EP1255762A1 - Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung - Google Patents

Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung

Info

Publication number
EP1255762A1
EP1255762A1 EP00909201A EP00909201A EP1255762A1 EP 1255762 A1 EP1255762 A1 EP 1255762A1 EP 00909201 A EP00909201 A EP 00909201A EP 00909201 A EP00909201 A EP 00909201A EP 1255762 A1 EP1255762 A1 EP 1255762A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hydroxy
oxo
acid amide
butyric acid
viruses
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00909201A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hassan Jomaa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bioagency AG
Original Assignee
Jomaa Pharmaka GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jomaa Pharmaka GmbH filed Critical Jomaa Pharmaka GmbH
Publication of EP1255762A1 publication Critical patent/EP1255762A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
    • A01N57/20—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds containing acyclic or cycloaliphatic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
    • A01N57/22—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds containing aromatic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
    • A01N57/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds containing heterocyclic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01P—BIOCIDAL, PEST REPELLANT, PEST ATTRACTANT OR PLANT GROWTH REGULATORY ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR PREPARATIONS
    • A01P1/00—Disinfectants; Antimicrobial compounds or mixtures thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01P—BIOCIDAL, PEST REPELLANT, PEST ATTRACTANT OR PLANT GROWTH REGULATORY ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR PREPARATIONS
    • A01P13/00—Herbicides; Algicides
    • A01P13/02—Herbicides; Algicides selective
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/302—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • C07F9/5304—Acyclic saturated phosphine oxides or thioxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • C07F9/5333—Arylalkane phosphine oxides or thioxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • substituted and unsubstituted hydroxvalkvl substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl. substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl. substituted and unsubstituted cycloalkyl. substituted and unsubstituted heterocyclic radical. Halogen.
  • OX 2 or OX 3 exists. wherein X or X may be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxylalkyl.
  • Aralkanoyl e.g. phenylacetyl etc.
  • Aralkenoyl e.g. cinnamoyl etc.
  • aromatic hydrocarbon part in particular the aryl radical
  • aliphatic hydrocarbon part in particular the alkane radical
  • suitable substituents such as those which are suitable substituents for the alkyl group or the alkane radical already started
  • Heterocyclic carbonyl in which the heterocyclic radical is an aromatic or aliphatic 5 to 6-membered heterocycle with at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (e.g. thiophenyl, furoyl, pyrrole carbonyl, nicotinoyl etc.);
  • heterocyclic acyl groups the heterocycle and / or the aliphatic hydrocarbon portion may optionally have one or more suitable substituents, such as the same ones that have been stated to be suitable for alkyl and alkane groups.
  • Cycloalkyl preferably represents an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl; possible substituents include alkyl. Alkenyl. Alkynyl. Alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc.). Nitro and the like are suitable.
  • methyl, ethyl and phenyl esters are particularly preferred.
  • toxoplasmosis amoebic dysentery, leishmaniasis, trichomoniasis, pneumocystosis. balantidiosis, cryptosporidiosis, sarcocystosis. the Akanthamöbose. the nail rose. coccidiosis. Giardiosis and Lambliosis.
  • Serratia and Shigella Bacteria of the Pasteurellaceae family, especially of the genus Haemophilus; Bacteria of the Micrococcaeeae family, in particular the genera Micrococcus and Staphylococcus; Bacteria of the Streptococcaceae family. especially the genera Streptococcus and Enterococcus and bacteria of the family Bacillaceae, especially the genera Bacillus and Clostridium.
  • the connections described, i.e. the organophosphorus compounds of the formula (I), and esters and amides thereof on the phosphono- or phosphino group and salts thereof show a strong cytotoxic activity against single- and multicellular parasites. especially against the pathogens of malaria and sleeping sickness.
  • the compounds of the invention are useful for the treatment of infectious diseases caused by viruses. Bacteria, parasites and fungi are caused in humans and animals. The compounds are also suitable for use in preventing diseases caused by viruses, bacteria, parasites and fungi, in particular as malaria prophylaxis and as sleeping sickness prophylaxis.
  • the pharmaceutically active agents can be prepared in the form of pharmaceutical preparations in dosage units. This means that the preparation in the form of individual parts, e.g. B. tablets. Dragees. Capsules, pills, suppositories and ampoules are available, the active ingredient content of which corresponds to a fraction or a multiple of a single dose.
  • the dosage units can e.g. B. 1. 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half or a third or a quarter of a daily dose.
  • the tablets, dragees, capsules, pills and granules can be provided with the usual coatings and casings, optionally containing opacifying agents, and can also be composed such that they contain the active ingredient (s) only or preferably in a particular one Part of the intestinal tract may be released with a delay, with z.
  • B. polymer substances and waxes can be used.
  • the activity of the substances is determined in a test system.
  • This system is based on the measurement of the inhibition of the growth of bacteria, parasites. Viruses. Mushrooms or plants in vitro.
  • test methods are used which are known to the person skilled in the art.
  • the inhibition of malaria parasite growth in blood cultures is determined to determine antimalaria activity.
  • the determination of the antibacterial activity is based on measuring the inhibition of bacterial growth on nutrient media and in liquid cultures.
  • the determination of the antiviral activity is based on inhibition of the formation of viral elements in cell cultures.
  • the determination of the fungicidal activity is based on the inhibition of the growth of fungi on nutrient media and in liquid cultures.
  • Substances that show efficacy in the in vitro measurement systems are further investigated in in vivo models.
  • the antiparasitic, antiviral, fungicidal or antibacterial activity is further evaluated in the corresponding animal models.
  • the screening for herbicidal activity is determined by means of algae systems and measurement of the isoprene emission from plants under standard conditions.
  • a dilution series with the concentrations 32, 16, 8, 4, 2, 1 and 0 mg 1 " 'of the individual compounds 1 to 8 and 11 and 12 was placed in 5 culture tubes in LB medium in a volume of 0.5 ml.
  • the tubes were inoculated with 10 ⁇ l each from the overnight culture of E. coli Kl 2 and shaken overnight at 37 ° C.
  • the growth of the bacteria was assessed by turbidity of the medium, the results are shown in Table II.
  • the inhibition of the growth of the plants examined is given in percent in the tables.
  • the damage patterns mean:
  • the damage pattern in monocotyledonous plants is not quite as noticeable as in dicotyledonous plants.
  • the brightenings are usually only at the tips of the shoots.
  • I general white coloring of the leaves.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Verwendung von phosphororganischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der A für Propylen, 2-Oxopropylen oder 3-Oxopropylen steht, und ihre Verwendung zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier, verursacht durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten sowie ihre Verwendung als Fungizid, Bakterizid und Herbizid bei Pflanzen.

Description

Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft phosphororganische Verbindungen und ihre Salze. Ester und Amide sowie ihre Verwendung zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier, die durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten hervorgerufen werden, und ihre Verwendung als Fungizid, Bakterizid und Herbizid bei Pflanzen. Erfindungsgemäß umfassen die phosphororganischen Verbindungen Phosphinoylderivate. Phosphinsäu- rederivate und Phosphonsäurederivate.
Es besteht ein starker Bedarf, für die Bereicherung der Behandlung von Mensch und Tier sowie den Schutz von Pflanzen Mittel bereitzustellen, die nicht nur eine starke Wirksamkeit besitzen, sondern auch im Gegensatz zu anderen Arzneimitteln bzw. Pflanzenschutzmitteln verringerte Nebenwirkungen zeigen bzw. geringere Umweltbelastungen verursachen und da- mit eine geringere Gesundheitsgefahr für den Menschen bedeuten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Substanz bereitzustellen, die universell bei Infektionen durch Viren, Bakterien. Pilze und Parasiten bei Menschen und Tieren und als Fungizid, Bakterizid und Herbizid bei Pflanzen einsetzbar ist und die oben angegebenen Be- dingungen erfüllt.
Diese Aufgabe wird in völlig überraschender Weise durch die in Anspruch 1 definierte Stoffgruppe gelöst. Diese Stoffgruppe zeigt sowohl eine antiinfektiöse Wirkung gegen Viren. Bakterien. Pilze, ein- und mehrzellige Parasiten als auch eine fungizide, bakterizide und her- bizide Wirkung bei Pflanzen.
Die erfmdungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I):
in der A für Propylen, 2-Oxopropylen oder 3-Oxopropylen steht, in der R- aus der Gruppe ausgewählt ist. die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstitu- iertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsub- stituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstitu- iertem heterocyclischen Rest. Halogen und OX- besteht. wobei Xi aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxvalkvl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl. substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsub- stituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl. substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht und in der R2 und R3 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl. substituiertem und unsubstituiertem Hydroxvalkvl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl. substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl. substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl. substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest. Halogen. OX2 oder OX3 besteht. wobei X oder X gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxylalkyl. substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und un- substituiertem heterocyclischen Rest, einem Silyl. einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze. Ester und Amide und Salze der Ester.
Bevorzugt ist R- aus der Gruppe ausgewählt, die aus einem Wasserstoffrest, einem Methylrest, einem Ethylrest und einem Phenylrest besteht.
Bevorzugt sind ferner R2 und R3 gleich oder verschieden und aus der Gruppe ausgewählt, die aus einem Methylrest, einem Ethylrest, OX2 und OX3 besteht, wobei X und X3 besonders bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Natrium, einem Methylrest, einem Ethylrest und einem Phenylrest besteht.
Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:
„Acyl" ist ein Substituent, der von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren je- weils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl.
Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben. Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl. Propionyl, Butyryl. Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.);
Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl. Crotonoyl etc.); Alkylthioalkanoyl (z.B. Methylthioacetyl. Ethylthioacetyl etc.)
Alkansulfonyl (z.B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl etc.);
Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl. Propoxycarbonyl, Isopropoxycar- bonyl. Butoxycarbonyl. Isobutoxycarbonyl etc.);
Alkylcarbamoyl (z.B. Methylcarbamoyl etc.); (N-Alkyl)-thiocarbamoyl (z.B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl etc.);
Alkylcarbamimidoyl (z.B. Methylcarbamimidoyl etc.);
Oxalo;
Alkoxalyl (z.B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc.).
Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hydroxy, Hy- droxyimino. Carboxy, Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycarbonyl. Acy- lamino (z.B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyloxy (z.B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen: als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z.B. mit Amino. Carboxy, Amino und Carboxy, Halogen. Acylamino oder dergleichen substituierte Alkanoyle zu nennen.
Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit sub- stituierter oder nicht substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, To- luyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben:
Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl. Xyloyl, Naphthoyl. Phthaloyl etc.);
Aralkanoyl (z.B. Phenylacetyl etc.); Aralkenoyl (z.B. Cinnamoyl etc.);
Aryloxyalkanoyl (z.B. Phenoxyacetyl etc.);
Arylthioalkanoyl (z.B. Phenylthioacetyl etc.);
Arylaminoalkanoyl (z.B. N-Phenylglycyl, etc.);
Arensulfonyl (z.B.Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl etc.); Aryloxycarbonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl-oxycarbonyl etc.); Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl etc.); Arylcarbamoyl (z.B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.); Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl etc.). 5
Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Arylrest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Alkanrest) ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest bereits ange-
10 geben wurden. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit besonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyimino. Dihalogenalkanoyloxyimino substituiertes Aralkanoyl angegeben sowie Arylthiocarbamoyl (z.B. Phenylthiocarbamoyl etc.);
15 Arylcarbamimidoyl (z.B. Phenylcarbamimidoyl etc.).
Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocy- clischer Gruppe stammt; dazu gehören:
20 Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein aromatischer oder aliphati- scher 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z.B. Thiophenyl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl. Nicotinoyl etc.);
Heterocyclus-Alkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6-gliedrig ist und zumindest 25 ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff Sauerstoff und Schwefel aufweist (z.B. Thiophen- yl-acetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl. Tetrazolylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2- methoxyiminoacetyl etc.) und dergleichen.
Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der 30 aliphatische Kohlenwasserstoffteil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkangruppen angegeben wurden.
„Alkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
_. 5
„Hydroxylalkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 26 Kohlenstoffen, der mindestens eine Hydroxylgruppe aufweist, bevorzugt ein oder zwei Hydroxylgruppen.
Zu „Alkenyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit bis zu 26 Kohlen- Stoffatomen, wie z.B. Vinyl. Propenyl (z.B. 1-Propenyl, 2-Propenyl), 1 -Methylpropenyl, 2- Methylpropenyl, Butenyl. 2-Ethylpropenyl. Pentenyl, Hexenyl.
Zu „Alkinyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen.
Cycloalkyl steht vorzugsweise für ein ggfs. substituiertes C3-7-Cycloalkyl; als mögliche Substituenten sind u.a. Alkyl. Alkenyl. Alkinyl. Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor. Chlor, Brom etc.). Nitro und dergleichen geeignet.
Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl, Naphthyl usw., der ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor. Brom etc.), Nitro und dergleichen.
Zu „Aralkyl" gehören Mono-, Di-. Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl. Tritvl und dergleichen, wobei der aromatische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
Die Reste X und X3 können auch so gewählt werden, daß Ester an der Phosphonogruppe bzw. Phosphinogruppe gebildet werden. Zu geeigneten Beispielen für solche Ester gemäß der Formeln (I) zählen allgemein geeignete Mono- und Diester, z.B. Alkylester (z.B. Methylester, Ethylester, Propylester. Isopropylester. Butylester, Isobutylester, Hexylester etc.); Aralkylester (Benzylester. Phenethylester. Benzhydrylester. Tritylester etc.); Arylester (z.B. Phenylester, Tolylester. Naphthylester etc.); Aroylalkylester (z.B. Phenacyle- ster etc.); und Silylester (z.B. von Trialkylhalogensilyl, Dialkyldihalogensilyl, Alkyltrihalo- gensilyl. Dialkylarylhalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl, Dialkylaralkylhalogensilyl, Dial- koxydihalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl etc.) und dergleichen.
Beim obigen Ester kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen.
Wie oben beschrieben sind insbesondere Methyl-, Ethyl und Phenylester bevorzugt.
Ferner können X2 und X3 ein Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium, oder Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten. D.h. es werden die Salzverbindungen der phosphororganischen Verbindungen mit organischen oder anorganischen Basen (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Trie- thylaminsalz, Ethanolaminsalz. Dicyclohexylaminsalz. Ethylendiaminsalz, N,N'- Dibenzylethylendiaminsalz etc.) sowie Salze mit Aminosäuren (z.B. Argininsaiz. Asparagin- säuresalz. Glutaminsäuresalz etc.) und dergleichen gebildet. Bevorzugt ist das Natriumsalz.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (I) können in ihrer protonierten Form aber auch als Ammoniumsalz organischer oder anorganischer Säuren, wie Salzsäure. Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure. Salpetersäure. Methansulfonsäure. p- Toluolsulfonsäure. Essigsäure. Milchsäure. Maleinsäure. Fumarsäure. Oxalsäure. Weinsäure. Benzoesäure. etc. vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) lassen für Doppelbindungen enthaltende oder chirale Gruppen Ri, R2, R3, Xi, X2, 3 oder A das Auftreten räumlicher Isomerer zu. Die erfmdungsgemäße Verwendung der Verbindungen umfaßt alle räumlichen Isomere sowohl als Reinstoffe als auch in Form ihrer Mischungen.
Im folgenden sind die bevorzugten Verbindungen aufgeführt:
N-Hydroxy- 4-phosphono- buttersäureamid- mononatriumsalz
N-Hydroxy-N- methyl-4-phosphono- buttersäureamid- mononatriumsalz
N-Hydroxy-N- phenyl-4-phosphono- buttersäureamid- mononatriumsalz
N-Hydroxy-N-
(2-hydroxyethyl)-
4-phosphono- buttersäureamid- mononatriumsalz N-( 1 -Carboxypropyl)-
N-hydroxy-4-phosphono- buttersäureamid- mononatriumsalz
N-Hydroxy-N-
(4-imidazolyl)-4- phosphonobuttersäure- amidmononatriumsalz
N-Ethyl-N-hydroxy-4- ethylphosphonobutter- säureamidmononatriumsalz
N-Benzyl-N-hydroxy-4- ethylphosphonobuttersäure- amidmononatriumsalz
N-Allyl-N-hydroxy- 4-ethylphosphono- buttersäureamid- mononatriumsalz
N-Hydroxy-N-(3- (3 -phenylpropionyl)- 4-ethylphosphonobutter- säureamidmononatriumsalz
N-(4-Fluorbenzyl)-N- hydroxy-4-ethylphosphono- buttersäureamidmono- natriumsalz
N-Hydroxy-N-n-propyl-
4-diethylphosphonobutter- säureamid N-Hydroxy-N- ortho-tolyl-4-diethyl- phosphonobuttersäureamid
N-But-3-inyl-N-hydroxy-
4-diethylphosphonobutter- säureamid
N-( 1 -Carboxy-2-methyl- propyl)-N-hydroxy-4- diethylphosphono- buttersäureamid
N-Hydroxy-N-(2 -(4-hydroxy- indol-3-yl)-ethyl)-4-diethyl- phosphonobuttersäureamid
N-Hydroxy-N- isopropyl-4-dimethyl- phosphinoxido- buttersäureamid
N- «etα-Ethylbenzyl- N-hydroxy-4-dimethyl- phosphinoxido- buttersäureamid
N-Cyclohex-2-enyl- N-hydroxy-4-dimethyl- phosphinoxido- buttersäureamid
N-( 1 -Carboxy-2-methyl- butyl)-N-hydroxy-4- dimethylphosphinoxido- buttersäureamid N-Carbamoyl-N-hydroxy- 4-dimethylphosphinoxido- buttersäureamid
N-«-Butyl-N-hydroxy-4- (P-methyl-phosphinato)- buttersäureamid
N-Hydroxy-N-(pαrα- isopropylbenzyl)-4- (P-methyl-phosphinato)- buttersäureamid
N-Hydroxy-N- (4,4,4-trifluorbutyl)-4- (P-methyl-phosphinato)- buttersäureamid
N-Carboxymethyl-N- hydroxy-4-(P-methyl- phosphinato)- buttersäureamid
N-Ethoxycarbonyl- N-hydroxy-4- (P-methyl-phosphinato)- buttersäureamid
N-Isobutyl-N-hydroxy- 4-oxo-4-phosphono- buttersäureamidmono- natriumsalz
N-ortΛo-Chlorphenyl-N- hydroxy-4-oxo-4-phosphono- buttersäureamidmono- natriumsalz N-Cyclohexyl-N-hydroxy- 4-oxo-4-phosphono- buttersäureamidmono- natriumsalz
N-(l-Carboxyethyl)- N-hydroxy-4-oxo-4- phosphonobuttersäure amidmononatriumsalz
N-Hydroxy-N-(2-(N-hydroxy- carbamoyl)-ethyl)-4-oxo-4- phosphono-buttersäureamid- mono-natriumsalz
N-tert.-Butyl-N-hydroxy- 4-ethylphosphono- 4-oxo-buttersäureamid- mononatriumsalz
N-pαra-Nitrophenyl-N- hydroxy-4-ethyl-phosphono- 4-oxo-buttersäureamid- mononatriumsalz
N-(4-Oxocyclohexyl)-N- hydroxy-4-ethyl-phosphono- 4-oxo-buttersäureamid- mononatriumsalz
N-( 1 -Carboxy- 1 -methyl- ethyl)-N-hydroxy-4-ethyl- phosphono-4-oxo-buttersäure- amidmononatriumsalz
N-(3-Chlor-2_2-dimethylpropyl)- N-hydroxy-4-ethylphosphono -4-oxo-buttersäureamid- mononatriumsalz N-Hydroxy-N-«- pentyl-4-diethyl- phosphono-4-oxo- buttersäureamid
N-Hydroxy-N-(3-acetyl- 4-methoxy-phenyl)-4- diethyl-phosphono-4- oxo-buttersäureamid
N-Hydroxy-N- (3-methyicyclohexyl) 4-diethylphosphono- 4-oxo-buttersäureamid
N-(5-Amino- 1 -carboxy- pentyl)-N-hydroxy-4- diethyl-phosphono-4- oxo-buttersäureamid
N-Hydroxy-N-(3- (N-morpholino)propyl)- 4-diethyl-phosphono- 4-oxo-buttersäureamid
N-Hydroxy-N- isobutyl-4-dimethyl- phosphono-4-oxo- buttersäureamid
N-betα-Naphthyl- N-hydroxy-4-dimethyl- phosphinoxido-4-oxo- buttersäureamid
N-(4-Hydroxymethyl-2-phenyl- 1 ,3-dioxan-4-yl)-N-hydroxy- 4-dimethylphosphinoxido- 4-oxo-buttersäuτeamid N-( 1 -Carboxy-3-methyl- butyl)-N-hydroxy-4- dimethyl-phosphinoxido- 4-oxo-buttersäureamid
N-(2-Furyl)-N-hydroxy-
4-dimethylphosphinoxido-4- oxo-buttersäureamid
N-(3-Methyl-pentyl)- N-hydroxy-4-(P-methyl- phosphinato)-4-oxo- buttersäureamid
N-Hydroxy-N-(/«etα- pyridyl)-4-(P-methyl- phosphinato)-4-oxo- buttersäureamid
N-Hydroxy-N-( 1 -cyano- cyclohexyl)-4-(P-methyl- phosphinato)-4-oxo- buttersäureamid
N-( 1 -Carboxy-pentyl)- N-hydroxy-4-(P-methyl- phosphinato)-4-oxo- buttersäureamid
N-(N-Phenyl-carbamoyl)- N-hydroxy-4-(P-methyl- phosphinato)-4-oxo- buttersäureamid
N-Hydroxy-N-H-octyl-3 - oxo-4-phosphono-butter- säureamidmononatriumsaiz i j -
N-Hydroxy-N-(2-indolyl)- 3 -oxo-4-phosphonobutter säureamidmononatriumsalz
ONa
OlH JU
N-Hydroxy-N-dec-9-enyl 3 -oxo-4-phosphono- buttersäureamid- mononatriumsalz
N-( 1 -Carboxy-3-methyl- thio-propyl)-N-hydroxy- 3 -oxo-4-phosphonobutter- säureamidmononatriumsalz
N-Hydroxy-N-(2,2.2-trichlor- ethyl)-3-oxo-4-phosphono- buttersäureamid- mononatriumsalz
N-Decyl-N-hydroxy- 3 -oxo-4-ethylphosphono- buttersäureamid- mononatriumsalz
N-(2-Fluorenyl)-N- hydroxy-3 -oxo-4-ethyl- phosphono-buttersäure- amidmononatriumsalz
N-(l-Adamantyl)- N-hydroxy-3 -oxo-4-ethyl- phosphono-buttersäure- amidmononatriumsalz
N-(l,4-Dioxan-2-yl)- N-hydroxy-3 -oxo-4- ethylphosphonobutter- säureamidmononatriumsalz N-(N-(2,4-Dimethyl-phenyl)- carbamoyl)-N-hydroxy-3-oxo- 4-ethylphosphono-buttersäure- amidmononatriumsalz
N-(3-Methyl-hex-2-yl)- N-hydroxy-3-oxo-4- diethylphosphono- buttersäureamid
N-metα-Tolyl-N- hydroxy-3 -oxo-4- diethyiphosphono- buttersäureamid
N-(3-Acetylaminopropyl)- N-hydroxy-3 -oxo-4- diethylphosphono- buttersäureamid
N-(2-Pyrroiidon- 5-yl)- N-hydroxy-3-oxo-4- diethylphosphono- buttersäureamid
N-(2-(Methylsulfoxido)- ethyl)-N-hydroxy-3-oxo- 4-diethylphosphono- buttersäureamid
N-Dodecyl-N-hydroxy- 3-oxo-4-dimethyl phosphinoxido- buttersäureamid
N-pαrα-Hydroxyphenyl- N-hydroxy-3 -oxo-4- dimethylphosphinoxido- buttersäureamid - 13 -
N-(2-Propionylethyl)- N-hydroxy-3 -oxo-4- dimethylphosphinoxido- buttersäureamid
N-(l-Carboxy-2-(3,4- dihydroxyphenyl)-ethyl)- N-hydroxy-3-oxo-4-dimethyl- phosphinoxido-buttersäureamid
N-(3 -Phosphonopropyl)- N-hydroxy-3 -oxo-4-dimethyl- phosphinoxido-buttersäureamid- mononatriumsalz
N-(3-Ethyl-4-methyl-pentyl)- N-hydroxy-3-oxo-4- (P-methyl-phosphinato)- buttersäureamid
N-(3 -Hydroxy-3 -phenyl- propyl)-N-hydroxy-3 -oxo- 4-(P-methyl-phosphinato)- buttersäureamid
N-(2-(2-Methoxy-ethoxy)- ethyl)-N-hydroxy-3-oxo- 4-(P-methyl-phosphinato)- buttersäureamid
N-(4-Imidazolyl-methyl)- N-hydroxy-3 -oxo-4- (P-methyl-phosphinato)- buttersäureamid
N-(2-(7-(2-(N,N-Diethylamino)-ethoxy)-fluoren-9-on-2-yloxy)-ethyl)-N-hydroxy-3-oxo-4-(P- methyl-phosphinato)-buttersäureamid.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind in den Beispielen aufgeführt.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen N-Hydroxy-4-phosphono-buttersäureamid- mononatriumsalz ι d N-Hydroxy-N-me yl-4-phosphono-buttersäureamidmononatriumsalz.
Die phosphororganischen Verbindungen sind insbesondere für die therapeutische und pro- phyiaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier geeignet, die durch Viren. Bakterien, ein- und mehrzellige Parasiten und Pilze hervorgerufen werden. Unter einzelligen Parasiten sind erfindungsgemäß entsprechend der engen Definition der Parasitologie nur Protozoen zu verstehen.
Die Verbindungen sind gegen einzellige Parasiten (Protozoen) wirksam, insbesondere gegen Erreger der Malaria und der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose. der Amöbenruhr, der Leishmaniosen. der Trichomoniasis. der Pneumozystose. der Balanti- diose. der Kryptosporidiose. der Sarkozystose. der Akanthamöbose. der Naeglerose. der Kokzidiose. der Giardiose und der Lambliose.
Sie sind daher insbesondere als Malariaprophylaxe und als Prophylaxe der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit. der Toxoplasmose. der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose. der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose. der Akanthamöbose. der Naeglerose. der Kokzidiose. der Giardiose und der Lambliose geeignet.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind insbesondere gegen die folgenden Bakterien einsetzbar:
Bakterien der Familie Propionibacteriaceae. insbesondere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacterium acnes; Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gattung Actinomyces; Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis; Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten Mycob- acterium leprae, Mycobacterium tuberculosis. Mycobacterium bovis und Mycobacterium avi- um; Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachomatis und Chlamydia psittaci Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria mo- nocytogenes: Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae; Bakterien der Gattung Clostridi- um; Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis. Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri; Bakterien der Familie Mycoplasmataceae. der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneumoniae; Bakterien der Gattung Brucella; Bakterien der Gattung Bordetella; Bakterien der Familie Nei- seriaceae. insbesondere der Gattungen Neisseria und Moraxella. insbesondere die Arten Nei- sseria meningitides. Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis; Bakterien der Familie Vi- brionaceae. insbesondere der Gattungen Vibrio, Aeromonas. Plesiomonas und Photobacteri- um. insbesondere die Arten Vibrio cholerae. Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonici- das: Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni. Campylobacter coli und Campylobacter fetus; Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Helicobacter pylori: Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospira- ceae, insbesondere der Gattungen Treponema. Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia burgdorferi; Bakterien der Gattung Actinobacillus; Bakterien der Familie Legionellaceae. der Gattung Legionella; Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonellaceae: Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus; Bakterien der Gattung Dermatophilus Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, insbesondere der Gattungen Pseudomonas und Xantho- monas; Bakterien der Familie Enterobacteriaceae, insbesondere der Gattungen Escherichia. Klebsieila, Proteus. Providencia, Salmonella. Serratia und Shigella; Bakterien der Familie Pasteurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophilus; Bakterien der Familie Micrococca- ceae, insbesondere der Gattungen Micrococcus und Staphylococcus; Bakterien der Familie Streptococcaceae. insbesondere der Gattungen Streptococcus und Enterococcus und Bakterien der Familie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium.
Damit eignen sich phosphororganischen Verbindungen und ihre Derivate zur Behandlung der Diphterie. der Acne vulgaris, der Listeriosen, des Rotlaufs bei Tieren, der Gasbrand beim Mensch und beim Tier, Pararauschbrand bei Mensch und Tier, Tuberkulose bei Mensch und Tier, Lepra, und weitere Mykobacteriosen bei Mensch und Tier, der Paratuberkulose der Tiere, Pest, mesenterialen Lymphadenitis und Pseudotuberkulose bei Mensch und Tier, Cholera, Legionärskrankheit, Borreliose bei Mensch und Tier, Leptospirosen bei Mensch und Tier. Syphilis, Campylobacter-Enteritiden bei Mensch und Tier, Moraxella-Keratokonjunctivitis und Serositis der Tiere, Brucellosen der Tiere und des Menschen, Milzbrand bei Mensch und Tier, Aktinomykose bei Mensch und Tier, Streptotrichosen, Psittakose/Ornithose bei Tieren, Q-Fieber, Ehrlichiose.
Weiter ist der Einsatz nützlich bei der Helicobacter-Eradikationstherapie bei Ulcera des Ma- gendarmtraktes.
Es können auch Kombination mit einem weiteren Antibiotikum zur Behandlung der obengenannten Erkrankungen eingesetzt werden. Für Kombinationspräparate mit anderen Antiinfek- tiva eignen sich insbesondere Isoniazid, Rifampicin. Ethambutol, Pyrazinamid. Streptomycin, Protionamid und Dapson zur Behandlung der Tuberkulose.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind ferner insbesondere bei Infektionen mit folgenden Viren einsetzbar: Parvoviridae: Parvoviren, Dependoviren. Densoviren; Adenoviridae: Adenoviren. Mastade- noviren, Aviadenoviren: Papovaviridae: Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (sogenannte Warzenviren), Polyomaviren. insbesondere JC-Virus. BK-Virus, und Miopapovaviren; Herpesviridae: Alle Herpesviren, insbesondere Herpes-Simplex-Viren. der Varizellen/Zoster- Viren. menschlicher Zytomegalievirus, Epstein-Barr-Viren, alle humanen Herpesviren. hu- manes Herpesvirus 6, Humanes Herpesvirus 7, humanes Herpesvirus 8; Poxviridae: Pockenviren, Orthopox-, Parapox-, Molluscum-Contagiosum-Virus. Aviviren, Capriviren, Lepori- poxviren; alle primär hepatotropen Viren, Hepatitisviren: Hepatitis-A-Viren. Hepatitis-B- Viren. Hepatitis-C-Viren, Hepatitis-D-Viren, Hepatitis-E-Viren, Hepatitis-F-Viren, Hepatits- G-Viren; Hepadnaviren: sämtliche Hepatitisviren. Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-D-Viren; Pi- cornaviridae: Picornaviren, alle Enteroviren, alle Polioviren, alle Coxsackieviren. alle Echoviren, alle Rhinoviren, Hepatitis- A- Virus, Aphthoviren; Calciviridae: Hepatitis-E-Viren; Reovi- ridae: Reoviren. Orbiviren, Rotaviren; Togaviridae: Togaviren, Alphaviren, , Rubiviren, Pe- stiviren. Rubellavirus; Flaviviridae: Flaviviren, FSME-Virus. Hepatitis-C-Virus; Orthomyxo- viridae: Alle Influenzaviren; Paramyxoviridae: Paramyxoviren. Morbillivirus. Pneumovirus, Masernvirus. Mumpsvirus; Rhabdoviridae: Rhabdoviren, Rabiesvirus, Lyssavirus, viskuläres Stomatitisvirus; Coronaviridae: Coronaviren; Bunyaviridae: Bunyaviren. Nairovirus, Phlebo- virus, Uukuvirus, Hantavirus; Arenaviridae: Arenaviren, lymphozytäres Choriomeningitis- Virus; Retroviridae: Retroviren. alle HTL-Viren, humanes T-cell leukämie-Virus, Oncornavi- ren. Spumaviren, Lentiviren, Alle HI- Viren; Filoviridae: Marburg- und Ebolavirus; Slow- virus-Infektionen. Prionen; Onkoviren. Leukämie- Viren.
Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen sind somit zur Bekämpfung folgender viraler Infekte geeignet:
Eradikation von Papillomaviren zur Vorbeugung von Tumoren, insbesondere von Tumoren der Geschlechtsorganen verursacht durch Papillomaviren beim Menschen, Eradikation von JC-Viren und BK- Viren, Eradikation von Herpesviren, Eradikation humaner Herpesviren 8 zur Behandlung der Kaposi-Sarkoma, Eradikation von Zytomegalie- Viren vor Transplantationen, Eradikation von Eppstein-Barr-Viren vor Transplantation und zur Vorbeugung von Eppstein-Barr-Viren-assozierten Tumoren, Eradikation von Hepatitisviren zur Behandlung von chronischen Leber-Erkrankungen und zur Vorbeugung von Lebertumoren und Leberzirrhosen. Eradikation von Coxsackieviren bei Kardiomyopathien, Eradikation von Coxsackievi- ren bei Diabetes-mellitus-Patienten, Eradikation von Immunschwäche-Viren in Mensch und Tier, Behandlung von Begleitinfektionen in AIDS-Patienten, Behandlung von Entzündungen viraler Genese des Respirationstraktes (Larynxpapillome. Hyberplasien. Rhinitis, Pharyngitis. Bronchitis. Pneumonien), der Sinnesorgane (Keratokonjunktivitis), des Nervensystems (Poliomyelitis. Meningoenzephalitis, Enzephalitis, subakute sklerosierende Panenzephalitis, SSPE. progressive multifokale Leukoenzephalopathie, Lymphozytäre Choriomeningitis), des Magen-Darm-Traktes (Stomatitis. Gingivostomatitis. Ösophagitis. Gastritis, Gastroenteritis, Durchfallerkrankungen), der Leber und des Gallensystems (Hepatitis, Cholangitis. hepato- zelluläres Karzinom), des lymphatischen Gewebes (Mononukleose. Lymphadenitis), des hä- matopoetischen Systems, der Geschlechtsorgane (Mumpsorchitis), der Haut (Warzen. Der- matitis. Herpes labialis. Fieberbläschen. Herpes Zoster. Gürtelrose), der Schleimhäute (Pa- pillome. Konjunktivapapillome. Hyperplasien, Dysplasien), des Herz-Blutgefäß-Systems (Arteriitis, Myokarditis. Endokarditis. Perikarditis), des Nieren-Hamweg-Systems. der Geschlechtsorgane (Anogenitale Läsionen. Warzen. Genitalwarzen, spitzen Kondylome. Dysplasien, Papillome. Zervixdysplasien. Condylomata acuminata, Epidermodysplasia verrucifor- mis), der Bewegungsorgane (Myositis. Myalgien), Behandlung der Maul- und Klauenseuche der Paarhufer, des Colorado-Zeckenfiebers, des Dengue-Syndroms, des hämorrhagisches Fie- bers. der Frühsommermeningoenzephalitis (FSME) und des Gelbfiebers.
Die beschriebenen Verbindungen, d.h. die phosphororganische Verbindungen nach Formel (I), und Ester und Amide derselben an der Phosphono- oder Phosphinogruppe sowie Salze derselben zeigen eine starke zytotoxische Wirksamkeit gegenüber ein- und mehrzelligen Pa- rasiten. insbesondere gegenüber den Erregern der Malaria und der Schlafkrankheit. Demgemäß sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten brauchbar, die durch Viren. Bakterien, Parasiten und Pilze bei Mensch und Tier verursacht werden. Die Verbindungen sind auch für den Einsatz zur Vorbeugung von Erkrankungen, die durch Viren, Bakterien, Parasiten und Pilze hervorgerufen werden, insbesondere als Malaria- prophylaxe und als Schlafkrankheitsprophylaxe geeignet.
Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen, hierzu gehören im allgemeinen pharmazeutisch verträgliche Salze, Amide. Ester, ein Salz eines solchen Esters, oder aber Verbindungen, die bei Applikation die erfindungsgemäßen Verbindungen als Stoffwechsel- produkte oder Abbauprodukte bereitstellen, auch "Prodrugs" genannt, können für die Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise analog zu bekannten antiinfektiös wirkenden Mitteln (gemischt mit einem nicht toxischen pharmazeutisch akzeptablen Träger) zubereitet werden. Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel in ihrer protonierten Form als Ammoniumsalz anorganischer oder organischer Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure. Fumarsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure. bilden.
Pharmazeutisch besonders geeignet sind auch die Salze, die durch geeignete Auswahl von X2 und X gebildet werden, wie Natriumsalz. Kaliumsalz, Calciumsalz, Ammoniumsalz, Etha- nolaminsalz, Triethylaminsalz. Dicyclohexylaminsalz und Salze einer Aminosäure wie Argi- ninsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz.
Die pharmazeutisch wirksamen Mittel können in Form von pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten zubereitet werden. Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten. Dragees. Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1. 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees. Kapseln, Pillen, Granulate. Suppositorien, Lösungen. Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmono- stearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebe- nen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C 14- Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben. Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke. Tragant. Cellulosederivate. Polyethylenglykole. Silikone, Bentonite. Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopro- pylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat. Benzylalkohol, Benzylbenzoat. Propylenglykol. 1.3- Butylenglykol, Dimethylformamid. Öle. insbesondere Baumwollsaatöl. Erdnußöl, Mais- keimöl. Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl. Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalko- hol. Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und bluti- sotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose. Alumimummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel. Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbesserte Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.
Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99.5 Gew.-%. vorzugsweise von etwa 0.5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Ferner können die phosphororganischen Verbindungen in den pharmazeutischen Mitteln in Kombination mit Sulfonamid, Sulfadoxin. Artemisinin, Atovaquon, Chinin, Chloroquin, Hy- droxychloroquin, Mefloquin, Halofantrin. Pyrimethamin, Armesin. Tetracycline. Doxycyclin, Proguanil. Metronidazol, Praziquantil. Niclosamid. Mebendazol, Pyrantel. Tiabendazol, Die- thylcarbazin. Piperazin. Pyrivinum. Metrifonat. Oxamniquin. Bithionol oder Suramin oder mehreren dieser Substanzen vorliegen.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, subkutan), intracisternal. intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder. Salbe. Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen. Körperhöhlen angewendet werden. Als geeignete Zubereitungen kommen Injektionslösungen. Lösungen und Suspensionen für die orale Therapie, Gele. Aufgußformulierungen. Emulsionen. Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologische und dermatologische Formulierungen. Silber- und andere Salze. Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen. Ferner können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retard- Tabletten, Premixe, Konzentrate. Granulate, Pellets, Tabletten. Boli, Kapseln, Aerosole,
Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werden. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoffketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0,05 bis etwa 600. vorzugsweise 0,5 bis 200 mg kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 200, insbesondere 1 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, in- nerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen bei Tieren zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden.
Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragend als Bakterizide. Fungizide und Herbizide bei Pflanzen eingesetzt werden. Insbesondere zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine gute herbizide Wirkung aus. Die Erfindung betrifft demzu- folge auch ein Verfahren zur Bekämpfung unerwünschten Pflanzentums in Nutzpflanzenkulturen, wobei deren Anbaufläche mit einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) oder eines ein solches Derivat enthaltenden Mittels behandelt wird.
Die Aktivität der Substanzen wird in einem Versuchssystem bestimmt. Dieses System beruht auf die Messung der Inhibition des Wachstums von Bakterien, Parasiten. Viren. Pilze oder Pflanzen in vitro. Hierzu werden zum Teil Versuchsverfahren verwendet, die dem Fachmann bekannt sind. Zum Beispiel wird zur Bestimmung der Antimalaria-Aktivität die Inhibition des Wachstums von Malaria-Parasiten in Blutkulturen bestimmt. Die Bestimmung der antibakteriellen Aktivität beruht auf Messung der Hemmung von Bakterienwachstum auf Nährböden und in Flüssigkulturen. Die Bestimmung der antiviralen Aktivität beruht auf Inhibition der Bildung von viralen Elementen in Zellkulturen. Die Bestimmung der fungiziden Aktivität beruht auf Inhibition des Wachstums von Pilzen auf Nährböden und in Flüssigkulturen. Einige der Mikroorganismen, die untersucht werden sollen, können nur in Tiermodellen untersucht werden. Hier werden die entsprechenden Modelle angewendet.
Substanzen, die eine Wirksamkeit in den In-vitro-Meßsystemen zeigen, werden in In-vivo- Modellen weiter untersucht. Die antiparasitäre, antivirale, fungizide oder antibakterielle Aktivität wird in den entsprechenden Tiermodelle weiter evaluiert. Das Screening nach herbizider Aktivität wird mittels Algensystemen und Messung der Isoprenemission von Pflanzen unter Standardbedingungen bestimmt.
Grundsätzlich weiß der Fachmann, welchen Syntheseweg er zur Herstellung der erfindungs- gemäßen Substanzen zu wählen hat. Im folgenden werden beispielhaft einige Synthesewege für Verbindungen der Erfindung angegeben.
Beispiel 1
N-Hydroxy-4-(diethylphosphono)-buttersäureamid (1 a 2,52 g (lOmmol) 4-Phosphonobuttersäuretriethylester werden in 20 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Eine Lösung von 11 mmol Hydroxylamin in wasserfreiem Methanol (filtriert aus 765 mg (11 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und 253 mg (11 mmol) Natrium in Methanol) wird bei 0°C dazugetropft. Die resultierende Mischung wird bei 0°C mit 10 mmol Natrium- methanolat (aus 230 mg (10 mmol) Natrium) in wasserfreiem Mathanol versetzt. Es wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wird die Mischung filtriert, der Filterrückstand mit wenig Wasser aufgenommen, mit HC1 bis zur schwach sauren Reaktion versetzt und über einen Zeitraum von drei Wochen stehengelassen. Man erhält N-Hydroxy-4- (diethyl-phosphono)-buttersäureamid (la) als farblose Kristalle und in mittlerer Ausbeute.
Beispiel 2
N-Hvdroxy-N-methyl-4-(diethylphosphono -buttersäureamid (2a) Bei Beispiel 1 entsprechender Vorgehensweise, wobei anstelle von Hydroxylamin N- Methylhydroxylamin eingesetzt wird, wird N-Hydroxy-N-methyl-4-(diethylphosphono)- buttersäureamid (2a) als farblose Kristalle und in mäßiger Ausbeute erhalten.
Beispiel 3
4-Phosphono-N-hvdroxybuttersäureamid (1 b)
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 1 ,20 g (5mmol) N-Hydroxy-4-(diethylphosphono)- buttersäureamid (la) in 50 ml trockenem Acetonitril tropft werden 3,06 g (20 mmol) Trime- thylbromsilan zugetropft. Es wird 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 20 ml Eiswasser aufgenommen. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt und zweimal mit je 20 ml Ether ausgeethert. Mit 2 M NaOH wird ein pH- Wert von 4,5 eingestellt. Anschließend wird das Wasser am Rotavapor bei maximal 50°C im Vakuum abgezogen. Der feste Rückstand wird aus Methanol/Essigester kristallisiert. Es wird 4-Phosphono-N-hydroxy- buttersäureamid (lb) in Form farbloser Mikrokristalle in geringer Ausbeute erhalten. Beispiel 4
N-Hydroxy-N-methyl-4-phosphono-buttersäureamid (2b)
Nach Beispiel 3 entsprechender Vorgehensweise wird ausgehend von N-Hydroxy-N-methyl- 4-(diethylphosphono)-buttersäureamid (2a) N-Hydroxy-N-methyl-4-phosphono- buttersäureamid_(2b) in Form farbloser Kristalle und in mittlerer Ausbeute erhalten.
Beispiel 5
4-(Diethylphosphono)-N-hvdroxyacetessigsäureamid (3a) (oder N-Hvdroxy-3-oxo-4- (diethylphosphonoVbuttersäureamid) 2,78 g (lOmmol) 4-Diethylphosphonomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxen-4-on (dargestellt nach Org. Synth. Coll. Vol. VIII, 192-196) werden in einem Druckgefäß vorgelegt. Eine Lösung von 11 mmol Hydroxylamin (filtriert aus 765 mg (11 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und 253 mg (11 mmol) Natrium in Methanol) in wasserfreiem Methanol wird bei 0°C dazuge- tropft. Die resultierende Mischung wird bei 0°C mit 10 mmol Natriummethanolat (aus 230 mg (10 mmol) Natrium) in wasserfreiem Methanol versetzt. Das Gefäß wird verschlossen, und die Mischung über einen Zeitraum von 2 Stunden auf 60-70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der entstandenen Niederschlag filtriert. Der Filterrückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, mit HC1 bis zur schwach sauren Reaktion versetzt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Es wird 4-(Diethylphosphono)-N-hydroxyacetessigsäureamid (3 a) in Form farbloser Kristalle und in mäßiger Ausbeute erhalten.
Beispiel 6
4-(Diethylphosphono -N-hvdroxy-N-methylacetessigsäureamid (4a) (oder N-Hvdroxy-N- methyl-3-oxo-4-(diethylphosphono)-buttersäureamid Nach Beispiel 5 entsprechender Vorgehensweise, wobei anstelle von Hydroxylamin N- Methylhydroxylamin eingesetzt wird, wird 4-(Diethylphosphono)-N-hydroxy-N- methylacetessigsäureamid (4a) als farblose Kristalle und in mäßiger Ausbeute erhalten.
Beispiel 7 N-Hvdroxy-4-phosphonoacetessigsäureamid (3b) (oder N-Hvdroxy-3-oxo-4-phosphono- buttersäureamid)
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 1,27 g (5 mmol) 4-(Diethylphosphono)-N-hydroxy- acetessigsäureamid (3a) in 50 ml trockenem Acetonitril wird 3,06 g (20 mmol) Trimethyl- bromsilan zugetropft. Es wird 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 20 ml Eiswasser aufgenommen. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt und zweimal mit je 20 ml Ether ausgeethert. Mit 2 M NaOH wird ein pH-Wert von 4,5 eingestellt. Anschließend wird das Wasser am Rotavapor bei maximal 50°C im Vakuum abgezogen. Der feste Rückstand wird aus Methanol/Essigester kristallisiert. Es wird N-Hydroxy-4-phospho- noacetessigsäureamid (3b) in Form eines farblosen Pulvers in guter Ausbeute erhalten.
Beispiel 8
N-Hvdroxy-N-methyl-4-phosphonoacetessigsäureamid (4b) oder (oder N-Hvdroxy-N- methyl-3-oxo-4-phosphono-buttersäureamid
Nach Beispiel 7 entsprechender Vorgehensweise wird ausgehend von 4-(Diethylphosphono)- N-hydroxy-N-methylacetessigsäureamid (4a) N-Hydroxy-N-methyl-4-phosphonoacetessig- säureamid (4b) in Form farbloser Kristalle und in mittlerer Ausbeute erhalten.
Im folgenden werden die Wirkungen verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen in Beispielen angegeben:
Es wurden die folgenden Substanzen untersucht: Substanz 1 : N-Hydroxy-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriumsalz Substanz 2 : N-Hydroxy-N-methyl-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriumsalz Substanz 3 : N-Hydroxy-N-phenyl-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriumsalz Substanz 4 : N-Hydroxy-4-(P-memyl-phosphinato)-buttersäureamid-mononatriumsalz Substanz 5 : N-Hydroxy-N-methyl-3-oxo-4-(P-methyl-phosphinato)-buttersäureamid- mononatriumsalz Substanz 6 : N-Hydroxy-3 -oxo-4-(P-methy l-phosphinato)-buttersäureamid-mononatriumsalz Substanz 7: N-Hydroxy-N-methyl-3-oxo-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriumsalz Substanz 8 : N-Hydroxy-3-oxo-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriumsalz Substanz 9: N-Hydroxy-4-diphenylphosphono-buttersäureamid Substanz 10: N-Hydroxy-N-phenyl-4-diphenylphosphono-buttersäureamid Substanz 11 : N-Hydroxy-N-benzyl-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriumsalz Substanz 12: N-Hydroxy-N-benzyl-3-oxo-4-dimethylphosphonobuttersäureamid
Experimente zeigen, daß die Wirkung der Verbindungen bei Bakterien. Parasiten, Pilzen und Pflanzen auf einer Inhibierung des l-Desoxy-D-xylulose-5-phosphat-(DOXP)-Stoffwechsel- weges beruht, der in diesen Organismen, nicht jedoch für den Menschen nachgewiesen wer- den konnte. Das folgende Beispiel zeigt demzufolge die Wirkung der erfindungs gemäßen Verbindungen auf die DOXP-Reductoisomerase.
Beispiel 9
Inhibition des Enzyms DOXP-Reductoisomerase aus Escherichia coli und Helicobacter pylori Die DOXP-Reductoisomerase von Escherichia coli wurde als rekombinantes Protein in E.coli exprimiert. Die Aktivität der DOXP-Reductoisomerase wurde in einem Ansatz, der 100 mM Tris-HCl (pH=7,5), 1 mM MnCl2 0,3 mM NADPH und 1 mM DOXP enthielt, bestimmt. Dabei wurde die Oxidation in einem Spektrophotometer bei 365 nm gemessen. Zur Durchführung der Inhibitionsstudien wurde die Aktivität der DOXP-Reductoisomerase in Gegenwart der Verbindungen 1 und 2 in verschiedenen Konzentrationen zwischen 0,1 nmol l"1 und 100 μmol l"1 gemessen. Aus den Meßwerten wurde die Konzentration bestimmt, bei der das Enzym halbmaximal inhibiert wird (IC50). Gleichermaßen wurde bei der Bestimmung der Wirkung der DOXP-Reductoisomerase von Helicobacter pylori vorgegangen. Die Ergebnisse, d.h. die IC50-Werte, sind in der Tabelle I aufgeführt.
Tabelle I
Beispiel 10
Inhibition des Wachstums der Bakterienspecies Pseudomonas aeruginosa und Escherichia coli Antibakterielle Wirkung der oben angegebenen Verbindungen
In 5 Kulturröhrchen wurde eine Verdünnungsserie mit den Konzentrationen 32. 16, 8, 4, 2, 1 und 0 mg 1"' der einzelnen Verbindungen 1 bis 8 und 11 und 12 in LB-Medium in einem Vo- lumen von 0.5 ml vorgelegt. Die Röhrchen wurden mit je 10 μl aus der Übernachtkultur von E. coli Kl 2 inokuliert und über Nacht bei 37°C geschüttelt. Das Wachstum der Bakterien wurde durch Trübung des Mediums beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt.
Die antibakterielle Wirksamkeit von P. aeruginosa wurde gleichermaßen bestimmt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle II aufgeführt.
Tabelle II
Beispiel 11
Inhibition des Wachstums von Plasmodium falciparum (Erreger der Malaria tropica Die Antimalaria- Wirksamkeit der Substanzen 1 bis 12 wurde an in-vitro-Kulturen des Malaria-Erregers Plasmodium falciparum bestimmt. Die Vertiefungen einer 96-well- Mikrotiter- platte wurden mit je 200 μl einer asynchronen Plasmodium falciparum-Kultur bei 0,4 % Para- sitämie und 2 % Hämatokrit beschickt. Dann wurde eine serielle Verdünnungsreihe der Verbindungen in Dreierschritten zwischen Konzentrationen von 100 μmol l"1 und 0,14 nmol l"1 hergestellt. Die Platten wurden bei 37°C, 3 % CO2 und 5 % 02 über einen Zeitraum von 48 Stunden inkubiert. Dann wurden zu jedem well 30 μl Medium supplementiert mit 27 μCi ml"1 [3H]-Hypoxanthin zugefügt. Nach 24-stündiger Inkubation wurden die Parasiten durch Filtration auf Glasfaserfilter geerntet und die incorporierte Radioaktivität gemessen. Die Inhibition des Parasitenwachstums wurde als prozentuale Inhibition der Tritiumincorporation gemessen. Die Inhibition des Parasitenwachstums wurde als prozentuale Inhibition der Tritiumincorporation bezogen auf einen Vergleich ohne Substanz ausgedrückt. Durch Extrapolation der Werte wurde die halbmaximale inhibitorische Konzentration (IC50) der Substanz bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III aufgeführt.
Tabelle III
Beispiel 12
Herbizide Wirksamkeit des Mononatriumsalzes von 4-Phosphono-N-hydroxybuttersäure- amid
Die herbizide Wirkung wird mit 4-Phosphono-N-hydroxybuttersäure-amidmononatriumsalz als Wirkstoff nach dem dem Fachmann bekannten Verfahren getestet:
In den Tabellen wird die Inhibition des Wachstums der untersuchten Pflanzen in Prozent angegeben. Die Schadbilder bedeuten:
C: Chlorosen - Bei den dikotylen Pflanzen Aufhellung der Folgeblätter (Chlorophyllabbau = Weißfärbung der Blätter, wodurch das Wachstum insgesamt gehemmt wird). Bei monokotylen Pflanzen ist das Schadbild nicht ganz so auffällig wie bei den dikotylen Pflanzen. Die Aufhellungen liegen meist nur an den Sproßspitzen vor. I: allgemeine Weißfärbung der Blätter.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen IV bis VI aufgeführt. Tabelle IV
HYDRO-Vorauflauf Testsubstanz: 4000 /ha
Tabelle V
ERDE Vorauflauf Testsubstanz: 2000 /ha
Tabelle VI
ERDE Nachauflauf Testsubstanz: 2000 g/ha
Vergleichbare Ergebnisse wurden für die folgenden Verbindungen erhalten: N-Hydroxy-3 -oxo-4-phosphonobuttersäureamid. N-Hydroxy-N-methy 1-3 -oxo-4- phosphonobuttersäureamid. N-Hydroxy-4-oxo-4-(P-methyl-phosphonato)-buttersäureamid, N-Hydroxy-4-ethylphosphonobuttersäureamid
Beispiel 13
Herbizide Wirksamkeit des Mononatriumsalzes von 4-Phosphono-N-hydroxy-N- methylbuttersäureamid
Die herbizide Wirksamkeit wird wie in Beispiel 12, jedoch mit N-4-Phosphono-N-hydroxy-
N-methylbuttersäureamid-mononatriumsalz als Wirkstoff untersucht. Die Ergebnisse sind in den Tabellen VII bis IX aufgeführt.
Tabelle VII
HYDRO-Vorauflauf
Aufwandmenge an Testsubstanz: 4000 g/ha
- JJ - Tabelle VIII
ERDE Vorauflauf
Aufwandmen e an Testsubstanz: 2000 /ha
Tabelle IX
ERDE Nachauflauf
Aufwandmen e an Testsubstanz: 2000 g/ha

Claims

Patentansprüche
1. Phosphororganische Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Rx 0 0
\ II ιι
N-C-A-P-R? ( I )
/ I
HO R3 in der A für Propylen. 2-Oxopropylen oder 3-Oxopropylen steht. in der R- aus der Gruppe ausgewählt ist. die aus Wasserstoff, substituiertem und unsub- stituiertem Alkyl. substituiertem und unsubstituiertem Hydroxvalkvl. substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl. substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl. substituiertem und unsubstituiertem Acyl. substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl. substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest. Halogen und OX- besteht, wobei Xi aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl. substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, sub- stituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht und
R und R3 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl. substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl. substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl. substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl. substituiertem und unsubstiüiiertem heterocyclischem Rest. Halogen, OX2 oder OX besteht. wobei X2 oder X3 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxylalkyl. substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl. substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem
Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ri aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffrest, einem Methylrest, einem Ethylrest und einem Phenylrest besteht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R gleich oder verschieden und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Methylrest, einem Ethylrest, OX2 und OX3 besteht.
4. Verbindungen nach Anspruch 2. dadurch gekennzeichnet, daß X2 und X3 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Natrium, einem Methylrest, einem Ethylrest und einem Phenylrest besteht.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N-Hydroxy-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriumsalz, N-Hydroxy-N-methyl-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriumsalz,
N-Hydroxy-N-phenyl-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriumsalz, N-Hydroxy-N-(2-hydroxyethyl)-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriumsalz, N-(l-Carboxypropyl)-N-hydroxy-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriumsalz, N-Hydroxy-N-(4-imidazolyl)-4-phosphonobuttersäure-amidmononatriumsalz, N-Ethyl-N-hydroxy-4-ethylphosphonobutter-säureamidmononatriumsalz,
N-Benzyl-N-hydroxy-4-ethylphosphonobuttersäure-amidmononatriumsalz, N-Allyl-N-hydroxy-4-ethylphosphono-buttersäureamid-mononatriumsalz, N-Hydroxy-N-(3-(3-phenylpropionyl)-4-ethylphosphonobutter-säureamid- mononatriumsalz, N-(4-Fluorbenzyl)-N-hydroxy-4-ethylphosphono-buttersäureamidmono-natriumsalz,
N-Hydroxy-N-rt-propyl-4-diethylphosphonobutter-säureamid, N-Hydroxy-N-ortho-tolyl-4-diethyl-phosphonobuttersäureamid, N-But-3-inyl-N-hydroxy-4-diethylphosphonobutter-säureamid, N-(l-Carboxy-2-methyl-propyl)-N-hydroxy-4-diethylphosphono-buttersäureamid, N-Hydroxy-N-(2-(4-hydroxy-indol-3-yl)-ethyl)-4-diethyl-phosphonobuttersäureamid,
N-Hydroxy-N-isopropyl-4-dimemyl-phosphinoxido-buttersäureamid, N- Metα-Ethylbenzyl-N-hydroxy-4-dimethyl-phosphinoxido-buttersäureamid, N-Cyclohex-2-enyl-N-hydroxy-4-dimethyl-phosphinoxido-buttersäureamid, N-(l-Carboxy-2-methyl-butyl)-N-hydroxy-4-dimethylphosphinoxido-buttersäureamid, N-Carbamoyl-N-hydroxy-4-dimethylphosphinoxido-buttersäureamid,
N-«-Butyl-N-hydroxy-4-(P-methyl-phosphinato)-buttersäureamid, N-Hyciroxy-N-(pαrα-isopropylbenzyl)-4-(P-methyl-phosphinato)-buttersäureamid, N-Hydroxy-N-(4,4,4-trifluorbutyl)-4-(P-memyl-phosphinato)-buttersäureamid, N-Carboxymethyl-N-hydroxy-4-(P-methyl-phosphinato)-buttersäureamid, N-Ethoxycarbonyl-N-hydroxy-4-(P-methyl-phosphinato)-buttersäureamid,
N-Isobutyl-N-hydroxy-4-oxo-4-phosphono-buttersäureamidmono-natriumsalz.
N-ortbo-Chlorphenyl-N-hydroxy-4-oxo-4-phosphono-buttersäureamidmono- natriumsalz, N-Cyclohexyl-N-hydroxy-4-oxo-4-phosphono-buttersäureamidmono-natriumsalz,
N-(l-Carboxyethyl)-N-hydroxy-4-oxo-4-phosphonobuttersäureamidmononatriumsalz.
N-Hydroxy-N-(2-(N-hydroxy-carbamoyl)-ethyl)-4-oxo-4-phosphono-buttersäure- amidmono-natriumsalz.
N-tert.-Butyl-N-hydroxy-4-ethylphosphono-4-oxo-buttersäureamid-mononatriumsalz. N-pαrα-Nitrophenyl-N-hydroxy-4-ethyl-phosphono-4-oxo-buttersäureamid- mononatriumsalz,
N-(4-Oxocyclohexyl)-N-hydroxy-4-ethyl-phosphono-4-oxo-buttersäureamid- mononatriumsalz,
N-( 1 -Carboxy- 1 -methyl-ethyl)-N-hydroxy-4-ethyl-phosphono-4-oxo-buttersäureamid- mononatriumsalz,
N-(3-Chlor-2,2-dimethyl-propyl)-N-hydroxy-4-ethylphosphono-4-oxo-buttersäureamid- mononatriumsalz,
N-Hydroxy-N-n-pentyl-4-diethyl-phosphono-4-oxo-buttersäureamid,
N-Hydroxy-N-(3-acetyl-4-methoxy-phenyl)-4-diethyl-phosphono-4-oxo-buttersäure- amid,
N-Hydroxy-N-(3-methylcyclohexyl)-4-diethylphosphono-4-oxo-buttersäureamid,
N-(5-Amino-l-carboxy-pentyl)-N-hydroxy-4-diethyl-phosphono-4-oxo-buttersäure- amid.
N-Hydroxy-N-(3-(N-morpholino)propyl)-4-diethyl-phosphono-4-oxo-buttersäureamid. N-Hydroxy-N-isobutyl-4-dimethyl-phosphono-4-oxo-buttersäureamid,
N-betα-Naphthyl-N-hydroxy-4-dimethyl-phosphinoxido-4-oxo-buttersäureamid.
N-(4-Hydroxymethyl-2-phenyl- 1 ,3 -dioxan-4-yl)-N-hydroxy-4-dimethyl-phosphinoxido-
4-oxo-buttersäureamid,
N-(l-Carboxy-3-methyl-butyl)-N-hydroxy-4-dimethyl-phosphinoxido-4-oxo- buttersäureamid,
N-(2-Furyl)-N-hydroxy-4-dimethylphosphinoxido-4-oxo-buttersäureamid,
N-(3-Methyl-pentyl)-N-hydroxy-4-(P-methyl-phosphinato)-4-oxo-buttersäureamid,
N-Hydroxy-N-(/7Jetα-pyridyl)-4-(P-methyl-phosphinato)-4-oxo-buttersäureamid,
N-Hydroxy-N-(l-cyano-cyclohexyl)-4-(P-methyl-phosphinato)-4-oxo-buttersäureamid. N-( 1 -Carboxy-pentyl)-N-hydroxy-4-(P-methyl-phosphinato)-4-oxo-buttersäureamid,
N-(N-Phenyl-carbamoyl)-N-hydroxy-4-(P-methyl-phosphinato)-4-oxo-buttersäureamid,
N-Hydroxy-N-«-octyl-3-oxo-4-phosphonobuttersäureamidmononatriumsalz,
N-Hydroxy-N-(2-indolyl)-3-oxo-4-phosphonobuttersäureamidmononatriumsalz,
N-Hydroxy-N-dec-9-enyl-3-oxo-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriumsalz, N-(l -Carboxy-3-methylthio-propyl)-N-hydroxy-3-oxo-4-phosphonobuttersäure- amidmononatriumsalz,
N-Hydroxy-N-(2,2,2-trichlorethyl)-3-oxo-4-phosphono-buttersäureamidmono- natriumsalz, N-Decyl-N-hydroxy-3-oxo-4-ethylphosphono-buttersäureamid-mononatriumsalz,
N-(2-Fluorenyl)-N-hydroxy-3-oxo-4-ethylphosphono-buttersäureamid- mononatriumsalz,
N-( 1 -Adamantyl)-N-hydroxy-3-oxo-4-ethyl-phosphono-buttersäure- amidmononatriumsalz, N-(l ,4-Dioxan-2-yl)-N-hydroxy-3-oxo-4-ethylphosphonobutter-säureamidmono- natriumsalz,
N-(N-(2,4-Dimethyl-phenyl)-carbamoyl)-N-hydroxy-3-oxo-4-ethylphosphono- buttersäureamid-mononatriumsalz.
N-(3-Methyl-hex-2-yl)-N-hydroxy-3-oxo-4-diethylphosphono-buttersäureamid, N-/Meto-Tolyl-N-hydroxy-3-oxo-4-diethylphosphono-buttersäureamid,
N-(3-Acetylaminopropyl)-N-hydroxy-3-oxo-4-diethylphosphono-buttersäureamid,
N-(2-Pyrrolidon-4-yl)-N-hydroxy-3-oxo-4-diethylphosphono-buttersäureamid,
N-(2-(Methylsulfoxido)-ethyl)-N-hydroxy-3-oxo-4-diethylphosphono-buttersäureamid,
N-Dodecyl-N-hydroxy-3-oxo-4-dimethylphosphinoxido-buttersäureamid, N- 7 rα-Hydroxyphenyl-N-hydroxy-3-oxo-4-dimethylphosphinoxido-buttersäureamid.
N-(2-Propionylethyl)-N-hydroxy-3-oxo-4-dimethylphosphinoxido-buttersäureamid.
N-(l-Carboxy-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-ethyl)-N-hydroxy-3-oxo-4-dimethyl-phos- phinoxido-buttersäureamid.
N-(3-Phosphonopropyl)-N-hydroxy-3-oxo-4-dimethylphosphinoxido-buttersäure- amidmononatriumsalz,
N-(3-Ethyl-4-methyl-pentyl)-N-hydroxy-3-oxo-4-(P-methyl-phosphinato)-buttersäure- amid,
N-(3-Hydroxy-3-phenyl-propyl)-N-hydroxy-3-oxo-4-(P-methyl-phosphinato)- buttersäureamid, N-(2-(2-Methoxy-ethoxy)-ethyl)-N-hydroxy-3-oxo-4-(P-methyl-phosphinato)- buttersäureamid,
N-(4-Imidazolyl-methyl)-N-hydroxy-3-oxo-4-(P-methyl-phosphinato)-buttersäureamid.
N-(2-(7-(2-(N,N-Diethylamino)-ethoxy)-fluoren-9-on-2-yloxy)-ethyl)-N-hydroxy-3- oxo-4-(P-methyl-phosphinato)-buttersäureamid, N-Hydroxy-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriumsalz,
N-Hydroxy-4-(P-methyl-phosphinato)-buttersäureamid-mononatriumsalz,
N-Hydroxy-N-methyl-3-oxo-4-(P-methyl-phosphinato)-buttersäureamidmono- natriumsalz,
N-Hydroxy-3-oxo-4-(P-methyl-phosphinato)-buttersäureamid-mononatriumsalz, N-Hydroxy-N-methyl-3-oxo-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriumsalz,
N-Hydroxy-3-oxo-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriumsalz,
N-Hydroxy-4-diphenylphosphono-buttersäureamid,
N-Hydroxy-N-phenyl-4-diphenylphosphono-buttersäureamid, N-Hydroxy-N-benzyl-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriumsalz,
N-Hydroxy-N-benzyl-3-oxo-4-dimethylphosphonobuttersäureamid,
N-Hydroxy-4-(diethylphosphono)-buttersäureamid,
N-Hydroxy-N-methyl-4-(diethylphosphono)-buttersäureamid,
N-Hydroxy-4-phosphono-N-hydroxybuttersäureamid, N-Hydroxy-N-methyl-4-phosphono-buttersäureamid,
N-Hydroxy-3-oxo-4-(diethylphosphono)-buttersäureamid),
N-Hydroxy-N-methyl-3-oxo-4-(diethylphosphono)-buttersäureamid.
N-Hydroxy-3-oxo-4-phosphono-buttersäureamid),
N-Hydroxy-N-methyl-3-oxo-4-phosphono-buttersäureamid), N-Hydroxy-3 -oxo-4-phosphonobuttersäureamid,
N-Hydroxy-N-methyl-3-oxo-4-phosphonobuttersäureamid,
N-Hydroxy-4-oxo-4-(P-methyl-phosphonato)-buttersäureamid,
N-Hydroxy-4-ethylphosphonobuttersäureamid besteht.
6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N-Hydroxy-4-phosphono- buttersäureamid-mononatriumsalz und N-Hydroxy-N-methyl-4-phosphono- buttersäureamidmononatriumsalz besteht.
7. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an zumindest einer phosphororganischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
8. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch mindestens einen weiteren pharmazeutischen Wirkstoff.
9. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 7 oder 8, gekennzeichnet durch einen oder mehrere Bestandteile der Gruppe, die aus Sulfonamid, Sulfadoxin, Artemisi- nin, Atovaquon, Chinin, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Mefloquin, Halofantrin, Py- rimethamin, Armesin, Tetracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarbazin, Piperazin, Pyri- vinum, Metrifonat, Oxamniquin. Bithionol und Suramin besteht.
10. Verwendung von phosphororganischen Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung von infektiösen Prozessen bei Mensch und Tier, die durch Viren, Bakterien, Pilze oder Parasiten hervorgerufen werden und als Fungizid, Bakterizid oder Herbizid bei Pflanzen.
11. Verwendung nach Anspruch 10 zur Behandlung von Infektionen, verursacht durch Bakterien, Viren, Pilze oder ein- oder mehrzellige Parasiten.
12. Verwendung nach Anspruch 10 zur Behandlung von Infektionen, die durch Bakterien hervorgerufen werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Bakterien der Familie Propionibacteriaceae. insbesondere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacterium acnes, Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gattung Actinomyces. Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis, Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten
Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avium, Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachomatis und Chlamydia psittaci, Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria monocytogenes, Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae, Bakterien der Gattung Clostridium, Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri, Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycopiasma pneumoniae, Bakterien der Gattung Brucella, Bakterien der Gattung Bordetella, Bakterien der Familie Neiseriaceae, insbesondere der Gat- tungen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis, Bakterien der Familie Vibrionaceae, insbesondere der Gattungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacterium, insbesondere die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonicidas, Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fetus, Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art
Helicobacter pylori, Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospiraceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia burgdorferi, Bakterien der Gattung Actinobacillus, Bakterien der Familie Legionella- ceae, der Gattimg Legionella, Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Barto- nellaceae, Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus, Bakterien der Gattung
Dermatophilus, Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, insbesondere der Gattungen Pseudomonas und Xanthomonas, Bakterien der Familie Enterobacteriaceae, insbesondere der Gattungen Escherichia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia und Shigella, Bakterien der Familie Pasteurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophi- lus. Bakterien der Familie Micrococcaceae. insbesondere der Gattungen Micrococcus und Staphylococcus. Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gattungen Streptococcus und Enterococcus und Bakterien der Familie Bacillaceae. insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium besteht, und bei der Helicobacter- Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.
13. Verwendung nach Anspruch 10 zur Behandlung von Infektionen, die durch Viren hervorgerufen werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Viren der Gattung Par- voviridae. insbesondere Parvoviren, Dependoviren, Densoviren, Viren der Gattung Adenoviridae, insbesondere Adenoviren, Mastadenoviren, Aviadenoviren, Viren der
Gattung Papovaviridae, insbesondere Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (sogenannte Warzenviren), Polyomaviren, insbesondere JC-Virus, BK-Virus, und Miopapo- vaviren, Viren der Gattung Herpesviridae. insbesondere Herpes-Simplex- Viren, der Va- rizellen/Zoster-Viren, menschlicher Zytomegalievirus, Epstein-Barr-Viren, humanes Herpesvirus 6, humanes Herpesvirus 7, humanes Herpesvirus 8, Viren der-Gattung
Poxviridae, insbesondere Pockenviren, Orthopox- Parapox-, Molluscum-Contagiosum- Virus, Aviviren, Capriviren, Leporipoxviren, primär hepatotropen Viren, insbesondere Hepatitisviren, wie Hepatitis-A-Viren, Hepatitis-B-Viren, Hepatitis-C-Viren, Hepatitis- D-Niren, Hepatitis-E-Viren. Hepatitis-F- Viren, Hepatits-G- Viren, Hepadnaviren, insbe- sondere sämtliche Hepatitisviren, wie Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-D-Viren, Viren der
Gattung Picornaviridae, insbeondere Picornaviren, alle Enteroviren, alle Polioviren, alle Coxsackieviren, alle Echoviren, alle Rhinoviren, Hepatitis-A- Virus, Aphthoviren, Viren der Gattung Calciviridae, insbesondere Hepatitis-E-Viren, Viren der Gattung Reoviri- dae, insbesondere Reoviren. Orbiviren, Rotaviren, Viren der Gattung Togaviridae, ins- besondere Togaviren, Alphaviren, Rubiviren, Pestiviren, Rubellavirus, Viren der Gattung Flaviviridae, insbesondere Flaviviren. FSME-Virus, Hepatitis-C-Virus, Viren der Gattung Orthomyxoviridae. insbesondere Influenzaviren, Viren der Gattung Paramyxo- viridae, insbesondere Paramyxoviren, Morbillivirus, Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsvirus, Viren der Gattung Rhabdoviridae, insbesondere Rhabdoviren, Rabiesvi- rus, Lyssavirus, viskuläres Stomatitisvirus, Viren der Gattung Coronaviridae, insbesondere Coronaviren, Viren der Gattung Bunyaviridae, insbesondere Bunyaviren, Νairovi- rus. Phlebovirus, Uukuvirus, Hantavirus, Viren der Gattung Arenaviridae, insbesondere Arenaviren, lymphozytäres Choriomeningitis-Virus, Viren der Gattung Retroviridae, insbesondere Retroviren, alle HTL-Viren, humanes T-cell Leukämie- Virus, Oncornavi- ren, Spumaviren, Lentiviren, alle HI- Viren, Viren der Gattung Filoviridae, insbesondere
Marburg- und Ebolavirus, Slow-Viren, Prionen, Onkoviren und Leukämie-Viren besteht.
14. Verwendung nach Anspruch 10 zur Vorbeugung und Behandlung von Infektionen ver- ursacht durch einzellige Parasiten, nämlich Erreger der Malaria, der Schlafkrankheit, der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis. der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose. der Sarko- zystose. der Akantha-möbose. der Naeglerose. der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose.
15. Verfahren zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von infektiösen Erkrankungen, hervorgerufen von Bakterien. Pilzen oder Parasiten, bei dem eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 einem an einer durch Bakterien, Pilze oder Parasiten hervorgerufenen Infektion erkrankten Patienten verabreicht wird.
16. Verfahren zur Bekämpfung von unerwünschtem Pflanzenwachstum, dadurch gekennzeichnet, daß man Nutzpflanzen oder deren Anbaufläche mit einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines ein solches Derivat enthaltenden Mittels behandelt.
EP00909201A 2000-02-18 2000-02-18 Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung Withdrawn EP1255762A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2000/001313 WO2001060829A1 (de) 2000-02-18 2000-02-18 Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1255762A1 true EP1255762A1 (de) 2002-11-13

Family

ID=8163836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP00909201A Withdrawn EP1255762A1 (de) 2000-02-18 2000-02-18 Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1255762A1 (de)
JP (1) JP2004508283A (de)
AU (1) AU2000231564A1 (de)
CA (1) CA2399947A1 (de)
WO (1) WO2001060829A1 (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002078714A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Jomaa Pharmaka Gmbh Magensaftresistente formulierungen zur applikation von antiinfektiös wirkenden verbindungen, die den 2-c-methylerythrose-4-stoffwechselweg hemmen, sowie ihren salzen und estern
DE10337761A1 (de) * 2003-08-14 2005-03-17 Bioagency Ag Phosphororganische 4-Iminohydantoinderivate
CA2546210A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-02 Vecta Ltd. Methods and compositions for the treatment of helicobacter pylori-associated diseases using endoperoxide bridge-containing compounds
AU2007100477B4 (en) * 2007-06-05 2007-07-05 Jurox Pty Ltd Parasiticide Composition
ES2970434T3 (es) 2014-09-12 2024-05-28 Union Therapeutics As Uso antibacteriano de salicilanilidas halogenadas
GB201509326D0 (en) 2015-05-29 2015-07-15 Antibio Tx Aps Novel use
US11419834B2 (en) 2019-02-25 2022-08-23 Rhode Island Hospital Methods for treating diseases or infections caused by or associated with H. pylori using a halogenated salicylanilide

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1580899A (en) * 1976-07-27 1980-12-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydroxyaminohydrocarbonphosphonic acid derivatives and production and use thereof
JPS61106504A (ja) * 1984-10-30 1986-05-24 Teijin Ltd 除草剤
US6680308B1 (en) * 1998-04-14 2004-01-20 Jomaa Hassan Use of organophosphorus compounds for the therapeutic and prophylactic treatment of infections
CA2336143A1 (en) * 1998-07-15 2000-01-27 Hassan Jomaa Aminoalkylphosphonic acid derivatives and their use in treating infections

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0160829A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001060829A1 (de) 2001-08-23
CA2399947A1 (en) 2001-08-23
JP2004508283A (ja) 2004-03-18
AU2000231564A1 (en) 2001-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1071409B1 (de) Verwendung von phosphororganischen verbindungen zur therapeutischen und prophylaktischen behandlung von infektionen
WO2000004031A1 (de) Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung
WO2000066094A2 (de) Verwendung von verbindungen mit einem stickstoff-sauerstoff-heterocyclus als antiinfektiöse mittel
EP1133500B1 (de) Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung
DE19903398A1 (de) Verwendung von Thiadiazolderivaten zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Infektionen
EP1140952B1 (de) Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung
WO2001060829A1 (de) Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung
DE19843383A1 (de) Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung
EP1115388A1 (de) Verwendung von phosphororganischen verbindungen zur herstellung von arzneimitteln zur therapeutischen und prophylaktischen behandlung von infektionen oder als fungizid, bakterizid oder herbizid bei pflanzen
WO2000044358A2 (de) Verwendung von phosphororganischen verbindungen zur prophylaktischen und therapeutischen behandlung von infektionen
WO2000017212A1 (de) Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung
EP1272198A1 (de) Verwendung von phosophororganischen verbindungen zur herstellung eines medikaments zur behandlung von infektionen
WO2001093872A1 (de) Verwendung von phosphororganischen hydroxamsäurederivaten zur herstellung von arzneimitteln
DE19859668A1 (de) Verwendung von Bisphosphonaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von infektiösen Prozessen
DE19843360A1 (de) Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung
DE19843334A1 (de) Schwefelorganische Verbindungen und ihre Verwendung
DE19831639C1 (de) Phosphororganische Verbindungen und ihre Verwendung
WO2000003699A2 (de) Arzneimittel mit einem gehalt an phosphonsäurederivaten als wirkstoff und ihre verwendung
DE19825585A1 (de) Verwendung von Aminohydrocarbylphosphonsäurederivaten zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen, die durch Parasiten, Pilze oder Viren hervorgerufen werden
DE19903666A1 (de) Arzneimittel mit einem Gehalt an 3-Isoxazolidinonen und Hydroxylaminsäuren als Wirkstoff und ihre Verwendung
WO2005048715A2 (de) Phosphororganische verbindungen und deren verwendung
WO1999066875A2 (de) Kombinationspräparat von antiinfektiös wirkenden verbindungen, die den 2-c-methylerythrose-4-stoffwechselweg hemmen, und hemmern des fettstoffwechsels

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20020829

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

AX Request for extension of the european patent

Free format text: AL;LT;LV;MK;RO;SI

17Q First examination report despatched

Effective date: 20030403

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BIOAGENCY AG

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20040311