MXPA01006456A - Compuestos organicos de fosforo y su uso. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a compuestos organicos de fosforo de la formula (1), en la que A esta seleccionado del grupo que consiste de un radical alquileno de 1 a 9 atomos de carbono, -C-O-C-y -C-N-C-, o A corresponde a la formula (11), donde tambien pueden estar ausentes uno o mas atomos de carbono, seleccionados del grupo que consiste de C3, C4, C5 y sus sustituyentes, y por lo menos uno de los sustituyentes de B1, a B10 es un grupo cicloalquil de 3 a 8 atomos de carbono-alquilo de 0 a 9 atomos de carbono, donde R1, esta seleccionado del grupo que consiste de heterociclos de 5 y 6 miembros que tienen por lo menos un atomo de nitrogeno en el anillo, o atomos de carbono policiclicos que contienen uno de los heterociclos citados; donde al menos uno de los atomos de nitrogeno pertenece a un grupo acido hidroxamico o a un grupo ester de acido hidroxamico. La invencion se refiere tambien al uso de los compuestos mencionados arriba en el tratamiento terapeutico y profilactico de infecciones en seres humanos y animales, provocados por virus, bacterias, hongos y parasitos, y como fungicidas, bactericidas y herbicidas en plantas.

Description

COMPUESTOS ORGÁNICOS DE FOSFORO Y SU USO Esta invención se refiere a compuestos orgánicos de fósforo, a sus sales, esteres y amidas, y a su uso para el tratamiento terapéutico y profiláctico de infecciones en humanos y animales, que son causadas por virus, bacterias, hongos y parásitos; a su uso como fungicidas, bactericidas y herbicidas en plantas. De acuerdo con la invención, los compuestos orgánicos de fósforo comprenden derivados de fosfinoílo, derivados de ácido fosfínico y derivados de ácido fosfónico. Las 3-hidroxi-2-oxo-4-dimetilfosfono- y las 3-hidrox¡-2-oxo-4-difenilfosfinil-1 ,2-dihidroquinolinas, y su producción, están descritas en Tetrahedron Letters No. 38, 1972, páginas 3979-3982. Los fosfatos de alquilamino N-sustituidos están descritos en Chemical Abstracts, tomo No. 19, 10 de noviembre de 1989, y en Curr. Chemother. Infecí. Dis. Proc. Int. Congr. Chemothr., 11o. 1980, tomo 1, páginas 355-8; en Chemical Abstracts, tomo 105, No. 19, del 10 de noviembre de 1986, y en JP 61 106504 A, en US-A- 4,206,156, en US-A-4,693,742 y en WO 99 525 15 a. Estos compuestos están descritos como adecuados para el tratamiento de infecciones bacterianas. Adicionalmente, WO 99 525 15 A describe su uso en infecciones virales, fúngales y por parásitos. A fin de ensanchar la escala de opciones para tratar humanos y animales, es un requisito urgente proveer agentes que no solamente sean sumamente activos, sino que, al contrario de otras preparaciones farmacéuticas, también exhiban efectos colaterales reducidos y constituyan un riesgo reducido para la salud humana. Consecuentemente, es el objetivo de la presente invención proveer una sustancia que sea utilizable universalmente en infecciones por virus, bacterias, hongos y parásitos en humanos y animales, y que satisfaga los requisitos señalados más arriba. Este objetivo es logrado sorprendentemente por el grupo de sustancias definido en la reivindicación 1. Este grupo de sustancias exhibe acción antiinfecciosa contra virus, bacterias, hongos y parásitos unicelulares y pluricelulares. También se ha observado acción fungicida, bactericida y herbicida en plantas. Los compuestos orgánicos de fósforo de acuerdo con la invención tienen la fórmula general (I): O II R, - A - P - R3 (l) I R4 en la que A está seleccionado del grupo que consiste de un residuo alquileno de 1 a 9 átomos de carbono, que puede comprender una o más dobles ligaduras, y que puede estar sustituido con grupos hidroxi, halógeno, amino, oxo con grupos alquilo de 1 a 9 átomos de carbono y grupos alquenilo de 2 a 9 átomos de carbono, ramificados o no ramificados; donde los grupos alquilo de 1 a 9 átomos de carbono y los grupos alquenilo de 2 a 9 átomos de carbono pueden r- estar sustituidos con hidrógeno, grupos hidroxi, amino, halógeno y oxo, -C-O-C- y -C-N-C-; donde los átomos de carbono de -C-O-C- y de -C-N-C- pueden estar sustituidos con un alquilo que tiene hasta 7 átomos de carbono, o grupos hidroxi; o en la que A tiene la siguiente fórmula (II): en la que uno o más de los átomos de carbono seleccionados del grupo C3, C4, C5, junto con sus sustituyentes, pueden estar ausentes también, y por lo menos un sustituyente presente en la gama de BT a Bio es un grupo cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 9 átomos de carbono; donde tanto el grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono como el grupo alquilo de 0 a 9 átomos de carbono pueden comprender una o más dobles ligaduras y uno o dos átomos de carbono del grupo cicloalquilo pueden estar reemplazados por átomos de nitrógeno, de oxígeno o de azufre; y donde tanto el grupo cicloalquilo como el grupo alquilo pueden estar sustituidos con grupos hidroxi, halógeno, amino, oxo; con grupos alquilo ramificados o no ramificados, de 1 a 9 átomos de carbono y grupos alquenilo ramificados o no ramificados, de 2 a 9 átomos de carbono; donde los grupos alquilo de 1 a 9 átomos de carbono y los grupos alquenilo de 2 a 9 átomos de carbono pueden estar sustituidos con hidrógeno, grupos hidroxi, amino, halógeno y oxo; y los restantes sustituyentes B-¡ a B10 presentes están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, grupos hidroxi, halógeno, amino; residuos alquilo de 1 a 26 átomos de carbono, residuos alcoxi de 1 a 26 átomos de carbono, residuos alcoxi de 1 a 26 átomos de carbono-alquilo de 1 a 26 átomos de carbono; o ambos sustituyentes de un átomo de carbono forman juntos un grupo oxo; donde cada residuo alquilo de 1 a 26 átomos de carbono y cada residuo alcoxi de 1 a 26 átomos de carbono puede estar ramificado o no ramificado y puede estar saturado o insaturado con una o más dobles ligaduras, y puede estar sustituido con grupos hidroxi, amino, halógeno y oxo; en la que RT está seleccionado del grupo que consiste de heterociclos de 5 y 6 miembros, con al menos un átomo de nitrógeno de anillo o un carbono pol icícl ico con al menos uno de estos heterociclos; donde por lo menos uno de estos átomos de nitrógeno pertenece a un grupo ácido hidroxámico o un grupo éster de ácido hidroxámico, y puede estar saturado o insaturado con una o más dobles o triples ligaduras y, de tal manera, también puede ser aromático y puede estar sustituido con grupos hidroxi, halógeno, amino, oxo, y con grupos alquilo de 1 a 9 átomos de carbono y grupos alquenilo de 2 a 9 átomos de carbono, ramificados o no ramificados; donde los grupos alquilo de 1 a 9 átomos de carbono y los grupos alquenilo de 2 a 9 átomos de carbono pueden estar saturados o insaturados con una o más dobles o triples ligaduras y pueden estar sustituidos con hidrógeno, grupos hidroxi, amino, halógeno y oxo; donde el átomo de nitrógeno del grupo ácido hidroxámico o del grupo éster de ácido hidroxámico está sustituido con OR5; y R5 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, hidroxialquilo de 1 a 9 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, alquenilo de 1 a 9 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, alquinilo de 1 a 9 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, residuo heterocíclico sustituido y no sustituido; en la que R3 y R4 son idénticos o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 26 átomos de carbono sustituidos y no sustituidos, hidroxialquilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituidos y no sustituidos, arilo sustituidos y no sustituidos, acilo sustituidos y no sustituidos, cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, aralquilo sustituidos y no sustituidos, alquenilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituidos y no sustituidos; alquinilo de 1 a 26 átomos de carbono sustituidos y no sustituidos, cicloalquilo sustituidos y no sustituidos; residuo heterocíclico sustituido y no sustituido, halógeno, OX3 y OX4; donde X3 y X4 son idénticos o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, hidroxialquilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, alquenilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, alquinilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituido y no sustituido; cicloalquilo sustituido y no sustituido, residuo heterocíclico sustituido y no sustituido; sililo; un catión de base orgánica e inorgánica, en particular un metal de los grupos principales I, II o III del sistema periódico; amonio, amonio sustituido y compuestos de amonio derivados de etilendíamina o de aminoácidos; y sus sales, esteres y amidas y sales de los esteres, farmacéuticamente aceptables. Si están presentes dos o más heteroátomos en el heterociclo R1t pueden estar presentes átomos de oxígeno y de azufre. Los compuestos orgánicos de fósforo de preferencia tienen la fórmula (III): R, - A - P - R3 (III) I ox4 en la que R3 de preferencia es hidrógeno, metilo, etilo, un residuo amida u OX3, y X4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, sodio, potasio, metilo, etilo; donde X3 es como se definió con anterioridad; y tiene, particularmente de preferencia, la fórmula (IV): O II R, - A - P - OX3 (IV) I ox4 en la que X3 y X4 son iguales o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un metal de los grupos principales I, II o III del sistema periódico, amonio, amonio sustituido o compuestos de amonio derivados de etilendiamina o de aminoácidos. X3 y X de preferencia son un metal de los grupos principales I, II o III del sistema periódico, amonio, amonio sustituido o compuestos de amonio derivados de etilendiamina o de aminoácidos. En otras palabras, los compuestos de sal de los compuestos orgánicos de fósforo se forman con bases orgánicas o inorgánicas (por ejemplo, la sal de sodio, la sal de potasio, la sal de calcio, la sal de aluminio, la sal de amonio, la sal de magnesio, la sal de trietilamina, la sal de etanolamina, la sal de diciclohexilamina, la sal de etilendiamina, las sales de N,N'-dibenciletilendiamina), así como las sales con aminoácidos (por ejemplo, la sal de arginina, la sal de ácido aspártico, la sal de ácido glutámico, etc.), y similares. De manera particularmente preferida, X3 y X4 son idénticos o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, sodio, potasio, metilo, etilo. De preferencia, A se selecciona de tal manea que se forma una cadena de enlace de tres miembros entre el átomo de fósforo y el átomo de nitrógeno del heterociclo. Por ejemplo, ventajosamente A es un grupo metileno, hidroximetileno, etileno, etenileno, hidroxietileno y, en particular, también puede estar sustituido con un grupo oxo. De preferencia el átomo de carbono A de la fórmula (II) también enlaza, junto con los átomos del heterociclo, el átomo de nitrógeno y el átomo de fósforo, por medio de tres átomos. Si el átomo de carbono está dispuesto en la posición alfa con relación al átomo de nitrógeno o el átomo de fósforo está sustituido con un grupo oxo en la cadena de enlace, también se prefiere las cadenas enlazadoras que tengan cuatro átomos de carbono. Si a la vez un grupo oxo está en posición alfa con relación al átomo de nitrógeno y hay otro grupo oxo en una posición alfa con relación al átomo de fósforo en esa cadena enlazadora, también se prefiere una cadena enlazadora con cinco átomos de carbono. Si el átomo de carbono dispuesto en la posición alfa con relación al átomo de fósforo está sustituido con un grupo hidroxi, también se prefieren cadenas enlazadoras que tengan cuatro átomos de carbono. En ese caso también se prefiere que R3 y R4 sean grupos metileno. A continuación se da una lista con los grupos de compuestos particularmente preferidos: It ni vp V??I IX O X XI 25 20 25 XXXVI XXJÍV? xxxvm y los correspondientes derivados de ácido fosfínico y de fosfinoílo. Se da a continuación aspectos especiales de las definiciones anteriores, y ejemplos adecuados de las mismas: "Acilo" es un sustituyente que se origina de un ácido, tal como de un ácido carboxílico orgánico, ácido carbónico, ácido carbámico o un tioácido o un ácido imídico que corresponda a los ácidos individuales anteriores, o de un ácido sulfónico orgánico, donde estos ácidos, en cada caso, comprenden grupos alifáticos, aromáticos y/o heterocíclicos en la molécula, junto con carbamoílo o carbamimidoílo. Se da a continuación ejemplos adecuados de estos grupos acilo. Se define los grupos acilo alifático como residuos acilo que se originan de un ácido alifático e incluyen los siguientes: alcanoílo (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, etc.); alquenoílo (por ejemplo, acriloílo, metacriloílo, crotonoílo, etc.); alquiltioalcanoílo (por ejemplo, metiltioacetilo, etiltioacetilo, etc.); alcansulfonilo (por ejemplo, mesilo, etansulfonilo, propansulfonilo, etc.); alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, etc.); alquilcarbamoíio (por ejemplo, metilcarbamoílo, etc.); (N-alquil)tiocarbamoílo (por ejemplo, (N-metil)tiocarbamoílo, etc.); alquilcarbamimidoílo (por ejemplo, metilcarbamimidoílo, etc.); oxalo; alcoxialilo (por ejemplo, metoxialilo, etoxialilo, propoxialilo, etc.). En los ejemplos anteriores de los grupos acilo alifático, la porción hidrocarburo alifático, en particular el grupo alquilo o el residuo alcano pueden tener opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados, tales como amino, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.); hidroxi, hidroxiimino, carboxi, alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc.), alcoxicarbonilo, acilamino (por ejemplo, benciloxicarbonilamino, etc.); aciloxi (por ejemplo, acetoxi, benzoiloxi, etc.), y similares; los residuos acilo alifático preferidos con dichos sustituyentes, que pueden ser mencionados, son, por ejemplo, los alcanoílos sustituidos con amino, carboxi, amino y carboxi, halógeno, acilamino o similares. Se define los residuos acilo aromáticos como aquellos residuos acilo que se originan de un ácido con un grupo arilo sustituido o no sustituido, donde el grupo arilo puede comprender: fenilo, tol u í lo, xililo, naftilo y similares; se da a continuación ejemplos adecuados: aroílo (por ejemplo, benzoílo, toluoílo, xiloílo, naftoílo, ftaloílo, etc.); aralcanoílo (por ejemplo, fenilacetilo, etc.); aralquenoílo (por ejemplo, cinnamoílo, etc.); ariloxialcanoílo (por ejemplo, fenoxiacetilo, etc.); ariltioalcanoílo (por ejemplo, feniltioacetilo, etc.); arilaminoalcanoílo (por ejemplo, N-feni Iglici lo, etc.); arensulfonilo (por ejemplo, bencensulfonilo, tosilo o toluensulfonilo, naftalensulfonilo, etc.); ariloxicarbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, etc.); aralcoxicarbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.); arilcarbamoílo (por ejemplo, fenílcarbamoílo, naftilcarbamoílo, etc.); arilglioxiloílo (por ejemplo, fenilglioxiloílo, etc.). En los ejemplos anteriormente señalados de residuos acilo aromático, la porción de hidrocarburo aromático (en particular el residuo arilo) y/o la porción de hidrocarburo alifático (en particular el residuo alcano) pueden tener opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados, tal como aquellos que ya han sido señalados como sustituyentes adecuados para el grupo alquilo o el residuo alcano. Son ejemplos de residuos acilo aromático preferido con sustituyentes específicos que pueden ser mencionados, en particular: aroílo sustituido con halógeno e hidroxi o con halógeno, y aralcanoílo sustituido con hidroxi, hidroxiimino, dihaloalcanoiloxiimino, junto con ariltiocarbamoílo (por ejemplo, feniltiocarbamoílo, etc.); arilcarbamimidoílo (por ejemplo, fenilcarbamimidoílo, etc.). Se toma un residuo acilo heterocíclico para significar un residuo acilo que se origina de un ácido con un grupo heterocíclico; dichos residuos incluyen: carbonilo heterocíclico, en el que el residuo heterocíclico es un heterociclo aromático o alifático, de 5 a 6 miembros, con al menos un heteroátomo del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo: tiofenilo, furoílo, pirrolcarbonilo, nicotinilo, etc.); heterociclo-alcanoílo, donde el residuo heterocíclico es de 5 a 6 miembros y consiste de por lo menos un heteroátomo del grupo que consiste de: nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo, tiofenilacetilo, furilacetilo, imidazolilpropionilo, tetrazolilacetilo, 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metox¡¡minoacetilo, etc.), y similares. En los ejemplos anteriores de residuos acilo heterocíclicos, el heterociclo y/o la porción de hidrocarburo alifático pueden comprender opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados, como los que ya fueron señalados como adecuados para los grupos alquilo y alcano. "Alquilo" es un residuo alquilo lineal o ramificado, tal como: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, pentilo, hexilo y similares. "Hidroxialquilo" es un residuo alquilo lineal o ramificado que comprende por lo menos un grupo hidroxilo, de preferencia uno o dos grupos hidroxilo. "Alquenilo" incluye grupos alquenilo lineales o ramificados, tales como, por ejemplo: vinilo, propenilo (por ejemplo 1-propenilo, 2-propenilo), 1-metilpropenilo, 2-metilpropenilo, butenilo, 2-etilpropenilo, pentenilo, hexenilo. "Alquinilo" incluye grupos alquinilo lineales o ramificados. "Cicloalquilo" denota de preferencia un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido; son posibles sustituyentes, entre otros: alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc.); halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.); nitro y similares. "Arilo" es un residuo de hidrocarburo aromático, tal como fenilo, naftilo, etc., que puede comprender opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados, tales como: alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxí, etc.); halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, etc.); nitro y similares.

"Aralquilo" incluye mono-, di- y trifenilalquilos, como benzoílo, fenetilo, benzhidrilo, tritilo y similares; donde la porción aromática puede comprender opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados, como alcoxi (por ejemplo: metoxi, etoxi, etc.); halógeno (por ejemplo: flúor, cloro, bromo, etc.); nitro y similares. Los residuos X3 y X pueden ser seleccionados de tal manera que se formen esteres en el grupo fosfino o en el grupo fosfono. Los ejemplos adecuados de dichos esteres de acuerdo con las fórmulas (I) (III) y (IV) incluyen: los monoésteres y diésteres adecuados; y los ejemplos preferidos de tales esteres incluyen los esteres de alquilo (por ejemplo, éster hexadecanílico, éster octadecanílico, etc.); esteres de aralquilo (éster bencílico, éster fenetílico, éster benzhidrílico, éster tritílico, etc.); esteres de arilo (por ejemplo: éster fenílico, éster tol í I ico, éster naftílico, etc.); esteres de aroilalquilo (por ejemplo, éster fenacílico, etc.); y esteres de sililo (por ejemplo de trialquilhalosililo, díalquildihalosililo, alquiltrihalosililo, dialquilarilhalosililo, trialcoxihalosililo, dialquilaralquilhalosililo, dialcoxidihalosililo, trialcoxihalosililo, etc.), y similares. En los esteres anteriores la porción alcano y/o la porción areno pueden comprender opcionalmente por lo menos un sustituyente adecuado, tal como halógeno, alcoxi, hidroxi, nitro o similares. Los compuestos usados de conformidad con la ¡nvención, de acuerdo con las fórmulas (I), (III) y (IV) pueden estar presentes en su forma protonada, como una sal de amonio de ácidos orgánicos o inorgánicos, como: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido benzoico, etc. Los compuestos de acuerdo con la invención, de las fórmulas (I), (III) y (IV) permiten, por ejemplo, que los grupos R,, R3, R4, X3, X4 o A, contengan dobles ligaduras o sean quirales, lo que da lugar a la existencia de isómeros estéricos. El uso de acuerdo con la invención, de los compuestos, incluye todos los isómeros estéricos, tanto las sustancias puras como en la forma de mezclas. Los compuestos orgánicos de fósforo son adecuados en particular para tratamiento terapéutico y profiláctico de infecciones en humanos y animales, provocadas por virus, bacterias, parásitos unicelulares y pluricelulares, y hongos. Los compuestos son activos contra parásitos unicelulares (protozoarios) en particular contra los organismos provocadores de malaria y del mal del sueño y del mal de Chagas; toxoplasmosis, disentería amebiana, leishmaniasis, tricomoniasis, neumoquistosis, balantidiasis, criptosporidiosis, sarcocitosis, acantoamebiasis, naeglerosis, coccidiosis, giardiasis y lambliasis. Consecuentemente, son particularmente adecuados para el tratamiento profiláctico de malaria y del mal del sueño, así como del mal de Chagas, de toxoplasmosis, disentería amebiana, leishmaniasis, tricomoniasis, neumoquistosis, balantidiasis, criptosporidiosis, sarcocitosis, acantamebiasis, naeglerosis, coccidiosis, giardiasis y lambiasis. Las sustancias activas de acuerdo con la invención pueden ser usadas en particular contra las siguientes bacterias: bacterias de la familia de las propionibacteriáceas, en particular del género Propionibacterium, en particular de las especies: Propionibacterium acnés; bacterias de la familia de las actinomicetáceas, en particular del género Actinomyces; bacterias del género Corynebacterium, en particular las especies Corynebacterium diphtheriae y Corynebacterium pseudotuberculosis; bacterias de la familia de las micobacteriáceas, del género Mycobacterium, en particular las especies Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis y Mycobacterium avium; bacterias de la familia de las clamidiáceas, en particular las especies Chlamydia trachomatis y Chlamydia psittaci; bacterias del género Listeria, en particular la especie Listeria monocytogenes; bacterias de la especie Erysipelthrix rhusiopathiae; bacterias del género Clostridium; bacterias del género Yersinia, particularmente las especies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica y Yersinia ruckeri; bacterias de la familia de las micoplasmatáceas, de los géneros Mycoplasma y Ureaplasma, en particular la especie Mycoplasma pneumoniae; bacterias del género Brucella, bacterias del género Bordetella; bacterias de la familia de las neiseriáceas, en particular de los géneros Neisseria y Moraxella , en particular las especies Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae y Moraxella bovis; bacterias de la familia de las vibrionáceas, en particular de los géneros Vibrio, Aeromonas, Plesionomas y Photobacterium, en particular las especies Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum y Aeromonas salmonicidas; bacterias del género Campylobacter, en particular las especies Campylobacter jejuni, Campylobacter coli y Campylobacter foetus; bacterias del género Helicobacter, en particular la especie Helicobacter pylori; bacterias de las familias de las espiroquetáceas y leptoespiráceas, en particular de los géneros Treponema, Borrelia y Leptospira; en particular: Borrelia burgdorferi; bacterias del género Actinobacillus, bacterias de la familia de las legioneláceas, del género Legionella; bacterias de la famil ia de las ricketsiáceas y de la famil ia de las bartoneláceas; bacterias de los géneros Nocardia y Rhodococcus; bacterias del género Dermatophilus; bacterias de la fami lia de las pseudomonadáceas , en particular de los géneros Pseudomonas y Xanthomonas; bacterias de la familia de las enterobacteriáceas, en particular de los géneros Escherichia, Klebsiella, Proteus, Providencia» Salmonella, Serratia y Shigella; bacterias de la familia de las micrococáceas, en particular de los géneros Micrococcus y Staphylococcus; bacterias de la familia de las estreptococáceas, en particular de los géneros Streptococcus y Enterococcus; y bacteria de la familia de las baciláceas , en particu lar de los géneros Bacillus y Clostridium. Los comp uestos orgánicos de fósforo y su s derivados son adecuados , consecuentemente, para tratar: difteria , acné vulgaris, listeriosis, erisipelas de suídeo en animales; gangrena gaseosa en humanos y animales; edema maligno en humanos y animales; tuberculosis en humanos y animales, lepra y otras micobacteriosis en humanos y animales; paratuberculosis en animales, plaga, linfadenitis mesentérica y pseudotuberculosis en humanos y animales; cólera, blenorragia, borreliosis en humanos y animales, leptoespirosis en humanos y animales, sífilis, infecciones por Campylobacter enteritis en humanos y animales, queratoconjuntivitis por Moraxella y serositis en animales, brucelosis en animales y humanos, ántrax en humanos y animales, actinomicosis en humanos y animales, estreptotricosis, psitacosis/ortinotis en animales, fiebre Q, erliquiosis. El uso es efectivo adicionalmente en la erradicación de Heliobacter en úlceras del tracto gastrointestinal. También se puede usar combinaciones con otros antibióticos para tratar las enfermedades antes señaladas. Isoniazid, rifampicina, etambutol, pirazinamida, estreptomicina, protionamida y dapsone son adecuados, en particular, para preparaciones combinatorias con otros agentes anti-infecciosos para el tratamiento de la tuberculosis. Las sustancias activas de acuerdo con la invención son utilizables adicionalmente, en particular, en infecciones por los siguientes virus: Parvovirídeos: parvovirus, dependovirus, densovirus; adenovirídeos: adenovirus, mastadenovirus, aviadenovirus; papovavirídeos: papovavirus, en particular papilomavirus (virus de "verruga"), poliomavirus, en particular los virus JC, los virus BK y miopapovavirus; Herpesvirídeos: todos los virus de herpes, en particular los virus de herpes simplex, los virus de varicela zóster, citomegalovirus humano, virus de Epstein-Barr, todos los virus de herpes humana, el virus 6 de herpes humana, el virus 7 de herpes humana, el virus 8 de herpes humana; los poxivirídeos: poxivirus, ortopoxivirus, parapoxivirus, virus Molluscum contagiosum; avivirus, caprivirus, leporipoxivirus, todos los virus primariamente hepatotrópicos, virus de hepatitis: virus de hepatitis A, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, virus de hepatitis D, virus de hepatitis E, virus de hepatitis F, virus de hepatitis G; hepadnavirus; todos los virus de hepatitis, virus de hepatitis B, virus de hepatitis D; picornavirídeos: picornavirus, todos los enterovirus, todos los virus de polio, todos los virus de coxsackie, todos los ecovirus, todos los rinovirus, virus de hepatitis A, aftovirus; los calcivirídeos: virus de hepatitis E; los reovirídeos: reovirus, orbivirus, rotavirus; los togavirídeos: togavirus, alfavirus, rubivirus, pestivirus, virus de rubéola; los flavivirídeos: flavivirus, virus FSME, virus de hepatitis C, los ortomixovirídeos: todos los virus de influenza; los paramixovirídeos: paramixovirus, morbilivirus, neumovirus, virus del sarampión, virus de paperas; los rabdovirídeos: rabdovirus, virus de rabia, lisavirus, virus de estomatitis vascular; los coronavirídeos: coronavirus; los buniavirídeos: buniavirus, nairovirus, flebovirus, uukuvírus, hantavirus, hantaanvirus; los arenavirídeos: arenavirus, virus de coriomeningitis linfocítica; los retrovirídeos; retrovirus, todos los virus de TLH, el virus de leucemia de célula T humana, oncornavirus, espumavirus, lentivirus; todos los virus IH; los filovirídeos: virus de Marburg y de Ébola, infecciones por virus lento, priones, oncovirus y virus de leucemia. Los compuestos de organofósforo de acuerdo con la invención, consecuentemente, son adecuados para combatir las siguientes infecciones virales: erradicación de virus de papiloma para prevenir tumores, en particular tumores de los órganos de reproducción, provocados por virus de papiloma en humanos; erradicación de virus JC y de virus BK; erradicación de virus de herpes, erradicación del virus 8 de herpes humana para tratar el sarcoma de Kaposi; erradicación de citomegalovirus antes de trasplantes; erradicación de virus de Epstein-Barr antes de trasplante, y para prevenir los tumores asociados con los virus de Epstein-Barr; erradicación de los virus de hepatitis para tratar enfermedades hepáticas crónicas y para prevenir los tumores hepáticos y la cirrosis del hígado; la erradicación de virus de coxsackie en cardiomiopatías; erradicación de virus de coxsackie en pacientes con diabetes mellitus; erradicación de virus de inmunodeficiencia en humanos y animales; tratamiento de infecciones que acompañan a los pacientes de SIDA; tratamiento de inflamación del tracto respiratorio, provocada por virus (papiloma laríngeo, hiperplasia, rinitis, faringitis, bronquitis, neumonía), de los órganos sensoriales (queratoconjuntivitis), del sistema nervioso (poliomielitis, meningoencefalitis, encefalitis, panencefelitis esclerosante subaguda, SSPE, leucoencefalopatía multifocal progresiva, coriomeningitis linfocítica), del tracto gastrointestinal (estomatitis, gingivoestomatitis, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, diarrea), del sistema hígado-vesícula (hepatitis, colangitis, carcinoma hepatocelular), del tejido linfático (mononucleosis, linfadenitis), del sistema hematopoyético, de los órganos de reproducción (orquitis parotídica), de la piel (verrugas, dermatitis, herpes labialis, herpes febrilis, herpes zóster, zóster), de las membranas mucosales (papilomas, papilomas conjuntivos, hiperplasla, displasia), del sistema cardiovascular (arteritis, miocarditis, endocarditis, pericarditis); del riñón/sistema urinario, de los órganos de reproducción (lesiones anogenitales, verrugas, verrugas genitales, condilomas agudos, displasia, papilomas, displasia cervical, condiloma acuminato, epidermodísplasia en forma de verruga), de los órganos de locomoción (miositis, mialgia), tratamiento de fiebre aftosa en animales de pezuña hendida, de fiebre de garrapata de Colorado, síndrome de dengue, de fiebre hemorrágica, de meningoencefalitis de inicios del verano (ESME, acrónimo por su designación en inglés: Early Summer MeningoEncephalitis) y de fiebre amarilla. Los compuestos descritos, es decir, los compuestos orgánicos de fósforo de las fórmulas (I), (III) y (IV) y sus esteres y amidas en el grupo fosfino y sus sales, exhiben actividad citotóxica fuerte contra parásitos unicelulares y pluricelulares, en particular contra los organismos causantes de la malaria y del mal del sueño. Los compuestos de acuerdo con la invención, consecuentemente, son utilizables para tratar enfermedades infecciosas que son provocadas en humanos y en animales por virus, bacterias, parásitos y hongos. Los compuestos son adecuados también para prevenir enfermedades que son provocadas por virus, bacterias, parásitos y hongos, en particular para el tratamiento profiláctico de malaria y del mal del sueño. Los compuestos orgánicos de fósforo usados de acuerdo con la invención, que incluyen en general para este propósito las sales, amidas, esteres farmacéuticamente aceptables, una sal de dicho éster, o también compuestos que, al ser administrados, proveen los compuestos usados de acuerdo con la invención como metabolitos o productos de descomposición (conocidos también como "profármacos") pueden ser formulados para ser administrados de cualquier manera adecuada, análoga a la de los agentes conocidos que tienen acción anti-infecciosa (mezclados con un excipiente no tóxico, farmacéuticamente aceptable). Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos incluyen las sales que forman los compuestos de las fórmulas (I) y (III) de acuerdo con la invención, en su forma protonada, como sal de amonio de ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico.

Las sales particularmente adecuadas desde el punto de vista farmacéutico son también las formadas por la selección adecuada de X3 y X4, tales como la sal de sodio, la sal de potasio, la sal de calcio, la sal de amonio, la sal de etanolamina, la sal de trietilamina, la sal de diciciohexilamina y las sales de un aminoácido, tal como sal de arginina, sal de ácido aspártico, sal de ácido glutámico. Se determina la actividad de las sustancias usando un sistema de prueba. Este sistema se basa en la medición in vitro de la inhibición del desarrollo de bacterias, parásitos, virus, hongos o plantas. Los métodos de prueba conocidos por las personas expertas en la materia son usados en parte para este propósito. Por ejemplo, se determina la actividad antimalaria midiendo la inhibición del desarrollo de los parásitos de la malaria en cultivos de sangre. Se determina la actividad antibacteriana sobre la base de medir la inhibición del desarrollo bacteriano sobre medios nutrientes, y en cultivos líquidos. Se determina la actividad antiviral sobre la base de la formación de elementos virales en cultivos de células. Se determina la actividad fungicida sobre la base de la inhibición del desarrollo fungal en medios nutrientes y en cultivos de líquidos. Algunos de los microorganismos que van a ser investigados únicamente pueden ser investigados en modelos animales. En ese caso se usará los modelos apropiados. Las sustancias que exhiben actividad en los sistemas de medición in vitro son investigados adicionalmente en modelos in vivo. Se evalúa adicionalmente la actividad antiparasitaria, antiviral, fungicida o bactericida en modelos animales apropiados. Se determina la selección para la actividad herbicida por medio de sistemas de algas y la medición de emisiones de isopreno desde plantas bajo condiciones normales. Se puede preparar los agentes farmacéuticamente activos en unidades de dosis, en forma de preparaciones farmacéuticas. Esto significa que la preparación tiene la forma de componentes individuales, por ejemplo: tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, pildoras, supositorios y ampolletas; cuyo contenido de sustancia activa corresponda a una fracción o un múltiplo de una dosis individual. Las unidades de dosis pueden contener, por ejemplo, una, dos, tres o cuatro dosis individuales de A, 1/3 o !? de una dosis individual. Una dosis individual contiene de preferencia la cantidad de sustancia activa que es administrada de una sola vez, y habitualmente corresponde a un entero, una mitad, un tercio o la cuarta parte de una dosis diaria. Se debe tomar los excipientes no tóxicos, inertes, farmacéuticamente adecuados, con el significado de diluyentes sólidos, semisólidos o líquidos, cargas y auxiliares de formulación de todas clases. Las preparaciones farmacéuticas preferidas que pueden ser mencionadas son: tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, pildoras, granulos, supositorios, soluciones, suspensiones y emulsiones, pastas, ungüentos, geles, cremas, lociones, polvos y aspersiones. Las tabletas, las tabletas revestidas, las cápsulas, las pildoras y los granulos pueden contener las sustancias activas junto con excipientes convencionales, tales como: (a) cargas y extendedores, por ejemplo: almidones, lactosa, azúcar de caña, glucosa, mannitol y sílice; (b) aglutinantes, por ejemplo: carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona; (c) humectantes, por ejemplo, glicerol; (d) agentes de suspensión, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio y carbonato de sodio; (e) retardadores de disolución, por ejemplo, parafina; y (f) aceleradores de reabsorción, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, por ejemplo, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, por ejemplo, caolín y bentonita; y (i) lubricantes, por ejemplo: talco, estearato de calcio y de magnesio y polietilenglicoles sólidos, o mezclas de las sustancias señaladas en (a) a (i). Las tabletas, las tabletas revestidas, las cápsulas, las pildoras y los granulos pueden estar provistos de revestimientos convencionales y capas que contengan opcionalmente agentes opacadores, y también pueden estar compuestos de tal manera que liberen las sustancias activas únicamente con un retardo, o de preferencia, en una parte particular del tracto intestinal, donde se puede usar sustancias poliméricas y ceras, por ejemplo, como matrices. La sustancia activa o las sustancias activas, opcionalmente junto con uno o más de los excipientes señalados más arriba, también pueden estar presentes en forma microencapsulada. Adicionalmente a la sustancia o las sustancias activas, los supositorios pueden contener excipientes convencionales solubles en agua o insolubles en agua, por ejemplo: polietilenglicoles, grasas, por ejemplo manteca de cacao, y esteres superiores (por ejemplo, alcohol de 14 átomos de carbono con ácido graso de 16 átomos de carbono) o mezclas de estas sustancias. Además de la sustancia activa o de las sustancias activas, los ungüentos, las pastas, las cremas y los geles pueden contener excipientes convencionales, por ejemplo: grasas animales y vegetales, ceras, parafinas, almidón, goma de tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, silicones, bentonitas, sílice, talco y óxido de zinc, o mezclas de esas sustancias. Además de la sustancia activa o de las sustancias activas, los polvos y las aspersiones pueden contener excipientes convencionales, por ejemplo, lactosa, talco, sílice, hidróxido de aluminio, silicato de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de esas sustancias. Las aspersiones pueden contener adicionalmente propulsores convencionales, por ejemplo, clorofluorocarbonos. Además de la sustancia activa o de las sustancias activas, las soluciones o las emulsiones pueden contener excipientes convencionales, tales como solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes, por ejemplo: agua, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular aceite de pepita de algodón, aceite de cacahuate, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de ajonjolí, glicerol, glicerolformal, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácido graso de sorbitán, o mezclas de esas sustancias. Para administración parenteral, las soluciones y las emulsiones también pueden estar presentes en forma estéril, isotónica. Además de la sustancia activa o de las sustancias activas, las suspensiones pueden contener excipientes convencionales, como diluyentes líquidos, por ejemplo: agua, alcohol etílico, propilenglicol, agentes de suspensión, por ejemplo: alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y esteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y goma de tragacanto, o mezclas de esas sustancias. Las formulaciones señaladas también pueden contener colorantes, conservadores y aditivos incrementadores de olor o de sabor, por ejemplo, aceite de yerbabuena y aceite de eucalipto, y edulcorantes, por ejemplo, sacarina. Las sustancias activas de las fórmulas (I), (III) y (IV) de preferencia deben estar presentes en las preparaciones farmacéuticas de la lista anterior, en una concentración aproximada de 0.1 a 99.5% en peso, de preferencia aproximadamente de 0.5 a 95% en peso de la mezcla completa. Además de los compuestos de las fórmulas (I), (III) y (IV), las preparaciones farmacéuticas también pueden contener otras sustancias farmacéuticamente activas. Se puede usar los compuestos junto con sustancias descritas hasta ahora que tienen propiedades antibacterianas, antivirales, antimicóticas y antiparasitarias. Tales sustancias, en particular, incluyen compuestos que ya han sido usados en aplicaciones terapéutica o que todavía son usados. Las sustancias que son adecuadas para este propósito son en particular las señaladas en la Red List o en Simon/Stille, Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis, 9a. edición, 1998, Schatauer Verlag, o en Internet, en http://www.customs.treas.gov/imp-exp/rulings/harmoniz/hrm129. html. Los derivados, en particular, pueden estar presentes con penicilinas, bencilpenicilina (penicilina G), fenoxipenicilinas, isoxazolilpenicilinas, aminopenicilinas, ampicilina, amoxicilina, bacampícilina, carboxipenicilina, ticarcilina, temocilina, acilaminopenicilinas, azlocilina, mezlocilina, piperacilina, apalcilina, mecilinam, cefalosporinas, el grupo cefazolin, el grupo cefuroxima, el grupo cefoxitin, cefoxitin, cefotetan, cefmetazol, latamoxef, flomoxef, el grupo cefotaxima, cefozidima, el grupo ceftazidime, ceftazidime, cefpirome, cefepime, las cefalosporinas convencionales, cefsulodin, cefoperazone, cefalosporinas orales del grupo defelaxin, loracarbef, cefprozil, nuevas cefalosporinas orales de amplio espectro, cefixime, cefpodoxime-proxetil, cefuroxime-axetil, cefetamet, cefotiam-hexetil, cefdinir, ceftibuten, otros antibióticos de beta-lactama, carbapenem, imipenem/cilastatin, meropenem, biapenem, aztreonam, inhibidores de beta-lactamasa, ácido clavulánico/amoxilina, ácido clavulánico/ ticarcilina, sulbactam/ampicilina, tazobactam/piperacilina, tetraciclinas, oxitetraciclina, rolitetraciclina, doxiciclina, minociclina, cloranfenicol, aminoglicosidas, gentamicina, tobramicina, netilmicina, amicacina, espectinomicina, macrolidas, eritromicina, claritromicina, roxitromicina, azitromicina, diritromicina, espiramicina, josamicina, lincosamidas, clindamicina, ácido fusídico, antibióticos de glicopéptido, vancomicina, teicoplanina, derivados de pristinamicina, fosfomicina, antagonistas antimicrobianos de ácido fólico, sulfonamidas, co-trimoxazol, trimetoprim, otras combinaciones de diaminopirimidina-sulfonamida, nitrofuranos, nitrofurantoína, nitrofurazona, inhibidores de girasa (quinolonas) norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, esparfloxacin, enoxacin, fleroxacin, pefloxacin, lomefloxacin, Bay Y3118, nitroimidazoles, agentes antimicobacterianos, isoniazid, rifampicina, rifabutinrifabutin, etambutol, pirazinamida, estreptomicina, capreomicina, protionamida, terizidona, dapsona, clofazimina, antibióticos tópicos, bacitracina, tirotricina, polimixinas, neomicina, kanamicina, paromomicina, mupirocina, agentes antivirales, aciclovir, ganciclovir, azidotimidina, didanosina, zalcitabina, tiacitidina, estavudina, ribavirina, idoxuridina, trifluridina, foscarnet, amantadina, ínterferones, derivados de tibol, inhibidores de proteinasa, antimicóticos, polienos, anfotericina B, nistatina, natamicina, azoles, azoles para terapia séptica, miconazol, cetoconazol, itraconazol, fluconazol, UK-109,496, azoles para uso tópico, clotrimazol, econazol, isoconazol, oxiconazol, bifonazol, fluctitosina, griseofulvina, ciclopiroxolamina, tolnafnate, naftifine, terbinafine, amorolfine, antraquinonas, ácido betulínico, semiantraquinonas, xantonas, naftoquinonas, alcoholes arilamínicos, quinina, quinidinas, mefloquina, halofantrina, cloroquina, amodiaquina, acridina, benzonaftiridina, mepacrina, pironaridina, dapsone, sulfonamidas, sulfadoxina, sulfalenos, trimetoprim, proguanil, clorproguanil, diaminopirimidinas, pirimetamina, primaquina, aminoquinolinas, WR238.605, tetraciclina, doxociclina, clindamicina, norfloxacina, ciproflxacina, ofloxacina, artemisinina, dihidroartemisinina, éter 10b-artémico, éter ártico, atresunate, atovaquone, suramin, melarsoprol, nifurtimox, estibogluconato de sodio, pentamidina, anfotericina B, metronidazol, clioquinol, mebendazol, niclosamida, praziquantel, pirantel, tiabendazol, dietilcarbamazina, ivermectina, biotionol, oxamniquina, metrifonato, piperazina, embonato. Los compuestos orgánicos de fósforo pueden estar presentes, adicionalmente, en preparaciones farmacéuticas, en combinación con sulfonamida, sulfadoxina, artemisinina, atovacuona, quinina, cloroquina, hidroxicloroquina, mefloquina, halofantrina, pirimetamina, armesina, tetraciclinas, doxiciclina, proguanil, metronidazol, prazicuantel, niclosamida, mebendazol, pirantel, tiabendazol, dietilcarbazina, piperazina, pirivinio, metrifonato, oxamniquina, biotionol o suramin, o dos o más de estas sustancias. Las preparaciones farmacéuticas señaladas más atrás son producidas de la manera convencional, usando métodos conocidos, por ejemplo, mezclando la sustancia activa o las sustancias activas con el excipiente o los excipientes. Se puede administrar las preparaciones señaladas a humanos y animales por vía oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (polvos, ungüentos, gotas) y para tratar infecciones en cavidades y cavidades del cuerpo. Las preparaciones adecuadas que pueden ser consideradas son soluciones para inyección, soluciones y suspensiones para terapia oral, geles, formulaciones de infusión, emulsiones, ungüentos o gotas. Se puede llevar a cabo el tratamiento tópico usando formulaciones oftalmológicas y dermatológicas, sales de plata y otras sales, gotas óticas, ungüentos oftálmicos, polvos o soluciones. También se puede lograr la administración a animales a través del alimento o del agua de beber, en formulaciones adecuadas. También se puede usar geles, formulaciones pulverulentas, polvos, tabletas, tabletas de liberación controlada, premezclas, concentrados, granulos, pellas, tabletas, bolos, cápsulas, aerosoles, rocíos, formulaciones para inhalación, en humanos y en animales. También se puede incorporar los compuestos de acuerdo con la invención en otros soportes, como por ejemplo, plásticos (cadenas plásticas para tratamiento tópico), colágeno o cemento óseo.

En general, se ha demostrado que es ventajoso tanto en medicina humana como en medicina veterinaria, administrar las sustancias activas de la fórmula (I), (III) y (IV) en cantidades totales aproximadas de 0.05 a 600 mg/kg de peso del cuerpo, por 24 horas, de preferencia de 0.5 a 200 mg/kg de peso del cuerpo por 24 horas; opcionalmente en forma de dos o más dosis individuales, a fin de obtener los resultados deseados. Una dosis individual de preferencia contiene la sustancia activa o las sustancias activas en cantidades aproximadas de 1 a 200 mg/kg de peso del cuerpo, en particular de 1 a 60 mg/kg de peso del cuerpo. Sin embargo, puede ser necesario desviar de las dosis señaladas, en particular como una función de la naturaleza y el peso del cuerpo del paciente que se va a tratar, la naturaleza y la severidad de la enfermedad, la naturaleza de las preparaciones y la ruta de administración de la preparación farmacéutica, y el periodo durante el cual se lleva a cabo la administración. En algunos casos puede ser suficiente usar una cantidad menor que la señalada arriba, de sustancia activa; mientras que en otros casos, se debe usar una cantidad mayor que la señalada arriba de sustancia activa. Las personas expertas en la materia usarán su experiencia para determinar la dosis óptima y la ruta de administración requerida en cada caso particular. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser administrados a animales en concentraciones y preparaciones convencionales, junto con el alimento o con preparaciones alimentarias, o con el agua de beber. Los compuestos de acuerdo con la invención son idealmente utilizables, adicionalmente, como bactericidas, fungicidas y herbicidas en plantas. Si se conoce la estructura del compuesto, en general es posible que las personas expertas en la materia desarrollen un proceso de producción por analogía con procesos conocidos. Se señala a continuación la producción de algunos compuestos de acuerdo con la invención, a manera de ejemplo.

EJEMPLO 1 5-G2-(FOSFONO)ETIL1-N-HIDROXIPIRROLIDIN-2-ONA (1) N-fluorenilmetoxicarbonil-p¡rrolidin-2-il-metanol (1a) Se añade lentamente, a gotas, una solución de 476 g (1.85 mol) del éster 1-(9-fluorenilmetílico) del ácido clorofórmico (F-MOC) en 1 litro de dioxano, mientras se enfría con hielo, a una solución de 182 g (1.8 mol) de pirrolidin-2-il-metanol en 1200 ml de dioxano y 1800 ml de una solución al 10% de carbonato de sodio. Se agita la mezcla durante cuatro horas a esa temperatura y durante ocho horas a la temperatura ambiente, se vierte en 1.5 litros de agua helada y se extrae con éter dietílico. Se acidifica débilmente con HCl diluido la fase acuosa enfriada con hielo, se deja reposar durante la noche a 0°C y luego se filtra el producto 1a con buena pureza y buen rendimiento.

O-(metansulfon¡lmetil)-N-fluorenilmetoxicarbonil-p¡rrol¡dina (1b) Se vuelve a disolver 470 g (1.4 mol) de 1a en 300 ml de piridina absoluta y se combina, mientras está fría, con 400 g (3.5 mol) de cloruro de metansulfonilo. Se agita la mezcla bajo argón, inicialmente durante 16 horas a 0°C y luego durante tres horas más a la temperatura ambiente. Una vez que se ha vertido sobre hielo la mezcla, se lleva a cabo repetidas veces la extracción con éter dietílico y se lava la fase orgánica sucesivamente con HCl diluido, enfriado con hielo, con bicarbonato de sodio y con agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio y de evaporar se obtiene 1b, que se puede purificar mediante recristalización en acetona/éter de petróleo. 2-(yodometil)-N-fluorenilmetoxicarbonil-pirrolid¡na (1c) Se añade tres equivalentes (359.7 g) de Nal en acetona, a una solución de 331 g (0.8 mol) de 1b en acetona. Después de agitar durante 12 horas a la temperatura ambiente se filtra la mezcla, se añade el filtrado a 800 ml de agua, que se había combinado con tiosulfato de sodio. Después de extracción repetida con éter dietílico se combinó los extractos, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Dejando reposar la mezcla a baja temperatura inicialmente se produce un aceite, el cual puede ser recristalizado en éter de petróleo. 2-Í2-. dimetilf osf ono.etil. pirrolidina (1d. Se añadió a gotas, a -78°C, bajo argón, 190 ml de una solución 1.6 M de n-butil-litio en hexano (que corresponde a 0.30 mol), a 37.2 g (0.3 mol) de éster dimetílico del ácido metanfosfónico en 900 ml de THF seco. Se continúa agitando durante otros 15 minutos a esa temperatura, para permitir que se complete la formación del carbanión. Se añadió a gotas a esta solución, a -78°C, con agitación, 133.9 g (0.3 mol) de 1c en 300 ml de THF seco. Una vez que la temperatura se había elevado hasta la temperatura ambiente, se continuó agitando durante otras cuatro horas. Se añadió entonces 85.15 g (1 mol) de piperidina y se agitó la mezcla durante la noche. Se filtra la mezcla, se vierte el filtrado en 2 litros de agua, se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa cuatro veces con porciones de 100 ml de diclorometano. Una vez que se hubo secado las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio se elimina el solvente y se destila fraccionalmente el residuo bajo vacío. Se, obtiene 2-[2-(dimetilfosfono)etil]pirrolidina (1d) como aceite incoloro, a rendimientos de 30-40%. 5-[2-(dimetilfosfono)etil]pirrolidinona de) Se añade a gotas una solución de 60 mmol de dimetildioxirano en 120 ml de acetona seca, a una solución, enfriada a 0°C, de 3.32 g (15 mmol) de 1d en 50 ml de acetona seca. Se agita la mezcla durante 30 minutos a 0°C, y luego se separa el solvente al vacío. Se recristaliza el producto crudo resultante en isopropanol. Se obtiene 5-[2-(dimetilfosfono)etil]pirrolidinona (1e) en rendimiento moderado, como cristales incoloros. Se produce el dimetildioxirano de acuerdo con un método descrito en Org. Syntheses, IX, 288. 5-f2-(fosfono)?tilT-N-hidroxi-pirrolidin-2-ona (1f) Se añade a gotas 3.06 g (20 mmol) de trimetilbromosilano a una solución, enfriada a 0°C, de 1.19 g (5 mmol) de 1e en 50 ml de acetonitrilo seco. Se agita la mezcla durante tres horas a la temperatura ambiente, luego se separa el solvente al vacío, se vuelve a disolver el residuo con 20 ml de agua helada, se agita la mezcla durante una hora a la temperatura ambiente, se extrae dos veces con porciones de 20 ml de éter, se establece un valor de pH de 4.5 con NaOH 2M y luego se separa el agua en un evaporador rotatorio Rotavapor a un máximo de 50°C. Se cristaliza el residuo sólido en metanol/acetato de etilo. Se obtiene 5-[2-(fosfono)etil]-N-hidroxi-pirro.lidin-2-ona (1f) en buen rendimiento, en la forma de microcrístales amarillentos.

EJEMPLO 2 3-.FOSFONOMETIL)-n-HIDROXI-PIRROLIDIN-2-ONA (2) 3-metil-N-(2-trimetilsililetoxi)pirrolidin-2-ona (2a) Se añade a gotas a 0°C, una solución de 120 mmol de etanolato de sodio en 50 ml de etanol absoluto, con exclusión de humedad, a una solución de 20.37 g (120 mmol) de clorhidrato de O-(2-trimetilsililetil)hidroxilamina en 100 ml de etanol absoluto. Se separa el etanol del filtrado a presión reducida y, una vez que se ha hecho pasar argón a través del residuo, se vuelve a disolver éste con tolueno absoluto. Se le añade, a 0°C, 1% molar de RhCI3*3H2O, 5% molar de DMAP y, a gotas, 5.01 g (50 mmol) de 2-metilbutirolactona. Se deja descongelar la mezcla y se agita durante la noche, mientras se somete a reflujo en el separador de agua. Después de enfriar se separa los constituyentes volátiles al vacío, a 50°C, en un evaporador rotatorio Rotavapor, quedando un aceite de color débilmente amarillo. La disolución de nueva cuenta en 50 ml de éter, la filtración a través de una columna corta de SiO2 y la separación del solvente, dan lugar a 3-metil-N-(2-trimetilsililetoxi) pirrolidin-2-ona (2a) en rendimiento moderado, como aceite virtualmente incoloro, que se obtiene con buena pureza. 3-bromomet¡l-N-(2-tr¡metilsililetoxi)pirrol¡din-2-ona (2b) Se combina 50 mmol de 2a, disueltos en 30 ml de tetracloruro de carbono absoluto, con 1.2 equivalentes de N-bromosuccinimida, y se deja al reflujo durante 12 horas. Se añade pequeñas cantidades de azobisisobutironitrilo (AIBN) a intervalos de una hora. Después de enfriar se filtra el producto en succinimida; se lava ésta con CCI4 y se evapora las fases combinadas de tetracloruro de carbono, a presión reducida. Se puede cromatografiar el aceite resultante en SiO2, obteniéndose 2b en malos rendimientos. 3-.dietilfosfonometM)-N-(2-trimetilsililetoxi)pirrolidin-2-ona (2c) Se combina 100 mmol (17.3 ml) de fosfito de trietilo con 100 mmol de 2b y se calienta a 150°C durante 0.5 horas, sin solvente. Después de enfriar se evapora la mezcla a presión reducida y se cromatografía el aceite pardo amarillento sobre SiO2 con cloroformo/metanol en una proporción de 25:1. Una vez que se ha eliminado los constituyentes volátiles, se obtiene 2c en rendimiento moderado, como aceite amarillo. 3-(fosfonometil)-N-(2-trimetilsililetoxi) pirrol ¡di n-2-ona (2d) Se añade a gotas 4 equivalentes (120 mmol, 15.4 ml) de trimetilbromosilano, con enfriamiento con hielo, a 30 mmol de 2c en 50 ml de acetonitrilo absoluto. Se agita la mezcla durante 15 minutos a la misma temperatura, luego durante 2 horas a la temperatura ambiente, se evapora a presión reducida, hasta que se obtiene un aceite amarillento. Se vuelve a disolver el producto en 100 ml de agua y se hidroliza durante una hora a la temperatura ambiente (pH menor que 1). Se extrae dos veces esta solución con CHCI3, se vuelve a extraer una vez con agua y se evapora las fases acuosas combinadas, a presión reducida y 45°C. Se disuelve de nueva cuenta el aceite amarillo-pardo resultante en agua y se establece un pH de 4.5 a 5.0. Después de lavar con agua helada se obtiene 2d como una sal de sodio virtualmente incolora, a rendimiento de 50%. 3-(fosfonometil)-N-hidroxi-pirrolidin-2-ona (2e) Se añade 5.3 mmol de eterato de BF3 a una solución de 2.65 mmol de 2d en acetonitrilo absoluto, y se agita durante 0.5 horas a la temperatura ambiente. Una vez que se ha evaporado la solución a presión reducida, se vuelve a disolver en 40 ml de acetato de etilo, se lava con solución de sal común al 3%, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra a través de un filtro de membrana y se separa el solvente a presión reducida. Se puede recristalizara el producto crudo en MeOH/EtOH, obteniéndose el producto en forma pura y en buen rendimiento.

EJEMPLO 3 4-.FOSFONOMETIL)-N-HIDROXl-PIRROLlDIN-2-ONA (3) 4-metil-2f5Hlfuranona (3a) Se calienta hasta ebullición, bajo argón, 10 g de éster monoetílico del ácido 3-metilglutárico y 31 g de tetraacetato de plomo disueltos en 400 ml de tetracloruro de carbono absoluto. Después de iluminación durante 10 minutos por medio de una lámpara de luz diurna de tungsteno, se añade 23.1 g de yodo dentro de 45 minutos, mientras se continúa con la iluminación. Después de enfriar se filtra la mezcla; se lava el filtrado con solución acuosa de tiosulfato de sodio, con solución de carbonato de sodio y con agua; se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a presión reducida. Se obtiene el éster de gamma-yodo 3a' como aceite, que puede ser hecho reaccionar adicionalmente, sin purificación ulterior. Se calienta 18.4 g de acetato de plata recién precipitado y 24 g de anhídrido acético a 120°C en 82 ml de ácido acético glacial durante una hora. Se añade 19.1 g del éster de gamma-yodo 3a' y se deja al reflujo la mezcla durante otras dos horas. Se mantiene entonces la mezcla durante 15 horas a la temperatura ambiente, se la combina con 300 ml de éter y se filtra. Una vez que se ha lavado el filtrado con agua y con solución acuosa de bicarbonato de sodio, se extrae la fase acuosa nuevamente con éter, se seca los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio y se evapora a presión reducida. Una vez que se ha disuelto de nuevo este aceite en 70 ml de NaOH 2N, 10 ml de EtOH y 50 ml de agua, se extrae repetidas veces esta mezcla con éter, desechándose cuantitativamente las fases etéreas. Se extrae continuamente con éter la fase acuosa, acidificada con 150 ml de HCl 6N y, después de secar sobre sulfato de magnesio y de evaporar a presión reducida, se destila (102-105°C a 34 Torr). Se obtiene 4.4 g de 4-metil-2[5H]furanona (3a). Los pasos restantes para preparar (3) siguen la secuencia de síntesis descrita en (2), mediante la introducción de clorhidrato de O-(2-trimetilsililetil)hidroxilamina, NBS, fosfito de trietilo, y la hidrólisis de los esteres de ácido fosfónico mediante trimetilbromosilano y la liberación del ácido hidroxámico cíclico mediante eterato de BF3. También puede hacerse referencia a T.

Sakamoto, Y. Kikugawa, J. Org. Chem., 1994, 59, 929-931, con respecto a la secuencia de síntesis.

EJEMPLO 4 N-HIDROXI-3-AMINO-4-(FOSFONOMETIL)PIRROLIDIN-2-ONA (4) 2-fenil-4-(2-acetox¡-1 -acetoximetil-etiliden)-2-oxazolin-5-ona (4a) Se introduce inicialmente 0.2 mol de ácido hipúrico, 0.6 mol de anhídrido acético, 0.24 mol de 1 ,3-diacetoxiacetona y 0.1 mol de acetato de plomo(ll) anhidro, en 500 ml de THF y se dejan al reflujo durante 16 horas bajo argón. Después de enfriar a la temperatura ambiente se separa por filtración las sales inorgánicas, se evapora la mezcla a presión reducida, se vuelve a disolver en 500 ml de tolueno, se introduce sulfuro de hidrógeno gaseoso hasta que cesa la precipitación de PbS y, después de filtrar, se vuelve a evaporar la mezcla. Se cromatografía el producto sobre SiO2 con hexano/cloroformo como mezcla de solventes, obteniéndose 4b a un rendimiento de 73%. Se sintetiza la diacetoxiacetona de conformidad con un método de A.O.L. Fischer, H. Mildbrand, Ver. Dt. chem. Ges., 57, 707, 1924. Ácido 2-amino-3-metoxibutírico (4b) Se combina una solución de 31.8 mol de 4a en 150 ml de dioxano con 1 g de Pd/C y se hidrogena a presión normal hasta que se había absorbido 10 mol de hidrógeno (4-6 horas). Una vez que se hubo separado por filtración el catalizador, se evapora la mezcla hasta sequedad, se vuelve a disolver en 40 ml de agua y 60 ml de HCl concentrado, se deja al reflujo durante cuatro horas y se mantiene durante la noche en el refrigerador. Se evapora la solución filtrada, se vuelve a disolver en 50 ml de agua y se purifica sobre Amberlite IR 120, un cambiador de ion H + , mediante elución con 300 ml de solución acuosa de amoniaco. Se deja a ebullición la mezcla hasta que ya no es detectable ningún amoníaco; se vuelve a evaporar a presión reducida y se recristaliza. alfa-amino-beta-metoxi-qamma-butirolactona (4c) Se agita 25 mmol de 4b durante 15 minutos, a la temperatura ambiente, con 20 ml de HCl al 2.5%. Se evapora hasta sequedad esta solución y se extrae durante la noche con cloroformo en un aparato Soxhlet. Una vez que se ha separado el solvente a presión reducida, se obtiene la lactona 4c en rendimiento virtualmente. cuantitativo.

N,N-dibencilamino-beta-metox¡-qamma-butirolactona (4d) Se suspende 0.2 mol de 4c, 72 g de K2CO3 y 300 mg de yoduro de tetrabutilamonio y 500 mg de 18-corona-6, en 100 ml de etanol y se calienta a 40°C. Se añade a gotas 0.65 mol de bromuro de bencilo en el término de 15 minutos, se agita la mezcla durante 12 horas a la temperatura ambiente, se separa las fases, se lava la fase acuosa dos veces con porciones de 75 ml de éter, se combina las fases orgánicas, se las lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar a presión reducida se cromatografía la mezcla sobre una columna corta de gel de sílice.

N.N-dibencilamino-beta-(bromometil)butirolactona (4e) Se añade 2.23 g (6.18 mmol) de CBr4 a una mezcla de 4.12 mmol de 4d, 6.18 mmol de PPh3 y 20 ml de acetonitrilo absoluto. Se agita la mezcla durante 20 horas a la temperatura ambiente, se elimina el solvente a presión reducida y se cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/n-hexano como solvente. Se obtiene 4e en rendimiento variable, como aceite amarillento.

N.N-dibencilamino-beta-(d¡metílfosfonometil)butiro lactona (4f) Se deja al reflujo durante 0.5 a 1 hora 40 mmol de 4e, con 1 equivalente de fosfito de trimetilo en tolueno. Después de enfriar se evapora la mezcla a presión reducida y se cromatografía el aceite restante sobre SiO2 con cloroformo/metanol como solvente móvil. Una vez que se ha separado los constituyentes volátiles, se obtiene 4f en rendimiento moderado.

N,N-d¡benc¡lamino-beta-(dimetilfosfonometil)butirolactama (4q) Se añade a gotas una solución de 100 ml de etanolato de sodio en 50 ml de etanol absoluto a 0°C con exclusión de humedad, a una solución de 120 mmol de clorhidrato de O-bencilhidroxilamina en 100 ml de etanol absoluto. Se separa por filtración cualquier NaCI precipitado, con un filtro de vidrio concrecionado en argón. Se elimina el etanol del filtrado a presión reducida y, una vez que se ha hecho pasar argón a través del residuo, se vuelve a disolver éste con tolueno absoluto. Se le añade a 0°C 1% molar de RhCI3, 3% de agua, 5% molar de DMAP y, a gotas, 50 mmol de 4f. Se deja descongelar la mezcla y se agita durante la noche mientras se está dejando al reflujo en el separador de agua. Después de enfriar se elimina los constituyentes volátiles al vacío, a 50°C, en un evaporador rotatorio Rotavapor, quedando un aceite. La disolución de nueva cuenta en 40 ml de acetato de etilo, la filtración a través de una columna corta de SiO2 y la separación del solvente, dan lugar a (4g) en rendimiento moderado, como aceite amarillo, que se obtiene con buena pureza.

N-hidroxí -3 -amino -4 -(dimetil fosfonometil)pirrolidin-2-ona (4h) Se hidrogena 30 mmol de 4g en 60 ml de metanol y 10 ml de ácido fórmico, con Pd/C al 5% molar (10-20%) bajo presión reducida, a la temperatura ambiente, durante 13 horas. Una vez que se ha eliminado por filtración el catalizador se evapora la mezcla a presión reducida y se hace reaccionar sin purificación ulterior.

N-hidroxi-3-amino-4-(fosfonometil.pirrolidin-2-ona (4i) Se añade a gotas 35 mmol de trimetilbromosilano mientras se enfría con hielo, a 10 mmoles de 4H en 20 ml de acetonitrilo absoluto; se agita la mezcla durante 15 minutos a la misma temperatura luego durante 2 horas a la temperatura ambiente, se evapora a presión reducida hasta obtener un aceite amarillento.

Se vuelve a disolver el producto en 100 ml de agua y se hidroliza durante una hora a la temperatura ambiente. Se extrae esta solución dos veces con CHCI3, se vuelve a extraer una vez con agua y se evapora las fases acuosas combinadas, a presión reducida y a 45°C.

Se disuelve de nueva cuenta el aceite oscuro resultante en agua y se establece un pH de 6.0. Se separa por filtración el 4i que precipita, se lo lava con agua con hielo. Se obtiene 4i como la sal de sodio, en la forma de cristales color crudo, a un rendimiento de 35-40%.

EJEMPLO 5 N.2-DIHIDROXI-5-(2-FOSFONOETIL)PIRROL (5) N-benciloxi-5-f2-(dinrtetilfosfono)etillpirrolidin-2-ona (5a) Se agita durante la noche, a la temperatura ambiente, 20 mmol de 5-[2-(dimetilfosfono)etil]pirrolidinona (1e), con 1.2 equivalentes de bromuro de bencilo, 10 mg de yoduro de tetrabutilamonio y 1.3 equivalentes de trietilamina en 30 ml de THF; luego se vierte en agua con hielo, se extrae repetidas veces con cantidades pequeñas de éter, se lava la fase de éter dietílico con HCl diluido, frío, y con solución saturada de sal común; se seca sobre sulfato de magnesio, se evapora y se cromatografía el producto crudo en gel de sílice con cloroformo/metanol, 25:1. Se obtiene 5a en buen rendimiento.

N-benc¡loxi-3-fenilseleno-5-f2-(dimetilfosfono)et¡pp¡rrolidin-2- ona (5b) Se añade 2.0 mmol de 5a, que se disuelve en 1 ml de THF absoluto y se agita durante 20 minutos a -78°C, a la misma temperatura, a 2.4 mmol de diisopropilamida en 3 ml de THF (LDA, producido a partir de 0.35 ml de diisopropilamina y 1.6 ml de N-BuLi 1.65 M en hexano, bajo argón, a -78°C). Se añade a -78°C 2.4 mmol de diselenuro de difenilo disuelto en 1 ml de THF y 1.2 mmol de HMPT, al enolato de 5a. Se agita la mezcla de reacción durante 40 minutos a -78°C y durante 1.5 horas a -40°C. La inactivación con HCl 0.1N y la extracción subsecuente repetida con éter, produce, después de cromatografía sobre gel de sílice, un aceite amarillento 5b con olor característico.

N-benciloxi-2-hidroxi-4-[2-(dimetilfosfono)etillpirrol (5c) Se combina 0.2 mmol del compuesto fenilseleno 5b, disuelto en 1 ml de THF absoluto, con 30 µl de ácido acético glacial, se añade a gotas 140 µl de Perhydrol (solución de peróxido de hidrógeno al 30%), mientras se enfría con hielo, y se agita la mezcla durante 30 minutos a la misma temperatura. Se vierte la solución en solución acuosa saturada y enfriada de bicarbonato de sodio, se extrae la mezcla con éter, se seca sobre sulfato de magnesio, se evapora a presión reducida y se cromatografía el producto crudo sobre gel de sílice. Se obtiene 5c en buen rendimiento, como aceite amarillento.

N.2-di hidroxi-4-r2-(dimetilf osf onoletill pirrol (5d. Se coloca 0.15 mmol de 5c en 50 ml de EtOH absoluto, se añade la punta de una espátula de Pd sobre carbón activado, al 10%, y se hidrogena la mezcla durante 1 hora a la temperatura ambiente, en un aparato de hidrogenación a presión, común y corriente, con agitación vigorosa. Una vez que se ha eliminado el catalizador se evapora la mezcla y se hace reaccionar el producto crudo sin purificación ulterior.

N.2-dihidroxi-5-(2-f osf onoetil) pirrol (5e) Se añade a gotas 4 equivalentes (60 mmol, 8 ml) de trimetilbromosilano, mientras se enfría con hielo, a 15 mmol de 5d en 50 ml de acetonitrilo absoluto; se agita la mezcla durante 15 minutos a la misma temperatura, luego durante dos horas a la temperatura ambiente, se evapora a presión reducida hasta obtener un aceite amarillento, se vuelve a disolver el producto en 80 ml de agua y se hidroliza durante una hora a la temperatura ambiente (pH <1). Se extrae dos veces esta solución con cloroformo, se vuelve a extraer una vez con agua y se evapora las fases acuosas combinadas, a presión reducida, a un máximo de 45°C. Se disuelve en agua de nueva cuenta el aceite resultante y se establece un pH de 4.5 a 5.0 con bicarbonato de sodio. Se separa 5e mediante filtración por succión y, después de lavar con agua con hielo se obtiene 5e como una sal de sodio virtualmente incolora, a un rendimiento de 40%.

EJEMPLO 6 N-HIDROXI-3-f2-(FOSFONO)ETIL1-1H-PIRIDONA (6) 2-bromo-3-(bromometil)piridina (6a) Se deja al reflujo 10 g (58.1 mmol) de 2-bromo-3-metilpiridina y 11.4 g (64 mmol) de [sic] durante 24 horas en 250 ml de tetracloruro de carbono. Se separa la succinimida mediante filtración y se lava la fase orgánica dos veces con agua. Después de evaporar a presión reducida se obtiene 6a como un líquido incoloro, mediante destilación fraccional (p. e. 90°C, 1 Torr). 2-bromo-3-f2-(dimetilfosfono)etil]piridina (6b) Se añade a gotas 0.21 mol de MeLi en éter a 100 ml de THF absoluto, se añade a gotas 0.1 mol de fosfito de trimetilo, disueltos en 50 ml de THF, en el término de 15 minutos, de tal manera que la temperatura interna alcance lentamente los 0°C. Luego se añade 0.107 mol de 6a en 20 ml de THF, a gotas, a una temperatura de -78°C; se continúa agitando durante otros 30 minutos a la misma temperatura, se deja descongelar la mezcla y se inactiva a 0°C añadiéndole a gotas 80 ml de HCl 3M. Se separa la fase orgánica, se extrae tres veces la fase acuosa con porciones de 40 ml de diclorometano y, después de secar sobre sulfato de magnesio se evapora las fases orgánicas combinadas. Se puede purificar el producto crudo amarillo en una columna corta, sobre SiO2.

N-óxido de 2-bromo-3-r2-(dimetilfosfono)etillpiridina (6c) Se combina 100 mmol de 6b en 60 ml de ácido acético glacial, con 2 equivalentes de una solución al 40% de ácido peracético, donde la temperatura no debe sobrepasar los 50°C. Después de calentar durante cinco horas a 50°C y durante 12 horas a 70°C, se evapora la solución a la mitad de su volumen, a presión reducida, se vierte sobre hielo y se vuelve fuertemente alcalina con KOH acuoso al 40%. Una extracción triple con cloroformo produce, después de secar sobre carbonato de potasio y de evaporar a presión reducida, un aceite de N-óxido 6c, que se hizo reaccionar sin purificación ulterior.

N-hidroxi-3-f2-(dimetilfosfono)etin-1H- iridona (6d) Se calienta 6c en un autoclave de vidrio durante tres horas a 120°C en MeOH absoluto junto con hidróxido de potasio molido en mortero, carbonato de potasio y tris(3,6-dioxaheptil)amina. Después de enfriar se vierte en agua la mezcla de reacción, se establece un valor de pH de 6, se evapora la mezcla al vacío y, después de añadir etanol, se obtiene un producto crudo que se puede recristalizar en rendimiento moderado en etanol/tolueno.

N-hidroxi-3-r2-(fosfonolet¡n-1H-piridona (6e) Se añade a gotas 40 mmol de trimetilbromosilano mientras se enfría con hielo, a 10 mmol de 6d en 30 ml de acetonitrilo absoluto; se agita la mezcla durante 15 minutos a la misma temperatura, luego durante dos horas a la temperatura ambiente, se evapora a presión reducida hasta obtener un aceite; se disuelve de nueva cuenta el producto en 20 ml de agua y se hidroliza durante una hora a la temperatura ambiente (pH ácido). Se extrae esta solución dos veces con cloroformo, se vuelve a extraer una vez con agua y se evapora las fases acuosas combinadas a presión reducida, a 45°C. Se disuelve en agua de nuevo el aceite pardo resultante, se agita dos veces con carbón activado, se filtra y se establece un pH de 5. Como resultado precipita 6e, que se filtra, se lava con agua con hielo y se puede recristalizar en metanol/etanol.

EJEMPLO 7 N-HIDROXI-6-r2-(FOSFONO)ETIL1-1H-PIRIDONA (71 2-bromo-6-bromometilpiridina (7a) Se calienta bajo argón, durante seis horas, a 110°C, 10.1 g (58.7 mmol) de 2-bromo-6-metilpiridina, 11.1 g (62.4 mmol) de N-bromosuccinimida (NBS) y 0.1 g (0.6 mmol) de AIBN, en 150 ml de tolueno, iluminándose simultáneamente la mezcla con una lámpara de luz diurna de tungsteno (150 W, >320 nm). Después de enfriar se separa por filtración la succinimida y se evapora a presión reducida la solución. La cromatografía sobre gel de sílice (solvente móvil: hexano/diclorometano) produce primero 2-bromo-6-dibromometilpiridina, mientras que se eluye subsecuentemente 7a a un rendimiento hasta de 45% (p.f. 138°C). 2-bromo-6-r2-(d¡metilfosfono)et¡Hpirid¡na (7b) Se añade a gotas 0.21 mol de MeLi en éter, a 100 ml de THF absoluto, se añade a gotas 0.1 mol de fosfito de trimetilo, disueltos en 50 ml de THF, en el término de 15 minutos, de tal manera que la temperatura interna alcanza lentamente 0°C, y luego se añade a gotas 0.107 mol de 7a en 15 ml de THF a una temperatura de -78°C. Se continúa agitando durante otros 30 minutos a la misma temperatura, y se permite que se descongele la mezcla y se inactiva a 0°C añadiéndole a gotas 80 ml de HCl 3M. Se separa la fase orgánica, se extrae repetidas veces la fase acuosa con porciones de 40 ml de diclorometano y, después de secar sobre sulfato de magnesio se evapora las fases orgánicas. Se puede purificar cromatográficamente el producto crudo amarillo sobre SiO2, obteniéndose 7b en un rendimiento de 47%.

N-óxido de 2-bromo-6-f2-(dimetilfosfono)etil1p¡ridina (7c) Se combina 50 mmol de 7b en 50 ml de ácido acético glacial, con 2 equivalentes de una solución al 40% de ácido peracético; variando la temperatura entre 25 y 45°C. Después de calentar durante cinco horas a 50°C y de calentar durante 12 horas a 70°C se vierte la solución sobre hielo y se hace fuertemente alcalina con KOH acuoso al 40%. La extracción triple con cloroformo produce, después de secar sobre carbonato de potasio y de evaporar a presión reducida, un aceite de N-óxido 7c, que puede ser recristalizado en éter/etanol.

N-h¡droxi-6-r2-(d¡metilfosfono,et¡p-1H-p¡ridona (7d. Se calienta 7c en un autoclave de vidrio durante 2.5 horas a 100°C en metanol absoluto, junto con hidróxido de potasio molido en mortero, carbonato de potasio y tris(3,6-dioxaheptil)amina. Después de enfriar se vierte en agua la mezcla de reacción, se establece un valor de pH de 6, se evapora la mezcla al vacío y después de añadir etanol se obtiene un producto crudo que, de manera similar a 6d, se puede recristalizar en rendimiento moderado.

N-hidrox¡-6-r2-fosfono)etill-1 H-piridona (7e) Se añade a gotas 40 mmol de trimetilbromosilano con enfriamiento con hielo, a 10 mmol de 7d en 25 ml de acetonitrilo absoluto. Se agita la mezcla durante 10 minutos a esa misma temperatura y luego durante dos horas a la temperatura ambiente; se evapora a presión reducida a 45°C hasta obtener un aceite. Se disuelve de nueva cuenta el producto en 20 ml de agua y se hidroliza durante una hora a la temperatura ambiente. Se extrae dos veces esta solución con cloroformo, se vuelve a extraer una vez con agua y se evapora las fases acuosas combinadas, a presión reducida y 45°C. Se vuelve a disolver en agua el aceite de color oscuro resultante, y se establece un pH de 4.8. Como resultado precipita 7e como la sal de sodio. Después de filtrar y de lavar con agua con hielo se obtiene 7e como producto crudo, que puede ser recristalizado en metanol/tolueno.

EJEMPLO 8 N-HIPROXI-5-r2-FOSFONO-2-HIDROXnETIL1PIRROLIDIN-2-ONA (8) N-benc¡l-2-(1.3-ditioilmetil) pirrolidina (8a) Se pesa 100 mmol (12.0 g de 1,3-ditiano bajo un gas protector; se le añade 250 ml de THF absoluto y se le añade a gotas un exceso de 5% de N-BuLi en hexano, en el término de 3-5 minutos a -40°C. Se agita la mezcla durante 2 horas a -25°C hasta -15°C; se reduce la temperatura a -60 hasta -78°C y se le añade lentamente 100 mmol de 2-yodometil-N-benciloxi-pirrolidina, bajo un gas protector. Después de 5-6 horas de agitación a -20 hasta -10°C, se deja elevar la temperatura hasta 0°C y se coloca la mezcla de reacción en el refrigerador durante tres días. Después de evaporar aproximadamente hasta 20 ml, se vierte la mezcla en tres veces su volumen de agua, se efectúa tres a cinco veces la extracción con cloroformo, se combina las fases orgánicas, se lava sucesivamente con agua, con KOH al 6% y nuevamente con agua; se seca la fase clorofórmica sobre carbonato de potasio. Se hace reaccionar el residuo obtenido después de evaporar a presión reducida, sin purificación ulterior.

N-bencil-2-(formilmetil)-pirrolidina (8b) Se añade 1.1 g de carbonato de calcio y 2.5 ml de Hg(CIO4)2 como una solución acuosa 4M, a una solución de 9 mmol de 8a en 30 ml de THF y 6 ml de agua. Se continúa agitando durante otros 5 a 10 minutos, se le añade 150 ml de éter y se separa por filtración las sales inorgánicas. Una vez que se ha evaporado a presión reducida la solución, queda un producto crudo de color, que se purifica mediante cromatografía rápida.

N-bencil-2-r2-(dietilfosfono -2-hidroxi] pirrolidina (8c) Se calienta bajo argón 20 g (145 mmol) de fosfonato de dietilo y 140 mmol de 8b, a 80-85°C durante ocho horas. Después de enfriar se evapora la mezcla a presión reducida y se purifica cromatográficamente el producto 8c sobre gel de sílice.

N-benc¡l-2-f2-(díet¡lfosfono)-2-acetoxilpirrolidina (8d) Se deja reposar durante 14 horas a la temperatura ambiente una mezcla de 50 mmol de éster de ácido 1-hidroxifosfónico, 8c, 75 mmol de tríetilamina, 75 mmol de anhídrido acético y 4 mmol de dimetilaminopiridina (DMAP) y, después de añadir 100 ml de éter y HCl 2N, se lava la fase etérica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se evapora y se purifica en una columna corta ALOX. 2-r2-(dietilfosfono)-2-acetoxi1pirrolidina (8e) Después de añadir 400 mg de PtO2, se hidrogena una solución de 40 mmol de 8d en 30 ml de ácido acético glacial, a 70°C, a presión normal, durante seis horas. Una vez que se ha eliminado por filtración el catalizador, se extrae repetidas veces la mezcla con éter en un medio fuertemente alcalino; se seca los extractos combinados sobre sulfato de magnesio, se evapora y el producto 8e, que se obtiene en buen rendimiento, es reaccionado ulteriormente de manera directa.

N-hidroxi-5-f2-fosfono-2-hidroxi)etill pirrol idin-2-ona (8f) Se añade a gotas una solución de 70 mmol de dimetildioxirano en 110 ml de acetona seca, a una solución de 20 mmol de 8e en 50 ml de acetona seca, enfriada a 0°C. Se agita la mezcla durante 30 minutos a 0°C y luego se separa el solvente al vacío. Se obtiene un aceite amarillo que se puede purificar sobre gel de sílice, con una mezcla de solvente móvil de cloroformo/ metanol.

N-hidroxi-5-r(2-dietilfosfono-2-hidroxi)etMlpírrolidin-2-ona (8q) Se agita durante la noche el aceite amarillo 8f con 5M de KOH acuoso en metanol, a la temperatura ambiente; luego se neutraliza. Se elimina el metanol a presión reducida y se extrae la mezcla con éter. Se seca las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad. Se usa el 8g resultante para las reacciones subsecuentes sin purificación posterior.

N-hidroxi-5-[(2-fosfono-2-hidroxi)etippirrolid¡n-2-ona (8 ) Se añade a gotas 80 mmol de trimetilbromosilano a una solución de 20 mmol de 8g en 50 ml de acetonitrilo seco, enfriada a 0°C. Se agita la mezcla durante tres horas a la temperatura ambiente, luego se separa el solvente al vacío, se vuelve a disolver el residuo con 60 ml de agua con hielo, se agita la mezcla durante 1 hora a la temperatura ambiente, se extrae tres veces con porciones de 60 ml de éter, se establece un valor de pH de 5.5 a 6.0 con 2M de NaOH y luego se separa el agua en un evaporador rotatorio Rotavapor a un máximo de 45°C. Se cristaliza el residuo sólido en metanol/acetato de metanol. Se obtiene N-hidroxi-5-[(2-fosfono-2-hidroxi)etil]pirrolidin-2-ona (8h) en buen rendimiento, en la forma de microcristales blancos amarillentos.

EJEMPLO 9 3-(METILFOSFONO)-N-HIDROXI-SUCCINIMIDA (9) Anhídrido 3-(bromometil)succínico (9a) De manera similar a la preparación de N-(2- trimetilsililetoxi)pírrolidin-2-ona (2b) se hace reaccionar 50 mmol de anhídrido 2-metilsuccínico, disueltos en 30 ml de tetracloruro de carbono absoluto, con 1.2 equivalentes de N-bromosuccinimida, poniendo a reflujo la mezcla durante 12 horas. Se añade a intervalos de una hora cantidades pequeñas de azobisisobutironitrilo (AIBN). Después de enfriar se filtra el producto en succinimida; se lava éste con tetracloruro de carbono y se evapora las fases combinadas de tetracloruro de carbono, a presión reducida. Se puede cromatografiar el aceite resultante en SiO2, obteniéndose 9a en rendimiento bajo.

Anhídrido 3-f2-(d¡metílfosfono)etilTsuccínico (9b) Se deja al reflujo 40 mmol de 9a durante 0.5 a 1 hora, con un equivalente de fosfito de trimetilo en tolueno. Después de enfriar se evapora la mezcla a presión reducida y se cromatografía el aceite amarillento sobre SiO2. Una vez que se han separado los constituyentes volátiles, se obtiene 9b en rendimiento bajo. 3-r2-(dimetilfosfono)metill-N-benciloxi-succinimida (9c) Se calienta 1.0 g de benciloxiamina en un autoclave de vidrio con 1.0 equivalente de 9b a 180°C durante 30 minutos. Después de enfriar se evapora el aceite a presión reducida, observándose un producto crudo malo y se hace reaccionar 9c adicionalmente, sin purificación. 3-f2-(dimetilfosfono)met¡n-N-hidroxi-succinimida (9d) Se combina 0.28 mmol del compuesto benciloxi 9c disueltos en 60 ml de etanol, con 700 mg de Pd/C y se hidrogena a presión normal durante 4 horas, a la temperatura ambiente. Una vez que cesa la absorción de hidrógeno se separa por filtración el catalizador, se evapora la mezcla a presión reducida y se recristaliza en acetato de etilo/hexano, obteniéndose 9d en buen rendimiento. 3-f2-fosfonometil]-N-h¡drox¡-succ¡nimida (9c) Se añade a gotas 110 mmol de trimetilbromosilano a una solución, enfriada a 0°C, de 30 mmol de 9g en 70 ml de acetonitrilo seco. Se agita la mezcla durante tres horas a la temperatura ambiente, luego se separa el solvente al vacío, se vuelve a disolver el residuo con 80 ml de agua con hielo, se agita la mezcla durante 1 hora a la temperatura ambiente, se extrae tres veces con porciones de 50 ml de éter, se establece un valor de pH de 5.5 a 6.0 con bicarbonato de sodio, luego se separa el agua en un evaporador rotatorio Rotavapor a un máximo de 45°C. Se cristaliza el residuo sólido en metanol/acetona, se obtiene 9e en la forma de cristales de color crudo, en buen rendimiento.

EJEMPLO 10 1-N-(2-FOSFONOETIL)-3-HIPROXI-7-METIL-XANTINA (10) 1-N-(2-d¡metilfosfono-etil)-7-metilxantina (10a) Se disuelve 50 g de 7-metilxantina (2,6-dihidroxi-7-metilpurina) en 1 litro de etanol hirviendo y se le añade 38 g de solución al 50% de hidróxido de potasio. Una vez que se ha enfriado la mezcla a 15-20°C, precipita la sal de potasio de 7-metilxantina, se separa por filtración y se somete a decocción con acetona hirviendo y etanol absoluto hirviendo. Se combina una solución de 20 mmol de éster dimetílico del ácido 2-bromometilfosfónico y 2 mmol de bromuro de hexadeciltributilfosfonio en 10 ml de tolueno, con 25 mmol de la sal de potasio de 7-metilxantina, y se calienta la mezcla a 100°C durante dos horas. Una vez que se ha enfriado la mezcla de reacción se separa por filtración las fracciones no disueltas y se cromatografía la fase orgánica evaporada sobre gel de sílice, con éter/cloroformo como solvente móvil. De esa manea se obtiene tanto la 1-N-(2-dímetilfosfono-etil)-7-metilxantina (10a), a un rendimiento menor, como la 3-N-(2-dimetilfosfono-etil)-7-metilxantina (10a') deseadas. 1-N-(2-dimetilfosfono-etil)-3-hidroxi-7-metil-xantina (10b) Se añade a gotas una solución de 60 mmol de dimetildioxirano en 120 ml de acetona seca, a una solución, enfriada a 0°C, de 25 mmol de 10a en 50 ml de acetona seca. Se agita la mezcla durante 30 minutos a 0°C y luego se separa el solvente a presión reducida. Se cromatografía el producto crudo resultante sobre gel de sílice, obteniéndose 1 -N-(2-dimetilfosfono-etil)-3-hidroxi-7-metil-xantina (10b) en rendimiento pobre.

De manera similar se puede convertir la 3-N-(2-dimetilfosfonoetil)-7-metilxantina (10a') a 3-N-(2-dimetilfosfono-etil)-1 -hidroxi-7-metilxantina (10b'). 1 -N-(2-fosfono-etil)-3-hikdroxi-7-met¡l-xantina (10c) Se añade a gotas 4 equivalentes (100 mmol) de trimetilbromosilano, mientras se enfría con hielo, a 25 mmol de 10b en 50 ml de acetonitrilo absoluto; se agita la mezcla durante 15 minutos a la misma temperatura, luego durante dos horas a la temperatura ambiente, se evapora a presión reducida hasta que se obtiene un aceite. Se vuelve a disolver el producto en 100 ml de agua y se hidroliza durante una hora a la temperatura ambiente. A fin de separar el hexametildisiloxano se extrae dos veces esta solución con cloroformo, se extrae de nueva cuenta una vez con agua y se evapora las fases acuosas combinadas a presión reducida y 45°C. Se disuelve en agua de nuevo el aceite color crudo resultante y se establece un pH de 6.5 a 7.0. Después de lavar con agua con hielo se obtiene 10c como una sal de sodio virtualmente incolora, a un rendimiento a 55%. De manera similar se hace reaccionar 3-N-(2-dimetilfosfono-etil)-1-hidroxi-7-metil-xantina (10b') con trimetilbromosilano para producir 3-N-(2-fosfono-etil)-1 -hidroxi-7-metil-xantina (10c') EJEMPLO 11 N-HIDROXI -1.2.3.4-TETRAHIDRO-1 -OXO-3-r2-FOSFONOETIL)l- ISOQUINOLINA (11) 3-fenil-2-am¡nopropanol (11a) Se suspende 3.0 mol de hidruro de litio y aluminio (LiAIH4) en 900 ml de tetrahidrofurano anhidro en un matraz de tres cuellos, tratado con calor e inundado con argón, equipado con agitador KPG y se añade en porciones 1.5 mol de fenilalanina, mientras se enfría con hielo. Luego se pone al reflujo la mezcla durante seis horas, se deja enfriar y se hidroliza con hielo triturado. Se filtra la mezcla y se elimina el solvente al vacío. Se vuelve a disolver el filtrado con cloruro de metileno, se lava con solución saturada de cloruro de sodio y se seca con sulfato de sodio. Luego se lleva a cabo la destilación al vacío. Se obtiene 3-fenil-2-aminopropanol 11a en un rendimiento de 76%. 1 -fenil-3-(tetrahidro-2-piraniloxi)-2-aminopropano (11b) Se añade 2.5 mol de dihidropirano y 5.3 g de ácido p-toluensulfónico a 1.4 mol de 3-fenil-2-aminopropanol (1) y se agita entonces la mezcla durante 20 horas a la temperatura ambiente. Se separa después el exceso de dihidropirano al vacío, se disuelve de nueva cuenta el residuo con 700 ml de acetato de etilo y se lava con porciones de 300 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio. Se seca entonces la mezcla con sulfato de magnesio, se filtra y se separa el solvente al vacío.

Se obtiene 1 -fenil-3-(tetrahidro-2-piraniloxi)-2-aminopropano (11b) a un rendimiento de 63%. 1-fenil-3-(tetrahidro -2 -piraniloxi) -2 -isocianopropano (11c) Se añade a gotas 0.88 mol de 1-fenil-3-(tetrahidro-2-piraniloxi)-2-aminopropano 11b, a una solución de 3.52 mol de fosgeno en 1.5 litros de tolueno y se deja a ebullición la mezcla durante tres horas a 80°C. Se separa entonces el solvente al vacío. Se obtiene el producto deseado, 1-fenil-3-(tetrahidro-2-piraniloxi)-2-isocianopropano, 11c, en un rendimiento de 83%. Se usa éste sin purificación ulterior. 1 ,2.3,4-tetrahidro-1-oxo-3-r.idroximetil-isoquinolina (11d) Se añade lentamente a gotas una solución de 0.72 mol de 1 -fenil-3-(tetrahidro-2-piraniloxi)-2-isocianopropano, 11c, en 80 ml de acetona anhidra, a 100 ml de ácido fosfórico enfriado con hielo, y se agita durante tres horas a la temperatura ambiente. Luego se añade agua con hielo, se agita la mezcla durante 0.5 hora y a continuación se extrae con cloruro de metileno. Se lava con agua la fase orgánica, con solución saturada de carbonato de sodio, nuevamente con agua y con solución saturada de cloruro de sodio, y se seca con sulfato de magnesio. Después de filtrar y de eliminar al vacío el solvente se recristaliza el producto en hexano/benceno, obteniéndose 28% de 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -oxo-3-hidroximetil-isoquinolina ( 11 d). 1.2.3.4-tetrahidro-1-oxo-3-bromometil-isoquinolina (11e) Se añade una solución de 180 mmol de PPh3 en 120 ml de cloruro de metileno, a una solución de 150 mmol de 1,2,3,4-tetrahidro-1 -oxo-3-hidroximetil-isoquinolina, 11c, y 210 mmol de CBr4 en 150 ml de cloruro de metileno, y se agita durante veinte horas a la temperatura ambiente. Se elimina entonces el solvente al vacío y se recristaliza repetidamente el residuo en benceno. Se obtiene el producto 11e, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-bromometil-isoquinolina en un rendimiento de 31%. 1.2.3.4-tetrah¡dro-1-oxo-3-(2-dietilfosfonoetil)isoquinolina (11f) Se añade a gotas, a -78°C, 66.2 mmol de solución de n-butil-litio (1.15 M) en hexano, a una solución de 75 mmol de metilfosfonato de dimetilo en 120 ml de THF absoluto, bajo argón; y se agita la mezcla durante 1.5 horas a esa temperatura. Se añade a gotas, a esa solución, 46.5 mmol de 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -oxo-3-bromometil-isoquinolina, 11e, en 50 ml de THF absoluto, a -78°C; se agita la mezcla durante una hora más a -78°C y luego se deja que se eleve hasta la temperatura ambiente durante la noche. Se añade entonces 100 ml de agua; se separa la fase acuosa y se extrae tres veces con porciones de 50 ml de acetato de etilo. Se seca las fases orgánicas combinadas con sulfato de magnesio, se filtra y se elimina al vacío el solvente. Se purifica cromatográficamente el residuo (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 5:1). Se obtiene 24% del producto deseado, 1,2, 3, 4-tetrahidro-1-oxo-3-(2-dietilfosfonoet i I) isoquinolina 11f.

N-hidroxi-1.2.3.4-tetrahidro-1 -oxo-3-(2-dietilfosfonoetil) isoquinolina (11q) Se disuelve 5.36 mmol de 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -oxo-3-(2-dietilfosfonoetil)isoquinolina 6 en 30 ml de acetona absoluta y se enfría a 0°C. Se añade entonces a gotas una solución de 17.15 mmol de dimetíldioxirano y se agita la mezcla durante 30 minutos a 0°C. Se elimina entonces el solvente al vacío y se purifica cromatográficamente el residuo (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 4:1). Se obtiene 33% del producto 11g, N-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-(2-dietilfosfonoetil)isoquinolina.

N-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-3-(2-f osf onoeti I) isoquinolina (11h) Se disuelve 1.77 mmol de N-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -oxo-3-(2-die.tilfosfonoetil)isoquinolina, 11g, en 15 ml de cloruro de metileno y se enfría a 0°C. Se añade a gotas 10 mmol de trimetilbromosilano a gotas desde una jeringa, se agita la mezcla durante otra hora a 0°C y a continuación durante la noche a la temperatura ambiente. Se elimina entonces el solvente al vacío, se vuelve a disolver el residuo en 20 ml de agua y se agita durante una hora a la temperatura ambiente. Se añade entonces 15 ml de cloroformo y se separa la fase orgánica. Se extrae dos veces más la fase acuosa con porciones de 10 ml de cloroformo y se evapora la mezcla al vacío. Se purifica cromatográficamente el residuo (gel de sílice (agua/metanol, 1:1). Se obtiene el producto deseado a un rendimiento de 54%.

EJEMPLO 12 Se determinó la actividad antimalaria de las sustancias señaladas en el cuadro I, usando cultivos in vitro del organismo causante de la malaria, Plasmodium falciparum. Los números romanos se refieren a los compuestos particularmente preferidos señalados en las páginas 5 a 8. Se cargó 200 µl de un cultivo asincrónico de Plasmodium falciparum con un contenido de parásitos en la sangre de 0.4% y 2% de hematocrito, en cada una de las concavidades de una placa de microtitulación de 96 concavidades. Se preparó entonces una dilución seriada de una serie de compuestos, en pasos de tres entre concentraciones de 100 y 1 µmol I"1. Se incubó las placas a 37°C, con 3% de CO2 y 5% de O2 durante un periodo de 48 horas. Se añadió a continuación 30 µl de medio suplementado con 27 µCi mi"1 de [3H]-hipoxantina a cada concavidad. Después de incubar durante 24 horas se cosechó por filtración los parásitos a través de filtros de fibra de vidrio y se midió la radiactividad incorporada. Se midió la inhibición del desarrollo de parásitos como el porcentaje de inhibición de la incorporación de tritio con respecto a una comparación sin la sustancia. Se da los resultados para las tres diferentes concentraciones en el cuadro CUADRO I Sustancia R5 A Forma usada 100 µm 10 µm 1 µm % de in% de in% de inhibición hibición hibición.

I H C2H Sal de Na 98 98 98 III H CH2 Sal de Na 96 98 63 II H CH2 Sal de Na 98 87 59 I H CH2CHOH Sal de Na 98 97 78 X H CH2 Sal de Na 89 80 0 X H CH2 Sal de Na 98 97 98 III H CH2 Sal de Na. El anillo de 98 98 82 pirrol está sustituido con NH2 en la posición 3 Vil H C2H4 Sal de Na 98 98 98 XXXI H C2H4 Sal de Na 97 73 53 XXVIII H C2H Sal de Na 98 97 82 XXXVIII H C2H4 Sal de Na 92 78 30 - N-sustituido en posición 5 XXXVI H C2H4 Sal de Na 95 80 37 en posición 3 EJEMPLO 13 Se determinó la acción antibacteríana de las sustancias señaladas en el cuadro II. Los números romanos se refieren a los compuestos particularmente preferidos señalados en las páginas 5 a 8. Se introduce una serie de diluciones que comprenden las concentraciones de 500, 100, 50 y 10 µmol I"1 de los compuestos individuales en medio LB, en cinco microtubos de cultivo en un volumen de 0.5 ml. Se inoculó cada uno de los microtubos con 10 µl de un cultivo nocturno de E. coli K12 y se sacudió durante la noche a 37°C. Se determinó el desarrollo bacteriano sobre la base de la turbidez del medio. Se determinó la concentración mínima que causaba la inhibición del desarrollo bacteriano (concentración de inhibición mínima (CIM)). Se determinó de la misma manera la actividad antibacteriana con respecto a P. aeruginosa. Los resultados están mostrados en el cuadro II.

CUADRO II Sustancia R* A Forma usada E. coli P. aeruginosa (CIM.mq/l) 10mq/l. . H C2H4 Sal de Na 2.5 5 III H CH2 Sal de Na. El anillo de 5 5 pirrol está I MH2-sustituido en la posición 3 II H CH2 Sal de Na 10 5 I H CH2CHOH Sal de Na 2.5 1.25 X H CH2 Sal de Na 1.25 1.25 X H CH2 Sal de Na 10 20 III H CH2 Sal de Na 1.25 10 VII H C2H4 Sal de Na 10 40 XXXI H C2H4 Sal de Na 10 1.25 H C2H4 Sal de Na 5 5 H C2H Sal de Na 20 80 N-sustituido en la posición 5 H C2H4 Sal de Na 40 20 en la posición 3 _- »•» > 72 REIVINDICACIONES 1.- Compuestos orgánicos de fósforo de la fórmula general (I): O II R, - A - P - R3 (l) I R4 10 en la que A está seleccionado del grupo que consiste de un residuo alquileno de 1 a 9 átomos de carbono, que puede comprender una o más dobles ligaduras, y que puede estar sustituido con grupos hidroxi, halógeno, amino, oxo con grupos alquilo de 1 a 9 átomos de carbono y grupos alquenilo de 2 a 9 átomos de carbono, ramificados 15 o no ramificados; donde los grupos alquilo de 1 a 9 átomos de carbono y los grupos alquenilo de 2 a 9 átomos de carbono pueden estar sustituidos con hidrógeno, grupos hidroxi, amino, halógeno y oxo, -C-O-C- y -C-N-C-; donde los átomos de carbono de -C-O-C- y de -C-N-C- pueden estar sustituidos con un alquilo que tiene hasta 7 20 átomos de carbono, o grupos hidroxi; o en la que A tiene la siguiente fórmula (II): 25 en la que uno o más de los átomos de carbono seleccionados del grupo C3, C4, C5, junto con sus sustituyentes, pueden estar ausentes también, y por lo menos un sustituyente presente en la gama de BT a B10 es un grupo cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 0 a 9 átomos de carbono; donde tanto el grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono como el grupo alquilo de 0 a 9 átomos de carbono pueden comprender una o más dobles ligaduras y uno o dos átomos de carbono del grupo cicloalquilo pueden estar reemplazados por átomos de nitrógeno, de oxígeno o de azufre; y donde tanto el grupo cicloalquilo como el grupo alquilo pueden estar sustituidos con grupos hidroxi, halógeno, amino, oxo; con grupos alquilo ramificados o no ramificados, de 1 a 9 átomos de carbono y grupos alquenilo ramificados o no ramificados, de 2 a 9 átomos de carbono; donde los grupos alquilo de 1 a 9 átomos de carbono y los grupos alquenilo de 2 a 9 átomos de carbono pueden estar sustituidos con hidrógeno, grupos hidroxi, amino, halógeno y oxo; y los restantes sustituyentes BT a B10 presentes están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, grupos hidroxi, halógeno, amino; residuos alquilo de 1 a 26 átomos de carbono, residuos alcoxi de 1 a 26 átomos de carbono, residuos alcoxi de 1 a 26 átomos de carbono-alquilo de 1 a 26 átomos de carbono; o ambos sustituyentes de un átomo de carbono forman juntos un grupo oxo; donde cada residuo alquilo de 1 a 26 átomos de carbono y cada residuo alcoxi de 1 a 26 átomos de carbono puede estar ramificado o no ramificado y puede estar saturado o insaturado con una o más dobles ligaduras, y puede estar sustituido con grupos hidroxi, amino, halógeno y oxo; en la que R^ está seleccionado del grupo que consiste de heterociclos de 5 y 6 miembros, con al menos un átomo de nitrógeno de anillo o un carbono policíclico con al menos uno de estos heterociclos; donde por lo menos uno de estos átomos de nitrógeno pertenece a un grupo ácido hidroxámico o un grupo éster de ácido hidroxámico, y puede estar saturado o insaturado con una o más dobles o triples ligaduras y, de tal manera, también puede ser aromático y puede estar sustituido con grupos hidroxi, halógeno, amino, oxo, y con grupos alquilo de 1 a 9 átomos de carbono y grupos alquenilo de 2 a 9 átomos de carbono, ramificados o no ramificados; donde los grupos alquilo de 1 a 9 átomos de carbono y los grupos alquenilo de 2 a 9 átomos de carbono pueden estar saturados o insaturados con una o más dobles o triples ligaduras y pueden estar sustituidos con hidrógeno, grupos hidroxi, amino, halógeno y oxo; donde el átomo de nitrógeno del grupo ácido hidroxámico o del grupo éster de ácido hidroxámico está sustituido con OR5; y R5 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, hidroxialquilo de 1 a 9 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, alquenilo de 1 a 9 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, alquinilo de 1 a 9 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, acilo sustituido y no sustituido, cicloalquilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, residuo heterocíclico sustituido y no sustituido; en la que R3 y R son idénticos o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 26 átomos de carbono sustituidos y no sustituidos, hidroxíalquilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituidos y no sustituidos, arilo sustituidos y no sustituidos, acilo sustituidos y no sustituidos, cicloalquilo sustituidos y no sustituidos, aralquilo sustituidos y no sustituidos, alquenilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituidos y no sustituidos; alquinilo de 1 a 26 átomos de carbono sustituidos y no sustituidos, cicloalquilo sustituidos y no sustituidos; residuo heterocíclíco sustituido y no sustituido, halógeno, OX3 y OX ; donde X3 y X4 son idénticos o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, hidroxialquilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, arilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, alquenilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituido y no sustituido, alquinilo de 1 a 26 átomos de carbono, sustituido y no sustituido; cícloalquilo sustituido y no sustituido, residuo heterocíclico sustituido y no sustituido; sililo; un catión de base orgánica e inorgánica, en particular un metal de los grupos principales I, II o III del sistema periódico; amonio, amonio sustituido y compuestos de amonio derivados de etilendiamina o de aminoácidos; y sus sales, esteres y amidas y sales de los esteres,

Claims (12)

farmacéuticamente aceptables. 2.- Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos orgánicos de fósforo tienen la fórmula (III):
1. O
2. II A - P - R3 (III) OX4 en la que R3 de preferencia es hidrógeno, metilo, etilo, un residuo amida y X4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, sodio, potasio, metilo, etilo 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque los compuestos orgánicos de fósforo tienen la fórmula (IV):
3. R, - A - P - OX3 (IV) I OX4 en la que X3 y X son iguales o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un metal de los grupos principales I, II o III del sistema periódico, amonio, amonio sustituido o compuestos de amonio derivados de etilendiamina o de aminoácidos.
4. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque X3 y X4 son idénticos o diferentes y están seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, sodio, potasio, metilo, etilo.
5. 5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque A está seleccionado del grupo que consiste de alquileno, alquenileno, hidroxialquileno y oxoalquileno.
6. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque A está seleccionado de manera que estén presentes tres átomos entre el átomo de nitrógeno del grupo heterocíclico y el átomo de fósforo; donde A de preferencia es un metileno, hidroximetileno, etileno, etenileno o hidroxietileno.
7. 7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque se selecciona el compuesto del grupo de compuestos que consiste de: lí m vm IX V?I X XI XXI?I xxvp xxvip xxxv y los correspondientes derivados de ácido fosfínico y de fosfinoílo; donde R5 es como se definió en la reivindicación 1.
8. 8.- El uso de un compuesto de conformidad con 82 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, como fungicida, bactericida o herbicida, en plantas.
9. 9.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para el tratamiento de infecciones provocadas 5 por bacterias, virus, hongos o parásitos unicelulares o pluricelulares.
10. 10.- El uso de conformidad con la reivindicación 9 para la prevención y el tratamiento de infecciones provocadas por parásitos unicelulares, especialmente lo organismos causantes de malaria, mal del sueño, mal de Chagas, toxoplasmosis, disentería amebiana, 10 leishmaniasis, tricomoniasis, neumoquistosis, balantidiasis, criptosporidiosis, sarcocitosis, acantamebiasis, naeglerosis, coccidiosis, giardiasis y lambliasis.
11. 11.- Preparación farmacéutica para el tratamiento terapéutico y profiláctico de procesos infecciosos, caracterizada 15 porque la preparación contiene un contenido activo de por lo menos un compuesto orgánico de fósforo de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. 12.- Preparación farmacéutica de conformidad con la 20 reivindicación 11, caracterizada además porque la preparación contiene otra sustancia farmacéuticamente activa.