DE19843383A1 - Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung - Google Patents

Abstract

Phosphororganische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 wobei B aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Gruppe DOLLAR F2 und der Gruppe DOLLAR F3 besteht, DOLLAR A wobei A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Alkylaminrest, einem Alkenylenaminrest, einem Hydroxyalkylenaminrest, einem Alkyleniminrest, einem Alkenyleniminrest und einem Hydroxyalkyleniminrest besteht, wobei sich das Stickstoffatom in der Kette befindet, die das Phosphoratom mit dem Stickstoffatom der Gruppe DOLLAR F4 oder der Gruppe R¶1¶-N= verbindet, DOLLAR A und ihre Verwendung zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier, verursacht Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten sowie ihre Verwendung als Fungizid, Bakterizid und Herbizid bei Pflanzen.

Description

Die Erfindung betrifft phosphororganische Verbindungen und ih­ re Salze, Ester und Amide sowie ihre Verwendung zur therapeu­ tischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier, die durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasi­ ten hervorgerufen werden, und ihre Verwendung als Fungizid, Bakterizid und Herbizid bei Pflanzen. Erfindungsgemäß umfassen die phosphororganischen Verbindungen Phosphinoylderivate, Phosphinsäurederivate und Phosphonsäurederivate.

Es besteht ein starker Bedarf, für die Bereicherung der Be­ handlung von Mensch und Tier sowie den Schutz von Pflanzen Mittel bereitzustellen, die nicht nur eine starke Wirksamkeit besitzen, sondern auch im Gegensatz zu anderen Arzneimitteln bzw. Pflanzenschutzmitteln verringerte Nebenwirkungen zeigen bzw. geringere Umweltbelastungen verursachen und damit eine geringere Gesundheitsgefahr für den Menschen bedeuten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Substanz bereitzustellen, die universell bei Infektionen durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten bei Menschen und Tieren und als Fungizid, Bakterizid und Herbizid bei Pflanzen einsetzbar isst und die oben angegebenen Bedingungen erfüllt.

Diese Aufgabe wird in völlig überraschender Weise durch die in Anspruch 1 definierte Stoffgruppe gelöst. Diese Stoffgruppe zeigt sowohl eine antiinfektiöse Wirkung gegen Viren, Bakteri­ en, Pilze, ein- und mehrzellige Parasiten als auch eine fungi­ zide, bakterizide und herbizide Wirkung bei Pflanzen.

Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen ent­ sprechen der allgemeinen Formel (I)

wobei R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und un­ substituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substitu­ iertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit bis zu 26 Kohlen­ stoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substi­ tuiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsub­ stituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alke­ nyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsub­ stituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substitu­ iertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und un­ substituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, OX₃ oder OX₄ be­ steht,
wobei X₃ oder X₄ gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituier­ tem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffato­ men, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substitu­ iertem und unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 26 Kohlenstof­ fatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocy­ clischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammoni­ um, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und B aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Gruppe (II)

und der Gruppe (III)

R₁-N=A- (III)

besteht,
wobei A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Alkylena­ minrest, einem Alkenylenaminrest, einem Hydroxyalkylenamin­ rest, einem Alkyleniminrest, einem Alkenyleniminrest und einem Hydroxyalkyleniminrest besteht, wobei sich das Stickstoffatom in der Kette befindet, die das Phosphoratom mit dem Stickstof­ fatom der Gruppe

oder der Gruppe R₁-N= verbindet, und
in der R₁ und R₂ in Gruppe (II) gleich oder verschieden sind und R₁ und R₂ für die Gruppe (II) und R₁ für die Gruppe (III) aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substitu­ iertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsub­ stituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substi­ tuiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsub­ stituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloal­ kyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituier­ tem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen, OX₁ und OX₂ besteht,
wobei X₁ und X₂ gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituier­ tem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substi­ tuiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und un­ substituiertem heterocyclischen Rest besteht,
und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.

Bevorzugt ist A eine Aminogruppe, in der das Stickstoffatom nicht endständig vorliegt. Bevorzugt verbindet A das Stick­ stoff und das Phosphoratom mit drei Atomen (ohne Substituen­ ten).

Insbesondere sind die Verbindungen bevorzugt, die der Formel (IV)

entsprechen, wobei
R₁, R₂, R₃ und X₄ wie für Formel (I) definiert sind, und A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C-N-C, C=N-C, C-N=C be­ steht, wobei die Kohlenstoffatome mit einer Hydroxy- oder Al­ kylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.

Besonders bevorzugt sind R₁ eine Hydroxygruppe, R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Acetyl und Formyl besteht, R₂, aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl, Octadecanyl und OX₃ besteht, und X₃ und X₄ aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Natrium, Kalium, Me­ thyl, Ethyl, Hexadecanyl und Octadecanyl besteht, und können, soweit sie beide vorliegen, gleich oder verschieden sein.

Ferner sind die Verbindungen bevorzugt, die der Formel (V)

entsprechen, wobei
R₁, R₂, R₃ und X₄ wie für Formel (I) definiert sind, und A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C-N-C, C=N-C, C-N=C be­ steht, wobei die Kohlenstoffatome mit einer Hydroxy- oder Al­ kylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.

Besonders bevorzugt ist R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Acetyl und Formyl besteht, und R₃ ist aus der Gruppe ausge­ wählt, die aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl, Octa­ decanyl und OX₃ besteht, und X₃ und X₄ sind aus der Gruppe aus­ gewählt, die aus Wasserstoff, Natrium, Kalium, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl und Octadecanyl besteht, und können, soweit sie beide vorliegen, gleich oder verschieden sein.

Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:
"Acyl" ist ein Substituent, der von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfon­ säure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl.

Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.

Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.);
Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.);
Alkylthioalkanoyl (z. B. Methylthioacetyl, Ethylthioacetyl etc.)
Alkansulfonyl (z. B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl etc.);
Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy­ carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycar­ bonyl etc.);
Alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl etc.);
(N-Alkyl)-thiocarbamoyl (z. B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl etc.);
Alkylcarbamimidoyl (z. B. Methylcarbamimidoyl etc.);
Oxalo;
Alkoxalyl (z. B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc.).

Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Al­ kylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeigne­ te Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycarbonyl, Acylami­ no (z. B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyloxy (z. B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z. B. mit Amino, Car­ boxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen substituierte Alkanoyle zu nennen.

Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht substituier­ ter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, Toluyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Bei­ spiele werden nachfolgend angegeben:
Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl etc.);
Aralkanoyl (z. B. Phenylacetyl etc.);
Aralkenoyl (z. B. Cinnamoyl etc.);
Aryloxyalkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl etc.);
Arylthioalkanoyl (z. B. Phenylthioacetyl etc.);
Arylaminoalkanoyl (z. B. N-Phenylglycyl, etc.);
Arensulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl etc.);
Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl-oxycarbonyl etc.);
Aralkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl etc.);
Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.);
Arylglyoxyloyl (z. B. Phenylglyoxyloyl etc.).

Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Aryl­ rest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbe­ sondere der Alkanrest) ggf. ein oder mehrere geeignete Substi­ tuenten aufweisen, wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest bereits angegeben wur­ den. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit besonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimino substitu­ iertes Aralkanoyl angegeben sowie
Arylthiocarbamoyl (z. B. Phenylthiocarbamoyl etc.);
Arylcarbamimidoyl (z. B. Phenylcarbamimidoyl etc.).

Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe stammt; dazu gehören:
Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein aromatischer oder aliphatischer 5- bis 6-gliedriger He­ terocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z. B. Thiophenyl, Fu­ royl, Pyrrolcarbonyl, Nicotinoyl etc.);
Heterocyclus-Alkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6-gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z. B. Thiophen­ yl-acetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl etc.) und der­ gleichen.

Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoff­ teil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufwei­ sen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkan­ gruppen angegeben wurden.

"Alkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.

"Hydroxylalkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkyl­ rest mit bis zu 9 Kohlenstoffen, soweit nicht anders defi­ niert, der mindestens eine Hydroxylgruppe aufweist, bevorzugt ein oder zwei Hydroxylgruppen.

Zu "Alkenyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgrup­ pen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders defi­ niert, wie z. B. Vinyl, Propenyl (z. B. 1-Propenyl, 2-Propenyl), 1-Methylpropenyl, 2-Methylpropenyl, Butenyl, 2-Ethylpropenyl, Pentenyl, Hexenyl.

Zu "Alkinyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgrup­ pen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders defi­ niert.

Cycloalkyl steht vorzugsweise für ein ggfs. substituiertes C3-C7-Cyclo­ alkyl; als mögliche Substituenten sind u. a. Alkyl, Al­ kenyl, Alkinyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen geeig­ net.

Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl Naphthyl usw., der ggf. einen oder mehrere geeignete Substitu­ enten aufweisen kann, wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.

Zu "Aralkyl" gehören Mono-, Di-, Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen, wobei der aro­ matische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.

Zu "Alkylenamin" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkylen­ amingruppen, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen und durch die Formel

-(C_nH_2n)-N-(C_mH_2m)-

wiedergegeben werden können, in der n und m gleich und ver­ schieden sein können und eine ganze Zahl von 0 bis 9 sind, für die 1 ≦ n + m ≦ 9 gilt, wie Methylenamin, Ethylenamin, Dime­ thylenamin, Trimethylenamin, Methylenethylenamin, Tetramethy­ lenamin, 1-Methyltrimethylenamin, 2-Ethylethylenamin, Ethylen­ methylenamin, Pentamethylenamin, 2-Methyltetramethylenamin, Isopropylethylenamin, Hexamethylenamin, und dergleichen; be­ vorzugte Alkylenaminreste haben 2 Kohlenstoffatome, die end­ ständig vorliegen. Besonders bevorzugt ist Dimethylenamin. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Bei­ spiel Halogenreste, ersetzt sein.

Zu "Alkylenimin" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alky­ lenimingruppen, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen und durch die Formel

-(C_nH_2n-1)=N-(C_mH_2m)- oder die Formel -(C_nH_2n)-N=(C_mH_2m-1)-

wiedergegeben werden können, in der n und m gleich und ver­ schieden sein können und eine ganze Zahl von 0 bis 9 sind, für die 1 ≦ n + m ≦ 9 gilt, wie Methylenimin, Ethylenimin, Dime­ thylenimin, Trimethylenimin, Methylenethylenimin, Tetramethy­ lenimin, 1-Methyltrimethylenimin, 2-Ethylethylenimin, Ethylen­ methylenimin, Pentamethylenimin, 2-Methyltetramethylenimin, Isopropylethylenimin, Hexamethylenimin, und dergleichen; be­ vorzugte Alkyleniminreste haben 2 Kohlenstoffatome, die end­ ständig vorliegen. Besonders bevorzugt ist Dimethylenimin. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Bei­ spiel Halogenreste, ersetzt sein.

Zu "Alkenylenamin" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alke­ nylenamingruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, die durch die Formeln

-(C_nH_2n-2)-N-(C_mH_2m-2)-; -(C_oH_2o)-N-(C_nH_2n-2)-; -(C_nH_2n-2)-N-(C_oH_2o)-

wiedergegeben werden können, in der n und m gleich oder ver­ schieden sind und eine ganze Zahl von 2 bis 9 sind, für die m + n ≦ 9 gilt, und o eine Zahl zwischen 0 und 7 ist und o + n ≦ 9 gilt, wie z. B. Vinylenamin, Methylenvinylenamin, Divinylena­ min. Propenylenamin (z. B. 1-Propenylenamin, 2-Propenylenamin), Methylenpropenylenamin, 1-Methylpropenylenamin, 2- Methylpropenylenamin, Butenylenamin, 2-Ethylenpro-penylenamin, Pentenylenamin, Hexenylenamin, Vinylemethylenamin und derglei­ chen. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.

Zu "Alkenylenimin" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alke­ nylenimingruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, die durch die Formeln

-(C_nH_2n-3)=N-(C_mH_2m-2)-; -(C_oH_2o-1)=N-(C_mH_2m-2)-; -(C_nH_2n-3)=N-(C_oH_2o)-; (C_nH_2n-2)=N-(C_mH_2m-3)-; -(C_oH_2o)-N=(C_mH_2m-3)-; -(C_nH_2n-2)-N=(C_oH_2o-1)-

wiedergegeben werden können, in der n und m gleich oder ver­ schieden sind und eine ganze Zahl von 2 bis 9 sind, für die m + n ≦ 9 gilt, und o eine Zahl zwischen 0 und 7 ist und o + n ≦ 9 gilt, wie z. B. Vinylenimin, Methylenvinylenimin, Ethylen­ vinylenimin, Propenylenimin (z. B. 1-Propenylenimin, 2- Propenylenimin), Methylenpropenylenimin, 1-Methylpropenylen­ imin, 2-Methylpropenylenimin, Butenylenimin, 2-Ethylenpro­ penylenimin, Pentenylenimin, Hexenylenimin, Vinylemethylenimin und dergleichen. Die Wasserstoffatome können auch durch Sub­ stituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.

Zu "Hydroxyalkylenamin" können gerad- oder verzweigtkettige Alkylenreste gehören, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei mindestens ein ausgewähltes Kohlenstoffatom mit einer Hydroxygruppe substituiert ist; diese Reste können durch die Formel

-(C_nH_2n-2)(OH)_z-N-(C_mH_2m-y)(OH)_y

wiedergegeben werden, in der n und m gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 0 bis 9 sind, für die 1 ≦ n + m ≦ 9 gilt, und z und y gleich oder verschieden sind und eine gan­ ze Zahl sind, für die 0 ≦ z ≦ n und 0 ≦ y ≦ m und y + z ≧ 1 gilt. Zu geeigneten Beispielen für solche Hydroxyalkylenamin­ gruppen gehören Hydroxymethylenamin, Hydroxyethylenamin (z. B. 1-Hydroxyethylenamin und 2-Hydroxyethylenamin), Hydroxytrime­ thylenamin (z. B. 1-Hydroxytrimethylen, 2-Hydroxytrimethylen­ amin und 3-Hydroxytrimethylenamin), Hydroxytetramethylenamin (z. B. 2-Hydroxy-tetramethylenamin), 2-Hydroxy-2-methyltri­ methylenamin, Hydroxypentamethylenamin (z. B. 2-Hydroxypenta­ methylenamin), Hydroxyhexamethylenamin (z. B. 2-Hydroxyhexa­ methylenamin), Methylenhydroxymethylenamin, Methylenhydroxy­ ethylenamin und dergleichen. Besonders bevorzugt wird ein nie­ deres Hydroxyalkylenamin mit 2 Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom, wobei die beiden Kohlenstoffatome endständig sind. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.

Zu "Hydroxyalkylenimin" können gerad- oder verzweigtkettige Alkylenreste gehören, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei mindestens ein ausgewähltes Kohlenstoffatom mit einer Hydroxygruppe substituiert ist; diese Reste können durch die Formel

-(C_nH_2n-z-1)(OH)_z=N-(C_mH_2m-y)(OH)_y; -(C_nH_2n-z-1)(OH)_z-N=(C_mH_2m-y)(OH)_y

wiedergegeben werden, in der n und m gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 0 bis 9 sind, für die 1 ≦ n + m ≦ 9 gilt, und z und y gleich oder verschieden sind und eine gan­ ze Zahl sind, für die 0 ≦ z ≦ n-1 und 0 ≦ y ≦ m-1 und y + z ≧ 1 gilt. Zu geeigneten Beispielen für solche Hydroxyalkyleni­ mingruppen gehören Hydroxymethylenimin, Hydroxyethylenimin (z. B. 1-Hydroxyethylenimin und 2-Hydroxyethylenimin), Hy­ droxytrimethylenimin (z. B. 1-Hydroxytrimethylen, 2-Hydroxy­ trimethylenimin und 3-Hydroxytrimethylenimin), Hydroxytetra­ methylenimin (z. B. 2-Hydroxytetramethylenimin), 2-Hydroxy-2- methyltrimethylenimin, Hydroxypentamethylenimin (z. B. 2- Hydroxypentamethylenimin), Hydroxyhexamethylenimin (z. B. 2- Hydroxyhexamethylenimin), Methylenhydroxymethylen-imin, Methy­ lenhydroxyethylenimin und dergleichen. Besonders bevorzugt wird ein niederes Hydroxyalkylenimin mit 2 Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom, wobei die beiden Kohlenstoffatome endständig sind. Die Wasserstoffatome können auch durch Sub­ stituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.

Vorzugsweise können die Reste X₃ und X₄ so gewählt werden, daß Ester an der Phosphonogruppe bzw. Phosphinogruppe gebildet werden. Zu geeigneten Beispielen für solche Ester gemäß der Formeln (I), (IV) und (V) zählen geeignete Mono- und Diester, und zu bevorzugten Beispielen für solche Ester gehören Alkyle­ ster (z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropyle­ ster, Butylester, Isobutylester, Hexylester etc.);
Aralkylester (Benzylester, Phenethylester, Benzhydrylester, Tritylester etc.);
Arylester (z. B. Phenylester, Tolylester, Naphthylester etc.);
Aroylalkylester (z. B. Phenacylester etc.); und Silylester (z. B. von Trialkylhalogensilyl, Dialkyldihalogensilyl, Alkyl­ trihalogensilyl, Dialkylarylhalogensilyl, Trialkoxyhalogen­ silyl, Dialkylaralkylhalogensilyl, Dialkoxydihalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl etc.) und dergleichen.

Beim obigen Ester kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen, wie Halo­ gen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen.

Bevorzugt sind X₃ und X₄ ein Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substitu­ iertem Ammonium, oder Ammoniumverbindungen, die sich von Ethy­ lendiamin oder Aminosäuren ableiten. D. h. es werden die Salz­ verbindungen der phosphororganischen Verbindungen mit organi­ schen oder anorganischen Basen (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Tri­ ethylaminsalz, Ethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Ethylen­ diaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz etc.) sowie Salze mit Aminosäuren (z. B. Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Gluta­ minsäuresalz etc.) und dergleichen gebildet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formeln (I), (IV) oder (V) können in ihrer protonierten Form als Ammoniumsalz organischer oder anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwas­ serstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäu­ re, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Benzoesäure, etc. vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I), (VI) oder (V) lassen beispielsweise für Doppelbindungen enthaltende oder chirale Gruppen R₁, R₂, R₃, R₄, X₁, X₂, X₃, X₄ oder A das Auftre­ ten räumlicher Isomerer zu. Die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen umfaßt alle räumlichen Isomere sowohl als Reinstoffe als auch in Form ihrer Mischungen.

Die phosphororganischen Verbindungen sind insbesondere für die therapeutische und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier geeignet, die durch Viren, Bakterien, ein- und mehrzellige Parasiten und Pilze hervorgerufen werden.

Die Verbindungen sind gegen einzellige Parasiten (Protozoen) wirksam, insbesondere gegen Erreger der Malaria und der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidio­ se, der Giardiose und der Lambliose.

Sie sind daher insbesondere als Malariaprophylaxe und als Pro­ phylaxe der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, dir Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomo­ niasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptospori­ diose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose geeignet.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind insbesondere gegen die folgenden Bakterien einsetzbar:
Bakterien der Familie Propionibacteriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacte­ rium acnes,
Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gat­ tung Actinomyces,
Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotubercu­ losis,
Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacte­ rium, insbesondere die Arten Mycobacterium leprae, Mycobacte­ rium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avi­ um,
Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachomatis und Chlamydia psittaci,
Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria monocytogenes,
Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae,
Bakterien der Gattung Clostridium,
Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yer­ sinia ruckeri,
Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen My­ coplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneu­ moniae,
Bakterien der Gattung Brucella,
Bakterien der Gattung Bordetella,
Bakterien der Familie Neisseriaceae, insbesondere der Gattun­ gen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis,
Bakterien der Familie Vibrionaceae, insbesondere der Gattungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacterium, insbesonde­ re die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonicidas,
Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter re­ tus,
Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Heli­ cobacter pylori,
Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospiraceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia burgdorferi,
Bakterien der Gattung Actinobacillus,
Bakterien der Familie Legionellaceae, der Gattung Legionella,
Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonella­ ceae,
Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus,
Bakterien der Gattung Dermatophilus,
Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, insbesondere der Gat­ tungen Pseudomonas und Xanthomonas,
Bakterien der Familie Enterobacteriaceae, insbesondere der Gattungen Escherichia, Klebstella, Proteus, Providencia, Sal­ monella, Serratia und Shigella,
Bakterien der Familie Pasteurellaceae, insbesondere der Gat­ tung Haemophilus,
Bakterien der Familie Micrococcaceae, insbesondere der Gattun­ gen Micrococcus und Staphylococcus,
Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gat­ tungen Streptococcus und Enterococcus und
Bakterien der Familie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium.

Damit eignen sich phosphororganischen Verbindungen und ihre Derivate zur Behandlung der Diphterie, der Acne vulgaris, der Listeriosen, des Rotlaufs bei Tieren, der Gasbrand beim Mensch und beim Tier, Pararauschbrand bei Mensch und Tier, Tuberkulo­ se bei Mensch und Tier, Lepra, und weitere Mykobacteriosen bei Mensch und Tier, der Paratuberkulose der Tiere, Pest, mesente­ rialen Lymphadenitis und Pseudotuberkulose bei Mensch und Tier, Cholera, Legionärskrankheit, Borreliose bei Mensch und Tier, Leptospirosen bei Mensch und Tier, Syphilis, Campylobac­ ter-Enteritiden bei Mensch und Tier, Moraxella-Keratokonjunc­ tivitis und Serositis der Tiere, Brucellosen der Tiere und des Menschen, Milzbrand bei Mensch und Tier, Aktinomykose bei Mensch und Tier, Streptotrichosen, Psittakose/Ornithose bei Tieren, Q-Fieber, Ehrlichiose.

Weiter ist der Einsatz nützlich bei der Helicobacter- Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.

Es können auch Kombinationen mit einem weiteren Antibiotikum zur Behandlung der obengenannten Erkrankungen eingesetzt wer­ den. Für Kombinationspräparate mit anderen Antiinfektiva eig­ nen sich insbesondere Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyra­ zinamid, Streptomycin, Protionamid und Dapson zur Behandlung der Tuberkulose.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind ferner insbesondere bei Infektionen mit folgenden Viren einsetzbar:
Parvoviridae: Parvoviren, Dependoviren, Densoviren,
Adenoviridae: Adenoviren, Mastadenoviren, Aviadenoviren,
Papovaviridae: Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (soge­ nannte Warzenviren), Polyomaviren, insbesondere JC-Virus, BK- Virus, und Miopapovaviren,
Herpesviridae: Alle Herpesviren, insbesondere Herpes-Simplex- Viren, der Varizellen/Zoster-Viren, menschlicher Zytomegalle­ virus, Epstein-Barr-Viren, alle humanen Herpesviren, humanes Herpesvirus 6, Humanes Herpesvirus 7, humanes Herpesvirus 8,
Poxviridae: Pockenviren, Orthopox-, Parapox-, Molluscum- Contagiosum-Virus, Aviviren, Capriviren, Leporipoxviren,
alle primär hepatotropen Viren, Hepatitisviren: Hepatitis-A- Viren, Hepatitis-B-Viren, Hepatitis-C-Viren, Hepatitis-D- Viren, Hepatitis-E-Viren, Hepatitis-F-Viren, Hepatits-G-Viren, Hepadnaviren: sämtliche Hepatitisviren, Hepatitis-B-Virus, He­ patitis-D-Viren,
Picornaviridae: Picornaviren, alle Enteroviren, alle Poliovi­ ren, alle Coxsackieviren, alle Echoviren, alle Rhinoviren, He­ patitis-A-Virus, Aphthoviren,
Calciviridae: Hepatitis-E-Viren,
Reoviridae: Reoviren, Orbiviren, Rotaviren,
Togaviridae: Togaviren, Alphaviren, Rubiviren, Pestiviren, Ru­ bellavirus,
Flaviviridae: Flaviviren, FSME-Virus, Hepatitis-C-Virus,
Orthomyxoviridae: Alle Influenzaviren,
Paramyxoviridae: Paramyxoviren, Morbillivirus, Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsvirus,
Rhabdoviridae: Rhabdoviren, Rabiesvirus, Lyssavirus, viskulä­ res Stomatitisvirus,
Coronaviridae: Coronaviren,
Bunyaviridae: Bunyaviren, Nairovirus, Phlebovirus, Uukuvirus, Hantavirus, Hantaanvirus,
Arenaviridae: Arenaviren, lymphozytäres Choriomeningitis- Virus,
Retroviridae: Retroviren, alle HTL-Viren, humanes T-cell Leu­ kämievirus, Oncornaviren, Spumaviren, Lentiviren, alle HI- Viren,
Filoviridae: Marburg- und Ebolavirus,
Slow-virus-Infektionen, Prionen,
Onkoviren, Leukämieviren

Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen sind somit zur Bekämpfung folgender viraler Infekte geeignet:
Eradikation von Papillomaviren zur Vorbeugung von Tumoren, insbesondere von Tumoren der Geschlechtsorgane verursacht durch Papillomaviren beim Menschen, Eradikation von JC-Viren und BK-Viren, Eradikation von Herpesviren, Eradikation humaner Herpesviren 8 zur Behandlung der Kaposi-Sarkoma, Eradikation von Zytomegalie-Viren vor Transplantationen, Eradikation von Eppstein-Barr-Viren vor Transplantation und zur Vorbeugung von Eppstein-Barr-Viren-assozierten Tumoren, Eradikation von Hepa­ titisviren zur Behandlung von chronischen Leber-Erkrankungen und zur Vorbeugung von Lebertumoren und Leberzirrhosen, Eradi­ kation von Coxsackieviren bei Kardiomyopathien, Eradikation von Coxsackieviren bei Diabetes-mellitus-Patienten, Eradikati­ on von Immunschwäche-Viren in Mensch und Tier, Behandlung von Begleitinfektionen in AIDS-Patienten, Behandlung von Entzün­ dungen viraler Genese des Respirationstraktes (Larynxpapillo­ me, Hyperplasien, Rhinitis, Pharyngitis, Bronchitis, Pneumoni­ en), der Sinnesorgane (Keratokonjunktivitis), des Nervensy­ stems (Poliomyelitis, Meningoenzephalitis, Enzephalitis, suba­ kute sklerosierende Panenzephalitis SSPE, progressive multifo­ kale Leukoenzephalopathie, Lymphozytäre Choriomeningitis), des Magen-Darm-Traktes (Stomatitis, Gingivostomatitis, Ösophagi­ tis, Gastritis, Gastroenteritis, Durchfallerkrankungen), der Leber und des Gallensystems (Hepatitis, Cholangitis, hepato­ zelluläres Karzinom), des lymphatischen Gewebes (Mononukleose, Lymphadenitis), des hämatopoetischen Systems, der Geschlechts­ organe (Mumpsorchitis), der Haut (Warzen, Dermatitis, Herpes labialis, Fieberbläschen, Herpes Zoster, Gürtelrose), der Schleimhäute (Papillome, Konjunktivapapillome, Hyperplasien, Dysplasien), des Herz-Blutgefäß-Systems (Arteriitis, Myokardi­ tis, Endokarditis, Perikarditis), des Nieren-Harnweg-Systems, der Geschlechtsorgane (Anogenitale Läsionen, Warzen, Genital­ warzen, spitzen Kondylome, Dysplasien, Papillome, Zervix­ dysplasien, Condylomata acuminata, Epidermodysplasia verruci­ formis), der Bewegungsorgane (Myositis, Myalgien), Behandlung der Maul- und Klauenseuche der Paarhufer, des Colorado- Zeckenfiebers, des Dengue-Syndroms, des hämorrhagisches Fie­ bers, der Frühsommermeningoenzephalitis (FSME) und des Gelb­ fiebers.

Die beschriebenen Verbindungen, d. h. die phosphororganische Verbindungen nach Formel (I), (IV) und (V) und Ester und Amide derselben an der Phosphono- oder Phosphinogruppe sowie Salze derselben zeigen eine starke zytotoxische Wirksamkeit gegen­ über ein- und mehrzelligen Parasiten, insbesondere gegenüber den Erregern der Malaria und der Schlafkrankheit. Demgemäß sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten brauchbar, die durch Viren, Bakterien, Parasiten und Pilze bei Mensch und Tier verursacht werden. Die Verbindungen sind auch für den Einsatz zur Vorbeugung von Er­ krankungen, die durch Viren, Bakterien, Parasiten und Pilze hervorgerufen werden, insbesondere als Malariaprophylaxe und als Schlafkrankheitsprophylaxe geeignet.

Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen, hierzu gehören im allgemeinen pharmazeutisch verträgliche Salze, Ami­ de, Ester, ein Salz eines solchen Esters, oder aber Verbindun­ gen, die bei Applikation die erfindungsgemäßen Verbindungen als Stoffwechselprodukte oder Abbauprodukte bereitstellen, auch "Prodrugs" genannt, können für die Verabreichung in ir­ gendeiner geeigneten Weise analog zu bekannten antiinfektiös wirkenden Mitteln (gemischt mit einem nicht toxischen pharma­ zeutisch akzeptablen Träger) zubereitet werden.

Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I), (IV) und (V) in ihrer protonierten Form als Ammoniumsalz anor­ ganischer oder organischer Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäu­ re, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, p- Toluolsulfonsäure, bilden.

Pharmazeutisch besonders geeignet sind auch die Salze, die durch geeignete Auswahl von X₃ und X₄ gebildet werden, wie Na­ triumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Ammoniumsalz, Ethanolamin­ salz, Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und Salze einer Aminosäure wie Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäu­ resalz.

Die Aktivität der Substanzen wird in einem Versuchssystem be­ stimmt. Dieses System beruht auf die Messung der Inhibition des Wachstums von Bakterien, Parasiten, Viren, Pilze oder Pflanzen in vitro. Hierzu werden zum Teil Versuchsverfahren verwendet, die dem Fachmann bekannt sind.

Zum Beispiel wird zur Bestimmung der antimalaria Aktivität die Inhibition des Wachstums von Malaria Parasiten in Blutkulturen bestimmt.

Die Bestimmung der antibakteriellen Aktivität beruht auf Mes­ sung der Hemmung von Bakterien Wachstum auf Nährböden und in Flüssigkulturen.

Die Bestimmung der antiviralen Aktivität beruht auf Inhibition der Bildung von viralen Elementen in Zellkulturen.

Die Bestimmung der fungiziden Aktivität beruht auf Inhibition des Wachstums von Pilzen auf Nährböden und in Flüssigkulturen. Einige der Mikroorganismen, die untersucht werden sollen kön­ nen nur in Tiermodellen untersucht werden. Hier werden wir dann die entsprechenden Modelle anwenden.

Substanzen, die eine Wirksamkeit in den in vitro Messsystemen zeigen, weiter in in vivo Modellen weiter untersucht.

Die antiparasitäre, antivirale, fungizide oder antibakterielle Aktivität wird in den entsprechenden Tiermodelle weiter evalu­ iert.

Das Screening nach herbizider Aktivität wird mittels Algensy­ stemen und Messung der Isoprenemission von Pflanzen unter Standardbedingungen bestimmt.

Die pharmazeutisch wirksamen Mittel können in Form von pharma­ zeutischen Zubereitungen in Dosierungseinheiten zubereitet werden. Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositori­ en und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruch­ teil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Ein­ zeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei ei­ ner Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer gan­ zen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trä­ gerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmit­ tel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu ver­ stehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lo­ tions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmit­ tel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulo­ se, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthal­ temittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternä­ re Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Mag­ nesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthal­ tenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusam­ mengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder be­ vorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebe­ nenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikrover­ kapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die übli­ chen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe ent­ halten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemi­ sche dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tieri­ sche und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tra­ gant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bento­ nite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üb­ lichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kie­ selsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üb­ lichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, ent­ halten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Pro­ pylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbe­ sondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydro­ furfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsio­ nen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die übli­ chen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Was­ ser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahy­ droxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbesserte Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.

Die Wirkstoffe der Formeln (I), (IV) und (V) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugs­ weise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindun­ gen der Formel (I), (IV) und (V) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Verbindungen können mit bisher beschriebenen Substanzen mit antibakterieller, antiviraler, antimyktoischer und antipa­ rasitärer Eigenschaften verwendet werden. Hierzu gehören ins­ besondere Verbindungen, die bereits in der Therapie Anwendung gefunden haben oder noch angewendet werden. Hierzu sind insbe­ sondere geeignet Stoffe, die in der in der Roten Liste oder in Simon/Stille, Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis, 9. Auflage 1998 Schattauer Verlag, oder unter http:/www.customs.treas.gov/imp­ exp/rulings/harmoniz/hrm129.html im Internet mitaufgeführt. Insbesondere können die Derivate mit Penicilline, Benzylpeni­ cillin (Penicillin G), Phenoxypenicilline, Isoxazolylpenicil­ line, Aminopenicilline, Ampicillin, Amoxixillin, Bacampicil­ lin, Carboxypenicillin, Ticarcillin, Temocillin, Acyalaminope­ nicilline, Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin, Apalcillin, Mecillinam, Cephalosporine, Cefazolin-Gruppe, Cefuroxim- Gruppe, Cefoxitin-Gruppe, Cefoxitin, Cefotetan, Cefmetazol, Latamoxef, Flomoxef, Cefotaxim-Guppe, Cefozidim, Ceftazidim- Gruppe, Ceftazidim, Cefpirom, Cefepim, übrige Cephalosporine, Cefsulodin, Cefoperazon, Oralcephalosporine der Cefalexin- Gruppe, Loracarbef, Cefprozil, neue Oralcephalosporine mit er­ weitertem Spektrum, Cefixim, Cefpodoxim-Proxetil, Cefuroxim- Axetil, Cefetamet, Cefotiam-Hexetil, Cefdinir, Ceftibuten, an­ dere β-Lactam-Antibiotika, Carbapenem, Imipenem/Cilastatin, Meropenem, Biapenem, Aztreonam, β-Lactamase-Hemmer, Clavulan­ säure/Amoxicillin, Clavulansäure/Ticarcillin, Sulbac­ tam/Ampicillin, Tazobactam/Piperacillin, Tetracycline, Oxyte­ tracyclin, Rolitetraxyxlin, Doxycyclin, Minocyclin, Chloram­ phenicol, Aminoglykoside, Gentamicin, Tobramycin, Netilmicin, Amikacin, Spectinomyxin, Makrolide, Erythromycin, Cla­ rithromycin, Roxithromycin, Azithromycin, Dirithromycin, Spi­ ramycin, Josamycin, Lincosamide, Clindamycin, Fusidinsäure, Glykopeptid-Antibiotika, Vancomycin, Tecoplanin, Pristi­ namycin-Derivate, Fosfomycin, Antimikrobielle Folsäureantago­ nisten, Sulfonamide, Co-Trimoxazol, Trimethoprim, andere Dia­ minopyrimidin-Sulfonamid-Kombinationen, Nitrofurane, Nitrofu­ rantoin, Nitrofurazon, Gyrase-Hemmer (Chinolone), Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Sparflokacin, Enoxacin, Fleroxacin, Pefloxacin, Lomefloxacin, Bay Y3118, Nitroimidazole, antimyko­ bakterielle Mittel, Isoniazid, Rifampicin, Rifabutin, Ethambu­ tol, Pyrazinamid, Streptomycin, Capreomycin, Prothionamid, Te­ rizidon, Dapson, Clofazimin, Lokalantibiotika, Bacitracin, Ty­ rothricin, Polymyxine, Neomycin, Kanamycin, Paromomycin, Mupi­ rocin, antivirale Mittel, Acyclovir, Ganciclovir, Azidothymi­ din, Didanosin, Zalcitabin, Thiacytidin, Stavudin, Ribavirin, Idoxuridin, Trifluridin, Foscarnet, Amantadin, Interferone, Tibol-Derivate, Proteinase-Inhibitoren, Antimykotika, Polyene, Amphothericin B, Nystatin, Natamycin, Azole, Azole zur septi­ schen Therapie, Miconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Flucona­ zol, UK-109.496, Azole für lokale Anwendung, Clotrimazol, Eco­ nazol, Isoconazol, Oxiconazol, Bifonazol, Flucytosin, Griseo­ fulvin, Ciclopiroxolamin, Tolnaftat, Naftifin, Terbinafin, Amorolfin, Antrachinone, Betulinic acid, Semianthrachinone, Xanthone, Naphtoquinone, Aryaminoalkohole, Chinin, Quinidine, Mefloquin, Halofantrin, Chloroquin, Amodiaquin, Acridin, Ben­ zonaphthyridin, Mepacrin, Pyronaridin, Dapson, Sulfonamide, Sulfadoxin, Sulfalene, Trimethoprim, Proguanil, Chlorprogua­ nil, Diaminopyrimidine, Pyrimethamin, Primaquin, Aminoquinoli­ ne, WR 238,605, Tetracyclin, Doxycyclin, Clindamycin, Norflox­ acin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Artemisinin, Dihydroartemisi­ nin, 10b artemether, Arteether, Atrtesunat, Atovaquon, Sura­ min. Melarsoprol, Nifurtmox, Stibogluconat-Natrium, Pentami­ din, Amphotericin B, Metronidazol, clioquinol, Mebendazol, Niclosamid, Praziquantel, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarba­ mazin, Ivermectin, Bithionol, Oxamniquin, Metrifonat, Pipera­ zin, Embonat.

Ferner können die phosphororganischen Verbindungen in den pharmazeutischen Mitteln in Kombination mit Sulfonamid, Sulfa­ doxin, Artemisinin, Atovaquon, Chinin, Chloroquin, Hydroxy­ chloroquin, Mefloquin, Halofantrin, Pyrimethamin, Armesin, Te­ tracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarba­ zin, Piperazin, Pyrivinum, Metrifonat, Oxamniquin, Bithionol oder Suramin oder mehreren dieser Substanzen vorliegen.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zube­ reitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entwe­ der oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, sub­ kutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen, Körperhöhlen angewendet werden. Als geeignete Zu­ bereitungen kommen Injektionslösungen, Lösungen und Suspensio­ nen für die orale Therapie, Gele, Aufgußformulierungen, Emul­ sionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologische und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulie­ rungen erfolgen. Ferner können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retard-Tabletten, Premixe, Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln, Aerosole, Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werden. Ferner können die erfin­ dungsgemäßen Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoffketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel (I), (IV) und (V) in Gesamtmengen von etwa 0,05 bis etwa 600, vorzugsweise 0,5 bis 200 mg/kg Körper­ gewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzel­ gaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabrei­ chen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugs­ weise in Mengen von etwa 1 bis etwa 200, insbesondere 1 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patien­ ten, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zube­ reitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeit­ raum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung er­ folgt.

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in an­ deren Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optima­ len Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den üblichen Kon­ zentrationen und Zubereitungen bei Tieren zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden.

Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragend als Bakterizide, Fungizide und Herbizide bei Pflanzen einge­ setzt werden.

Grundsätzlich ist dem Fachmann bekannt, welchen Syntheseweg er zur Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen zu wählen hat.

Mögliche Synthesewege für Verbindungen des Aussehens

N-Imidazolyl-CH₂

-X-CH₂

-PO(OR)₂

mit R = H oder Na⁺

und X = -CH₂

- Beisp. 1
-O- Beisp. 2

3-Pyridyl-CH₂-X-CH₂-PO(OR)₂
mit R = H oder Na⁺
und X = -CH₂- Beisp. 3
-O- Beisp. 4
-NH- Beisp. 5 - ohne "X" Beisp. 6

N-Imidazolyl-CH=N-CH₂-PO(OR₂)
mit R = H oder Na⁺ Beisp. 7

3-Pyridyl-CH=N-CH₂-PO(OR₂)
mit R = H oder Na⁺ Beisp. 8

Beispiel 1 3-Brompropylphosphonsäurediethylester 1(a)

471 g (238 ml, 2.33 mol) 1,3-Dibrompropan und 77.6 g (81 ml, 0.467 mol) Triethylphosphit werden vorgelegt und 30 min auf 155-160°C erwärmt. Dabei destilliert man 20 ml Ethylbromid unter Normaldruck ab. Nach dem Einengen der Lösung unter redu­ ziertem Druck, destilliert man (0.34 mol) 3-Brompropyl­ phosphonsäurediethylester 1 als farblose Flüssigkeit (Sdp: 96°C, 0.1 Torr). Dies entspricht einer Ausbeute von 73%.

Natriumsalz von Imidazol 1(b)

20 ml absolutes Acetonitril wird unter starkem Rühren und Eis­ kühlung zu 1.57 g einer 55%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 30 mmol des Imidazols getropft. Nach 24- stündigem Rühren unter Inertgasatmosphäre wird das Lösungsmit­ tel bei Raumtemperatur entfernt, der Rückstand dreimal mit je 5 ml Hexan gewaschen unter quantitativer Bildung des Natrium­ salzes von Imidazol 1.

N-Imidazolyl-propylphosphonsäurediethylester 1(c)

10 mmol des Natriumsalzes von Imidazol 1(b) in 5 ml absolutem DMF und 2.59 g (10 mmol) 3-Brompropylphosphonsäurediethylester (a) werden unter Eiskühlung zusammengegeben und in einer ge­ schlossenen Apparatur 10 h auf 50°C erwärmt. Dann wird DMF unter reduziertem Druck bei 40°C entfernt, der Rückstand 3 × mit je 10 ml Chloroform extrahiert, diese Phase über MgSO₄ ge­ trocknet und eingeengt. Es bleibt ein leicht gefärbtes Öl zu­ rück.

N-Imidazolyl-propylphosphonsäure mono Natriumsalz 1(d)

Zu 1.0 g des Esters (1c) in 10-15 ml absolutem Acetonitril wird Trimethylbromsilan getropft und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefallenes Natriumbromid wird filtriert, das Fil­ trat unter reduziertem Druck entfernt und mit Wasser aufgenom­ men. Nach 30minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird er­ neut filtriert, leicht flüchtige Bestandteile entfernt und das Rohprodukt getrocknet und pulverisiert. Die Ausbeute beträgt 60-70%. Eine weitere Reinigung an Cellulose ist möglich. (Vgl. auch I. Rosenberg, A. Holy, M. Masojidkova, Collect Czech Chem Commun 1988, 53 (11B), 2753-77).

Beispiel 2 Bis-Chlormethylether 2(a)

Der Literatur bekannte Bis-Chlormethylether ist zum Beispiel in guten Ausbeuten aus Hexamethylentetramin und HCl-Gas in konz. HCl oder aus Paraformaldehyd, konz. Schwefelsäure und Chlorsulfonsäure darstellbar (Vgl.: H. Stephen, W. F. Short, G. Gladding, J. Chem. Soc. 1920, 117, 511).

Chlormethoxy-Methylphosphonsäurediethylester 2(b)

Bis-Chlormethylether (Sdp.: 105°C) läßt sich mit Triethyl­ phosphit nach einer Vorschrift von T. F. Kozlova, J. Gen. Chem. USSR, 1975, 45, 1363 zum Chlormethoxymethyl- Phosphonsäurediethylester umsetzen. Das Produkt wird durch De­ stillation gereinigt (Sdp.: 0.2 Torr = 77°C).

N-Imidazolylmethoxy-Methylphosphonsäurediethylester 2(c) (In Analogie zu 1)

10 mmol des Natriumsalzes von Imidazol 1(b) in 5 ml absolutem DMF und 2.16 g (10 mmol) Chlormethoxy-Methylphosphonsäure­ diethylester 2(b) werden unter Eiskühlung zusammengegeben und in einer geschlossenen Apparatur 10 h auf 50°C erwärmt. Dann wird DMF unter reduziertem Druck bei 40°C entfernt, der Rück­ stand dreimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert, die Chloro­ form-Phase über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Der leicht ge­ färbte Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

N-Imidazolylmethoxy-Methylphosphonsäure mono Natriumsalz 2(d)

Die Hydrolyse erfolgt in Analogie zu 1(d).

Beispiel 3 3-(3-Brompropyl)-pyridin 3(a)

Das in der Literatur beschriebene 3-(3-Brompropyl)-pyridin 3(a) läßt sich durch Umsetzung von 3-Pyridin-3-yl-propan-1-ol mit Tribromimidazol und Triphenylphosphin in Toluol gewinnen (Vgl.: G. Solladie, F. Somny, F. Colobert, Tetrahedron, Asym­ metry 1997, 8(5), 801-10).
3-Pyridin-3-yl-propyn-1-ol wiederum kann durch Umsetzung von 3,4,4a,8a-Tetrahydro-2H,5H-pyran<2,3-b<pyran mit Hydroxylamin Hydrochlorid in Wasser gewonnen werden.
(Vgl.: T. Paul, Bull Soc Chim Fr 1954, 1139-41, ibid 1954, 672-76).

3-(3-Pyridyl)-propylphosphonsäurediethylester 3(b)

3-(3-Brompropyl)-pyridin 3(a) wird mit 2 Äquivalenten Trie­ thylphosphit für ca. 30 min auf 150°C erwärmt. Nach dem Ab­ kühlen werden leicht flüchtige Verbindungen unter reduziertem Druck entfernt und die entstandene klare Flüssigkeit direkt weiter umgesetzt.

3-(3-Pyridyl)-propylphosphonsäure 3(c)

6.42 g (0.025 mol) 3-(3-Pyridyl)-propylphosphonsäurediethyl­ ester 3(b) werden unter starkem Rühren in 80 ml konz. HCl ge­ geben und 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt, in ca. 30 ml Wasser aufgenommen, mit 3 Löffeln Aktivkohle gerührt, von die­ ser filtriert und die klare Lösung erneut unter reduziertem Druck eingeengt. Das in ca. 20 ml Wasser aufgenommene Öl wird mit NaHCO₃ auf pH = 4-5 eingestellt, wobei ein beiger Nieder­ schlag ausfällt, der filtriert und mit Wasser gewaschen wird (ca. 2.35 g (0.011 mol 3-(3-Pyridyl)-propylphosphonsäure).

Beispiel 4 Dichlor-chlormethylphosphin 4(a)

5(a) kann nach M. Wieber, B. Eichhorn, Chem Ber 1973, 106, 2733-37 auf folgendem Weg dargestellt werden: 0.3 mol PCl₃ ver­ rührt mit 0.4 mol AlCl₃ wird auf 60°C erwärmt und 0.4 mol Me­ thylenchlorid dazu getropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Tage auf 80°C gehalten, dann unter Eiskühlung in 50 ml Phthalsäu­ rediethylester gelöst und 18 g Antimon zugegeben. Das Phosphin wird im Ölpumpenvakuum in eine gekühlte Vorlage kondensiert und kann destilliert werden (Sdp. = 128°C).

Chlormethyl-(hydroxy-3-pyridyl)-phosphinsäure 4(b)

Dichlor-chlormethylphosphin 4(a) wird in äquimolaren Mengen mit Nicotinaldehyd in Dioxan umgesetzt. Nach Quenchen mit Was­ ser und Abziehen leicht flüchtiger Bestandteile erhält man ei­ nen Rückstand, der ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden kann.

3-Pyridylmethoxymethylphosphonsäure 4(c)

10 mmol Chlormethyl-(hydroxy-3-pyridyl)-phosphinsäure wird in 20 ml wäßriger 1n NaOH zum 3-Pyridylmethoxymethylphosphon­ säure umgelagert. (Vgl. T. A. Zyablikova et al. J Gen Chem USSR 1975, 45, 1950-53 (engl. Transl.).

Beispiel 5 1,3,5-Tris-(3-pyridylmethyl)-1,3,5-triazan 5(a)

1,3,5-Tris-(3-pyridylmethyl)-1,3,5-triazan 5(a) läßt sich analog zu 1,3,5-Tri-benzyl-1,3,5-triazan durch Umsetzung von 3-(Aminomethyl)-pyridin mit Formaldehyd erhalten.

N-(3-Pyridylmethyl)-aminomethylphosphonsäure 5(b)

Zu 0.05 mol 1,3,5-Triazan (a) in 50 ml Toluol tropft man zu­ nächst 3 Äquivalente HP(OPh)₂, erwärmt 2 h auf 80°C, engt die Lösung ein, nimmt in 1n wäßriger NaOH auf und hydrolysiert 6 h bei 100°C. Man erhält in hohen Ausbeuten N-(3-Pyridyl)- aminomethylphosphonsäure 5.

Alternativ, dazu kann N-(3-Pyridyl)-aminomethylphosphonsäure durch folgende, sehr ähnliche Eintopfreaktion erhalten werden:
3-(Aminomethyl)-pyridin wird mit Paraformaldehyd und Phospho­ riger Säure umgesetzt. Es entsteht ein Produktgemisch aus ge­ wünschter N-(3-Pyridylmethyl)-aminomethylphosphonsäure und N- (3-Pyridylmethyl)-N,N-bis-aminomethylphosphonsäure. (Vgl. D. Redmore J Org Chem 1978, 43, 996-998).

Beispiel 6 3-(2-Bromethyl)-pyridin 6(a)

Zur Darstellung des in der Literatur bekannten 3-(2- Bromethyl)-pyridin (a) kann man 3-(2-Aminoethyl-pyridin zum entsprechenden Alkohol umsetzen, der mit 48%igem wäßrigem HBr ins Hydrobromid von 3-(2-Bromethyl)-pyridin übergeht; vgl.:
Tetrahedron 1993, 8329-32.
(Vgl. auch: C. Li, M. P. Sammes, J Chem Soc Perkin Trans 1983, 1303-10 oder D. Hawes, J Heterocycl Chem 1973, 39, 41-42).

2-(3-Pyridyl)-ethylphosphonsäurediethylester 6(b)

0.05 mol 3-(2-Bromethyl)-pyridin 6(a) wird ohne Lösungsmittel mit zwei Äquivalenten Triethylphosphit für ca. 30 min auf 150°C erwärmt. Nach dem Abkühlen werden flüchtige Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt, wobei eine helle Flüssigkeit zurückbleibt, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.

2-(3-Pyridyl)-ethylphosphonsäure 6(c)

6.07 g (0.025 mol) 2-(3-Pyridyl)-ethylphosphonsäurediethyl­ ester 6(b) werden zur Hydrolyse in 80 ml konz. HCl gegeben und 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lö­ sung unter reduziertem Druck eingeengt, in ca. 30 ml Wasser aufgenommen, mit 3 Löffeln Aktivkohle gerührt, von dieser fil­ triert und die klare Lösung erneut unter reduziertem Druck eingeengt. Das in ca. 20 ml Wasser aufgenommene Öl wird mit NaHCO₃ auf pH = 4-5, eingestellt, wobei 2.1 g (0.011 mol) 2-(3- Pyridyl)-ethylphosphonsäure ausfallen und filtriert werden, wobei man mit Wasser wäscht.

Beispiel 7 N,N'-Carbonyl-di-imidazol 7(a)

Zu 10 g Imidazol, gelöst in 120 ml absolutem THF, tropft man 2.5 ml Phosgen, das zuvor in einer Kühlfalle bei -78°C kon­ densiert wurde. Per Argonfritte filtriert man Imidazol- Hydrochlorid und engt die THF-Lösung bis zur Trockene ein. Es entsteht in guten Ausbeuten N,N'-Carbonyl-di-Imidazol vom Smp.: 116-118°C.
(Vgl.: H. A. Staab, K. Wendel, Chem. Ber. 1960, 93, 2910)

N-Formyl-Imidazol 7(b)

1.5 g (32 mmol) 98-100%ige Ameisensäure, gelöst in 50 ml ab­ solutem THF, tropft man unter Schutzgas-atmosphäre bei 0-5°C zu einer Suspension von 5.0 g (31 mmol) N,N'-Carbonyl-di- Imidazol (a) in 100 ml des gleichen Lösungsmittels. Heftige Entwicklung von CO₂ setzt ein. Die resultierende Lösung wird eine Stunde gerührt, dann Lösungsmittel unter reduziertem Druck bei Umgebungstemperatur entfernt und der Rückstand im Ölpumpenvakuum sublimiert. Es entstehen 2.4 g eines Fest­ stoffs, der sich unter Argon aufbewahren läßt (Smp.: 52-54°C).
(Vgl.: H. A. Staab, B. Polenski, Liebigs Ann. Chem. 1962, 655, 95-102).

N-Methylphosphonsäure N-Imidazolylaldimin 7(c) (Umsetzung von N-Formyl-Imidazol 7(b) mit Aminomethan- Phosphonsäure)

0.01 mol N-Formyl-Imidazol wird in 10 ml wasserfreiem DMSO vorgelegt, 10 g aktiviertes Molekularsieb 5 A dazu gegeben und bei Raumtemperatur 0.1 mol Aminomethan-Phosphonsäure - gelöst in wenig absolutem DMSO - dazu getropft. Die Lösung erwärmt sich leicht. Nach 12stündigem Rühren bei Raumtemperatur ist der Geruch von N-Formyl-Imidazol verschwunden. Das Produkt kann nach Filtration des Molekularsiebes durch Zugabe von Ace­ ton zum Kristallisieren gebracht werden. Nach Filtration er­ hält man 0.2 g der gewünschten Verbindung. Einengen der Mut­ terlauge erhöht die Ausbeute an 2-Aza-allyl-Phosphonsäure 7(c) auf über 30%.
(Vg. A. Dehnel, J. M. Kanabus-Kaminska, Can. J. Chem. 1988, 66, 310-318).

Beispiel 8 N-Methylphosphonsäure-mono Natriumsalz 3-Pyridylaldimin 8(a) (Umsetzung von Nicotinaldehyd mit Aminomethan-Phosphonsäure analog zu 7)

0.01 mol Nicotinaldehyd wird in 15 ml wasserfreiem DMSO vorge­ legt, 10 g aktiviertes Molekularsieb 5 A dazu gegeben und bei Raumtemperatur 0.1 mol Aminomethan-Phosphonsäure - gelöst in wenig absolutem DMSO - dazu getropft. Die Lösung erwärmt sich. Das Produkt kann - nach Filtration des Molekularsiebes - durch Zugabe von Aceton zum Kristallisieren gebracht werden. Man er­ hält 0.35 g der gewünschten Verbindung als Rohprodukt, die er­ neut aus gleichen Lösungsmitteln umkristallisiert werden kann.
(Vgl. R. W. Ratcliffe, B. G. Christensen, Tetrahedron Letters 1973, 46, 4645-48 zur Darstellung von N-Methylphosphonsäure benzaldimin).

Claims (14)

1. Phosphororganische Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substitu­ iertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und un­ substituiertem Alkenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cy­ cloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocy­ clischem Rest, Halogen, OX₃ oder OX₄ besteht,
wobei X₃ oder X₄ gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, sub­ stituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Koh­ lenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hy­ droxyalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstitu­ iertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsub­ stituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, sub­ stituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, ins­ besondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendia­ min oder Aminosäuren ableiten, besteht,
und B aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Gruppe (II)
und der Gruppe (III)
R₁-N=A- (III)
besteht,
wobei A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Alky­ lenaminrest, einem Alkenylenaminrest, einem Hydroxyalkylen­ aminrest, einem Alkyleniminrest, einem Alkenyleniminrest und einem Hydroxyalkyleniminrest besteht, wobei sich das Stickstoffatom in der Kette befindet, die das Phosphoratom mit dem Stickstoffatom der Gruppe
oder der Gruppe R₁-N= verbindet, und
in der R₁ und R₂ in Gruppe (II) gleich oder verschieden sind und R₁ und R₂ für die Gruppe (II) und R₁ für die Gruppe (III) aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und un­ substituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substi­ tuiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und un­ substituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstitu­ iertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem he­ terocyclischen Rest, Halogen, OX₁ und OX₂ besteht,
wobei X₁ und X₂ gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substiu­ iertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und un­ substituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstitu­ iertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Al­ kinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substitu­ iertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsub­ stituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocy­ clischen Rest besteht,
und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (IV)
entsprechen, wobei
R₁, R₂, R₃ und X₄ wie für Formel (I) definiert sind, und A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C-N-C, C=N-C, C-N=C besteht, wobei die Kohlenstoffatome mit einer Hydroxy- oder Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine Hydroxygruppe ist, R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Acetyl und Formyl besteht, und R₃ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl, Octadecanyl und OX₃ besteht, und X₃ und X₄ aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Natrium, Kalium, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl und Octadecanyl besteht und, soweit sie beide vorliegen, gleich oder verschieden sein können.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (V)
entsprechen, wobei
R₁, R₂, R₃ und X₄ wie für Formel (I) definiert sind, und A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C-N-C, C=N-C, C-N=C besteht, wobei die Kohlenstoffatome mit einer Hydroxy- oder Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.

5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Acetyl und Formyl besteht, und R₃ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Was­ serstoff, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl, Octadecanyl und OX₃ besteht, und X₃ und X₄ aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Natrium, Kalium, Methyl, Ethyl, Hexade­ canyl und Octadecanyl besteht und, soweit sie beide vorlie­ gen, gleich oder verschieden sein können.

6. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an zumindest einer phosphororgani­ schen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.

7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch mindestens einen weiteren pharmazeutischen Wirkstoff.

8. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 6 oder 7, gekennzeichnet durch einen oder mehrere Bestandteile der Gruppe, die aus Sulfo­ namid, Sulfadoxin, Artemisinin, Atovaquon, Chinin, Chloro­ quin, Hydroxychloroquin, Mefloquin, Halofantrin, Pyrimetha­ min. Armesin, Tetracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metroni­ dazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tia­ bendazol, Diethylcarbazin, Piperazin, Pyrivinum, Metrifo­ nat, Oxamniquin, Bithionol und Suramin besteht.

9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch
einen oder mehrere Bestandteile der Gruppe, die aus Peni­ cilline, Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxypenicilli­ ne, Isoxazolylpenicilline, Aminopenicilline, Ampicillin, Amoxixillin, Bacampicillin, Carboxypenicillin, Ticarcillin, Temocillin, Acyalaminopenicilline, Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin, Apalcillin, Mecillinam, Cephalosporine, Cefa­ zolin-Gruppe, Cefuroxim-Gruppe, Cefoxitin-Gruppe, Cefoxi­ tin, Cefotetan, Cefmetazol, Latamoxef, Flomoxef, Cefotaxim- Guppe, Cefozidim, Ceftazidim-Gruppe, Ceftazidim, Cefpirom, Cefepim, übrige Cephalosporine, Cefsulodin, Cefoperazon, Oralcephalosporine der Cefalexin-Gruppe, Loracarbef, Cef­ prozil, neuen Oralcephalosporinen mit erweitertem Spektrum, Cefixim, Cefpodoxim-Proxetil, Cefuroxim-Axetil, Cefetamet, Cefotiam-Hexetil, Cefdinir, Ceftibuten, andere β-Lactam- Antibiotika, Carbapenem, Imipenem /Cilastatin, Meropenem, Biapenem, Aztreonam, β-Lactamase-Hemmer, Clavulansäu­ re/Amoxicillin, Clavulansäure/Ticarcillin, Sulbac­ tam/Ampicillin, Tazobactam/Piperacillin, Tetracycline, Oxytetracyclin, Rolitetraxyxlin, Doxycyclin, Minocyclin, Chloramphenicol, Aminoglykoside, Gentamicin, Tobramycin, Netilmicin, Amikacin, Spectinomyxin, Makrolide, Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin, Azithromycin, Dirithromycin, Spiramycin, Josamycin, Lincosamide, Clin­ damycin, Fusidinsäure, Glykopeptid-Antibiotika, Vancomycin, Tecoplanin, Pristinamycin-Derivate, Fosfomycin, Antimikro­ bielle Folsäureantagonisten, Sulfonamide, Co-Trimoxazol, Trimethoprim, andere Diaminopyrimidin-Sulfonamid- Kombinationen, Nitrofurane, Nitrofurantoin, Nitrofurazon, Gyrase-Hemmer (Chinolone), Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Sparfloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Pefloxacin, Lomefloxacin, Bay Y3118, Nitroimidazole, antimykobakteriel­ le Mittel, Isoniazid, Rifampicin, Rifabutin, Ethambutol, Pyrazinamid, Streptomycin, Capreomycin, Prothionamid, Teri­ zidon, Dapson, Clofazimin, Lokalantibiotika, Bacitracin, Tyrothricin, Polymyxine, Neomycin, Kanamycin, Paromomycin, Mupirocin, antivirale Mittel, Acyclovir, Ganciclovir, Azi­ dothymidin, Didanosin, Zalcitabin, Thiacytidin, Stavudin, Ribavirin, Idoxuridin, Trifluridin, Foscarnet, Amantadin, Interferone, Tibol-Derivate, Proteinase-Inhibitoren, An­ timykotika, Polyene, Amphothericin B, Nystatin, Natamycin, Azole, Azole zur septischen Therapie, Miconazol, Ketocona­ zol, Itraconazol, Fluconazol, UK-109.496, Azole für lokale Anwendung, Clotrimazol, Econazol, Isoconazol, Oxiconazol, Bifonazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ciclopiroxolamin, Tolnaftat, Naftifin, Terbinafin, Amorolfin, Antrachinone, Betulinic acid, Semianthrachinone, Xanthone, Naphtoquinone, Aryaminoalkohole, Chinin, Quinidine, Mefloquin, Halofan­ trin, Chloroquin, Amodiaquin, Acridin, Benzonaphthyridin, Mepacrin, Pyronaridin, Dapson, Sulfonamide, Sulfadoxin, Sulfalene, Trimethoprim, Proguanil, Chlorproguanil, Dia­ minopyrimidine, Pyrimethamin, Primaquin, Aminoquinoline, WR 238,605, Tetracyclin, Doxycyclin, Clindamycin, Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Artemisinin, Dihydroartemisinin, 10b artemether, Arteether, Atrtesunat, Atovaquon, Suramin, Melarsoprol, Nifurtmox, Stibogluconat-Natrium, Pentamidin, Amphotericin B, Metronidazol, Clioquinol, Mebendazol, Niclosamid, Praziquantel, Pyrantel, Tiabendazol, Die­ thylcarbamazin, Ivermectin, Bithionol, Oxamniquin, Metrifo­ nat, Piperazin, Embonat besteht.

10. Verwendung von phosphororganischen Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von infektiösen Pro­ zessen bei Mensch und Tier, die durch Viren, Bakterien, Pilze oder Parasiten hervorgerufen werden und als Fungizid, Bakterizid oder Herbizid bei Pflanzen.

11. Verwendung nach Anspruch 10 zur Behandlung von Infektionen, verursacht durch Bakterien, Viren, Pilze oder ein- oder mehrzellige Parasiten.

12. Verwendung nach Anspruch 11 zur Behandlung von Infektionen, die durch Bakterien hervorgerufen werden, die aus der Grup­ pe ausgewählt sind, die aus Bakterien der Familie Propioni­ bacteriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacterium acnes, Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gattung Acti­ nomyces, Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesonde­ re die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis, Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten Mycobac­ terium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avium, Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachoma­ tis und Chlamydia psittaci, Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria monocytogenes, Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae, Bakterien der Gattung Clostridium, Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri, Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneumoniae, Bakterien der Gattung Brucella, Bakterien der Gattung Bordetella, Bakte­ rien der Familie Neisseriaceae, insbesondere der Gattungen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis, Bakterien der Familie Vibrionaceae, insbesondere der Gat­ tungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacterium, insbesondere die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonicidas, Bakterien der Gattung Campy­ lobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fetus, Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Helicobacter py­ lori, Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Lep­ tospiraceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia burgdorferi, Bakteri­ en der Gattung Actinobacillus, Bakterien der Familie Legio­ nellaceae, der Gattung Legionella, Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonellaceae, Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus, Bakterien der Gattung Dermatophilus, Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, ins­ besondere der Gattungen Pseudomonas und Xanthomonas, Bakte­ rien der Familie Enterobacteriaceae, insbesondere der Gat­ tungen Escherichia, Klebstella, Proteus, Providencia, Sal­ monella, Serratia und Shigella, Bakterien der Familie Pa­ steurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophilus, Bakte­ rien der Familie Micrococcaceae, insbesondere der Gattungen Micrococcus und Staphylococcus, Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gattungen Streptococcus und Enterococcus und Bakterien der Familie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium be­ steht, und bei der Helicobacter-Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.

13. Verwendung nach Anspruch 11 zur Behandlung von Infektionen, die durch Viren hervorgerufen werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Viren der Gattung Parvoviridae, insbesondere Parvoviren, Dependoviren, Densoviren, Viren der Gattung Adenoviridae, insbesondere Adenoviren, Mastade­ noviren, Aviadenoviren, Viren der Gattung Papovaviridae, insbesondere Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (so­ genannte Warzenviren), Polyomaviren, insbesondere JC-Virus, BK-Virus, und Miopapovaviren, Viren der Gattung Herpesviri­ dae, insbesondere Herpes-Simplex-Viren, der Varizel­ len/Zoster-Viren, menschlicher Zytomegalievirus, Epstein- Barr-Viren, humanes Herpesvirus 6, humanes Herpesvirus 7, humanes Herpesvirus 8, Viren der Gattung Poxviridae, insbe­ sondere Pockenviren, Orthopox-Parapox-, Molluscum- Contagiosum-Virus, Aviviren, Capriviren, Leporipoxviren, primär hepatotropen Viren, insbesondere Hepatitisviren, wie Hepatitis-A-Viren, Hepatitis-B-Viren, Hepatitis-C-Viren, Hepätitis-D-Viren, Hepatitis-E-Viren, Hepatitis-F-Viren, Hepatits-G-Viren, Hepadnaviren, insbesondere sämtliche He­ patitisviren, wie Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-D-Viren, Vi­ ren der Gattung Picornaviridae, insbesondere Picornaviren, alle Enteroviren, alle Polioviren, alle Coxsackieviren, al­ le Echoviren, alle Rhinoviren, Hepatitis-A-Virus, Aphthovi­ ren, Viren der Gattung Calciviridae, insbesondere Hepati­ tis-E-Viren, Viren der Gattung Reoviridae, insbesondere Reoviren, Orbiviren, Rotaviren, Viren der Gattung Togaviri­ dae, insbesondere Togaviren, Alphaviren, Rubiviren, Pesti­ viren, Rubellavirus, Viren der Gattung Flaviviridae, insbe­ sondere Flaviviren, FSME-Virus, Hepatitis-C-Virus, Viren der Gattung Orthomyxoviridae, insbesondere Influenzaviren, Viren der Gattung Paramyxoviridae, insbesondere Paramyxovi­ ren, Morbillivirus, Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsvirus, Viren der Gattung Rhabdoviridae, insbesondere Rhabdoviren, Rabiesvirus, Lyssavirus, viskuläres Stomatitisvirus, Viren der Gattung Coronaviridae, insbesondere Coronaviren, Viren der Gattung Bunyaviridae, insbesondere Bunyaviren, Nairovi­ rus, Phlebovirus, Uukuvirus, Hantavirus, Hantaanvirus, Vi­ ren der Gattung Arenaviridae, insbesondere Arenaviren, lym­ phozytäres Choriomeningitis-Virus, Viren der Gattung Retro­ viridae, insbesondere Retroviren, alle HTL-Viren, humanes T-cell Leukämievirus, Oncornaviren, Spumaviren, Lentiviren, alle HI-Viren, Viren der Gattung Filoviridae, insbesondere Marburg- und Ebolavirus, Slow-Viren, Prionen, Onkoviren und Leukämieviren besteht.

14. Verwendung nach Anspruch 11 zur Vorbeugung und Behandlung von Infektionen verursacht durch einzellige Parasiten, näm­ lich Erreger der Malaria, der Schlafkrankheit, der Chagas- Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishma­ niosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balanti­ diose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akantha­ möbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose.