骨组織疾病如沈稹和碾物化狀況和骨路 和骨癌移轉，異位鈣化，之藥學組成物，其待獻在於其包 括如申諸專利範圍第1項之化合物以作為活性薄|。 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) i裝· 訂. Ί線. 經濟部中央t準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度逯用中國國家棣準（CNS〉甲4規格（210 X 297公S〉