ES2970434T3 - Uso antibacteriano de salicilanilidas halogenadas - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a una salicilanilida halogenada seleccionada entre closantel, rafoxanida, oxiclozanida y niclosamida y derivados de las mismas que incluyen sales, hidratos, ésteres y similares para uso en el tratamiento tópico o prevención de infecciones causadas por bacterias Gram-positivas tales como Staphylococcus, en particular. Staphylococcus aureus y Streptococcus, en particular Streptococcus pyogenes. Las bacterias Gram positivas tratadas con salicilanilidas halogenadas exhiben una frecuencia muy baja de aparición de mutantes resistentes en comparación con los antibióticos tópicos comúnmente utilizados. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Uso antibacteriano de salicilanilidas halogenadas
Campo de la invención
La invención se refiere a las salicilanilida halogenada niclosamida y derivados de la misma incluyendo sales, hidratos, esteres para uso en el tratamiento tópico o prevención de afecciones causadas por bacterias Gram positivas tales como Staphylococcus, en particular Staphylococcus aureus y Streptococcus, en particular Streptococcus pyogenes. Las salicilanilidas halogenadas tienen una frecuencia de aparición de mutantes resistentes sorprendentemente baja en dichas cepas en comparación con antibióticos tópicos utilizados comúnmente. También se proporcionan formulaciones tópicas que comprenden una salicilanilida halogenada.
Antecedentes de la invención
Hoy en día, existen muchas clases diferentes de antibióticos disponibles para los médicos. Sin embargo, muchas de las bacterias que van a tratar estos antibióticos que se diseñan rápidamente desarrollan resistencia a los fármacos en todas las clases. Desafortunadamente, las grandes compañías farmacéuticas han limitado su investigación para encontrar nuevos antibióticos. Diversas bacterias se han vuelto particularmente prominentes en los últimos años y han atraído la atención de los medios, particularmente el Staphylococcus aureus resistente a meticilina ('MRSA') y Streptococcus pyogenes. Las infecciones por MRSA sobre la piel y vías respiratorias son comunes en entornos hospitalarios y la resistencia de amplio espectro de las bacterias a casi todas las clases de antibióticos (por ejemplo, meticilina, ácido fusídico y mupirocina) las hace particularmente difíciles de combatir. Las infecciones por MRSA en pacientes que no han estado recientemente en el hospital (las llamadas infecciones por MRSA adquiridas en la comunidad) son cada vez más frecuentes.
El problema de la resistencia a los antibióticos es un problema creciente, pero aún no ha surgido una solución verdaderamente integral al problema. Un problema importante en la batalla contra la resistencia a los antibióticos es la falta de nuevos antibióticos para reemplazar a aquellos que ya no tratan efectivamente a los organismos debido al desarrollo de resistencia. Se necesitan urgentemente nuevos tratamientos para abordar este problema de resistencia a los fármacos.
El ácido fusídico es un antibiótico derivado de Fusidium coccineum que se ha utilizado durante más de 35 años para tratar infecciones por Staphylococcus aureus. En particular, el ácido fusídico se prescribe para infecciones de la piel provocadas por Staphylococcus aureus. Dichas infecciones incluyen impétigo, queilitis angular (una infección alrededor de la boca) y dermatitis infectada. Este funciona al detener el crecimiento de las bacterias que provocan la infección.
La resistencia al ácido fusídico en S. aureus se puede seleccionar fácilmente mediante exposición in vitro al antibiótico, lo que lleva a la recomendación de que para la terapia sistémica, solo se debe administrar el ácido fusídico en combinación con otro agente. Más controvertido es el uso de ácido fusídico tópico en el tratamiento de infecciones cutáneas y de tejidos blandos.
El aumento de la resistencia al ácido fusídico en Staphylococcus aureus podría ser importante por tres razones. En primer lugar, podría significar que el ácido fusídico sistémico ya no se puede utilizar en situaciones donde está clínicamente indicado. En segundo lugar, puede ocurrir un fracaso del tratamiento tópico, especialmente en entornos de atención primaria donde el tratamiento suele ser a menudo empírico. En tercer lugar, la resistencia al ácido fusídico podría estar vinculada a otras resistencias a antibióticos, favoreciendo de esta manera la propagación de Staphylococcus aureus resistente a múltiples antibióticos, como el MRSA (S. aureus resistente a la meticilina).
La mupirocina es un antibiótico tópico utilizado para tratar infecciones cutáneas superficiales y para controlar la diseminación del Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). Se observó resistencia a mupirocina poco después de que estuvo disponible. La prevalencia de la resistencia a la mupirocina entre los aislados de MRSA se ha descrito principalmente en pacientes adultos y ancianos hospitalizados con amplia variabilidad, que varía desde 0 hasta 65% de los aislados. Se ha mostrado que las tasas de resistencia se correlacionan con un mayor uso en entornos de pacientes hospitalizados cerrados. Ahora se recomiendan recetas de mupirocina muy restrictivas para tratamiento local.
El impétigo es una infección bacteriana altamente contagiosa de las capas superficiales de la epidermis. El impétigo es una de las enfermedades cutáneas más comunes entre los niños, que representa aproximadamente el 10% de las enfermedades de la piel tratadas en clínicas pediátricas de EE. UU. Las bacterias que normalmente se consideran responsables son Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes, y a menudo una combinación de ambas. El impétigo generalmente se transmite por contacto directo, pero los fómites también cumplen una función importante. Con mayor frecuencia se está encontrando el Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) como una bacteria que provoca el impétigo. El impétigo tiene tres variedades clínicas comunes: impétigo contagioso (impétigo común), impétigo ampolloso y ectima. Sin embargo, las características de los tres tipos de impétigo, pueden coexistir en cualquier paciente individual.
Se conoce una serie de composiciones tópicas que contienen ingredientes farmacéuticamente activos para el tratamiento del impétigo. La mupirocina tópica al 2% (ungüento y crema Bactroban) es una opción de tratamiento, al igual que los tratamientos más antiguos, como la violeta de genciana tópica y la vioforma. Para muchos pacientes, la mupirocina es una opción de tratamiento viable para MRSA, sin embargo, se ha reportado ampliamente la resistencia de las bacterias a la mupirocina.
El ácido fusídico tópico al 2% (crema Fucidin) se utiliza para el tratamiento del impétigo y se considera que es igual de eficaz que la mupirocina. Sin embargo, la utilidad del ácido fusídico para el tratamiento del impétigo está limitada por el problema del desarrollo de la resistencia, como se discutió anteriormente.
El Staphylococcus aureus resistente a ácido fusídico (FRSA) se ha identificado como una bacteria causante en brotes de impétigo y su aparición se ha asociado con un mayor uso del ácido fusídico tópico. De acuerdo con lo anterior, la utilidad del ácido fusídico como agente de primera línea para el tratamiento del impétigo es cuestionable debido a los niveles de resistencia actuales en las bacterias objetivo. La retapamulina al 1% (pomada Altabax), recientemente aprobada por la FDA, es un fármaco en la nueva clase de antibióticos de pleuromutilina para el tratamiento tópico del impétigo debido a Staphylococcus aureus (solo susceptible a meticilina) o Streptococcus pyogene.
Una herida es una lesión del cuerpo (como consecuencia de violencia, accidente o cirugía) que normalmente implica laceración o rotura de una membrana (como la piel) y, por lo general, daños a los tejidos subyacentes (Merriam Webster Dictionary). Las quemaduras son lesiones en los tejidos provocadas por el calor, la fricción, la electricidad, la radiación o los productos químicos. Las heridas y quemaduras a menudo son colonizadas por patógenos microbiológicos, que incluyen bacterias Gram-positivas, como Staphylococcus aureus y/o Streptococcus pyogenes; y bacterias Gram-negativas, por ejemplo Pseudomonas aeruginosa.
A pesar de la ocurrencia muy común de infecciones de la piel, solo está aprobado un número limitado de antibióticos tópicos para el tratamiento de heridas y particularmente heridas infectadas. La mupirocina (Bactroban) es un antibiótico, desarrollado por GSK. La resistencia emergente a la mupirocina se está convirtiendo en una preocupación. En los aislados de estafilococos negativos a coagulasa, las tasas de resistencia a la mupirocina son mayores, variando desde 12.7% en Europa hasta 38.8% en los Estados Unidos. La retapamulina (Altabax, GSK) es otro antibiótico tópico utilizado para el tratamiento de heridas. La fucidina (LEO Pharma) también es efectiva en infecciones cutáneas primarias y secundarias provocadas por cepas sensibles de Staphylococcus aureus, Streptococcus especies y Corynebacterium minutissimum.
Las infecciones bacterianas son una de las principales causas de muerte en todo el mundo, y la resistencia bacteriana está reduciendo en gran medida las opciones de tratamiento disponibles. Por lo tanto, subsiste la necesidad de nuevos antibióticos, para los cuales no está extendido el desarrollo de resistencia en las bacterias objetivo, para la prevención y tratamiento de infecciones tópicas provocadas o contribuidas a bacterias Gram-positivas tales como Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes está fuertemente justificado.
Las salicilanilidas halogenadas son una serie de compuestos generalmente utilizados como agentes antihelmínticos. Uno de dichos compuestos es la nocisamida (5-cloro-N-(2-cloro-4-nitrofenil)-2-hidroxibenz-amida; también conocida como 2',5-dicloro-4'-nitrosalicilanilida, 2-hidroxi-5-cloro-N-(2-cloro-4-nitrofenil)-benzamida, 5-cloro-2'-cloro-4'-nitrosalicilanilida o 5-cloro-N-(2-cloro-4-nitrofenil)-salicilamida):
Toxicidad aguda de niclosamida:
LD<50>, ratones, p.o., >5000 mg/kg
LD<50>, ratas, p.o., 5000 mg/kg
LD<50>, ratas, dérmico, 2000 mg/kg
LD<50>, conejos, p.o., 5000 mg/kg
LD<50>, gatos, p.o., >1000 mg/kg
La niclosamida es un agente teniacida (= asesino de tenia) que es efectiva contra varias tenias parásitas del ganado y las mascotas (por ejemplo Taenia spp., Moniezia spp) y también contra las platijas del rumen (Paramphistomum spp) y los parásitos sanguíneos (Schistosoma spp). Esto está en contraste con la mayoría de las otras salicilanilidas, que generalmente exhiben actividad como flukicidas pero no como tenicidas.
La niclosamida se utiliza actualmente en humanos como un fármaco antihelmíntico para tratar infecciones intestinales y muestra una baja toxicidad general, es poco soluble en agua, muestra una baja absorción intestinal y una vez en el torrente sanguíneo se elimina rápidamente a través del tracto urinario o por metabolismo enzimático en el hígado Terapéuticamente es útil contra cestoda en humanos.
La Niclosamida también ha mostrado que previene la penetración de Schistosoma mansoni a través de la piel humana. También se utiliza como fármaco contra el cáncer, como pesticida y como fármaco contra el tripanosoma. Prácticamente todas las aplicaciones y las aplicaciones propuestas de niclosamida se dirigen a organismos eucarióticos.
La Niclosamida también ha mostrado inhibir la replicación viral en células humanas. Sin embargo, se considera que el mecanismo se dirige a células anfitrionas humanas para proporcionar condiciones que eviten la vida viral en lugar de dirigirse específicamente al virus. De acuerdo con lo anterior, la aplicación viral de niclosamida resulta en su capacidad para dirigirse a un proceso eucariótico.
La niclosamida está disponible comercialmente en una serie de formulaciones que incluyen, pero no se limitan a Bayer73®, Bayer2353®, Bayer25648®, Bayluscid®, Baylucide®, Cestocid®, Clonitralid, Dichlosale®, Fenasal®, HL 2447®, Iomesan®, Iomezan®, Manosil®, Nasemo®, Niclosamid®, Phenasal®, Tredemine®, Sulqui®, Vermitid®, Vermitin® y Yomesan®.
Otros compuestos de salicilanilida halogenada con
• Closantel, (N-[5-cloro-4-[(4-clorofenil)cianometil]-2-metilfenil]-2-hidroxi-3,5-diiodobenzamida) se utiliza como un antihelmíntico veterinario:
LD<50>, ratas, p.o., 262-342 mg/kg (dependiendo del estudio), mediana 302 mg/kg
LD<50>, ratas, s.c., 67 mg/kg
LD<50>, ratones, p.o., 331 mg/kg
LD<50>, ratones, i.m., 57 mg/kg
• La rafoxanida (3'-cloro-4'-(p-clorofenoxi)-3,5-diiodosalicilanilida) se conoce para uso veterinario como un fasciolicida y anthelmíntico.
Toxicidad aguda de rafoxanida:
LD<50>, ratas, p.o., 980->2000 mg/kg (dependiendo del estudio), mediana >1490 mg/kg
LD<50>, ratones, p.o., 232-300 mg/kg (dependiendo del estudio), mediana 266 mg/kg
LD<50>, conejos, p.o., 3200 mg/kg
• Se conoce la oxiclozanida (3,3',5,5',6-pentadoro-2'-hidroxisalicilanilida), para uso veterinario como un antihelmíntico, principalmente contra trematodos un antihelmíntico, principalmente contra trematodos.
LD<50>, ratas, p.o., 980-3519 mg/kg (dependiendo del estudio), mediana 2250 mg/kg
LD<50>, ratones, p.o., 300 mg/kg
LD<50>, conejos, p.o., 3200 mg/kg
Bajo margen de seguridad después de administración
El modo de acción molecular de las salicilanilidas, que incluyen niclosamida, no está completamente dilucidado. Todos ellos son desacopladores de la fosforilación oxidativa en la mitocondria celular, lo que altera la producción de ATP. Esto afecta la motilidad de los parásitos y probablemente también otros procesos. La niclosamida también actúa sobre las tenias a través de la inhibición de la absorción de glucosa
Se ha propuesto la niclosamida como un posible tratamiento sistémico para las infecciones pulmonares crónicas provocadas por la proteobacteria Pseudomona aeruginosa y la actinobacteria Mycoplasmum tuberculosis. Se ha demostrado que la niclosamida reduce la respuesta de detección de quórum, así como la producción de metabolitos de detección de quórum en P. aeruginosa. Dado que la detección de quórum se considera un proceso importante para la patogenicidad durante las infecciones pulmonares crónicas provocadas por esta bacteria, llevó a la propuesta de que se podría utilizar la niclosamida como terapia adyuvante para estas infecciones. La niclosamida no afecta el crecimiento de P. aeruginosa y, de acuerdo con lo anterior, no tiene ninguna actividad antibacteriana directa. La concentración requerida para la actividad óptima fue de 20 pM, sin embargo, se detectó algo de inhibición a 1 pM. (F. Imperi et al., Antimicrobial, Agents and Chemotherapy, 557(2), 996-1005 (2013)).
Ghazi et al. (Zentralbl. Mikrobiol. 141 (1986), 225-232) probaron el efecto antibacteriano y la toxicidad de los derivados de salicilanilida sintetizados contra Escherichia coli, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus, pero no se menciona nada sobre la velocidad de desarrollo de la resistencia.
J. Vinsova et al. describe la actividad antibacteriana de las salicilanilidas (Molecules, vol. 12, no. 1, pp. 1-12, 2007; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 19, no. 2, pp. 348-351, 2009; European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 45, no. 12, pp. 6106-6113, 2010), pero en ninguna parte se menciona el problema con el desarrollo de la resistencia.
M. J. Macielag et al. probaron la actividad antibacteriana del closantel y derivados relacionados contra los organismos resistentes a los medicamentos, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) y Enterococcus faecium resistente a vancomicina (VREF) (J. Med. Chem., 41(16), 2939-45 (1998)) pero en ninguna parte se mencionó el problema con el desarrollo de la resistencia. DJ. Hlasta et al. encontraron que el closantel tenía actividad antibacteriana contra S. aureus resistente a fármaco y E. faecium (Bioorg. Med. Chem. Letters, 8(14), 1923-28 (1998)), pero en ninguna parte se mencionaba el problema del desarrollo de la resistencia.
R. Rajamuthiah et al. identificó el closantel como un acierto en un ensayo de cribado de líquidos de alto rendimiento y encontró actividad antiestafilocócica del closantel contra aislados de S. aureus resistentes a vancomicina y otras bacterias Gram-positivas. No se menciona el problema del desarrollo de la resistencia (PloS One, 2014, 9(2): e89189). El documento WO 2008/155535 describe el uso de salicilanilidas halogenadas para el tratamiento del acné, en el que las propionibacterias son las que provocan el acné. No se menciona el problema con el desarrollo de la resistencia.
El documento US 3914418 se refiere al uso de salicilanilidas en el tratamiento de infecciones por trematodos hepáticos, en particular el uso de rafoxanida para el tratamiento de enfermedades parasitarias.
R. Rajamuthiah et al. examinaron las propiedades antimicrobianas de la niclosamida y la oxiclozanida (PloS One, 2015, e0124595).
La base de datos CA, AN 2012:1022684, se refiere a la actividad antimicrobiana in vitro de closantel contra S. aureus.
Rodríguez-Cavallini et al. investigaron la etiología bacteriana y la susceptibilidad a los antibióticos en pacientes con acné (Rev. Biomed., 2004, 15:101-106).
Higaki et al. examinaron las sensibilidades in vitro de Propionibacterium acnes, S. epidermidis y S. aureus a las hierbas medicinales chinas (J. Int. Medical Research, 1997, 318-324).
Hassanzadeh et al. determinaron la resistencia y sensibilidad a los antibióticos en el acné vulgar (Indian J. Dermatol., 2008, 53, 122-124).
El documento US3674850A describe salicilanilidas sustituidas y su uso en jabón contra bacterias grampositivas y gramnegativas. No se menciona la niclosamida.
El documento US8198326A describe una composición antimicrobiana que comprende un antiséptico, un componente hidrofílico, un tensioactivo y un componente hidrófobo. No se menciona la niclosamida.
El documento WO2012/032360 se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento de infecciones microbianas.
El documento JP 2012 012338 describe una composición industrial antiséptica y antimanchas para controlar el crecimiento microbiano.
Resumen de la invención
Muchas bacterias son resistentes a, o desarrollan rápidamente resistencia contra agentes antibióticos y, por lo tanto, indeseable o inefectivo tratar a un mamífero que padece una enfermedad bacteriana tópica o infección provocada por bacterias que son resistentes a los antibióticos. Se describe aquí el uso tópico de una salicilanilida halogenada para el tratamiento de una infección provocada por bacterias Gram positivas. El uso tópico de las salicilanilidas halogenadas de acuerdo con la invención tiene una frecuencia sustancialmente reducida de mutantes resistentes espontáneos en comparación con los antibióticos tópicos utilizados comúnmente.
La presente invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier asunto objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.
En un primer aspecto de la invención se proporciona una salicilanilida halogenada seleccionada de niclosamida y derivados de la misma que incluyen sales, hidratos y ésteres para uso en la prevención o tratamiento tópico de un trastorno de la piel o de las membranas en un sujeto causado por bacterias Gram positivas. en el que la bacteria Gram positiva no es una propionibacteria y el trastorno de la piel o de las membranas no es acné vulgar.
En un segundo aspecto de la invención se proporciona una salicilanilida halogenada seleccionada de niclosamida, o un hidrato o una sal o un hidrato de dicha sal de la misma, para uso en la prevención y/o tratamiento tópico de bacterias Gram-positivas que colonizan o infectan la piel de un sujeto afectado con una afección dermatológica seleccionada del grupo que consiste en impétigo, dermatitis atópica e infecciones asociadas con eczema o psoriasis.
En un tercer aspecto de la invención se proporciona una salicilanilida halogenada seleccionada de niclosamida, o una sal, hidrato o éster de la misma, para uso en la erradicación tópica de una colonización no sintomática por Staphylococcus aureus de un área del cuerpo de un sujeto.
También se describe un método para tratar una enfermedad o infección causada por bacterias Gram positivas en un sujeto, comprendiendo el método administrar tópicamente al sujeto una cantidad eficaz de una salicilanilida halogenada seleccionada del grupo que consiste en closantel, rafoxanida, oxiclozanida y niclosamida y derivados de la misma, incluidas sales, hidratos y ésteres; en donde la bacteria Gram positiva no es una propionibacteria.
También se divulga una salicilanilida halogenada seleccionada del grupo que consiste en closantel, rafoxanida, oxiclozanida y niclosamida y derivados de las mismas que incluyen sales, hidratos y ésteres para uso en la prevención o tratamiento tópico de una infección o enfermedad por bacterias Gram-positivas que es resistente a un fármaco seleccionado entre ácido fusídico, mupirocina y retapamulina. Así se divulga un método para tratar o prevenir una enfermedad o infección causada por bacterias Gram positivas en un sujeto, comprendiendo el método administrar tópicamente al sujeto una cantidad eficaz de una salicilanilida halogenada seleccionada del grupo que consiste en closantel, rafoxanida, oxiclozanida y niclosamida y derivados de los mismos, incluidas sales, hidratos y ésteres; en el que la bacteria Gram-positiva es resistente a un fármaco seleccionado entre ácido fusídico, mupirocina y retapamulina.
También se describe una salicilanilida halogenada seleccionada del grupo que consiste en closantel, rafoxanida, oxiclozanida y niclosamida y derivados de las mismas que incluyen sales, hidratos y ésteres para uso en la prevención o el tratamiento tópico de una infección o enfermedad para la cual el ácido fusídico, la mupirocina o la retapamulina fueron un tratamiento aprobado en Europa el 12 de septiembre de 2014; en donde la enfermedad o infección es causada por bacterias Gram positivas. De manera similar, se divulga un método para tratar o prevenir una enfermedad o infección causada por bacterias Gram positivas en un sujeto, comprendiendo el método administrar tópicamente al sujeto una cantidad eficaz de una salicilanilida halogenada seleccionada del grupo que consiste en closantel, rafoxanida, oxiclozanida y niclosamida y derivados de la misma, incluidas sales, hidratos y ésteres; en el que la infección o enfermedad es una infección o enfermedad para la cual el ácido fusídico, la mupirocina o la retapamulina fueron un tratamiento aprobado en los EE. UU. el 12 de septiembre de 2014; y en el que la enfermedad o infección es causada por bacterias Gram positivas.
Los inventores han descubierto que las salicilanilidas halogenadas closantel, rafoxanida, oxiclozanida o niclosamida o un derivado farmacéuticamente aceptable de las mismas son altamente eficaces contra bacterias Gram-positivas, tales como Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes e inesperadamente también son muy efectivas para reducir el desarrollo de bacterias resistentes, tales como aquellas mencionadas anteriormente. Se espera que los compuestos sean agentes tópicos muy útiles para uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades o infecciones. Una salicilanilida halogenada específica es la niclosamida. Ejemplos de enfermedades que se pueden tratar mediante administración tópica de la salicilanilida halogenada incluyen impétigo, conjuntivitis bacteriana, dermatitis atópica infecciones relacionadas, erradicación nasal, sycosis barbae, foliculitis superficial, eritrasma paroniquia, dermatosis secundarias infectadas, carbuncos, furonculosis (ectima, celulitis, erisipelas, fascitis necrosante, infecciones cutáneas secundarias de heridas, dermatitis, sarna, y úlceras diabéticas).
En una realización el ingrediente activo es niclosamida o un derivado de la misma o como un hidrato de la misma tal como monohidrato de niclosamida, o una sal de la misma tal como su sal de etanolamina, o sal de piperazina u otras sales o hidratos adecuados de dichas sales.
La niclosamida es bacteriostática para S. aureus (véase Figura 1), es decir, previene el crecimiento, pero no mata a la bacteria. Sorprendentemente, se ha encontrado que la niclosamida tiene un efecto igualmente bueno sobre las cepas de S. aureus resistentes a meticilina, el ácido fusídico y la mupirocina como cepas no resistentes (véase Figura 2). Las pruebas biológicas (entre otras cosas) también han revelado inesperadamente que las salicilanilidas halogenadas, y particularmente la niclosamida, tiene una tasa de mutación menor contra MRSA 01 que los compuestos como ácido fusídico, mupirocina y retapamulina (véase Tabla 4).
Sin desear quedar ligado a una teoría particular, se cree que varios análogos de niclosamida pueden actuar de una manera similar a la niclosamida. Los análogos de niclosamida ilustrativos incluyen, pero no se4 limitan a, closantel (CAS #: 57808-65-8), oxiclozanida (CAS #: 2277-92-1), rafoxanida (CAS #: 22662-39-1), cloxanida (CAS #: 14437-41 3). Otros análogos de niclosamida adecuados incluyen brotianida (CAS #: 23233-88-7), 4'-cloro-3-nitrosalicilanilida, 4'-cloro-5-nitrosalicilanilida, 2'-cloro-5'-metoxi-3-nitrosalicil-anilida y 2'-bromo-3-nitrosalicil-anilida (EP2049137). Cabe señalar que estos análogos de niclosamida pretenden ser ilustrativos y no limitantes. Los métodos para preparar análogos de niclosamida son bien conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, el documento WO 2004/006906).
Puede ser que la salicilanilida halogenada se seleccione entre closantel, rafoxanida, oxiclozanida, niclosamida, clooxanida, brotianida, 4'-cloro-3-nitrosalicilanida, 4'-cloro-5-nitrosalicilanida, 2'-cloro-5'-metoxi-3-nitrosalicil-anilida, 2'-metoxi-3,4'-di-nitrosalicil-anilida, 2',4'-dimetil-3-nitrosalicilanilida, 2'-cloro-3,4'-dinitrosalicilanilida, 2'-etil-3-nitrosalicilanilida y 2'-bromo-3-nitrosalicilanilida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Puede ser que la salicilanilida halogenada se seleccione entre closantel, rafoxanida, oxiclozanida y niclosamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Puede ser que la salicilanilida halogenada se seleccione entre closantel, rafoxanida y oxiclozanida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Puede ser que la salicilanilida halogenada sea niclosamida, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. Puede ser que la salicilanilida halogenada sea niclosamida en la forma de base libre del compuesto. Puede ser que la salicilanilida halogenada sea una sal de niclosamida farmacéuticamente aceptable.
También se describe una formulación farmacéutica tópica que comprende una salicilanilida halogenada seleccionada del grupo que consiste en closantel, rafoxanida, oxiclozanida y niclosamida y derivados de los mismos que incluyen sales, hidratos y ésteres, en donde los componentes de la formulación se seleccionan de tal manera que proporciona una pH local inferior a 6 en el lugar de la infección.
Los inventores han descubierto que la actividad antibacteriana de las salicilanilidas halogenadas, por ejemplo niclosamida, es más alta a pH bajo que a pH neutro o básico. Puede ser que la formulación no comprenda un tampón o modificador de pH. Esto puede significar que la formulación no altera significativamente el pH naturalmente bajo de la piel en el sitio de la infección.
Puede ser que la salicilanilida halogenada, por ejemplo niclosamida, esté en la forma de una base libre. Las salicilanilidas halogenadas son normalmente ligeramente ácidas, ya que comprenden grupos fenólicos. Las sales de salicilanilidas halogenadas se forman normalmente con aminas (por ejemplo, etanolamina) que pueden proporcionar un aumento en el pH local.
La descolonización bacteriana puede ser una estrategia efectiva para reducir la incidencia de infecciones nosocomiales (adquiridas en el hospital), particularmente aquellas asociadas con MRSA. Muchas personas tienen MRSA sin síntomas. Descolonizar tales pacientes puede ser beneficioso para la prevención de la propagación del MRSA en un entorno hospitalario o para reducir el riesgo de que el paciente desarrolle una infección luego de un procedimiento quirúrgico o médico en el hospital.
También se describe un método para tratar, prevenir o eliminar la colonización bacteriana por bacterias Gram positivas en un sujeto, comprendiendo el método administrar tópicamente al sujeto una cantidad eficaz de una salicilanilida halogenada seleccionada del grupo que consiste en closantel, rafoxanida, oxiclozanida y niclosamida y derivados de la misma, incluidas sales, hidratos y ésteres. Por tanto, una salicilanilida halogenada seleccionada del grupo que consiste en closantel, rafoxanida, oxiclozanida y niclosamida y derivados de las mismas que incluyen sales, hidratos y ésteres, se puede usar para tratar, prevenir o eliminar la colonización bacteriana en un sujeto por bacterias Gram positivas mediante administración tópica.
Puede ser que la salicilanilida halogenada se administre tópicamente al sujeto antes de realizar un procedimiento quirúrgico en el sujeto. Puede ser que la salicilanilida halogenada se administre a la nariz del sujeto, ya sea por vía intranasal o a la piel externa de la nariz. Por lo tanto, puede ser que la salicilanilida halogenada se administre tópicamente a la nariz del sujeto para realizar un procedimiento quirúrgico en la nariz o cara del sujeto.
Puede ser que las bacterias Gram-positivas desarrollen mutaciones espontáneas que confieren resistencia a la salicilanilida halogenada a una frecuencia de menos de 10-6 a la concentración inhibitoria mínima (CIM) de la salicilanilida halogenada a las bacterias Gram positivas. Puede ser que las bacterias Gram-positivas desarrollen mutaciones espontáneas que confieren resistencia a la salicilanilida halogenada a una frecuencia de menos de 10'7 en la MIC de la salicilanilida halogenada a las bacterias Gram positivas. Puede ser que las bacterias Gram-positivas desarrollen mutaciones espontáneas que confieren resistencia a la salicilanilida halogenada a una frecuencia de menos de 10'8 en la MIC de la salicilanilida halogenada a las bacterias Gram positivas. Por lo tanto, puede ser que las bacterias Gram-positivas desarrollen mutaciones espontáneas que confieren resistencia a la salicilanilida halogenada a una frecuencia de menos de 4 x 10'9 en la MIC de la salicilanilida halogenada a las bacterias Gram positivas.
Puede ser que las bacterias Gram positivas no sean una propionibacteria. Puede ser que las bacterias Gram positivas se seleccionen desde Staphylococcus aureus o Streptococcus pyogenes. Puede ser que la bacteria sea resistente a un fármaco seleccionado entre ácido fusídico, mupirocina y retapamulina. Puede ser que la bacteria sea Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA).
Puede ser que la infección o enfermedad se seleccione del grupo que consiste en impétigo, conjuntivitis bacteriana, dermatitis atópica e infecciones relacionadas, eccema infectado, rosácea, erradicación nasal, sycosis barbae, foliculitis superficial, paroniquia eritrasma, dermatosis infectadas secundarias, carbunclos, furonculosis, ectima, celulitis, erisipela, fascitis necrosante, infecciones cutáneas secundarias de heridas, dermatitis, sarna y úlceras diabéticas. Por lo tanto, puede ser que la infección o enfermedad se seleccione del grupo que consiste en impétigo, conjuntivitis bacteriana y dermatitis atópica. Puede ser que la infección o enfermedad se seleccione del grupo que consiste en impétigo, conjuntivitis bacteriana, infecciones relacionadas con dermatitis atópica, erradicación nasal, sycosis barbae, foliculitis superficial, paroniquia eritrasma, dermatosis infectadas secundarias, carbunclos y furonculosis (ectima, celulitis, erisipela), fascitis necrosante, infecciones cutáneas secundarias de heridas, dermatitis, sarna y úlceras diabéticas).
Puede ser que la infección o enfermedad no sea acné vulgar.
Puede ser que el tratamiento se administre tópicamente durante 2 semanas o menos.
Puede ser que la salicilanilida halogenada esté comprendida en una formulación cuyos componentes se seleccionan de tal manera que proporcionen un pH local de menos de 6 en el sitio de la infección. Los inventores han descubierto que la actividad antibacteriana de las salicilanilidas halogenadas, por ejemplo niclosamida, es más alta a pH bajo que a pH neutro o básico. Por lo tanto, puede ser que la formulación no comprenda un tampón o un modificador de pH. Por lo tanto, puede ser que la salicilanilida halogenada, por ejemplo niclosamida, tenga la forma de una base libre. Los componentes de la formulación se pueden seleccionar de tal manera que proporcionen un pH local mayor que 4.5 (por ejemplo, mayor que 5) en el sitio de la infección. La referencia a un 'pH local' se refiere al pH en el sitio donde se aplica la formulación, por ejemplo, el pH en la superficie de la piel después de aplicar la formulación que contiene la salicilanilida halogenada.
Puede ser que la salicilanilida halogenada se seleccione entre rafoxanida, oxiclozanida, closantel y niclosamida y derivados de los mismos que incluyen sales, hidratos y ésteres. Puede ser que la salicilanilida halogenada se seleccione entre rafoxanida, oxiclozanida y niclosamida y derivados de las mismas que incluyen sales, hidratos y ésteres. Por tanto, puede ser que la salicilanilida halogenada sea niclosamida o una sal o hidrato de la misma.
Puede ser que la salicilanilida halogenada (por ejemplo, rafoxanida, oxiclozanida, closantel o niclosamida) esté en forma de una base libre. Puede ser que la salicilanilida halogenada (por ejemplo, rafoxanida, oxiclozanida, closantel o niclosamida) no esté en forma de un hidrato. Cuando la salicilanilida halogenada es niclosamida, puede ser que no esté en forma de monohidrato.
Puede ser que las bacterias Gram-positivas no sean una cepa resistente a los antibióticos. Alternativamente, puede ser que las bacterias Gram-positivas sean una cepa resistente a antibióticos.
Puede ser que la infección o enfermedad sea en un humano o animal, por ejemplo, en el que la infección sea en un humano.
En algunas realizaciones, la población de bacterias Gram-positivas incluye bacterias Gram-positivas resistentes a antibióticos.
Puede ser que las bacterias Gram positivas no sean una propionibacteria, por ejemplo que no sea Propionibacterium acnes.
En algunas realizaciones, la población de bacterias Gram-positivas incluye bacterias gram-positivas de coccus. En algunas realizaciones, las bacterias Gram-positivas son del género Streptococcus o Staphylococcus.
En algunas realizaciones, las bacterias Gram-positivas son del género Streptococcus. Puede ser que las bacterias Gram-positivas sean Streptococcus seleccionadas de Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus suis, Streptococcus agalactiae o Streptococcus viridans.
En algunas realizaciones, las bacterias Gram-positivas son Streptococcus pyogenes.
En algunas realizaciones, las bacterias Gram-positivas son del género Staphylococcus. Es posible que las bacterias Gram-positivas sean Staphylococcus seleccionadas de Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus o Staphylococcus lugdunensis. En algunas realizaciones, las bacterias Gram positivas a coccus son Staphylococcus aureus (por ejemplo, Staphylococcus aureus resistente a meticilina).
Las bacterias Gram-positivas descritas aquí pueden ser resistentes a otro fármaco antibiótico. Por ejemplo, las bacterias pueden ser resistentes a otro fármaco antibiótico distinto de una salicilanilida halogenada seleccionada de closantel, rafoxanida, oxiclozanida y o niclosamida, o un derivado de la misma. Puede ser que la bacteria sea resistente a un fármaco seleccionado entre ácido fusídico, mupirocina y retapamulina.
También se divulgan métodos para tratar a un sujeto que tiene una infección bacteriana Gram-positiva que incluyen la administración tópica a un sujeto que tiene una infección bacteriana Gram-positiva una de las salicilanilidas halogenadas closantel, rafoxanida, oxiclozanida o niclosamida o un derivado de las mismas en cantidades suficientes para disminuir la población de bacterias Gram-positivas en el sujeto. El método puede ser caracterizado por una tasa de desarrollo de resistencia espontánea a estas bacterias de menos de 10'6, tal como menos de 10'7 o 10'8, tal como menos de 4 x 10'9. Un ejemplo que es de especial interés es la niclosamida.
También se divulga un método para tratar a un sujeto que padece una infección contribuida o provocada por bacterias Gram-positivas como se describió anteriormente, dicho método comprende la etapa de administrar tópicamente una cantidad eficaz de una salicilanilida halogenada niclosamida o una sal o hidrato de la misma. La invención se puede caracterizar por una tasa de desarrollo de resistencia espontánea a estas bacterias de menos de 10'6, tal como menos de 10'7 o 10'8, tal como menos de 4 x 10'9. Un ejemplo que es de especial interés es la niclosamida, que se puede caracterizar por una tasa de desarrollo de resistencia espontánea a estas bacterias de menos de 10'8, tal como menos de 4 x 10'9.
También se divulga el uso de una cantidad farmacéuticamente efectiva de una salicilanilida halogenada seleccionada de closantel, rafoxanida, oxiclozanida y niclosamida o un derivado de la misma en la preparación de un medicamento para su uso en la prevención y/o tratamiento tópico de bacterias Gram-positivas tales como Staphylococcus aureus y/o Streptococcus pyogenes que colonizan o infectan la piel afectada con una afección dermatológica seleccionada del grupo que consiste en impétigo, dermatitis atópica e infecciones asociadas con diferentes afecciones de la piel tales como eccema o psoriasis. El uso se puede caracterizar por una tasa de desarrollo de resistencia espontánea a estas bacterias de menos de 10'6, tal como menos de 10'7 o 10'8, tal como menos de 4 x 10'9. Un ejemplo que es de especial interés es la niclosamida.
Un método para la prevención y/o tratamiento tópico de bacterias Gram-positivas tales como Staphylococcus aureus y/o Streptococcus pyogenes que colonizan o infectan la piel afectada con una afección dermatológica seleccionada del grupo que consiste en impétigo, dermatitis atópica e infecciones asociadas con diferentes afecciones de la piel tales como eccema o psoriasis comprenden administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una salicilanilida halogenada seleccionada de closantel, rafoxanida, oxiclozanida y niclosamida o un hidrato o una sal o un hidrato de dicha sal de la misma. La invención se puede caracterizar por una frecuencia de tasa de frecuencia de mutación espontánea de desarrollo menor de 10'6, tal como menos de 10'7 o 10'8, tal como menos de 4 x 10'9. Un ejemplo que es de especial interés es la niclosamida.
Un método para el tratamiento tópico de infecciones bacterianas Gram-positivas resistentes a antibióticos comprende administrar a un sujeto infectado con bacterias Gram-positivas resistentes a antibióticos seleccionadas del grupo que consiste en Staphylococcus aureus resistente a antibióticos y/o Streptococcus pyogenes, una cantidad farmacéuticamente efectiva de una salicilanilida halogenada seleccionada de closantel, rafoxanida, oxiclozanida y niclosamida o un hidrato o una sal o hidrato de dicha sal de la misma. Un ejemplo que es de especial interés es la niclosamida.
Un método para la prevención y/o tratamiento de conjuntivitis y queratitis provocada por bacterias Gram-positivas tales como Staphylococcus aureus y/o Streptococcus pyogenes que comprende administrar por vía tópica a un sujeto una cantidad farmacéuticamente efectiva de una salicilanilida halogenada seleccionada de closantel, rafoxanida, oxiclozanida y niclosamida o un hidrato o una sal o hidrato de dicha una sal de la misma. Cuyo ejemplo de especial interés es la niclosamida.
También se divulga una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de una salicilanilida halogenada seleccionada de closantel, rafoxanida, oxiclozanida y niclosamida o un derivado de la misma que se va a administrar para la prevención tópica y/o tratamiento de bacterias Gram-positivas tales como Staphylococcus aureus y/o Streptococcus pyogenes que colonizan o infectan la piel afectada con una afección dermatológica seleccionada del grupo que consiste en impétigo, dermatitis atópica e infecciones asociadas con diferentes afecciones de la piel tales como eczema o psoriasis y caracterizadas por una tasa de resistencia espontánea de desarrollo a estas bacterias de menos de 10'6, tal como menos de 10'7 o 10'8, tal como menos de 4 x 10'9. Un ejemplo que es de especial interés es la niclosamida.
También se divulga una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de niclosamida o un derivado de la misma que se va a administrar para la prevención tópica y/o tratamiento de bacterias Gram-positivas tales como Staphylococcus aureus y/o Streptococcus pyogenes que colonizan o infectan la piel afectada con una afección dermatológica seleccionada del grupo que consiste en impétigo, dermatitis atópica e infecciones asociadas con diferentes afecciones de la piel tales como eczema o psoriasis y caracterizadas por una tasa de frecuencia de resistencia espontánea de desarrollo menor de 10'6, tal como menos de 10'7 o 10'8, tal como menos de 4 x 10'9
También se divulga una composición farmacéutica que comprende niclosamida como el ingrediente activo que se va a administrar para la prevención tópica y/o tratamiento de bacterias Gram-positivas tales como Staphylococcus aureus y/o Streptococcus pyogenes que colonizan o infectan la piel afectada con una afección dermatológica seleccionada del grupo que consiste en impétigo, dermatitis atópica e infecciones asociadas con diferentes afecciones de la piel tales como eczema o psoriasis y caracterizadas por una tasa de frecuencia de resistencia espontánea de desarrollo menor de 10'6, tal como menos de 10'7 o 10'8, tal como menos de 4 x 10'9
Ejemplos de enfermedades que se pueden tratar por vía tópica utilizando la salicilanilida halogenada incluyen impétigo, conjuntivitis bacteriana, dermatitis atópica infecciones relacionadas, erradicación nasal, sycosis barbae, foliculitis superficial, eritrasma paroniquia, dermatosis secundarias infectadas, carbuncos, furonculosis (ectima, celulitis, erisipelas, fascitis necrosante, infecciones cutáneas secundarias de heridas, dermatitis, sarna, y úlceras diabéticas).
La infección o enfermedad tratada por vía tópica utilizando la salicilanilida halogenada puede ser una infección de la piel, una dermatitis infectada o una dermatosis infectada, por ejemplo, cualquiera de las infecciones de la piel descritas aquí. La infección cutánea, por ejemplo, se puede seleccionar entre impétigo (que incluye impétigo contagioso, impétigo bulloso y ectima) dermatitis infectada (por ejemplo, dermatitis atópica infectada) eczema infectado, heridas cutáneas infectadas, quemaduras infectadas y úlceras infectadas (por ejemplo, úlceras diabéticas).
La infección o enfermedad tratada por vía tópica utilizando la salicilanilida halogenada puede ser una dermatosis secundariamente infectada por Gram positiva, por ejemplo, una infección cutánea secundaria. Las infecciones por Gram positivas secundarias son complicaciones comunes de dermatosis primarias, infecciones cutáneas no bacterianas primarias, lesiones traumáticas, úlceras, infestaciones cutáneas y otras enfermedades de la piel. De acuerdo con lo anterior, la salicilanilida halogenada puede ser para uso en el tratamiento tópico de, por ejemplo, infecciones secundarias de una afección seleccionada entre eczema, pediculosis, sarna, picaduras de insectos (por ejemplo, urticaria papular), psoriasis pénfigosa, úlceras cutáneas, kerion y una infección viral de la piel (por ejemplo, herpes simple o varicela).
La salicilanilida halogenada se puede utilizar para descolonizar a un sujeto que lleva una bacteria Gram positiva (que incluye cualquiera de las bacterias Gram positivas descritas aquí, por ejemplo, MRSA), en el que la salicilanilida halogenada se aplica por vía tópica al sujeto. Dicha descolonización puede ser efectiva para prevenir o reducir la propagación de la infección a otros sujetos, particularmente en un ambiente hospitalario. La descolonización también puede prevenir o reducir el riesgo de infecciones del sitio quirúrgico como resultado de procedimientos quirúrgicos o médicos llevados a cabo en el paciente o en el sitio de dispositivos médicos tales como catéteres o líneas IV o cánula. De acuerdo con esto, la salicilanilida halogenada se puede utilizar para la descolonización de un sujeto antes de llevar a cabo un procedimiento quirúrgico sobre el sujeto, en el que la salicilanilida halogenada se aplica por vía tópica al sujeto. Dichos procedimientos quirúrgicos incluyen, por ejemplo, procedimientos quirúrgicos electivos tales como reemplazo de cadera o rodilla. La descolonización se puede lograr al administrar por vía tópica la salicilanilida halogenada a sitios en el sujeto que están colonizados por las bacterias Gram positivas. Se sabe que un sitio común para la colonización bacteriana tal como MRSA es la nariz. De acuerdo con lo anterior, la salicilanilida halogenada se puede aplicar por vía tópica a la nariz. En particular, la salicilanilida halogenada se puede aplicar a las fosas nasales anteriores (la superficie interna de la nariz).
Las infecciones y la descolonización descritas en los párrafos anteriores y aquí se pueden tratar por vía tópica con cualesquiera de las salicilanilinas halogenadas aquí seleccionadas de closantel, rafoxanida, oxiclozanida o niclosamida o derivados de las mismas. Particularmente, la salicilanilida halogenada puede ser niclosamida.
También se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de una de las salicilanilidas halogenadas closantel, rafoxanida, oxiclozanida o niclosamida o derivado de la misma que se va a administrar para la prevención tópica y/o tratamiento de bacterias Gram-positivas tales como Staphylococcus aureus y/o Streptococcus pyogenes que colonizan o infectan la piel afectada con una afección dermatológica seleccionada del grupo que consiste en impétigo, dermatitis atópica e infecciones asociadas con diferentes afecciones de la piel tales como eczema o psoriasis caracterizadas por una tasa de frecuencia de resistencia espontánea de desarrollo menor de 10-6, tal como menos de 10-7 o 10-8, tal como menos de 4 x 10-9 contra MRSA 01, Mr SA 15 y MRSA 16 a una concentración de MIC x 1 cuando se mide de acuerdo con el método de evaluación de frecuencia mutacional que se describe en la sección experimental. Se ha encontrado que la niclosamida es superior contra S. aureus y S. pyogenes (ambas en pM y pg/ml).
También se describe una salicilanilida halogenada seleccionada del grupo que consiste en closantel, rafoxanida, oxiclozanida y niclosamida o derivado de la misma que incluye sales, hidratos y ésteres para uso en la prevención tópica o tratamiento de una infección provocada por bacterias Gram-positivas, es altamente efectiva en inhibir el crecimiento de bacterias Gram-positivas tales como Staphylococcus, en particular Staphylococcus aureus, y Streptococcus, en particular Streptococcus pyogenes caracterizadas por una tasa de frecuencia de resistencia espontánea de desarrollo menor de 10'6, tal como menos de 10'7 o 10'8, tal como menos de 4 x 10'9. Un ejemplo que es de especial interés es la niclosamida.
Además se divulga un método para la fabricación de un medicamento para uso en prevención tópica o tratamiento de una infección provocada por bacterias Gram-positivas, en el que el medicamento es niclosamida y derivados de la misma incluyendo sales, hidratos y ésteres en el que el uso de la salicilanilida halogenada es altamente efectivo en inhibir el crecimiento de bacterias Gram-positivas tales como Staphylococcus, en particular Staphylococcus aureus, y Streptococcus, en particular Streptococcus pyogenes caracterizadas por una tasa de frecuencia de resistencia espontánea de desarrollo menor de 10'6, tal como menos de 10'7 o 10'8, tal como menos de 4 x 10'9.
Mediante el uso tópico de las salicilanilidas halogenadas, tales como niclosamida, es posible tratar a un humano que padece de una infección provocada por bacterias tales como Staphylococcus aureus o Streptococcus pyogenes mientras que tiene una tasa reducida de aparición de mutantes resistentes espontáneos contra el agente.
Otras ventajas y objetos de la presente invención se describirán con más detalle, entre otros, con referencia a los dibujos acompañantes.
Breve descripción de los dibujos y tablas
• La figura 1 muestra datos microbiológicos de niclosamida probados contra cepas de MRSA, MSSA y S. pyogenes. A. MIC (|jg/ml) contra todas las cepas objetivo. La MIC de niclosamida fue <0.4 jg/m l contra las cepas de S. aureus, que incluyen las cepas resistentes al ácido fusídico (*) y las resistentes a mupirocina (t), y <3.2 pg/ml contra las cepas de Streptococcus pyogenes. Las curvas dosis-respuesta de las cepas amarillas resaltadas se representan en B.
• La Figura 2 muestra una curva de tiempo-muerte de MRSA 01 incubado con niclosamida (MIC x 10). La niclosamida tuvo un efecto bacteriostático contra MRSA 01 (cepa utilizada en experimentos con animales) en las condiciones probadas (inóculo inicial: 7 log<-10>cfu/ml, niclosamida: 4 pg/ml [MIC x 10]).
• La Figura 3 muestra CFU en lesiones cutáneas después de tres días de tratamiento con las Muestras 5. Muestra -control corresponde a la muestra sin niclosamida *: P<0.05, prueba t no apareada; **: P <0.005, prueba t no apareada; ***: P <0.001, prueba t no apareada; ns: no significativo.
• La Figura 4 muestra las curvas dosis-respuesta de niclosamida, ácido fusídico y mupirocina contra S. aureus con cepas resistentes a meticilina (A), cepa resistente a ácido fusídico (B) y cepa resistente a mupirocina (C).
• La Figura 5 muestra el crecimiento de S. aureus a pH diferente en función de la concentración de niclosamida (promedio de 3 repeticiones). El crecimiento de S. aureus sin niclosamida (0 pg/ml) es comparable desde pH 7.4 hasta pH 6.0. El crecimiento sin niclosamida se inhibe ligeramente a pH 5.5 y se inhibe por completo con un pH igual o por debajo de 5.0.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
En el contexto de la presente solicitud e invención, se aplican las siguientes definiciones:
El término 'Staphylococcus aureus' o 'S. aureus' como se utiliza aquí, sin más descripción, se refiere a cualquier cepa de bacterias gram-positivas clasificadas como Staphylococcus aureus, y que se han asociado con diversas infecciones, que incluyen neumonía, osteomielitis , artritis, endocarditis, sepsis y síndrome de choque tóxico, así como también causa infecciones menos graves de la piel y los tejidos blandos.
El término 'Staphylococcus aureus resistente a meticilina' o 'MRSA' como se utiliza aquí incluye cepas de Staphylococcus aureus que son resistentes a meticilina y también se pueden relacionar ampliamente con cepas de bacterias Gram-positivas (por ejemplo, bacterias productoras de beta-lactamasa) que son resistentes a antibióticos que caen dentro de la clasificación general de penicilinas. La meticilina es el nombre común para el ácido (2S,5R,6R)-6-[(2,6-dimetoxibenzoil)amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico que es un antibiótico de beta-lactama de espectro estrecho que se ha utilizado para tratar infecciones provocadas por bacterias Grampositivas susceptibles (por ejemplo, que incluyen Staphylococcus aureus).
El término 'derivado' se refiere, pero no se limita a, metabolitos, profármacos (convertidos en fármacos activos), ésteres, hidratos y/o una sal y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de dichas sales de las salicilanilidas halogenadas de la presente invención. También dentro del término 'derivados' están las formas cristalinas de los compuestos y cocristales formados entre la salicilanilida halogenada y un coformador(es) adecuado(s). Un experto en la técnica es consciente de diversos métodos químicos y técnicas para generar una sustancia química para generar un derivado, que todavía comprende la base química, tales como adición, eliminación o sustitución de un grupo o grupo funcional y, por lo tanto, sea fácil generar un compuesto similar como la niclosamida que tiene el mismo efecto que el original.
El término 'sal farmacéuticamente aceptable' se refiere a sales (por ejemplo, sales de etanolamina o piperazina) que retienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos descritos aquí y que no son biológicamente indeseables. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas por los expertos en la técnica. De acuerdo con lo anterior, puede ser que una referencia a una sal de una salicilanilida halogenada aquí se refiera a una sal farmacéuticamente aceptable de la salililanilida halogenada.
El término 'solvato' se utiliza aquí para referirse a un complejo de soluto, tal como un compuesto o sal del compuesto, y un solvente, si el solvente es agua, el solvato se puede denominar hidrato, por ejemplo, un monohidrato. dihidrato, trihidrato, etc., dependiendo del número de moléculas de agua presentes por molécula de sustrato.
El término 'tratamiento' aquí indica (i) la prevención de la enfermedad provocada por bacterias, tal como Staphylococcus aureus y/o Streptococcus pyogenes; (ii) la supresión de la enfermedad provocada por bacteria, tal como Staphylococcus aureus y/o Streptococcus pyogenes; y (iii) el alivio de la enfermedad provocada por bacteria, tal como Staphylococcus aureus y/o Streptococcus pyogenes; (iv) la erradicación de una colonización no sintomática por Staphylococcus aureus de un área en el cuerpo (v) la erradicación de bacterias Gram-positivas tales como Staphylococcus aureus y/o Streptococcus pyogenes de infección sintomática, (vi) la erradicación de bacterias Grampositivas tales como Staphylococcus aureus y/o Streptococcus pyogenes; de un área del cuerpo afectada por otra enfermedad que puede permitir el establecimiento de una infección más fácilmente, que en un área no afectada por la enfermedad - por ejemplo un área de la piel afectada por eczema o dermatitis atópica, (vii) la supresión de la enfermedad provocada por bacterias Gram-positivas tales como Staphylococcus aureus y/o Streptococcus pyogenes; de un área del cuerpo afectada por otra enfermedad no infecciosa que permite el establecimiento de una infección más fácilmente que en un área no afectada por la enfermedad - por ejemplo un área de la piel afectada por eczema o dermatitis atópica.
Por lo tanto, en el contexto de la presente divulgación, el tratamiento de una afección abarca tanto el tratamiento terapéutico como el profiláctico, de ya sea una afección infecciosa o no infecciosa, en un mamífero tal como un humano o animal, pero en particular un humano. Puede implicar la erradicación completa o parcial de la afección, la eliminación o la mejora de los síntomas asociados, la detención del desarrollo posterior de la afección y/o la prevención o reducción del riesgo de la aparición posterior de la afección. La cepa bacteriana se puede caracterizar por una tasa de frecuencia de resistencia espontánea de desarrollo menor de 10‘6, tal como menos de 10‘7 o 10‘8, tal como menos de 4 x 10‘9. El tratamiento normalmente involucrará el uso de las salicilanilidas halogenadas closantel, rafoxanida, oxiclozanida o niclosamida o derivados de los mismos contra bacterias Gram-positivas tales como Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes. Un ejemplo que es de especial interés es la niclosamida.
Puede ser que la infección o enfermedad que se va a tratar esté en un animal, por ejemplo un mamífero. En particular, la salicilanilida halogenada se puede utilizar para tratar animales comerciales tales como ganado (por ejemplo, vacas, ovejas, pollos, cerdos, gansos, patos, cabras, etc.). Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar animales de compañía tales como gatos, perros, caballos, etc.
Un 'medicamento tópico' es un medicamento que se aplica a superficies corporales como la piel o las membranas mucosas para tratar dolencias a través de un amplio rango de clases que incluyen cremas, espumas, geles, gotas, lociones y ungüentos. Los medicamentos tópicos difieren de muchos otros tipos de medicamentos porque su manejo incorrecto puede ocasionar ciertas complicaciones en un paciente o administrador del medicamento. Muchos medicamentos tópicos son epicutáneos, lo que significa que se aplican directamente en la piel. Los medicamentos tópicos también pueden ser inhalatorios, como medicamentos para el asma, o aplicarse a la superficie de tejidos diferentes a la piel, como gotas para los ojos aplicadas a la conjuntiva o gotas para los oídos en la oreja o medicamentos aplicados en la superficie de un diente.
En la aplicación tópica, una composición farmacéutica adecuada, por ejemplo una crema, loción, gel, ungüento, pasta, o gotas, puede extenderse sobre la superficie afectada y frotarse suavemente. Se puede aplicar de la misma manera una solución, pero más normalmente se aplicará con un cuentagotas, o hisopo, y se aplicará con cuidado a las áreas afectadas.
La aplicación tópica de la salicilanilida halogenada de acuerdo con la presente invención, permite que la salililanilida halogenada se administre selectivamente a un sitio específico, y evita variaciones inter e intrapacientes que pueden estar asociadas con rutas alternativas de administración de fármacos.
Las composiciones farmacéuticas tópicas se pueden utilizar para tratar una variedad de trastornos de la piel o de la membrana, tales como infecciones de la piel o membranas (por ejemplo, infecciones de membranas nasales, axila, ingle, perineo, recto, piel dermatítica, úlceras cutáneas, y sitios de inserción de equipos médicos tales como agujas iv, catéteres y tubos de traqueostomía o alimentación) con cualquiera de las bacterias descritas anteriormente (por ejemplo, cualquiera de los estafilococos, estreptococos tales como S. aureus (por ejemplo, S. aureus resistente a meticilina (MRSA)) Las afecciones bacterianas particulares que se pueden tratar mediante composiciones farmacéuticas tópicas también incluyen afecciones relacionadas con la piel y la membrana descritas anteriormente aquí, así como: rosácea (que incluye rosácea eritematotelangiectásica, pápulo-pustulosa rosacea, rosácea fimatosa y rosácea ocular); erisipela; eritrasma; ectima; ectima gangrenoso; impétigo; paroniquia; celulitis; foliculitis (que incluye foliculitis de jacuzzi); furunculosis; carbunculosis; síndrome de la piel escaldada estafilocócica; escarlatina quirúrgica; enfermedad perianal estreptocócica; síndrome de choque tóxico estreptocócico; queratolisis con hoyuelos; tricomicosis axilaris; pioderma; infecciones del oído externo del canal; síndrome de uñas verdes; espiroquetas; fascitis necrotizante; infecciones micobacterianas de la piel (tales como lupus vulgaris, escrofulodermia, tuberculosis verrugosa, tuberculitis, eritema nudoso, eritema indurado, manifestaciones cutáneas de lepra tuberculoide o lepra lepromatosa, eritema nodoso leproso, infecciones cutáneas por M. kansasii, M. malmoense, M. szulgai, M. simiae, M. gordonae, M. haemophilum, M. avium, M. intracellular, M. chelonae (que incluye M. abscessus) o M. fortuitum, granuloma de piscina (o tanque de peces), linfadenitis y úlcera de Buruli (úlcera de Bairnsdale, úlcera de Searles, úlcera de Kakerifu o úlcera de Toro)); así como eczema infectado, quemaduras, abrasiones y heridas en la piel. Las afecciones fúngicas particulares que se pueden tratar mediante composiciones farmacéuticas tópicas también incluyen las afecciones relacionadas con la piel y la membrana descritas anteriormente aquí, así como también: candidiasis; esporotricosis; tiña (por ejemplo, tiña pedis, tiña cruris, tiña capitis, tiña unguium o tiña corporis); tiña versicolor; e infecciones con los hongos Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton o Pityrosporum ovale.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas tópicas no se usan para tratar una infección por hongos, por ejemplo, la composición no se usa para tratar la candidiasis; esporotricosis; tiña (por ejemplo, tinea pedis, tinea cruris, tinea capitis, tinea unguium o tinea corporis); tinea versicolor; e infecciones por hongos Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton o Pityrosporum ovale.
El régimen de aplicación dependerá de una serie de factores que se pueden determinar fácilmente, tales como la gravedad de la afección y su capacidad de respuesta al tratamiento inicial, pero normalmente implicará una o más aplicaciones por día de forma continua. La dosificación efectiva de la composición farmacéutica varía de la formulación, ruta de administración, edad, peso y género del animal o humano con una enfermedad provocada por Staphylococcus aureus, gravedad de una enfermedad, dieta, frecuencia y ruta de administración, excreción y sensibilidad.
Generalmente, la cantidad de la salicilanilida halogenada o un derivado de la misma que se va a administrar por vía tópica está en el rango de 0.01-10000 mg/cm2, preferiblemente entre 0.1-1000 mg/cm2 e incluso más preferiblemente entre 1-100 mg/cm2 utilizando una formulación farmacéutica que contiene entre 1-20%, preferiblemente 2-10%, más preferiblemente 3-8% e incluso más preferiblemente 4-6% de ingrediente activo (todos los números se dan en peso).
En microbiología, la concentración mínima inhibitoria (CMI) es la concentración más baja de un antibacteriano que inhibirá el crecimiento visible de un microorganismo después de la incubación durante la noche.
Las concentraciones inhibidoras mínimas son importantes en los laboratorios de diagnóstico para confirmar la resistencia de los microorganismos a un agente antimicrobiano y también para monitorizar la actividad de los nuevos agentes antimicrobianos. En general, se considera que una CMI es la medida de laboratorio más básica de la actividad de un agente antimicrobiano contra un organismo.
En toxicología, la dosis letal media, LD<50>(abreviatura de 'dosis letal, 50%') de una toxina, radiación o patógeno es la dosis requerida para matar a la mitad de los miembros de una población evaluada después de una duración específica de la prueba. Las cifras de LD<50>se utilizan con frecuencia como un indicador general de la toxicidad aguda de una sustancia.
El índice terapéutico (relación terapéutica) se define como la cantidad de un agente terapéutico que provoca el efecto terapéutico medido como CMI a la cantidad que provoca la muerte en estudios en animales medida como LD<50>. Algunos antibióticos requieren monitorización para equilibrar la eficacia con minimización de los efectos adversos, que incluyen: gentamicina, vancomicina, anfotericina B (apodada 'anfo-terrible' por esta misma razón) y polimixina B. También se podrían utilizar otros valores CMI.
La tasa de desarrollo de resistencia se cuantifica como la frecuencia de mutantes espontáneos en una población de bacterias que es capaz de resistir una concentración dada del antibiótico. Por ejemplo, la tasa de desarrollo de resistencia puede ser de 10-9 si en promedio 1 célula en 109 células es capaz de sobrevivir a una concentración de antibiótico correspondiente a 1x CMI.
En microbiología, la unidad formadora de colonias (UFC) es una estimación aproximada del número de bacterias viables o células fúngicas en una muestra. Viable se define como la capacidad de multiplicarse mediante fisión binaria bajo las condiciones controladas.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar, pero no limitar, la invención de cualquier manera, aspecto o forma, explícita o implícitamente.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Se realizaron pruebas experimentales para determinar la actividad antibacteriana y la tasa de mutación que confiere resistencia a salicilanilidas halogenadas y compuestos de referencia.
Microorganismos
Elegido por su relevancia con respecto a las infecciones bacterianas de la piel, se utilizó la cepa 01 de S. aureus resistente a meticilina (MRSA) como el microorganismo de prueba primario. Esta cepa es un aislado clínico de MRSA adquirido en la comunidad del tipo USA 300, de un absceso cutáneo.
Otras veintiún cepas de MRSA y S. aureus sensible a meticilina, y 4 cepas de Streptococcus pyogenes, también se incluyeron en el estudio (Tabla 1). Estas cubrieron las cepas resistentes a ácido fusídico y mupirocina, estos dos tipos de resistencia tienen relevancia clínica.
Las cepas se conservaron en Caldo de Luria Bertani (LB) (S. aureus) o Infusión de Cerebro Corazón (BHI) (S. pyogenes) suplementado con glicerol 15% (v/v) a -80 °C, y se reactivaron por aislamiento salobre placas de agar de LB (S. aureus) o BHI (S. pyogenes). Las cepas se cultivaron en Caldo-catión ajustado de Mueller Hinton (MH) (S. aureus) suplementado con sangre de caballo lisada al 2.5% (v/v) (S. pyogenes). Todas las cepas se cultivaron a 37°C, aeróbicamente para cepas de S. aureus.
TABLA 1. Lista de cepas e información
Gen de resistencia a
Especies Cepas mupirocina y ácido Tipo USA MLSTSCC mec Tipo spa Origen fusídico
S.aureusNewman
MRSA 01 USA 300 ST8 -IV t008 SSI MRSA 02 ST30-IV t019 SSI MRSA 03* ND USA 400 ST1-IV t127 SSI MRSA 04 ST772-V t657 SSI MRSA 05 ST130-XI t843 SSI MRSA 06 CC97-5C2 (V) SSI MRSA 07 ST398 KU MRSA 08 t ND USA 300 ST8 KU MRSA 09 USA600 ST45 KU MRSA 10 ST22 -IV KU MRSA 11 ST36 -II KU EEFIC 01 * CC123 t171 SSI EEFIC 02* CC123 t171 SSI MRSA 12*fusBCC80 t044 SSI MRSA 13*fusBCC80 t044 SSI MSSA 01 *fusCCC1 t127 SSI MSSA 02 *fusCCC1 t127 SSI MRSA 14*fusACC22 t2006 SSI MRSA 15*fusACC30 t166 SSI MRSA 16 $mupACC30 t019 SSI MRSA 17 $mupBCC509 t375 SSI S.pyogenes01 SSI CCUG 25571
ATCC 19615
ATCC 12385
Todas las cepas de Staphylococcus aureus menos una (MRSA 07) son aislados clínicos humanos; MRSA 07 es un MRSA asociado a ganado; MRSA 02 y MRS 04 son MRSA asociados a la comunidad; *: cepas resistentes a ácido fusídico; $ cepas resistentes a mupirocina; ND: no determinado; EEFIC: clon de impétigo resistente al ácido fusídico epidémico europeo; MLST: tipificación de secuencia de múltiples locus; SSCmec: cromosoma del casete estafilocócico mec; spa: proteína A de S. aureus; KU: Universidad de Copenhague; SSI: Laboratorio Nacional de Referencia para Estafilococos, Statens Serum Instityt, Copenhague, Dinamarca.
Actividad antibacteriana
Se realizaron las siguientes pruebas para evaluar la actividad antibacteriana in vitro (Figura 1):
1. Ensayo de concentración inhibidora mínima (CIM)
La CIM se determinó utilizando placas de 96 pozos, y diluciones en serie de dos veces de niclosamida (de Sigma) (desde 51.2 hasta 0.025 pg/ml) en el medio indicado anteriormente, con 150 pl por pozo. Los cultivos bacterianos se detuvieron en su fase de crecimiento exponencial y las placas se inocularon con la concentración aproximada de 103 células por pozo. Las placas se incubaron a 37°C durante 18 horas (S. aureus) o 24 horas (S. pyogenes). Se midió la densidad óptica a una longitud de onda de 600 nm al final del tiempo de incubación. La inhibición se calculó como (Inhibición=1 - ODprueba/ODno tratamiento) y los valores de CIM se determinaron como la concentración mínima dando 100% de inhibición. Los experimentos se realizaron por lo menos como réplicas biológicas triplicadas con todas las cepas.
La inhibición se podría deber a una actividad bactericida o bacteriostática, que no se conoce a partir de este experimento. El siguiente ensayo se llevó a cabo con el fin de determinar si la niclosamida mata o inhibe el crecimiento de S. aureus.
2. Ensayo de muerte en tiempo
El ensayo se realizó en 20 ml de medio. Incluía un control negativo (medio sin bacterias), un control positivo (bacterias cultivadas sin niclosamida) y el ensayo (bacterias cultivadas con niclosamida). La niclosamida se probó a 10 veces su CIM, determinado en el experimento previo. Este experimento se realizó con el microorganismo de prueba primario indicado anteriormente.
Se detuvo el cultivo nocturno y se midió OD<600>. El cultivo luego se diluyó en el medio indicado para obtener una OD<600>de 0.25 para tener aproximadamente 5x108 ufc/ml. Luego, se agregaron doscientos pl de este cultivo diluido en todas las condiciones excepto en el control negativo. La concentración bacteriana inicial fue de aproximadamente 5x106 ufc/ml. Los tubos se incubaron aeróbicamente a 37°C durante 24 horas.
Las bacterias se enumeraron antes de incubación, después de 30 minutos, 1, 2, 4, 8 y 24 horas de incubación mediante diluciones en serie en NaCl al 0.9% y se colocaron en placas de agar LB, con 2 placas por dilución. Las placas se incubaron a 37°C y las colonias se enumeraron después de 24 horas.
El compuesto se consideró bactericida si la reducción del inóculo bacteriano era superior o igual a 3 log-<10>ufc/ml, bacteriostático si la reducción era inferior a 3 log-iQ ufc/ml.
3. Evaluación de frecuencia mutacional
La frecuencia de las mutaciones espontáneas en una sola etapa se determinó sobre 3 cepas diferentes (MRSA, resistente al ácido fusídico y resistente a la mupirocina) según lo descrito por Drago et al. (2005) >(Drago, L., De Vecchi, E., Nicola, L., Tocalli, L., y Gismondo, M. R. (2005). La selección de resistencia in vitro en Pseudomonas aeruginosa y Actinobacter spp. por levofloxacina y ciprofloxacina sola y en combinación con beta-lactamas y amikacina. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 56(2), 353-359). Cien pl de un inóculo inicial de 109 cfu/ml de un cultivo de una noche se sembraron en placas de agar LB suplementadas con el compuesto de prueba (0x, 1x, 2x, 4x y 10x CIM). Se colocaron en placas diluciones adecuadas sin el compuesto.
El crecimiento celular viable se enumeró después de 48 horas de incubación a 37°C.
Se llevaron a cabo diez réplicas para cada cepa y se utilizaron ácido fusídico, mupirocina y retapamulina como controles para la cepa MRSA 01.
Unidad formadora de colonias (UFC) en lesiones cutáneas
Se realizaron tres estudios en animales con niclosamida y ácido fusídico en comparación con diferentes formulaciones y dosis.
En cada experimento, ratones Balb/c hembras recibieron una lesión cutánea de aproximadamente 1 cm2 y se expusieron a 1.5x108 cfu MRSA 01 por vía tópica. Veinticuatro horas después de la formación de la herida y la contaminación, los ratones se trataron por vía tópica con 0.05 ml dos veces al día durante tres días. Los ratones se sacrificaron el día 4, las lesiones cutáneas se extirparon y se cuantificó la ufc. Se incluyó ungüento de Fusidin (2% de Leo Pharma) como control.
Experimento 1
Muestra 5. - Crema de base modificada de niclosamida (N) al 5% con mayor contenido de lípidos - Lipocrema - de acuerdo con la descripción en Danske Laegemiddelsstandarder (DLS).
2.25 g de niclosamida se mezclaron con 47.75 g de nata preparada de acuerdo con Danske Laegemiddels-standarder (DLS) (véase Figura 3).
Fase oleosa: Polisorbato 80 10 g
Alcohol cetostearilo 100 g
Aceite de parafina 100 g Monostearato de glicerol 40-50 120 g
Fase acuosa: Parabenzoato de metilo 1g
Glicerol 85% 40 g
Sorbitol 70 g
Agua Milli-Q 724 g
Resultados y Conclusiones
Microbiología:
Curvas de CIM & muerte - Figuras 1 & 2 y Tablas 2 y 3
Tabla 2 - Susceptibilidad in vitro de aislados clínicos de S. aureus y cepa de referencia de S. aureus ATCC 29213.
CIM
(pg/ml)
Cepas de S.aureusNewman 0.2
MRSA 01 0.4
MRSA 02 0.2
MRSA 03* 0.4
MRSA 04 0.4
MRSA 05 0.2
MRSA 06 0.4
MRSA 07 0.2
MRSA 08* 0.4
MRSA 09 0.2
MRSA 10 0.4
MRSA 11 0.1
EEFIC 01* 0.4
EEFIC 02* 0.2
MRSA 12* 0.4
MRSA 13* 0.4
MSSA 01* 0.4
MSSA 02* 0.4
MRSA 14* 0.4
MRSA 15* 0.2
MRSA 16* 0.2
MRSA 17* 0.2
Cepas de S.
01 3.2
pyogenes
CCUG 25571 3.2
ATCC 19615 3.2
ATCC 12385 1.6
Tabla 3. Indices terapéuticos de salicilanilidas halogenadas, calculadas a partir de sus CIM contra cepas de S. aureus y S. pyogenes y su dosis letal 50 (LD<50>) en ratas y ratones.
Los datos muestran que las salicilanilidas halogenadas tales como closantel, oxiclozanida, rafoxanida y particularmente niclosamida son muy potentes contra cepas Gram-positivas tales como S. aureus y S. pyogenes. Notablemente, el efecto es independiente del perfil de resistencia de los aislados con respecto a otros antibióticos utilizados actualmente para el tratamiento tópico de estos microorganismos, que incluyen el ácido fucídico y la mupirocina. De acuerdo con lo anterior, las salicilanilidas halogenadas en general y la niclosamida en particular son muy adecuadas como un posible tratamiento para cepas Gram-positivas susceptibles y resistentes.
Desarrollo de resistencia a microbiología - Tabla 4
Las mutaciones espontáneas que confieren resistencia a las salicilanilidas halogenadas ocurrieron a una frecuencia muy baja (frecuencia mutacional = 5 x 1°'9, 2 x 1°-8 y 1 x 1°-7 a CIM x 1 para rafoxanida, closantel y oxiclozanida respectivamente) y para la niclosamida a una frecuencia extremadamente baja (0 < frecuencia mutacional <4 x1°'1° a CIM x 1) en comparación con los antibióticos actualmente utilizados como ácido fusídico, retapamulina y mupirocina (frecuencia mutacional:> 4 x 1°-5 a CIM x 1) (véase Tabla 4).
Tabla 4. Tasas de mutación que confieren resistencia a las salicilanilidas halogenadas.
Compuesto Tasa de mutación de resistencia a MIC x 1 Niclosamida < 4 ± 1°-91
Closantel = 2 ± 10-8*
Oxiclozanida = 1 ± 10-7*
Rafoxanida = 5 ± 10-9*
Ácido fusídico > 4 ± 10-5*
Mupirocina > 4 ± 10-5*
Retapamulina > 4 ± 10-5*
1. Tasa de mutación que confiere resistencia contra MRS A 01, MRS A 15 (resistente al ácido fusídico) y MRS A 16 (resistente a mupirocina)
* Probado contra una cepa: MRSA 01
A. Los datos de frecuencia mutacional dan la frecuencia de un mutante resistente dentro de una población determinada. Cuando la frecuencia mutacional es inferior a 1°-9 significa que hay menos de un mutante resistente en una población de 109 células.
Inesperadamente, el desarrollo de resistencia hacia las salicilanilidas halogenadas en general y la niclosamida en particular es mucho más lenta que el desarrollo de resistencia hacia fármacos como el ácido fusídico, la mupirocina y la retapamulina que se encuentran en el mercado.
En combinación, la alta potencia y la implementación de la baja tasa de desarrollo de resistencia hace que la niclosamida sea particularmente útil para el tratamiento, especialmente el tratamiento tópico de infecciones provocadas por organismos Gram positivos.
En vista de los hallazgos microbiológicos inesperados de que la niclosamida tiene propiedades únicas que lo hacen un candidato ideal como un tópico antiinfeccioso, se realizaron experimentos en animales para evaluar el efecto de la niclosamida in vivo.
Los datos descritos aquí muestran que la niclosamida reduce la colonización por S. aureus en el modelo animal utilizado para las pruebas.
En el Experimento 1 (Figura 3), la niclosamida en las formulaciones de pomada y crema probadas condujo a reducciones bacterianas significativas en comparación con los vehículos de control.
En conclusión, los datos in vivo muestran que la niclosamida es muy adecuada como antibiótico tópico para el tratamiento de infecciones provocadas por organismos Gram positivos.
Ejemplo 2
Tamizado adicional más extenso de aislados clínicos realizados con niclosamida.
Métodos
Microorganismos
Elegido por su relevancia con respecto a las infecciones bacterianas de la piel, se utilizó la cepa 01 de S. aureus resistente a meticilina (MRSA) como el microorganismo de prueba primario. Esta cepa es un aislado clínico de MRSA adquirido en la comunidad del tipo USA 300, de un absceso cutáneo.
También se incluyeron en el estudio otras doscientas cuatro cepas de MRSA y S. aureus sensibles a meticilina y cuatro cepas de Streptococcus pyogenes. Estas cubrieron las cepas resistentes a ácido fusídico y mupirocina, estos dos tipos de resistencia tienen relevancia clínica.
Las cepas se conservaron en Caldo de Luria Bertani (LB) (S. aureus) o Infusión de Cerebro Corazón (BHI) (S. pyogenes) suplementado con glicerol 15% (v/v) a -80 °C, y se reactivaron por aislamiento salobre placas de agar de LB ( S. aureus) o BHI (S. pyogenes). Las cepas se cultivaron en Caldo-catión ajustado de Mueller Hinton (MH) (S. aureus) o BHI (S. pyrigenes). Todas las cepas se cultivaron aeróbicamente (microaeróbicamente para cepas de S. pyrogenes) a 37 °C.
Actividad antibacteriana
1. Ensayo de concentración inhibidora mínima (CIM)
Las concentraciones inhibidoras mínimas (CIM) de niclosamida, ácido fusídico y mupirocina se determinaron de acuerdo con los criterios de CLSI con un rango de concentración de dilución doble (16 a 0.008 pg/ml) en Caldo-catión ajustado de Mueller Hinton (Fluka Analytical 90922), utilizando placas de 96 pozos, para 205 cepas de S. aureus diferentes. Se incluyó S. aureus ATCC 29213 como cepa de referencia de control y se incluyeron clindamicina y vancomicina como antibióticos de control.
Los cultivos bacterianos se detuvieron en su fase de crecimiento exponencial y las placas se inocularon con la concentración aproximada de 5x105 células por pozo. Las placas se incubaron a 37°C durante 18 horas (S. aureus) o 24 horas (S. pyogenes). Se midió la densidad óptica a una longitud de onda de 600 nm al final del tiempo de incubación. La inhibición se calculó como (Inhibición=1 - ODprueba/ODno tratamiento) y los valores de CIM se determinaron como la concentración mínima dando 100% de inhibición.
Debido a la interferencia con la sangre (la CIM aumentó en 16 con 5% de sangre de caballo lisada), la determinación de CIM contra cepas de S. pyogenes se realizó en BHI.
Resultados y discusión
Determinación CIM in vitro y amplitud de efecto
La CIM de niclosamida fue <0.5 pg/ml contra todas las cepas dirigidas de S. aureus y S. pyogenes, incluidas las cepas resistentes al ácido fusídico, mupirocina, clindamicina y retapamulina (Tabla 5, Tabla 6, Tabla 7 y Figura 4). Las curvas dosis-respuesta de niclosamida, ácido fusídico y mupirocina contra S. aureus con diferentes perfiles de resistencia se representan en la Figura X.
Tabla 5. Susceptibilidad in vitro de aislados clínicos de S. aureus y cepa de referencia ATCC 29213 de S. aureus. Las resistencias están indicadas en negrita. ND: no determinado.
CIM (pG/ML)
Niclosamida Ácido Mupirocina Retapamulina Clindamicina Vancomicina fusídico
ATCC29213 0.5 0.06 0.125 0.03 0.125 1 Newman 0.25 0.25 0.25 0.03 0.125 2 MRSA 01 0.25 0.125 0.25 0.06 0.125 1 MRSA 02 0.25 0.5 0.25 0.06 0.25 2 MRSA 03 0.25 16 0.25 0.03 0.125 1 MRSA 04 0.25 0.25 0.25 0.06 0.125 2 MRSA 05 0.25 0.125 0.125 0.03 0.125 1 MRSA 06 0.25 0.125 0.25 0.03 0.125 2 CIM (pG/ML)
Niclosamida Ácido Mupirocina Retapamulina Clindamicina Vancomicina fusídico
MRSA 07 0.125 0.25 0.25 0.06 0.125 1 MRSA 08 0.25 0.125 >16 0.03 >16 1 MRSA 09 0.125 0.25 0.25 0.06 0.25 2 MRSA 10 0.25 1 0.25 0.06 0.25 1 MRSA 11 0.25 1 0.5 0.06 >16 1 EEFIC 01 0.25 4 0.125 0.03 0.125 1 EEFIC 02 0.25 4 0.125 0.03 0.125 1 MRSA 12 0.5 4 0.125 0.03 ND ND MRSA 13 0.25 4 0.25 0.06 0.125 1 MSSA01 0.5 4 0.125 0.03 0.125 1 MSSA02 0.25 4 0.125 0.03 0.125 1 MRSA 14 0.25 >16 0.125 0.03 >16 1 MRSA 15 0.25 >16 0.25 0.06 0.125 2 MRSA 16 0.25 0.25 >16 0.06 0.25 1 MRSA 17 0.25 4 >16 0.03 >16 2 MRSA 18 0.25 0.25 0.125 0.06 0.125 1 MRSA 19 0.25 0.125 0.25 0.03 0.125 1 MRSA 20 0.25 0.125 0.25 0.06 0.06 1 MRSA 21 0.25 0.125 0.125 0.125 0.03 1 MRSA 22 0.25 >16 0.25 0.06 0.06 0.5 MRSA 23 0.25 0.25 0.25 0.06 0.125 1 MRSA 24 0.25 0.25 0.25 0.06 0.125 2 MRSA 25 0.25 16 0.25 0.06 0.125 1 MRSA 26 0.5 0.5 0.5 0.06 >16 1 MRSA 27 0.5 0.25 0.25 0.06 0.125 1 MRSA 28 0.25 0.06 0.5 0.03 0.06 1 MRSA 29 0.5 4 0.25 0.06 0.125 1 MRSA 30 0.25 0.125 0.125 0.03 0.06 1 MRSA 31 0.25 0.25 0.25 16 >16 1 MRSA 32 0.25 0.5 0.25 0.06 0.125 1 MRSA 33 0.25 0.5 0.25 0.06 0.125 1 MRSA 34 0.25 0.25 0.25 0.06 0.125 1 MRSA 35 0.25 16 0.5 0.03 >16 1 CIM (pG/ML)
Niclosamida Ácido Mupirocina Retapamulina Clindamicina fusídico
0.25 8 0.25 0.06 0.06 1 0.25 0.5 0.25 0.06 0.125 1 0.25 8 0.125 0.06 0.125 1 0.25 8 0.25 0.06 0.06 1 0.25 0.125 0.25 0.03 0.06 1 0.25 >16 0.125 0.02 0.06 1 0.25 0.25 0.25 0.06 >16 1 0.25 0.125 0.25 0.06 0.06 1 0.25 4 0.25 0.02 0.03 1 0.25 0.06 0.13 0.02 0.06 1 0.25 0.06 0.13 0.02 0.03 1 0.25 0.06 0.25 0.02 >16 .
0.25 2 0.13 0.02 0.03 .
0.25 0.25 0.25 0.02 0.03 2 0.25 0.03 0.25 0.02 0.02 1 0.125 0.13 0.25 0.03 0.06 1 0.25 0.06 0.25 0.02 0.03 1 0.25 0.25 0.25 0.03 0.06 1 0.25 0.125 0.25 0.03 0.06 2 0.25 4 0.25 0.02 0.03 .
0.25 0.06 0.25 <0.01 0.03 1 0.25 0.125 0.125 0.02 0.03 1 0.25 4 0.125 0.02 0.06 1 0.25 0.06 0.125 0.02 0.03 1 0.25 8 0.25 0.02 0.06 .
0.25 0.06 0.25 0.02 0.03 2 0.25 0.06 0.25 0.02 0.06 2 0.25 0.125 0.125 0.02 0.06 1 0.25 0.25 0.25 0.02 0.06 1 0.25 0.06 0.25 0.02 0.03 1 0.25 0.06 0.25 0.02 0.03 1 0.25 0.25 0.125 0.02 0.03 T 0.25 0.125 0.25 0.02 0.03 1 CIM (pG/ML)
Niclosamida Ácido Mupirocina Retapamulina Clindamicina Vancomicina fusídico
MRSA 69 0.25 4 0.125 <0.01 0.03 1 MRSA 70 0.125 8 0.25 0.02 0.06 1 MRSA 71 0.25 0.06 0.125 <0.01 0.02 1 MRSA 72 0.25 16 0.25 0.03 0.06 1 MRSA 73 0.5 0.25 0.25 0.03 0.125 1 MRSA 74 0.25 0.25 0.25 0.03 0.125 2 MRSA 75 0.5 0.5 0.5 0.03 0.125 1 MRSA 76 0.25 0.25 0.25 0.03 0.125 1 MRSA 77 0.25 16 0.25 0.03 0.125 1 MRSA 78 0.5 0.125 0.25 0.03 0.06 1 MRSA 79 0.25 0.5 0.25 <0.01 0.03 1 MRSA 80 0.5 0.125 0.25 0.02 0.06 1 MRSA 81 0.5 0.25 0.25 0.03 0.125 1 MRSA 82 0.25 8 0.25 0.03 0.125 2 MRSA 83 0.5 0.06 0.25 0.03 0.06 1 MRSA 27b 0.25 8 0.25 0.02 0.06 1 MRSA 84 0.25 8 0.25 0.03 0.125 2 MRSA 85 0.5 4 0.25 0.03 0.125 1 MRSA 86 0.25 >16 0.25 0.03 0.06 2 MRSA 87 0.25 0.125 0.25 0.02 0.06 1 MRSA 88 0.25 0.06 0.25 0.03 0.06 1 MRSA 89 0.5 0.06 0.25 0.02 >16 1 MRSA 90 0.5 16 0.25 0.06 0.125 1 MRSA 91 0.25 0.25 0.25 0.06 0.125 1 MRSA 92 0.25 8 0.25 0.06 0.06 1 MRSA 93 0.25 0.02 0.25 0.02 0.03 2 MRSA 94 0.25 0.125 0.25 0.03 0.125 2 MRSA 95 0.25 8 0.25 0.03 0.125 2 MRSA 96 0.25 0.125 0.125 0.03 >16 1 MRSA 97 0.25 8 0.25 0.03 0.06 1 MRSA 98 0.5 0.06 0.5 0.03 >16 1 MRSA 99 0.25 0.125 0.5 0.03 0.125 1 MRSA 100 0.25 0.125 0.5 1 0.25 1 CIM (pG/ML)
Niclosamida Ácido Mupirocina Retapamulina Clindamicina Vancomicina fusídico
MRSA 101 0.5 8 0.25 0.03 0.06 1 MRSA 102 0.25 0.06 0.25 0.03 0.06 2 MRSA 103 0.25 8 0.25 0.03 0.125 1 MRSA 104 0.5 0.25 0.25 0.03 0.125 1 MRSA 105 0.25 0.125 0.25 0.03 0.125 1 MRSA 106 0.25 0.125 0.25 0.06 0.125 1 MRSA 107 0.25 0.25 0.25 0.06 0.125 2 MRSA 108 0.25 4 0.25 0.03 0.125 1 MRSA 109 0.25 0.25 0.25 0.03 0.125 1 MRSA 110 0.25 0.06 0.125 0.03 0.125 1 MRSA 111 0.5 8 0.25 0.03 0.125 1 MRSA 112 0.25 0.06 0.25 0.03 0.06 1 MRSA 113 0.25 0.125 0.25 0.03 0.06 1 K000796 0.25 8 0.5 0.03 0.125 1 K115688 0.25 0.125 0.25 0.03 0.125 2 K000866 0.25 8 0.5 0.03 0.125 1 K000864 0.25 0.25 0.25 0.03 0.125 1 K000863 0.25 1 0.5 0.03 0.125 1 Kl15689 0.25 0.125 0.25 0.03 0.125 2 K000772 0.25 >16 0.125 0.06 0.125 1 Kl15498 0.25 0.125 0.5 0.03 0.125 2 R000024 0.25 16 0.5 0.06 0.125 1 R000020 0.5 0.125 0.5 0.03 0.125 1 R000019 0.5 0.125 0.5 0.06 0.125 2 Ul15579 0.25 0.25 0.5 0.06 0.125 1 115370U 0.25 0.5 0.125 0.06 0.125 1 114660U 0.25 0.25 0.25 0.06 0.125 1 115584D 0.25 0.25 0.5 0.06 0.125 2 115740E 0.5 0.25 0.25 0.06 0.125 1 115810E 0.25 0.25 0.25 0.06 0.125 1 115628T 0.25 8 0.25 0.03 0.06 2 000274T 0.25 0.5 0.5 0.06 0.125 1 115691T 0.5 0.25 0.25 0.03 0.125 1 CIM (pG/ML)
Niclosamida Ácido Mupirocina Retapamulina Clindamicina fusídico
0.5 8 0.5 0.03 0.125 1 0.25 0.125 0.5 0.03 0.125 1 0.5 0.25 0.5 0.06 0.125 2 0.5 0.25 0.25 0.03 0.125 1 0.5 0.25 0.25 0.03 0.125 1 0.25 8 0.125 0.25 0.5 2 0.25 0.125 0.5 0.03 0.125 1 0.5 0.25 0.25 0.03 0.125 1 0.25 0.125 0.25 0.03 0.06 1 0.5 0.25 0.25 0.03 16> 1 0.5 0.25 0.5 0.03 0.125 1 0.25 0.125 0.25 0.03 0.125 1 0.5 8 0.25 0.03 0.06 1 0.25 0.125 0.25 0.03 0.06 1 0.25 0.25 0.25 0.03 0.06 1 0.25 0.5 0.25 0.06 0.125 1 0.25 0.25 0.25 0.06 0.125 1 0.25 0.25 0.25 0.03 0.125 1 0.5 0.25 0.25 0.06 0.125 1 0.25 0.25 0.25 0.03 0.125 1 0.5 0.25 0.25 0.03 0.125 1 0.5 0.125 0.5 0.03 0.125 1 0.5 0.125 0.25 0.03 0.125 1 0.5 0.03 0.25 0.02 0.06 1 0.5 8 0.25 0.03 0.125 1 0.25 0.25 0.25 0.06 0.125 1 0.5 >16 0.25 0.06 0.125 1 0.25 16 0.5 0.03 0.125 1 0.5 4 0.25 0.03 0.125 1 0.25 0.5 0.25 0.06 0.125 1 0.5 0.25 0.5 0.03 0.125 1 0.25 0.25 0.25 0.03 0.125 1
0.25 0.125 0.25 0.03 0.125
CIM (pG/ML)
Niclosamida Ácido Mupirocina Retapamulina Clindamicina fusídico
0.5 0.25 0.5 0.06 0.125 1 0.5 16 0.5 0.03 0.125 2 0.5 16 0.25 0.03 0.125 1 0.5 16 0.25 0.06 0.125 1 0.25 0.25 0.25 0.03 0.125 1 0.25 0.25 0.25 0.03 0.125 1 0.5 16 0.5 0.03 0.125 1 0.5 0.5 0.5 0.06 0.125 1 0.5 8 0.5 0.06 0.125 2 0.5 0.25 0.5 0.03 0.125 1 0.25 1 0.25 0.06 0.25 1 0.25 0.5 0.25 0.06 0.25 1 0.5 0.25 0.5 0.03 0.125 1 0.5 8 0.5 0.03 0.125 1 0.25 0.25 0.5 0.03 0.125 1 0.25 0.125 0.25 0.03 0.125 1 0.5 0.125 1 0.03 0.125 1 0.5 0.125 0.25 0.06 0.125 1 0.5 16 0.5 0.03 0.125 1 0.25 0.25 0.5 0.06 0.125 1 0.5 16 0.5 0.06 0.125 1 0.25 0.25 0.25 0.03 0.125 1 0.5 0.25 0.25 0.03 0.125 1 0.5 0.25 0.25 0.03 0.125 1 0.25 0.25 0.5 0.03 0.125 1 0.25 0.25 0.25 0.06 0.06 1 0.125 16 0.25 0.02 0.06 1 0.25 0.125 0.25 0.06 0.125 1 0.25 0.25 0.25 0.03 0.06 2 0.125 0.5 0.5 0.06 0.125 2 0.25 0.25 0.25 0.06 0.125 1 0.25 0.25 0.25 0.06 0.125 1
0.25 0.5 0.25 0.06 0.125
Tabla 6. Distribución CIM de niclosamida contra cepas de Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes (porcentaje y relación)
Tabla 7. Rangos de niclosamida CIM90, CIM50 y CIM para cepas de Staphylococcus aureus.
La niclosamida era inhibidora a una concentración igual o inferior a 0.5 pg/ml para todas las cepas dirigidas de S. aureus y S. pyogenes, que incluyen las cepas resistentes al ácido fusídico y a la mupirocina.
Ejemplo 3
Se llevó a cabo un estudio adicional para examinar la frecuencia de la mutación espontánea que confiere resistencia a la niclosamida en 3 cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina, que incluyen cepas resistentes al ácido fusídico y a la mupirocina. Esta frecuencia se comparó con las frecuencias de mutación espontánea que confieren resistencia al ácido fusídico, mupirocina y retapamulina en una cepa MRSA.
Métodos
Microorganismos
Tres aislados clínicos de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA), con diferentes perfiles de resistencia (MRSA 01, MRSA15 [cepa resistente al ácido fusídico] y MRSA 16 [cepa resistente a la mupirocina]) fueron elegidos por su relevancia con respecto a infecciones bacterianas de la piel. La cepa MRSA 01 se utilizó como el microorganismo de prueba primaria. Esta cepa es un aislado clínico de MRSA adquirido en la comunidad del tipo USA 300, de un absceso cutáneo.
Las cepas se conservaron en Caldo Luria Bertani (LB) suplementado con glicerol 15% (v/v) a -80°C, y se reactivaron mediante aislamiento en placas de agar LB. Las cepas se cultivaron aeróbicamente en Caldo-catión ajustado de Mueller Hinton (MH) a 37°C.
Evaluación de frecuencia mutacional
La frecuencia de mutaciones espontáneas en una sola etapa se determinó en las 3 cepas diferentes según lo descrito por Drago et al. (2005) y Pannu et al. (2011). Cien pl de un inóculo inicial de aproximadamente 109 cfu/ml de un cultivo de una noche se sembraron en placas de agar sobre LB complementadas con el compuesto de prueba (0x, 1x, 2x, 4x y 10x CIM). Se colocaron en placa las diluciones adecuadas en placas sin el compuesto.
El crecimiento celular viable se enumeró después de 48 horas de incubación a 37°C.
La frecuencia de resistencia espontánea para una combinación aislado-fármaco se calculó a partir del número de colonias que crecieron en las placas que contienen fármaco frente al número de colonias que crecieron en agar libre de fármaco.
Se llevaron a cabo diez réplicas para cada cepa y se utilizaron ácido fusídico, mupirocina y retapamulina como controles para la cepa MRSA 01.
Resultados y discusión
Las mutaciones espontáneas que confieren resistencia a niclosamida se produjeron a una frecuencia extremadamente baja (por debajo del límite de detección) (0 <frecuencia mutacional <4.10'9 a ClM x 1) para todas las cepas probadas (MRSA 01, MRSA 15 (resistente a ácido fusídico) y MRSA 16 (resistente a mupirocina)) en comparación con el ácido fusídico (frecuencia mutacional: 3.10-7 a CIM x 10 y >4.10'5 a CIM x 1) y a mupirocina y retapamulina. Los resultados con la cepa MRSA 01 se muestran en la Tabla 8.
Tabla 8. Frecuencias de mutaciones espontáneas que confieren resistencia a niclosamida, ácido fusídico, mupirocina y retapamulina con la cepa MRSA 01. Promedio de 10 réplicas.
Niclosamida<Ácido>
FusídicoMupirocina Retapamulina Concentración CIM x 1 < 4310"9* . . > 4.10-5
CIM x 2 < 4310"9* 2.10-5 8.10-8 3.10-7 CIM x 4 < 4310"9* 1.10-6 1.10-8 2.10-8 CIM x 10 < 4310"9* 3.10-7 < 4.10-9 < 4.10"9* *: Por debajo del límite de detección (no hay colonias en las placas)
En cuanto a MRSA 01, ninguna colonia creció sobre placas con niclosamida con las cepas MRSA 15 y MRSA 16. Esto condujo a una frecuencia de mutación <3x10-8 para MRSA 15 y <1x10-7 para MRSA 16 a CIM x 1 (0.25 pg/ml), estas diferencias en los límites de detección se deben a las diferencias en las concentraciones bacterianas de cultivos durante la noche.
Conclusiones
Las frecuencias de mutaciones espontáneas que confieren resistencia a la niclosamida en Staphylococcus aureus fueron mucho más bajas que las frecuencias de mutaciones espontáneas que confieren resistencia al ácido fusídico, mupirocina y retapamulina en Staphylococcus aureus. Esto apoya el uso de niclosamida para la descolonización cutánea de S. aureus.
Ejemplo 4
Se llevó a cabo un estudio para determinar el efecto del pH sobre la actividad antibacteriana de la niclosamida contra el Staphylococcus aureus para evaluar si la niclosamida es aún activa contra S. aureus a un pH cercano al pH de la piel.
Métodos
Microorganismos
Elegido por su relevancia con respecto a las infecciones bacterianas de la piel, se utilizó la cepa 01 de S. aureus resistente a meticilina (MRSA). Esta cepa es un aislado clínico de MRSA adquirido en la comunidad del tipo USA 300, de un absceso cutáneo.
Esta cepa se conservó en caldo Luria Bertani (LB) suplementado con glicerol 15% (v/v) a -80°C, y se reactivó mediante aislamiento sobre placas de agar LB. Luego se cultivó aeróbicamente en Caldo-catión ajustado de Mueller Hinton (MH) a 37°C.
Evaluación del efecto del pH sobre la actividad antibacteriana de niclosamida
El pH del Caldo-catión ajustado de Mueller-Hinton se ajustó con HC1 2M a 7, 6.5, 6, 5.5, 5, 4.5 y 5. Se prepararon diez ml de medio para cada pH. El pH del MHBII no ajustado fue igual a 7.4.
Cada muestra ajustada al pH se filtró en filtros de 0.2 pm antes de utilizarse para el ensayo de determinación de CIM. Para cada pH, se determinaron las concentraciones mínimas inhibidoras (ClM) de niclosamida de acuerdo con los criterios de CLSI con un rango de concentración de dilución doble (16 a 0.008 pg/ml).
El cultivo bacteriano se detuvo en su fase de crecimiento exponencial y las placas se inocularon con la concentración aproximada de 5x105 células por pozo. Las placas se incubaron a 37°C durante 18 horas (S. aureus). Se midió la densidad óptica a una longitud de onda de 600 nm al final del tiempo de incubación. La inhibición se calculó como (Inhibición=1-ODprueba/ODnotratamiento) y los valores de CIM se determinaron como la concentración mínima dando 100% de inhibición.
El experimento se realizó en repeticiones biológicas triples.
Resultados y discusión
El pH de diferentes medios ajustados al pH se verificó después de la adición de niclosamida con el fin de verificar que la adición de niclosamida no tuviera ninguna influencia sobre el pH. Las mediciones mostraron que la adición de niclosamida (16 pg/ml) en los medios ajustados al pH no tuvo influencia sobre el pH (Tabla 9).
La MRSA 01 creció igualmente bien desde pH 6 hasta pH 7.4 (OD<600>~0.2 en promedio en pozos de control positivo) y ligeramente menor en pH 5.5 (OD<600>~0.1 en promedio en pozos de control positivo). Sin embargo, la cepa fue inhibida por el pH más bajo (pH 4 a pH 5) (Figura 5).
Las determinaciones de CIM mostraron que la actividad inhibidora de niclosamida contra MRSA 01 se incrementó cuando el pH disminuyó, con CIM más bajas (Tabla 9).
Tabla 9. pH y CIM s relacionadas de niclosamida contra MRSA 01 con las 3 repeticiones diferentes.
Conclusiones
El efecto inhibidor máximo de niclosamida se observó a pH 5.5, que es cercano al pH de la piel.
Claims (15)
1. Una salicilanilida halogenada seleccionada de niclosamida, o una sal, hidrato o éster de la misma, para uso en la prevención o tratamiento tópico de un trastorno de la piel o de las membranas en un sujeto causado por bacterias Gram-positivas, en donde las bacterias Gram-positivas no son una propionibacteria y el trastorno de la piel o las membranas no es acné vulgar.
2. La salicilanilida halogenada para uso de la reivindicación 1, en la que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en: impétigo, conjuntivitis bacteriana, dermatitis atópica y infecciones relacionadas, erradicación nasal, sycosis barbae, foliculitis superficial, eritrasma paroniquia, dermatosis secundarias infectadas, carbuncos, furonculosis, ectima, celulitis, erisipelas, fascitis necrosante, infecciones cutáneas secundarias de heridas, dermatitis, sarna y úlceras diabéticas.
3. La salicilanilida halogenada para el uso de la reivindicación 1, en la que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en: rosácea; erisipela; eritrasma; ectima; ectima gangrenoso; impétigo; paroniquia; celulitis; foliculitis; furunculosis; carbunculosis; síndrome de piel escaldada por estafilococos; fiebre escarlatina quirúrgica; enfermedad perianal estreptocócica; síndrome de choque tóxico estreptocócico; queratolisis con hoyuelos; tricomicosis axilar; pioderma; una infección del oído del canal externo; fascitis necrotizante; una infección cutánea por micobacterias; y eczemas infectados, quemaduras, abrasiones o heridas en la piel.
4. La salicilanilida halogenada para el uso de la reivindicación 1, en la que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en: impétigo, conjuntivitis bacteriana, dermatitis atópica e infecciones asociadas con diferentes afecciones de la piel.
5. La salicilanilida halogenada para el uso de la reivindicación 4, en la que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en impétigo, dermatitis atópica e infecciones asociadas con diferentes afecciones de la piel tales como eccema o psoriasis.
6. Una salicilanilida halogenada seleccionada de niclosamida, o un hidrato o una sal o un hidrato de dicha sal de la misma, para uso en la prevención y/o tratamiento tópico de bacterias Gram-positivas que colonizan o infectan la piel de un sujeto afectado con una afección seleccionada del grupo que consiste en impétigo, dermatitis atópica e infecciones asociadas a eccema o psoriasis.
7. La salicilanilida halogenada para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que las bacterias son Staphylococcus spp. o Streptococcus spp., por ejemplo Staphylococcus aureus o Streptococcus pyogenes.
8. Una salicilanilida halogenada seleccionada de niclosamida, o una sal, hidrato o éster de la misma, para uso en la erradicación tópica de una colonización no sintomática por Staphylococcus aureus de un área del cuerpo de un sujeto.
9. La salicilanilida halogenada para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la bacteria Grampositiva no es una cepa resistente a los antibióticos.
10. La salicilanilida halogenada para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la bacteria Grampositiva es una cepa resistente a los antibióticos.
11. La salicilanilida halogenada para el uso de la reivindicación 10, en la que la bacteria es Staphylococcus aureus resistente a meticilina.
12. La salicilanilida halogenada para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el sujeto es un ser humano.
13. La salicilanilida halogenada para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el sujeto es un animal, por ejemplo un animal de compañía tal como un gato o un perro.
14. La salicilanilida halogenada para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la salicilanilida halogenada se aplica tópicamente en forma de crema, espuma, gel, gotitas, loción o ungüento.
15. La salicilanilida halogenada para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la salicilanilida halogenada se aplica tópicamente mediante inhalación.
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