KR20170078600A - 할로겐화된 살리실아닐리드의 항균 용도 - Google Patents

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다니엘 진 자크 시몬
모르텐 오토 알렉산더 소머
라스무스 벤들러 토프트-케흘러
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Abstract

본 발명은 스타필로코커스, 특히 스타필로코커스 아우레우스, 및 스트렙토코커스, 특히 스트렙토코커스 피오젠스와 같은 그람-양성 세균에 의해 야기된 감염의 국소 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 및 염, 수화물, 에스테르 등을 비롯한 그의 유도체로부터 선택된 할로겐화된 살리실아닐리드에 관한 것이다. 할로겐화된 살리실아닐리드로 처리된 그람 양성 세균은 일반적으로 사용되는 국소 항생제에 비하여 매우 낮은 내성 돌연변이 출현 빈도를 나타낸다.

Description

할로겐화된 살리실아닐리드의 항균 용도{ANTIBACTERIAL USE OF HALOGENATED SALICYLANILIDES}
본 발명은 스타필로코커스(Staphylococcus), 구체적으로 스타필로코커스 아 우레우스(Staphylococcus aureus) 및 스트렙토코커스(Streptococcus), 구체적으로 스트렙토코커스 피오젠스(Streptococcus pyogenes)와 같은 그람 양성 세균에 의해 야기된 증상의 국소 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 할로겐화된 살리실아닐리드 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 또는 니클로스아미드 및 염, 수화물, 에스테르를 비롯한 그의 유도체에 관한 것이다. 할로겐화된 살리실아닐리드는 일반적으로 사용되는 국소 항생제에 비하여 상기 균주들에서 내성 돌연변이의 출현 빈도가 놀라울 정도로 낮다. 또한, 할로겐화된 살리실아닐리드를 포함하는 국소 제형이 제공된다.
오늘날, 의료 실무자들이 이용가능한 많은 부류의 항생제가 있다. 하지만, 이들 항생제가 치료하고자 설계된 많은 세균이 모든 부류의 약물에 대한 내성을 빠르게 발생시키고 있다. 불행히도, 대형 제약회사들은 그들의 연구를 새로운 항생제의 발견에 제한해 왔다. 몇몇 세균은 최근에 특히 두드러졌으며 상당한 의학적 관심을 얻었으며, 특히 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스("MRSA") 및 스트렙 토코커스 피오젠스가 그러하다. 피부 및 기도에서의 MRSA 감염은 병원 환경에서 일반적이며 거의 모든 부류의 항생제(예를 들어, 메티실린, 푸시딘산 및 무피로신)에 대한 상기 세균의 광범위한 내성은 특히 치료를 어렵게 한다. 최근에 병원에 있지 않았던 환자에서의 MRSA 감염(소위 병원 밖에서 걸린 MRSA 감염)의 빈도가 증가하고 있다.
항생제 내성의 문제가 증가하는 문제이지만, 이 문제에 대한 정말 포괄적인 해결책은 아직 나타나지 않았다. 항생제 내성과의 싸움에서 주요 문제는 내성 발생 때문에 세균을 더이상 효과적으로 치료하지 못하는 항생제를 대신할 새로운 항생제가 없다는 것이다. 이러한 약물 내성 문제를 해결하기 위한 새로운 치료법이 급히 필요하다.
푸시딘산은 푸시디움 코시네움(Fusidium coccineum)으로부터 유래된 항생제로서 35년 이상 동안 스타필로코커스 아우레우스의 감염을 치료하기 위해 사용되었다. 특히, 푸시딘산은 스타필로코커스 아우레우스에 의해 야기된 피부 감염을 위해 처방된다. 그러한 감염은 농가진, 구각구순염(입 주위 감염) 및 감염된 피부염을 포함한다. 이 항생제는 감염을 일으키는 세균의 성장을 중단시킴으로써 작용한다.
에스 . 아우레우스에서의 푸시딘산 내성은 항생제에의 시험관내 노출에 의해 쉽게 선별될 수 있어서, 전신 요법을 위해 푸시딘산은 다른 제제와 조합되어서만 주어지도록 권고된다. 피부 및 연조직 감염의 치료에서 국소 푸시딘산의 사용은 더욱 논란이 많다.
스타필로코커스 아우레우스에서 증가하는 푸시딘산 내성은 세 가지 이유로 중요할 수 있다. 첫 번째, 전신적 푸시딘산이 임상적으로 적응되는 상황에서 더 이상 사용될 수 없음을 의미할 수 있다. 두 번째, 특히 치료가 종종 경험적인 1차 진료 환경에서, 국소 치료가 실패할 수 있다. 세 번째, 푸시딘산에 대한 내성은 다른 항생제 내성에 연결될 수 있어서, MRSA(메티실린-내성 에스 아우레우스)와 같은 다중 항생제 내성 스타필로코커스 아우레우스의 확산이 유리해질 수 있다.
무피로신은 표피 피부 감염을 치료하고 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA)의 확산을 제어하기 위해 사용되는 국소 항생제이다. 무피로신 내성은 무피로신이 이용가능해진 직후에 관찰되었다. MRSA 분리균에서 무피로신 내성의 유행은 0 내지 65%의 분리균 범위의 광범위한 변산도를 가지고서, 대부분 입원한 성인 및 노인 환자에서 설명되었다. 내성의 비율은 밀폐된 입원환자 환경에서의 사용 증가와 상관되는 것으로 나타났다. 이제는 국소 치료를 위해 매우 제한적인 무피로신 처방이 권고된다.
농가진은 표피의 표면층의 고도로 전염성인 세균 감염이다. 농가진은 아동에서 가장 일반적인 피부 질병 중 하나이며, 미국 소아과에서 치료되는 피부 질병의 약 10%를 차지한다. 전형적으로 원인균으로 생각되는 세균은 스타필로코커스 아우 레우스 및 스트렙토코커스 피로젠스 및 종종 이들 둘의 조합이다. 농가진은 보통 직접 접촉에 의해 전염되지만 매개물 또한 중요한 역할을 한다. 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA)는 농가진의 원인균으로서 빈도가 증가하고 있다. 농가진은 세 가지 일반적인 임상적 다양성을 갖는다: 전염성 농가진(일반 농가진), 수포성 농가진 및 농창. 하지만, 농가진의 세 가지 타입 모두의 특징은 임의의 개별 환자에서 공존할 수 있다.
약학적 활성 성분을 함유한 많은 국소 조성물이 농가진 치료를 위해 알려져 있다. 국소 무피로신 2%(박트로반 연고 및 크림)는 국소 겐티안 바이올렛 및 비오폼과 같은 오래된 치료처럼 치료 옵션이다. 많은 환자의 경우, 무피로신은 MRSA를 위한 성공가능한 치료 옵션이지만, 무피로신에 대한 세균의 내성이 널리 보고되었다.
국소 푸시딘산 2% (푸시딘 크림)은 농가진 치료에 사용되며, 무피로신과 동등하게 효과적인 것으로 생각된다. 하지만, 농가진의 치료를 위한 푸시딘산의 유용성은 상술한 바처럼 내성 발생 문제에 의해 제한된다.
푸시딘산-내성 스타필로코커스 아우레우스(FRSA)는 농가진 발생에서 원인균으로 확인되었으며 그 출현은 국소 푸시딘산의 사용 증가와 연관되었다. 따라서, 농가진 치료를 위한 1차 치료제로서 푸시딘산의 유용성은 표적 세균에서 현재의 내성 수준으로 인해 의문스럽다. 최근에 FDA에 의해 허가된 레타파물린 1%(알타박스(Altabax) 연고)는 스타필로코커스 아우레우스(메티실린-민감성 만) 또는 스트렙토코커스 피오젠으로 인한 농가진의 국소 치료를 위한 플루로무틸린 항생제의 새로운 부류의 약물이다.
상처는 (피부로서) 막의 열상 또는 파괴 및 보통 기저 조직에의 손상에 전형적으로 관련되는 (폭력, 사고 또는 수술로부터의)신체의 상해이다(메리암 웹스터 사전). 화상은 열, 마찰, 전기, 방사선 또는 화학물질에 의해 야기되는 조직에의 상해이다. 상처와 화상은 종종 스 타필로코커스 아우레우스 및/또는 스트렙토코커스 피오젠스와 같은 그람-양성 세균 및 예를 들어, 슈도모나스 아에루기노사와 같은 그람-음성 세균을 비롯한 미생물 병원균에 의해 종종 서식화된다.
피부 감염이 매우 일반적으로 발생함에도 불구하고, 상처 및 특히 감염된 상처의 치료를 위해 한정된 수의 국소 항생제만이 허가된다. 무피로신(박트로반)은GSK에 의해 개발된 항생제이다. 무피로신에 대한 내성 출현이 염려되고 있다. 응고효소-음성 스타필로코커스 분리균에서는, 무피로신 내성 비율이 더 높아서 유럽에서의 12.7% 내지 미국에서의 38.8% 범위이다. 레타파물린(알타박스, GSK)은 상처 치료를 위해 사용되는 다른 국소 항생제이다. 푸시딘(LEO 파마(Pharma)) 또한 스타 필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 종 및 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum)의 민감성 균주에 의해 야기된 1차 및 2차 피부 감염에서 효과적이다.
세균 감염은 세계적으로 사망의 주요 원인이며, 세균 내성은 이용가능한 치료 옵션을 크게 감소시키고 있다. 따라서, 스타필로코커스 아우레우스 및 스트렙토코커스 피오젠스와 같은 그람-양성 세균에 의해 야기되거나 기인하는 국소 감염의 예방 및 치료를 위한, 표적 세균에서의 내성 발생이 퍼져있지 않은 새로운 항생제의 필요성이 매우 타당하다.
할로겐화된 살리실아닐리드는 일반적으로 구충제로 사용되는 화합물 시리즈이다. 한 가지 그러한 화합물은 니클로스아미드(5-클로로-N-(2-클로로-4-니트로페닐)-2-하이드록시벤즈-아미드; 2',5-디클로로-4'-니트로살리실아닐리드, 2-하이드록시-5-클로로-N-(2-클로로-4-니트로페닐)-벤즈아미드, 5-클로로-2'-클로로-4'-니트로살리실아닐리드 또는 5-클로로-N-(2-클로로-4-니트로페닐)-살리실아미드로도 알려짐)이다:
Figure pct00001
니클로스아미드
니클로스아미드의 급성 독성:
LD50, 마우스, 경구, >5000 mg/kg
LD50, 래트, 경구, 5000 mg/kg
LD50, 래트, 피부, 2000 mg/kg
LD50, 토끼, 경구, 5000 mg/kg
LD50, 고양이, 경구, >1000 mg/kg
니클로스아미드는 가축과 애완동물의 여러 기생 조충(예를 들어, 태니아 속(Taenia spp), 모니에지아 속(Moniezia spp))에 대해 그리고 또한 쌍구흡충류(파 람피스토뭄 속(Paramphistomum spp)) 및 주혈흡충류(쉬스토소마 속(Schistosoma spp))에 대해 효과적인 공지의 조충박멸제(= 조충 사멸제)이다. 이것은 일반적으로 디스토마 구충제로서는 활성을 나타내지만 조충박멸제로서는 활성을 나타내지 않는 대부분의 다른 살리실아닐리드와는 대조적이다.
니클로스아미드는 현재 장 감염을 치료하기 위하여 구충제로서 인간에서 사용되며 전체적으로 낮은 독성을 나타내며, 물에 잘 용해되지 않으며, 낮은 장 흡수를 나타내며, 일단 혈류에서는 요관을 통해 또는 간에서의 효소 대사에 의해 신속하게 제거된다. 치료적으로는 인간에서 조충에 대해 유용하다.
니클로스아미드는 또한 인간 피부를 통한 쉬스토소마 만소니(Schistosoma mansoni)의 침투를 방지하는 것으로 나타났다. 항암 약물로서 사용될 뿐만 아니라, 살충제 및 항-트리파노소마 약물로서 사용된다. 사실상 니클로스아미드의 모든 응용 및 제안된 응용은 진핵 유기체를 표적으로 한다.
니클로스아미드는 또한 인간 세포에서 바이러스 복제를 억제하는 것으로 나타났다. 하지만, 그 기전은 바이러스를 특이적으로 표적화하는 것이 아니라 바이러스 생명을 막는 조건을 제공하기 위하여 인간 숙주 세포를 표적화하는 것을 통해서인 것으로 생각된다. 따라서, 니클로스아미드의 바이러스 적용은 진핵 과정을 표적화하는 그 능력으로부터 오는 것이다.
니클로스아미드는 바이엘(Bayer)73®, 바이엘2353®, 바이엘25648®, 바이루시드(Baylucide)®, 바이루시드®, 세스토시드(Cestocid)®, 클로니트라리드(Clonitralid), 디클로세일(Dichlosale)®, 페나살(Fenasal)®, HL 2447®, 이오메산(Iomesan)®, 이오메잔(Iomezan)®, 마노실(Manosil)®, 나세모(Nasemo)®, 니클로스아미드(Niclosamid)®, 페나살(Phenasal)®, 트레데민(Tredemine)®, 설퀴(Sulqui)®, 베르미티드(Vermitid)®, 베르미틴(Vermitin)® 및 요메산(Yomesan)®을 포함하지만 이에 제한되지 않는 많은 제형으로 구매가능하다.
다른 할로겐화된 살리실아닐리드 화합물은 하기와 같다.
ㆍ클로산텔, (N-[5-클로로-4-[(4-클로로페닐)시아노 메틸]-2-메틸페닐]-2-하이드록시-3,5-디이오도벤즈아미드)은 수의과 구충제로 사용된다:
Figure pct00002
클로산텔
클로산텔의 급성 독성:
LD50, 래트, 경구, 262-342 mg/kg (연구에 따름), 중앙값 302 mg/kg
LD50, 래트, 피하, 67 mg/kg
LD50, 마우스, 경구, 331 mg/kg
LD50, 마우스, 근육내, 57 mg/kg
ㆍ 라폭사니드 (3'-클로로-4'-(p-클로로페녹시)-3,5-디이오도살리실아닐리드)는 간흡충류 살충제 및 구충제로서 수의과 용도가 알려져 있다.
Figure pct00003
라폭사니드
라폭사니드의 급성 독성:
LD50, 래트, 경구, 980->2000 mg/kg (연구에 따라), 중앙값 >1490 mg/kg
LD50, 마우스, 경구, 232-300 mg/kg (연구에 따라), 중앙값 266 mg/kg
LD50, 토끼, 경구, 3200 mg/kg
ㆍ옥시클로자니드(3,3',5,5',6-펜타클로로-2'-하이드록시살리실아닐리드)는 주로 흡충류에 대한 구충제로서 수의과 용도가 알려져 있다.
Figure pct00004
옥시클로자니드
LD50, 래트, 경구, 980-3519 mg/kg (연구에 따라), 중앙값 2250 mg/kg
LD50, 마우스, 경구, 300 mg/kg
LD50, 토끼, 경구, 3200 mg/kg
경구 투여 후 안전역이 낮음
니클로스아미드를 비롯한 살리실아닐리드의 분자 작용 방식은 완전히 밝혀지지 않았다. 그들은 모두 세포 미토콘드리아에서 산화적 인산화의 공역방지제이며, ATP의 생산을 방해한다. 이는 기생충의 이동성 및 아마도 다른 과정 또한 손상시킨다. 니클로스아미드는 또한 글루코스 흡수 억제를 통해 조충에 작용한다.
니클로스아미드는 프로테오박테리움 슈도 - 모나스 아에루기노사(Pseudo- monas aeruginosa) 및 액티노박테리움 마이코플라스뭄 튜버큘로시스(Mycoplasmum tuberculosis)에 의해 야기된 만성 폐 감염을 위한 가능한 전신성 치료로서 제안되었다. 니클로스아미드는 피. 아에루기노사에서 쿼럼 센싱(quorum sensing) 대사물의 생산 뿐만 아니라 쿼럼 센싱 반응을 감소시키는 것으로 나타났다. 쿼럼 센싱은 이 세균에 의해 야기되는 만성 폐 감염 동안 병원성을 위해 중요한 과정으로 생각되므로, 이들 감염을 위한 보조요법으로서 니클로스아미드가 사용될 수 있음이 제안되었다. 니클로스아미드는 피.아에루기노사의 성장에 영향을 주지 않으며 따라서 어떤 직접적인 항균 활성도 갖지 않는다. 최적 활성을 위해 요구되는 농도는 20 μM이지만, 1μM에서 일부 억제가 검출되었다(F. Imperi et al, Antimicrobial, Agents and Chemotherapy, 557(2), 996-1005 (2013)).
Ghazi 등(Zentralbl. Mikrobiol. 141 (1986), 225-232)은 에스케리치아 콜 라이(Escherichia coli), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 스타필로코커스 아우레우 스(Staphylococcus aureus)에 대한 합성 살리실아닐리드 유도체의 항균 효과 및 독성을 시험하였으나 내성 발생율에 관해서는 언급되지 않는다.
J. Vinsova 등은 살리실아닐리드의 항균 활성을 개시하지만(Molecules, vol. 12, no. 1, pp. 1-12, 2007; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 19, no. 2, pp. 348-351, 2009; European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 45, no. 12, pp. 6106-6113, 2010), 내성 발생의 문제는 어디에도 언급되지 않았다.
M. J. Macielag 등은 약물-내성 유기체, 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA) 및 반코마이신-내성 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium) (VREF)에 대한 클로산텔 및 관련 유도체의 항균 활성을 시험하였으나(J. Med. Chem., 41(16), 2939-45 (1998)), 내성 발생의 문제는 언급되지 않았다.
D.J. Hlasta et al.은 클로산텔이 약물 내성 에스 . 아우레우스 및 이.패시움에 대한 항균 활성을 가짐을 밝혔으나(Bioorg. Med. Chem. Letters, 8(14), 1923-28 (1998)), 내성 발생의 문제는 언급되지 않았다.
R. Rajamuthiah 등은 고처리 액체 스크리닝 분석에서의 히트로서 클로산텔을 확인하였으며 반코마이신-내성 에스.아우레우스 분리균 및 다른 그람-양성 세균에 대한 클로산텔의 항-스타필로코커스 활성을 발견하였다. 내성 발생의 문제는 언급되지 않는다(PloS One, 2014, 9(2): e89189).
국제특허공개 WO 2008/155535호는 여드름 치료를 위한 할로겐화된 살리실아닐리드의 용도를 개시하며, 여기서 프로피오니박테리아가 여드름을 야기하는 세균이다. 내성 발생의 문제는 언급되지 않는다.
많은 세균은 항생제에 내성이거나 또는 빠르게 항생제에 대한 내성을 일으켜, 항생제에 내성인 세균에 의해 야기된 국소 세균 질병 또는 감염을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 것은 바람직하지 않거나 효과적이지 않다. 본 명세서에서는 그람 양성 세균에 의해 야기된 감염의 치료를 위한 할로겐화된 살리실아닐리드의 국소 용도가 개시된다. 본 발명에 따른 할로겐화된 살리실아닐리드의 국소 용도는 일반적으로 사용되는 국소 항생제에 비하여 자발적 내성 돌연변이 빈도가 상당히 감소된다.
본 발명의 제1 양태에서, 그람 양성 세균에 의해 야기된 감염 또는 질병의 국소 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 상기 그람 양성 세균은 프로피오니박테리아가 아닌, 할로겐화된 살리실아닐리드가 제공된다. 따라서, 본 발명은 개체에서 그람 양성 세균에 의해 야기된 질병 또는 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된 할로겐화된 살리실아닐리드의 유효량을 개체에게 국소 투여하는 것을 포함하며, 상기 그람 양성 세균은 프로피오니박테리아가 아닌, 방법을 제공한다.
본 발명의 제2 양태에서, 푸시딘산, 무피로신 및 레타파물린으로부터 선택된 약물에 내성인 그람-양성 세균에 의한 감염 또는 질병의 국소 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된 할로겐화된 살리실아닐리드가 제공된다. 따라서 본 발명은 개체에서 그람 양성 세균에 의해 야기된 질병 또는 감염을 치료하거나 예방하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된 할로겐화된 살리실아닐리드의 유효량을 개체에게 국소 투여하는 것을 포함하며, 상기 그람 양성 세균은 푸시딘산, 무피로신 및 레타파물린으로부터 선택된 약물에 내성인, 방법을 제공한다.
본 발명의 제3 양태에서, 푸시딘산, 무피로신 또는 레타파물린이 2014년 9월 12일에 유럽에서 허가된 치료였던 감염 또는 질병의 국소 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된 할로겐화된 살리실아닐리드가 제공되며; 질병 또는 감염은 그람 양성 세균에 의해 야기된다. 유사하게, 본 발명은 개체에서 그람 양성 세균에 의해 야기된 질병 또는 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공할 수 있으며, 상기 방법은 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된 할로겐화된 살리실아닐리드 유효량을 개체에게 국소 투여하는 것을 포함하며; 감염 또는 질병은 2014년 9월 12일에 푸시딘산, 무피로신 또는 레타파물린이 미국에서 허가된 치료였던 감염 또는 질병이며; 질병 또는 감염은 그람 양성 세균에 의해 야기된다.
본 발명자들은 할로겐화된 살리실아닐리드 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 또는 니클로스아미드 또는 그의 약학적 허용 유도체가 스타필로코커스 아우레우스 및 스트렙토코커스 피오젠스와 같은 그람-양성 세균에 대해 매우 효과적이며 또한 예상치 못하게 상술한 것과 같은 내성 세균 발생 감소에서 매우 효과적임을 발견하였다. 상기 화합물들은 질병 또는 감염의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 매우 유용한 국소 제제로 예상된다. 한 가지 구체적인 할로겐화된 살리실아닐리드는 니클로스아미드이다. 할로겐화된 살리실아닐리드의 국소 투여에 의해 치료될 수 있는 질병의 예는 농가진, 세균성 결막염, 아토피성 피부염 관련 감염, 비내 박멸(nasal eradication), 수모창, 얕은 모낭염, 손톱주위염, 홍색음선, 2차 감염된 피부병, 옹, 절종증(농창, 봉와직염, 단독, 괴사 근막염, 상처의 2차 피부 감염, 피부염, 옴, 당뇨성 궤양 등)을 포함한다.
일 실시양태에서, 활성 성분은 니클로스아미드 또는 그의 유도체 또는 니클로스아미드 일수화물과 같은 그 수화물, 또는 그의 에탄올아민 염 또는 피페라진 염 또는 다른 적합한 염과 같은 그의 염 또는 그러한 염의 수화물이다.
니클로스아미드는 에스 . 아우레우스를 위한 정균제이며(도 1 참고), 즉, 세균의 성장을 막지만 세균을 죽이지는 않는다. 놀랍게도, 니클로스아미드는 메티실린, 푸시딘산 및 무피로신에 대해 내성인 에스 . 아우레우스 균주에 대해 비-내성 균주와 동등한 우수한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다(도 2 참고). 생물학적 시험(특히)은 또한 할로겐화된 살리실아닐리드 및 특히 니클로스아미드가 푸시딘산, 무피로신 및 레타파물린같은 화합물보다 MRSA 01에 대해 더 낮은 돌연변이율을 가짐을 예상치 못하게 밝혔다(표 4 참고).
구체적 이론에 얽매이지 않고, 많은 니클로스아미드 유사체가 니클로스아미드와 유사한 방식으로 작용할 수 있는 것으로 생각된다. 예시적인 니클로스아미드 유사체는 클로산텔(CAS #: 57808-65-8), 옥시클로자니드(CAS #: 2277-92-1), 라폭사니드(CAS #: 22662-39-1), 클리옥사니드(CAS #: 14437-41-3)를 포함하며 이에 제한되지 않는다. 다른 적합한 니클로스아미드 유사체는 브로티아니드(CAS #: 23233-88-7), 4'-클로로-3-니트로살리실아닐리드, 4'-클로로-5-니트로살리실아닐리드, 2'-클로로-5'-메톡시-3-니트로살리실-아닐리드, 2'-메톡시-3,4'-디-니트로살리실-아닐리드, 2'.4'-디메틸-3-니트로살리실아닐리드, 2'-클로로-3,4'-디니트로살리실아닐리드, 2'-에틸-3-니트로살리실아닐리드, 2'-브로모-3-니트로살리실아닐리드, 등(EP2049137)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들 니클로스아미드 유사체는 예시적이며 제한적이 아니다. 니클로스아미드 유사체의 제조 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며(예를 들어, 국제특허공개 WO 2004/006906 참고), 모든 목적을 위해 참고로 본 명세서에 포함된다.
할로겐화된 살리실아닐리드는 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드, 니클로스아미드, 클리옥사니드, 브로티아니드, 4'-클로로-3-니트로살리실아닐리드, 4'-클로로-5-니트로살리실아닐리드, 2'-클로로-5'-메톡시-3-니트로살리실아닐리드, 2'-메톡시-3,4'-디-니트로살리실-아닐리드, 2',4'-디메틸-3-니트로살리실아닐리드, 2'-클로로-3,4'-디니트로살리실아닐리드, 2'-에틸-3-니트로살리실아닐리드 및 2'-브로모-3-니트로살리실-아닐리드 또는 그의 약학적 허용 염 또는 용매화물로부터 선택될 수 있다.
할로겐화된 살리실아닐리드는 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 또는 그의 약학적 허용 염 또는 용매화물로부터 선택될 수 있다.
할로겐화된 살리실아닐리드는 클로산텔, 라폭사니드 및 옥시클로자니드 또는 그의 약학적 허용 염 또는 용매화물로부터 선택될 수 있다.
할로겐화된 살리실아닐리드는 니클로스아미드 또는 그의 약학적 허용 염 또는 용매화물일 수 있다. 할로겐화된 살리실아닐리드는 유리-염기 형태의 니클로스아미드일 수 있다. 할로겐화된 살리실아닐리드는 니클로스아미드의 약학적 허용 염일 수 있다.
본 발명의 제4 양태에서, 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 할로겐화된 살리실아닐리드를 포함하는 국소 약학 제형이 제공되며, 제형의 성분은 제형이 감염 부위에서 6 미만의 국소 pH를 제공하도록 선택된다.
본 발명자들은 할로겐화된 살리실아닐리드, 예를 들어, 니클로스아미드의 항균 활성이 중성 또는 염기성 pH에서보다 낮은 pH에서 더 높음을 발견하였다. 제형은 버퍼 또는 pH 개질제를 포함하지 않을 수 있다. 이것은 제형이 감염 부위에서 피부의 자연적으로 낮은 pH를 크게 변화시키지 않음을 의미할 수 있다.
할로겐화된 살리실아닐리드, 예를 들어, 니클로스아미드는 유리 염기 형태일 수 있다. 할로겐화된 살리실아닐리드는 페놀기를 포함하여, 전형적으로 약간 산성이다. 할로겐화된 살리실아닐리드의 염은 전형적으로 국소 pH를 증가시킬 수 있는 아민(예를 들어, 에탄올아민)과 형성된다.
세균 탈서식화(decolonization)는 병원내(병원에서 획득한) 감염, 특히 MRSA와 관련된 감염의 발생을 감소시키기 위한 효과적인 전략일 수 있다. 많은 사람들이 증상 없이 MRSA를 보유한다. 그러한 환자의 탈서식화는 병원 환경에서 MRSA의 확산을 방지하거나 병원에서 환자가 수술 또는 의료 절차 후에 감염을 일으킬 위험을 감소시키는 데 유익할 수 있다.
본 발명의 제5 양태에서, 개체에서 그람 양성 세균에 의한 세균 서식화를 치료, 예방 또는 제거하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 할로겐화된 살리실아닐리드의 유효량을 개체에게 국소 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 국소 투여에 의해 그람 양성 세균에 의한 개체에서의 세균 서식화를 치료, 예방 또는 제거하기 위해 사용하기 위한, 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 할로겐화된 살리실아닐리드를 제공할 수 있다.
할로겐화된 살리실아닐리드는 개체에서 수술 절차를 수행하기 전에 개체에게 국소 투여될 수 있다. 할로겐화된 살리실아닐리드는 개체의 코에 비강내로 또는 코의 외부 피부에 투여될 수 있다. 따라서, 할로겐화된 살리실아닐리드는 개체의 코 또는 얼굴에서 수술 절차를 수행하기 전에 개체의 코에 국소 투여될 수 있다.
그람-양성 세균은 그람 양성 세균에 대한 할로겐화된 살리실아닐리드의 최소 억제 농도(MIC)에서 10-6 미만의 빈도로 할로겐화된 살리실아닐리드에 대한 내성을 부여하는 자발적 돌연변이를 일으킬 수 있다. 그람-양성 세균은 그람 양성 세균에 대한 할로겐화된 살리실아닐리드의 MIC에서 10-7 미만의 빈도로 할로겐화된 살리실아닐리드에 대한 내성을 부여하는 자발적 돌연변이를 일으킬 수 있다. 그람-양성 세균은 그람 양성 세균에 대한 할로겐화된 살리실아닐리드의 MIC에서 10-8 미만의 빈도로 할로겐화된 살리실아닐리드에 대한 내성을 부여하는 자발적 돌연변이를 일으킬 수 있다. 따라서, 그람-양성 세균은 그람 양성 세균에 대한 할로겐화된 살리실아닐리드의 MIC에서 4 x 10-9 미만의 빈도로 할로겐화된 살리실아닐리드에 대한 내성을 부여하는 자발적 돌연변이를 일으킬 수 있다.
그람 양성 세균은 프로피오니박테리아가 아닐 수 있다. 그람 양성 세균은 스 타필로코커스 아우레우스 또는 스트렙토코커스 피오젠스로부터 선택될 수 있다. 세균은 푸시딘산, 무피로신 및 레타파물린으로부터 선택된 약물에 내성일 수 있다. 세균은 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA)일 수 있다.
감염 또는 질병은 농가진, 세균성 결막염, 아토피성 피부염 및 관련 감염, 감염된 습진, 주사, 비내 박멸, 수모창, 얕은 모낭염, 손톱주위염, 홍색음선, 2차 감염된 피부병, 옹, 절종증, 농창, 봉와직염, 단독, 괴사 근막염, 상처의 2차 피부 감염, 피부염, 옴 및 당뇨성 궤양으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 따라서, 감염 또는 질병은 농가진, 세균성 결막염 및 아토피성 피부염으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 감염 또는 질병은 농가진, 세균성 결막염, 아토피성 피부염 관련 감염, 비내 박멸, 수모창, 얕은 모낭염, 손톱주위염, 홍색음선, 2차 감염된 피부병, 옹 및 절종증(농창, 봉와직염, 단독, 괴사 근막염, 상처의 2차 피부 감염, 피부염, 옴, 당뇨성 궤양 등)으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
감염 또는 질병은 여드름이 아닐 수 있다.
치료는 2주 이하 동안 국소적으로 투여될 수 있다.
할로겐화된 살리실아닐리드는 제형 내에 포함되며 제형의 성분은 제형이 감염 부위에서 6 미만의 국소 pH를 제공하도록 선택될 수 있다. 본 발명자들은 할로겐화된 살리실아닐리드, 예를 들어, 니클로스아미드의 항균 활성이 중성 또는 염기성 pH에서보다 낮은 pH에서 더 높음을 발견하였다. 따라서, 제형은 버퍼 또는 pH 개질제를 포함하지 않을 수 있다. 따라서, 할로겐화된 살리실아닐리드, 예를 들어, 니클로스아미드는 유리 염기 형태일 수 있다. 제형의 성분은 제형이 감염 부위에서 4.5보다 큰(예를 들어, 5보다 큰) 국소 pH를 제공하도록 선택될 수 있다. "국소 pH"라고 하는 것은 제형이 적용되는 부위의 pH, 예를 들어, 할로겐화된 살리실아닐리드를 함유하는 제형을 적용한 후 피부 표면에서의 pH를 말한다.
할로겐화된 살리실아닐리드는 라폭사니드, 옥시클로자니드, 클로산텔 및 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체로부터 선택될 수 있다. 할로겐화된 살리실아닐리드는 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체로부터 선택될 수 있다. 따라서, 할로겐화된 살리실아닐리드는 니클로스아미드 또는 그의 염 또는 수화물일 수 있다.
할로겐화된 살리실아닐리드(예를 들어, 라폭사니드, 옥시클로자니드, 클로산텔 또는 니클로스아미드)는 유리 염기 형태일 수 있다. 할로겐화된 살리실아닐리드(예를 들어, 라폭사니드, 옥시클로자니드, 클로산텔 또는 니클로스아미드)는 수화물 형태가 아닐 수 있다. 할로겐화된 살리실아닐리드가 니클로스아미드일 경우, 일수화물 형태가 아닐 수 있다.
그람-양성 세균은 항생제 내성 균주가 아닐 수 있다. 대안적으로, 그람-양성 세균은 항생제 내성 균주일 수 있다.
감염 또는 질병은 인간 또는 동물에 존재하며, 예를 들어, 감염은 인간에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 그람-양성 세균의 집단은 항생제-내성 그람-양성 세균을 포함한다.
그람 양성 세균은 프로피오니박테리아가 아닐 수 있으며, 예를 들어, 프로피 오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)가 아닐 수 있다.
일부 실시형태에서, 그람-양성 세균의 집단은 구균 그람-양성 세균을 포함한다. 일부 실시형태에서, 그람-양성 세균은 스트렙토코커스 또는 스타필로코커스 속이다.
일부 실시형태에서, 그람-양성 세균은 스트렙토코커스 속이다. 그람-양성 세균은 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피오젠 스, 스트렙토코커스 수이스(Streptococcus suis), 스트렙토코커스 아가락티 애(Streptococcus agalactiae) 또는 스트렙토코커스 비리단스(Streptococcus viridans)로부터 선택된 스트렙토코커스일 수 있다.
일부 실시형태에서, 그람-양성 세균은 스트렙토코커스 피오젠스이다.
일부 실시형태에서, 그람-양성 세균은 스타필로코커스 속이다. 그람-양성 세균은 스타필로코커스 에피덜미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus) 또는 스타필로코커스 럭두넨시스(Staphylococcus lugdunensis)로부터 선택된 스타필로코커스일 수 있다. 일부 실시형태에서, 구균 그람-양성 세균은 스타필로코커스 아우 레우스(예를 들어, 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스)이다.
본 명세서에 개시된 그람-양성 세균은 다른 항생제 약물에 내성일 수 있다. 예를 들어, 세균은 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및/또는 니클로스아미드 또는 그의 유도체로부터 선택된 할로겐화된 살리실아닐리드 외의 다른 항생제 약물에 내성일 수 있다. 세균은 푸시딘산, 무피로신 및 레타파물린으로부터 선택된 약물에 내성일 수 있다.
또한 개체에서 그람-양성 세균 집단을 감소시키기에 충분한 양의 할로겐화된 살리실아닐리드 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 또는 니클로스아미드 또는 그의 유도체 중 하나를 그람-양성 세균 감염을 가진 개체에게 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 그람-양성 세균 감염을 가진 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명은 10-6 미만, 예를 들어, 10-7 또는 10-8 미만, 예를 들어, 4 x 10-9 미만의 이들 세균에 대한 자발적 내성 발생율을 특징으로 할 수 있다. 특히 관심 대상인 한 가지 예는 니클로스아미드이다.
또한, 본 발명은 상술한 그람-양성 세균에 기인하거나 이에 의해 야기된 감염을 앓고 있는 개체의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 또는 그의 유도체로부터 선택된 할로겐화된 살리실아닐리드의 유효량을 국소 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 10-6 미만, 예를 들어, 10-7 또는 10-8 미만, 예를 들어, 4 x 10-9 미만의 이들 세균에 대한 자발적 내성 발생율을 특징으로 할 수 있다. 특히 관심 대상인 한 가지 예는 10-8 미만, 예를 들어, 4 x 10-9 미만의, 이들 세균에 대한 자발적 내성 발생율을 특징으로 할 수 있는 니클로스아미드이다.
본 발명은 농가진, 아토피성 피부염 및 습진 또는 건선과 같은 다른 피부 질환과 관련된 감염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 피부 질환에 걸린 피부를 서식화하거나 감염시키는 스타필로코커스 아우레우스 및/또는 스트렙토코커스 피오젠스와 같은 그람-양성 세균의 국소 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 또는 그의 유도체로부터 선택된 할로겐화된 살리실아닐리드의 약학적 유효량의 용도를 제공할 수 있다. 본 발명은 10-6 미만, 예를 들어, 10-7 또는 10-8 미만, 예를 들어, 4 x 10-9 미만의 이들 세균에 대한 자발적 내성 발생율을 특징으로 할 수 있다. 특히 관심 대상인 한 가지 예는 니클로스아미드이다.
본 발명은 농가진, 아토피성 피부염 및 습진 또는 건선과 같은 다른 피부 질환과 관련된 감염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 피부 질환에 걸린 피부를 서식화하거나 감염시키는 스타필로코커스 아우레우스 및/또는 스트렙토코커스 피오젠스와 같은 그람-양성 세균의 국소 예방 및/또는 치료 방법을 제공할 수 있으며, 상기 방법은 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 또는 그의 수화물 또는 염 또는 그러한 염의 수화물로부터 선택된 할로겐화된 살리실아닐리드의 약학적 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 10-6 미만, 예를 들어, 10-7 또는 10-8 미만, 예를 들어, 4 x 10-9 미만의 자발적 돌연변이 발생빈도율을 특징으로 할 수 있다. 특히 관심 대상인 한 가지 예는 니클로스아미드이다.
본 발명은 항생제-내성 스타필로코커스 아우레우스 및/또는 스트렙토코커스 피오젠스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항생제-내성 그람-양성 세균으로 감염된 개체에게 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 또는 그의 수화물 또는 염 또는 그러한 염의 수화물로부터 선택된 할로겐화된 살리실아닐리드의 약학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 항생제-내성 그람-양성 세균 감염의 국소 치료 방법을 제공할 수 있다. 특히 관심 대상인 한 가지 예는 니클로스아미드이다.
본 발명은 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 또는 그의 수화물 또는 염 또는 그러한 염의 수화물로부터 선택된 할로겐화된 살리실아닐리드의 약학적 유효량을 개체에게 국소 투여하는 것을 포함하는, 스타필로코커스 아우레우스 및/또는 스트렙토코커스 피오젠스와 같은 그람-양성 세균에 의해 야기된 결막염 및 각막염의 예방 및/또는 치료 방법을 제공할 수 있다. 특히 관심 대상인 한 가지 예는 니클로스아미드이다.
본 발명은 농가진, 아토피성 피부염 및 습진 또는 건선과 같은 다른 피부 질환과 관련된 감염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 피부 질환에 걸린 피부를 서식화하거나 감염시키는 스타필로코커스 아우레우스 및/또는 스트렙토코커스 피오젠스와 같은 그람-양성 세균의 국소 예방 및/또는 치료를 위해 투여되며 10-6 미만, 예를 들어, 10-7 또는 10-8 미만, 예를 들어, 4 x 10-9 미만의 이들 세균에 대한 자발적 내성 발생율을 특징으로 하는, 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 또는 그의 유도체로부터 선택된 할로겐화된 살리실아닐리드의 약학적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공할 수 있다. 특히 관심 대상인 한 가지 예는 니클로스아미드이다.
본 발명은 농가진, 아토피성 피부염 및 습진 또는 건선과 같은 다른 피부 질환과 관련된 감염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 피부 질환에 걸린 피부를 서식화하거나 감염시키는 스타필로코커스 아우레우스 및/또는 스트렙토코커스 피오젠 스와 같은 그람-양성 세균의 국소 예방 및/또는 치료를 위해 투여되며 10-6 미만, 예를 들어, 10-7 또는 10-8 미만, 예를 들어, 4 x 10-9 미만의 자발적 돌연변이 빈도율을 특징으로 하는, 니클로스아미드 또는 그의 유도체의 약학적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명은 농가진, 아토피성 피부염 및 습진 또는 건선과 같은 다른 피부 질환과 관련된 감염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 피부 질환에 걸린 피부를 서식화하거나 감염시키는 스타필로코커스 아우레우스 및/또는 스트렙토코커스 피오젠 스와 같은 그람-양성 세균의 국소 예방 및/또는 치료를 위해 투여되며 10-6 미만, 예를 들어, 10-7 또는 10-8 미만, 예를 들어, 4 x 10-9 미만의 자발적 돌연변이 발생빈도율을 특징으로 하는, 활성 성분으로서 니클로스아미드를 포함하는 약학 조성물을 제공할 수 있다.
할로겐화된 살리실아닐리드를 이용하여 국소 치료될 수 있는 질병의 예는 농가진, 세균성 결막염, 아토피성 피부염 관련 감염, 비내 박멸, 수모창, 얕은 모낭염, 손톱주위염, 홍색음선, 2차 감염된 피부병, 옹, 절종증(농창, 봉와직염, 단독, 괴사 근막염, 상처의 2차 피부 감염, 피부염, 옴, 당뇨성 궤양 등)을 포함한다.
할로겐화된 살리실아닐리드를 이용하여 국소적으로 치료되는 감염 또는 질병은 피부 감염, 감염된 피부염 또는 감염된 피부병, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 피부 감염 중 어느 하나일 수 있다. 피부 감염은 예를 들어, 농가진(전염성 농가진, 수포성 농가진 및 농창 포함), 감염된 피부염(예를 들어, 감염된 아토피성 피부염), 감염된 습진, 감염된 피부 상처, 감염된 화상 및 감염된 궤양(예를 들어, 당뇨성 궤양)으로부터 선택될 수 있다.
할로겐화된 살리실아닐리드를 이용하여 국소적으로 치료되는 감염 또는 질병은 이차적으로 그람 양성 감염된 피부병, 예를 들어, 이차 피부 감염일 수 있다. 이차 그람 양성 감염은 일차 피부병, 일차 비세균성 피부 감염, 외상 병변, 궤양, 피부 감염 및 기타 피부 질병의 일반적인 합병증이다. 따라서, 할로겐화된 살리실아닐리드는 습진, 이 기생증, 옴, 곤충자상(예를 들어, 구진상 두드러기), 천포창 건선, 피부 궤양, 독창 및 피부의 바이러스 감염(예를 들어, 단순 포진 또는 수두)로부터 선택되는 질환의 이차 감염의 국소 치료에서 사용하기 위한 것일 수 있다.
할로겐화된 살리실아닐리드는 그람 양성 세균(본 명세서에 개시된 그람 양성 세균 중 어느 하나, 예를 들어, MRSA를 포함)을 보유한 개체를 탈서식화하기 위하여 사용될 수 있으며, 할로겐화된 살리실아닐리드는 개체에게 국소적으로 적용된다. 그러한 탈서식화는 특히 병원 환경에서 다른 개체에의 감염 확산을 방지하거나 감소시키는 데 효과적일 수 있다. 탈서식화는 또한 환자에서 또는 카테터 또는 IV 라인 또는 캐뉼라와 같은 의료 장치 부위에서 수행되는 수술 또는 의료 절차에서 야기되는 수술 부위 감염 위험을 방지하거나 감소시킬 수 있다. 따라서, 할로겐화된 살리실아닐리드는 개체에서 수술 절차를 수행하기 전에 개체의 탈서식화에서 사용할 수 있으며, 할로겐화된 살리실아닐리드는 개체에게 국소적으로 적용된다. 그러한 수술 절차는 예를 들어, 둔부 또는 슬관절 치환술과 같은 선택적 수술 절차를 포함한다. 탈서식화는 할로겐화된 살리실아닐리드를 그람 양성 세균에 의해 서식화된 개체 상의 부위에 국소 투여함으로써 이루어질 수 있다. MRSA와 같은 세균 서식화를 위한 일반적인 부위는 코로 알려져 있다. 따라서, 할로겐화된 살리실아닐리드는 코에 국소 적용될 수 있다. 특히 할로겐화된 살리실아닐리드는 전비공(콧구멍의 내부 표면)에 적용될 수 있다.
상기 문단 및 본 명세서에서 개시된 감염 및 탈서식화는 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 또는 니클로스아미드 또는 그의 유도체로부터 선택된 본 명세서의 할로겐화된 살리실아닐리드 중 어느 하나로 국소 치료될 수 있다. 특히 할로겐화된 살리실아닐리드는 니클로스아미드일 수 있다.
본 발명은 농가진, 아토피성 피부염 및 습진 또는 건선과 같은 다른 피부 질환과 관련된 감염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 피부 질환에 걸린 피부를 서식화하거나 감염시키는 스타필로코커스 아우레우스 및/또는 스트렙토코커스 피오젠 스와 같은 그람-양성 세균의 국소 예방 및/또는 치료를 위해 투여되며 실험 섹션에 개시된 돌연변이 빈도 평가법에 따라 측정할 때 MIC x 1의 농도에서 MRSA 01, MRSA 15 및 MRSA 16에 대하여 10-6 미만, 예를 들어, 10-7 또는 10-8 미만, 예를 들어, 4 x 10-9 미만의 자발적 돌연변이 발생빈도율을 특징으로 하는, 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 또는 니클로스아미드 또는 그의 유도체 중 하나의 약학적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 제공할 수 있다. 니클로스아미드는 에스 . 아우레우스 및 에 스 . 피오젠스에 대해 우수한 것으로 밝혀졌다(둘 모두 μM 및 ㎍/ml).
본 발명의 추가 양태는 또한 그람-양성 세균에 의해 야기된 감염의 국소 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것으로서 그람-양성 세균, 예를 들어, 스타필로코커 스, 특히 스타필로코커스 아우레우스 및 스트렙토코커스, 특히 스트렙토코커스 피 오젠스의 성장 억제에 매우 효과적이며 10-6 미만, 예를 들어, 10-7 또는 10-8 미만, 예를 들어, 4 x 10-9 미만의 자발적 돌연변이 발생빈도율을 특징으로 하는, 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드, 및 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 할로겐화된 살리실아닐리드를 제공한다. 특히 관심 대상인 한 가지 예는 니클로스아미드이다.
본 발명의 추가 양태는 또한 그람-양성 세균에 의해 야기된 감염의 국소 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조 방법을 제공하며, 상기 의약은 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체이며 할로겐화된 살리실아닐리드의 사용은 그람-양성 세균, 예를 들어, 스타필로코커스, 특히 스타필로코커스 아우레우스 및 스트렙토코커스, 특히 스트렙토코커스 피오젠스의 성장 억제에 매우 효과적이며 10-6 미만, 예를 들어, 10-7 또는 10-8 미만, 예를 들어, 4 x 10-9 미만의 자발적 돌연변이 발생빈도율을 특징으로 한다.
니클로스아미드와 같은 할로겐화된 살리실아닐리드의 국소 사용에 의해, 제제에 대한 자발적 내성 돌연변이 출현율을 감소시키면서 스타필로코커스 아우레우스 또는 스트렙토코커스 피오젠스와 같은 세균에 의해 야기된 감염을 앓고 있는 인간을 치료하는 것이 가능하다.
본 발명의 추가 효과와 목적이 특히 첨부 도면을 참고로 보다 상세히 설명될 것이다.
도 1은 MRSA, MSSA 및 에스. 피오젠스 균주에 대해 시험된 니클로스아미드의 미생물학적 데이터를 보여준다. a. 모든 표적 균주에 대한 MIC (㎍/ml). 니클로스아미드의 MIC는 푸시딘산에 내성인 균주(*) 및 무피로신에 내성인 균주(‡)를 비롯한 에스 . 아우레우스 균주에 대하여 ≤ 0.4 ㎍/ml이고, 스트렙토코커스 피오젠스 균주에 대하여 ≤ 3.2 ㎍/ml이었다. 황색의 강조된 균주의 투여량-응답 곡선이 b에 나타난다.
도 2는 니클로스아미드(MIC x 10)와 항온처리된 MRSA 01의 시간-사멸 곡선을 보여준다. 니클로스아미드는 시험 조건(초기 접종: 7 log10 cfu/ml; 니클로스아미드: 4 ㎍/ml[MIC x 10])에서 MRSA 01(동물 실험에서 사용된 균주)에 대하여 정균 효과를 가졌다.
도 3은 시료 5로 3일 치료 후 피부 병변에서의 CFU를 나타낸다. 시료-대조군은 니클로스아미드 없는 시료에 해당한다 *: P<0.05, 언페어드 t-시험(unpaired t-test); **: P<0.005, 언페어드 t-시험; ***: P<0.001, 언페어드 t-시험; ns: 유의하지 않음.
도 4는 메티실린-내성 균주(a), 푸시딘산-내성 균주(b) 및 무피로신-내성 균주(c)를 이용한 에스. 아우레우스에 대한 니클로스아미드, 푸시딘산 및 무피로신의 투여량-응답 곡선을 보여준다.
도 5는 니클로스아미드 농도의 함수로서 상이한 pH에서의 에스. 아우레우스의 성장을 보여준다(세벌의 복제물의 평균). 니클로스아미드 없는(0 ㎍/ml) 에스. 아우레우스의 성장은 pH 7.4 내지 pH 6.0에 필적한다. 니클로스아미드 없는 성장은 pH 5.5에서 약간 억제되며 5.0 이하의 pH에서 완전히 억제된다.
정의
본 출원과 발명의 내용에서, 하기 정의가 적용된다:
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 추가 설명 없는 용어 "스타필로코커스 아 우레우스" 또는 "에스. 아우레우스"는 스타필로코커스 아우레우스로 분류되며 결핵, 골수염, 관절염, 심내막염, 패혈증 및 독성 쇼크 증후군을 비롯한 많은 감염과 관련되며 피부 및 연조직의 덜 심각한 감염을 야기하는 그람-양성 세균의 임의의 균주에 관련된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "메티실린-내성 스타필로코커스 아 우레우스" 또는 "MRSA"는 메티실린에 내성인 스타필로코커스 아우레우스의 균주를 포함하며, 또한 넓게는 페니실린의 일반적인 분류에 속하는 항생제에 내성인 그람-양성 세균 균주(예를 들어, 베타-락타마제-생산 세균)에 관련될 수 있다. 메티실린은 (2S,5R,6R)-6-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비-시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실산의 일반명이며, 민감성 그람-양성 세균(예를 들어, 스타필로코커스 아우레우스 포함)에 의해 야기된 감염을 치료하기 위해 사용된 좁은 범위의 베타-락탐 항생제이다.
용어 "유도체"는 본 발명의 할로겐화된 살리실아닐리드의 대사물, 전구-약물(활성 약물로 전환됨), 에스테르, 수화물 및/또는 약학적 허용 염 및/또는 그러한 염의 수화물을 말하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 그 용어 내에서, "유도체"는 화합물의 결정 형태 및 할로겐화된 살리실아닐리드와 적합한 공-형성제(들) 사이에 형성된 공결정이다. 당업자는 화학 물질이 기 또는 기능적 기의 추가, 결실 또는 치환과 같은 화학적 기초를 여전히 포함하는 유도체를 생산하도록 하기 위한 다양한 화학적 방법과 기술을 잘 알고 있으며, 따라서 원래의 것과 동일한 효과를 갖는 니클로스아미드와 유사한 화합물을 생성하는 것은 용이할 것이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에 개시된 화합물의 생물학적 효과와 특성을 보유하며 생물학적으로 또는 다르게 바람직한 염(예를 들어, 에탄올아민 또는 피페라진 염)을 말한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 잘 알려져 있다. 따라서, 본 명세서에서 할로겐화된 살리실아닐리드의 염에 대한 언급은 할로겐화된 살리실아닐리드의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 언급일 수 있다.
용어 "용매화물"은 화합물 또는 화합물의 염과 같은 용질과 용매의 복합체를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 용매가 물이라면, 용매화물은 수화물, 예를 들어, 기질 분자 당 존재하는 물 분자의 수에 따라 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등으로 명명될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "치료"는 (i) 스타필로코커스 아우레우스 및/또는 스트렙토코커스 피오젠스와 같은 세균에 의해 야기된 질병의 예방; (ii) 스타필로코커스 아우레우스 및/또는 스트렙토코커스 피오젠스와 같은 세균에 의해 야기된 질병의 억제; 및 (iii) 스타필로코커스 아우레우스 및/또는 스트렙토코커스 피오젠스와 같은 세균에 의해 야기된 질병의 완화; v) 신체 상의 영역으로부터 스타필로코커스 아우레우스에 의한 비증상적 서식화의 박멸, (v) 스타필로코커스 아우레우스 및/또는 스트렙토코커스 피오젠스와 같은 그람-양성 세균 증상적 감염의 박멸, (vi) 병에 걸리지 않은 영역에서보다 더욱 쉽게 감염 확립을 가능하게 할 수 있는 다른 질병에 걸린 신체의 영역 - 예를 들어, 습진 또는 아토피성 피부염에 걸린 피부 영역으로부터, 스타필로코커스 아우레우스 및/또는 스트렙토코커스 피오젠스와 같은 그람-양성 세균의 박멸, (vii) 병에 걸리지 않은 영역에서보다 더욱 쉽게 감염 확립을 가능하게 할 수 있는 다른 비-감염성 질병에 걸린 신체의 영역 - 예를 들어, 습진 또는 아토피성 피부염에 걸린 피부 영역으로부터, 스타필로코커스 아우레우스 및/또는 스트렙토코커스 피오젠스와 같은 그람-양성 세균에 의해 야기된 질병의 억제를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 내용에서, 질환의 치료는 인간 또는 동물과 같은 포유동물에서, 그러나 특히 인간에서, 감염성 또는 비-감염성 질환의 치료 및 예방적 치료 둘 모두를 포함한다. 이것은 질환의 완전한 또는 부분적 박멸, 관련 증상의 제거 또는 완화, 질환의 후속 전개 중단 및/또는 질환의 후속 발생의 예방 또는 위험 감소에 관련될 수 있다. 세균 균주는 10-6 미만, 예를 들어, 10-7 또는 10-8 미만, 예를 들어, 4 x 10-9 미만의 자발적 돌연변이 발생 빈도율을 특징으로 할 수 있다. 치료는 전형적으로 스타필로코커스 아우레우스 및 스트렙토코커스 피오젠스와 같은 그람-양성 세균에 대하여 할로겐화된 살리실아닐리드 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 또는 니클로스아미드 또는 그의 유도체를 사용하는 것에 관련될 것이다. 특히 관심 대상인 한 가지 예는 니클로스아미드이다.
치료될 감염 또는 질병은 동물, 예를 들어, 포유동물에서 있을 수 있다. 구체적으로, 할로겐화된 살리실아닐리드는 가축(예를 들어, 소, 양, 닭, 돼지, 거위, 오리, 염소 등)과 같은 상업적 동물을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 고양이, 개, 말 등과 같은 반려동물을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
"국소 의약"은 크림, 폼, 젤, 액적, 로션 및 연고를 포함하며 이에 제한되지 않는 광범위한 부류를 통하여 질병을 치료하기 위하여 피부 또는 점막과 같은 신체 표면에 적용되는 의약이다. 국소 의약은 그들을 잘못 다룰 경우 환자 또는 약물 투여자에서 소정의 합병증을 야기할 수 있으므로 많은 다른 유형의 약물과 상이하다. 많은 국소 의약은 표피에 적용되며, 이는 그들이 직접 피부에 적용됨을 의미한다. 국소 의약은 또한 천식 의약과 같은 흡입성이거나, 또는 결막에 적용되는 점안제 또는 귀 안에 놓여지는 점이액 또는 치아의 표면에 적용되는 의약과 같이, 피부 외의 조직의 표면에 적용될 수 있다.
국소 적용에서, 적합한 약학 조성물, 예를 들어, 크림, 로션, 젤, 연고, 페이스트, 드롭스(drops) 등은 병에 걸린 표면 상에 펴발라지고 부드럽게 문질러질 수 있다. 용액은 동일한 방식으로 적용될 수 있으나, 보다 전형적으로는 점적기, 면봉 등으로 적용될 것이며 병에 걸린 영역에 조심스럽게 적용될 것이다.
본 발명에 따른 할로겐화된 살리실아닐리드의 국소 적용은 할로겐화된 살리실아닐리드가 특정 부위로 선택적으로 전달되도록 하며, 다른 약물 투여 경로와 관련될 수 있는 환자간 및 환자내 편차를 피한다.
본 발명에 따른 국소 약학 조성물은 전술한 세균 중 어느 하나(예를 들어, 스타필로코커스, 스트렙토코커스 중 어느 하나, 예를 들어, 에스 . 아우레우스(예를 들어, 메티실린 내성 에스 . 아우레우스(MRSA))에 의한 피부 또는 막의 감염(예를 들어, 비막, 겨드랑이, 서혜부, 회음부, 직장, 피부염 피부, 피부 궤양 및 정맥주사 바늘, 카테터 및 기관절개술 또는 피딩 튜브(feeding tubes)와 같은 의료 장비의 삽입 부위의 감염)과 같은 다양한 피부 또는 막 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 국소 약학 조성물에 의해 치료될 수 있는 구체적인 세균성 질병은 또한 상기에서 개시된 피부- 및 막-관련 질병, 및 주사(홍반 혈관확장성 주사, 염증 구진성 주사, 비류성 주사 및 눈 주사 포함); 단독; 홍색음선; 농창; 괴저성 농창; 농가진; 손톱주위염; 봉와직염; 모낭염(핫 터브 모낭염(hot tub folliculitis) 포함); 절종증; 옹증; 포도구균성 화상피부 증후군; 외과 성홍열; 연쇄구균 항문주위 질병; 연쇄구균 독성 쇼크 증후군; 오목각질용해증; 황균모; 농피증; 외이도 감염증; 녹색 조갑 증후군; 스피로헤타(spirochetes); 괴사 근막염; 마이코박테리아 피부 감염(예를 들어, 심상성 낭창, 피부선병, 우상 결핵, 결핵진, 결절성 홍반, 경결성 홍반, 결핵형 나병 또는 나종형 나병의 피부 징후, 나성결절홍반, 피부 엠. 칸사이(M. kansasii), 엠.말몬스(M. malmoense), 엠. 스줄가이(M. szulgai), 엠. 시미애(M. simiae), 엠. 고르도내(M. gordonae), 엠. 해모필룸(M. haemophilum), 엠. 아비움(M. avium), 엠. 인트라셀룰라(M. intracellular), 엠. 첼로내(M. chelonae)(엠. 앱세서스(M. abscessus) 포함) 또는 엠. 포르투이툼(M. fortuitum) 감염, 수영장(또는 어류 탱크) 육아종, 임파선염 및 부룰리 궤양(바인스데일(Bairnsdale) 궤양, 시어레스(Searles)' 궤양, 카케리푸(Kakerifu) 궤양 또는 토로(Toro) 궤양)); 및 감염된 습진, 화상, 찰과상 및 피부 상처를 포함한다. 본 발명의 국소 약학 조성물에 의해 치료될 수 있는 구체적인 진균 질병은 또한 전술한 피부- 및 막-관련 질병 및 칸디다증; 스포로트리쿰증; 백선증(예를 들어, 무좀, 샅백선, 머리 백선, 조갑 백선 또는 몸 백선); 전풍; 및 백선균, 소포자균, 표 피균 또는 피티로스포룸 오발(Pityrosporum ovale) 진균의 감염을 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 본 발명의 국소 약학 조성물은 진균 감염을 치료하기 위해 사용되지 않으며, 예를 들어, 조성물은 칸디다증; 스포로트리쿰증; 백선증(예를 들어, 무좀, 샅백선, 머리 백선, 조갑 백선 또는 몸 백선); 전풍; 및 백선균, 소포자균, 표피균 또는 피티로스포룸 오발 진균의 감염을 치료하기 위해 사용되지 않는다.
적용 요법은 질병의 심각도 및 초기 치료에 대한 그 응답성과 같은 쉽게 결정될 수 있는 많은 요인들에 의존할 것이지만, 보통은 지속적으로 하루에 한번 이상 적용에 관련될 것이다. 본 발명의 약학 조성물의 효과적인 투여량은 제형, 투여 경로, 스타필로코커스 아우레우스에 의해 야기된 질병을 가진 동물 또는 인간의 연령, 체중 및 성별, 질병의 심각도, 식이, 투여 빈도 및 경로, 배출 및 민감성에 따라 변한다.
일반적으로, 국소적으로 투여될 할로겐화된 살리실아닐리드 또는 그의 유도체의 양은 1-20%, 바람직하게는 2-10%, 더욱 바람직하게는 3-8% 및 더욱 더 바람직하게는 4-6%의 활성 성분을 함유하는(모든 수는 중량 기준임) 약학적 제형을 이용하여 0.01-10000 mg/cm2, 바람직하게는 0.1-1000 mg/cm2 및 더욱 더 바람직하게는 1-100 mg/cm2 의 범위이다.
미생물학에서, 최소 억제 농도(MIC)는 밤새 항온처리 후 미생물의 가시적 성장을 억제할 항균제의 최저 농도이다. 최소 억제 농도는 항균제에 대한 미생물의 내성을 확인하기 위해 그리고 또한 새로운 항균제의 활성을 모니터하기 위해 진단 실험실에서 중요하다. MIC는 일반적으로 유기체에 대한 항균제의 활성의 가장 기본적인 실험실 측정으로 간주된다.
독성학에서, 독소, 방사선, 또는 병원균의 반수치사량, LD50 ("치사량, 50%"의 약자)은 특정 시험 기간 후에 시험된 집단의 구성원의 절반을 사멸시키는데 필요한 투여량이다. LD50 숫자는 종종 물질의 급성 독성의 일반적인 지표로서 사용된다.
치료 지수(치료비)는 LD50으로서 측정된 동물 연구에서 사망을 야기하는 양에 대한 MIC로서 측정된 치료 효과를 야기하는 치료제의 양으로 정의된다. 젠타마이신, 반코마이신, 암포테리신 B(바로 이 이유때문에 '암포-테러블(ampho-terrible)'의 별명을 가짐) 및 폴리믹신 B를 비롯한 일부 항생제는 효능과 최소의 부작용의 균형을 맞추기 위해 모니터링을 요구한다. 다른 MIC 값이 또한 이용될 수 있다.
내성 발생율은 주어진 농도의 항생제에 저항할 수 있는 세균 집단 내의 자발적 돌연변이 빈도로서 정량된다. 예를 들어, 만일 109 세포 중 평균 1 세포가 1 X MIC에 해당하는 항생제 농도에서 생존할 수 있다면, 내성 발생률은 10- 9 일 수 있다.
미생물학에서, 콜로니-형성 유닛(CFU)은 시료 내의 생존가능한 세균 또는 진균 세포의 수의 대략적인 추정치이다. 생존가능한 것은 제어된 조건하에서 이분법을 통해 증식하는 능력으로 정의된다.
또한 하기 번호의 조항이 개시된다.
1. 그람-양성 세균에 의해 야기된 감염 또는 질병의 국소 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되며 10-6미만의 자발적 돌연변이 발생 빈도율을 특징으로 하는 할로겐화된 살리실아닐리드.
2. 제1항에 있어서, 10-7 또는 10-8 미만의 자발적 돌연변이 발생 빈도율을 특징으로 하는 할로겐화된 살리실아닐리드.
3. 제2항에 있어서, 4 x 10-9 미만의 자발적 돌연변이 발생 빈도율을 특징으로 하는 할로겐화된 살리실아닐리드.
4. 제1 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 그람-양성 세균에 의해 야기된 감염 또는 질병의 국소 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 및 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며 10-6미만 또는 10-7 또는 10-8 미만 또는 4 x 10-9 미만의 자발적 돌연변이 발생 빈도율을 특징으로 하는 할로겐화된 살리실아닐리드.
5. 제1 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 그람-양성 세균에 의해 야기된 감염 또는 질병의 국소 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드로 이루어진 군으로부터 선택되며 10- 6미만 또는 10-7 또는 10-8 미만 또는 4 x 10-9 미만의 자발적 돌연변이 발생 빈도율을 특징으로 하는 할로겐화된 살리실아닐리드.
6. 제1 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐화된 살리실아닐리드는 그람-양성 세균에 의해 야기된 감염 또는 질병의 국소 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체이며 10- 6미만 또는 10-7 또는 10-8 미만 또는 4 x 10-9 미만의 자발적 돌연변이 발생 빈도율을 특징으로 하는 할로겐화된 살리실아닐리드.
7. 제1 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐화된 살리실아닐리드는 그람-양성 세균에 의해 야기된 감염 또는 질병의 국소 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 니클로스아미드 및 그의 수화물 또는 염 또는 그러한 염의 수화물이며 10- 8미만 또는 4 x 10-9 미만의 자발적 돌연변이 발생 빈도율을 특징으로 하는 할로겐화된 살리실아닐리드.
8. 제1 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 감염 또는 질병은 농가진, 세균성 결막염, 아토피성 피부염 및 관련 감염, 비내 박멸, 수모창, 얕은 모낭염, 손톱주위염, 홍색음선, 2차 감염된 피부병, 옹, 절종증, 농창, 봉와직염, 단독, 괴사 근막염, 상처의 2차 피부 감염, 피부염, 옴 및 당뇨성 궤양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 할로겐화된 살리실아닐리드.
9. 제8항에 있어서, 감염 또는 질병이 농가진, 세균성 결막염, 아토피성 피부염 및 다른 피부 질환과 관련된 감염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 할로겐화된 살리실아닐리드.
10. 제1 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 세균은 스타필로코커스 아우레우스 또는 스트렙토코커스 피오젠스인 할로겐화된 살리실아닐리드.
11. 세균에 의해 야기된 감염의 국소 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조 방법으로서, 상기 의약은 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체이며 10-6 미만, 또는 10-7 또는 10-8 미만 또는 4 x 10-9 미만의 자발적 돌연변이 발생 빈도율을 특징으로 하는 방법.
12. 제11항에 있어서, 의약은 니클로스아미드 및 그의 수화물 또는 염 또는 그러한 염의 수화물이며 10-8 미만, 또는 4 x 10-9 미만의 자발적 돌연변이 발생 빈도율을 특징으로 하는, 세균에 의해 야기된 감염의 국소 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조 방법.
13. 니클로스아미드 및 염, 수화물, 에스테르 및 그러한 염의 수화물을 비롯한 그의 유도체를 활성 성분으로서 포함하며, 사용된 니클로스아미드에 대한 세균, 스타필로코커스 아우레우스 또는 스트렙토코커스 피오젠스에 의한 내성 발생을 10-s 미만 또는 4 x 10-9 미만의 자발적 돌연변이 발생 빈도율만큼 감소시키거나 제거하는 약학 조성물.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지, 명백하게 또는 함축적으로, 어떤 방식, 형상 또는 형태로도 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.
실시예
실시예 1
할로겐화된 살리실아닐리드 및 기준 화합물을 위한 항균 활성 및 내성을 부여하는 돌연변이율을 결정하기 위하여 실험적 시험을 수행하였다.
미생물
세균 피부 감염에 관한 그 관련성으로 선택된 메티실린-내성 에스 . 아우레우스(MRSA) 01 균주를 주요 시험 미생물로 이용하였다. 이 균주는 피부 종기로부터의, 병원밖에서 걸린 MRSA 임상 분리균이다.
21가지의 다른 MRSA 및 메티실린-민감성 에스 . 아우레우스 균주 및 4가지의 스트렙토코커스 피오젠스 균주 또한 연구에 포함시켰다(표 1). 이들은 푸시딘산- 및 무피로신-내성 균주를 커버하였으며, 이들 두 가지 유형의 내성은 임상적으로 관련된다.
균주는 글리세롤 15%(v/v)로 보충된 루리아 베르타니(Luria Bertani)(LB) 브로쓰(에스. 아우레우스) 또는 브레인 허트 인퓨젼(Brain Heart Infusion)(BHI)(에스. 피오젠스)에서 -80℃에서 보존하였으며, LB (에스 . 아우레우 스) 또는 BHI (에스 . 피오젠스) 한천 플레이트에서의 분리에 의해 재활성화시켰다. 균주를 용해된 말 혈액 2.5%(v/v)(에스 . 피오젠스)로 보충된 양이온 조정된 무엘러 힌톤(Mueller Hinton)(MH) 브로쓰(에스. 아우레우스)에서 배양하였다. 모든 균주를 37 ℃에서 배양하였으며 에스. 아우레우스 균주의 경우 호기적으로 배양하였다.
Figure pct00005
Figure pct00006
한 가지(MRSA 07)를 제외한 모든 스타필로코커스 아우레우스 균주는 인간 임상 분리균이며; MRSA 07은 가축-관련 MRSA이며; MRSA 02 및 MRSA 04는 병원밖에서 걸린 MRSA이며; *: 푸시딘산에 내성인 균주; ‡: 무피로신에 내성인 균주; ND: 미결정; EEFIC: 유행성 유럽 푸시딘산-내성 농가진 클론; MLST: 다좌위 서열 형별분석(Multilocus Sequence Typing); SSCmec: 스타필로코커스 카셋트 염색체 mec; spa: 에스 . 아우레우스 단백질 A; KU: 코펜하겐 대학; SSI: 덴마크 코펜하겐 소재의 스타텐스 세럼 인스티튜트(Statens Serum Instityt)의 스타필로코커스를 위한 국립 기준 실험실.
항균 활성
시험관내에서 항균 활성을 평가하기 위하여 하기 시험을 수행하였다(도 1):
1. 최소 억제 농도( MIC ) 분석
96-웰 플레이트 및 상기 표시된 배지 내의 니클로스아미드(시그마(Sigma)로부터)의 연속 배가 희석액(51.2 내지 0.025 ㎍/ml)을 웰 당 150 ㎕로 이용하여 MIC를 결정하였다. 세균 배양은 그들의 지수기 성장 단계에서 중단시켰으며 플레이트를 웰 당 103 세포의 대략적 농도로 접종하였다. 플레이트를 18시간(에스 . 아우레우 스) 또는 24시간(에스 . 피오젠스) 동안 37℃에서 항온처리하였다. 600 nm의 파장에서의 광학 밀도를 항온처리 시간 마지막에 측정하였다. 억제는 (억제=1-OD시험/OD무처 리)로서 계산하였으며 MIC 값은 100% 억제를 제공하는 최소 농도로 결정하였다. 실험은 모든 균주에서 적어도 세벌의 생물학적 복제물로서 수행하였다.
억제는 살균 또는 정균 활성으로 인한 것이었을 수 있으며, 이 실험으로부터는 알려지지 않는다. 따라서, 니클로스아미드가 에스 . 아우레우스를 사멸시키는지 또는 성장을 억제하는지를 결정하기 위하여 하기 분석을 수행하였다.
2.시간 -사멸 분석
20 ml의 배지에서 분석을 수행하였다. 분석은 음성 대조군(세균 없는 배지), 양성 대조군(니클로스아미드 없이 성장된 세균) 및 분석물(니클로스아미드와 성장된 세균)을 포함하였다. 니클로스아미드는 이전 실험에서 결정된 그의 MIC의 10배에서 시험하였다. 이 실험은 상기에 나타낸 주요 시험 미생물로 수행하였다.
밤새 배양 후 배양을 중단하고 OD600을 측정하였다. 이어서 배양물을 표시된 배지에서 희석하여 약 5x 108 cfu/ml을 갖기 위해 0.25의 OD600을 수득하였다. 이 희석된 배양물 200 ㎕를 이어서 음성 대조군을 제외한 모든 조건에 첨가하였다. 초기 세균 농도는 약 5x 106 cfu/ml이었다. 튜브를 24시간 동안 37 ℃에서 호기적으로 항온처리하였다.
세균은 항온처리 전, 30분, 1, 2, 4, 8 및 24시간 항온처리 후에, NaCl 0.9%에서의 연속 희석 및 LB 한천 상의 도말에 의해 계수하였으며 희석 당 2 플레이트를 이용하였다. 플레이트를 37℃에서 항온처리하고 24시간 후에 콜로니를 계수하였다.
화합물은 세균 접종수 감소가 3 log10 cfu/ml 이상이면 살균성으로, 그리고 감소가 3 log10 cfu/ml 미만이면 정균성으로 간주되었다.
3. 돌연변이 빈도 평가
자발적인 단일-단계 돌연변이의 빈도는 Drago et al. (2005) (Drago, L., De Vecchi, E., Nicola, L., Tocalli, L., & Gismondo, M. R. (2005). In vitro selection of resistance in Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter spp. by levofloxacin and ciprofloxacin alone and in combination with beta-lactams and amikacin. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 56(2), 353-359)에 의해 개시된 대로 3가지 상이한 균주(MRSA, 푸시딘산-내성 및 무피로신-내성)에서 결정하였다. 밤샘 배양물로부터의 109 cfu/ml의 초기 접종액 100 ㎕를 시험 화합물(Ox, 1 x, 2x, 4x 및 10x MIC)로 보충된 LB 한천 플레이트에 도말였다. 적절한 희석액을 화합물 없는 플레이트에 도말하였다.
37 ℃에서 48시간 항온처리 후에 생존 세포 성장을 계수하였다.
각 균주에 대하여 10벌의 복제물을 수행하였으며 푸시딘산, 무피로신 및 레타파물린을 MRSA 01 균주를 위한 대조군으로서 사용하였다.
피부 병변에서의 콜로니 -형성 유닛( CFU )
상이한 제형과 투여량을 이용하여 비교하면서 세 가지 동물 연구를 니클로스아미드와 푸시딘산으로 수행하였다.
각 실험에서, 암컷 Balb/c 마우스에 대략 1 cm2 피부 병변을 제공하고 1.5xl08 cfu MRSA 01을 국소적으로 투여하였다. 상처 형성 및 오염 후 24시간에, 3일 동안 하루에 두번씩 마우스를 0.05 ml로 국소적으로 처리하였다. 4일째에 마우스를 희생시키고, 피부 병변을 절개하고 cfu를 정량하였다. 푸시딘 연고(레오 파마로부터 2%)를 대조군으로 포함시켰다.
실험 1
시료 5. - 지질 함량이 더 높은 니클로스아미드(N) 5% 변형 기본 크림 - 리포크림 - 덴마크 약물 기준(DLS)의 설명에 따름.
2.25 g 니클로스아미드를 덴마크 약물 기준(DLS)에 따라 제조된 47.75 g 크림과 혼합하였다(도 3 참고).
유상: 폴리소르베이트 80 10 g
세토스테아릴 알콜 100 g
파라핀 오일 100 g
글리세롤 모노스테아레이트 40-50 120 g
수상: 메틸 파라벤조에이트 1 g
글리세롤 85% 40 g
소르비톨 70 g
물 밀리-큐(Milli-Q) 724 g
결과 및 결론
미생물학: MIC & 사멸 곡선 - 도 1 & 2 및 표 2 및 3
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
데이터는 클로산텔, 옥시클로자니드, 라폭사니드 및 특히 니클로스아미드와 같은 할로겐화된 살리실아닐리드가 에스 . 아우레우스 및 에스 . 피오젠스와 같은 그람-양성 균주에 대하여 매우 강력함을 보여준다. 주목할만하게, 효과는 푸시딘산 및 무피로신을 비롯한, 이들 미생물의 국소 치료를 위해 현재 사용되는 다른 항생제에 대한 분리균의 내성 프로파일과 무관하다. 따라서, 일반적으로 할로겐화된 살리실아닐리드 및 특히 니클로스아미드는 민감성 및 내성 그람-양성 균주 둘 모두를 위해 가능한 치료로서 매우 적합하다.
미생물 내성 발생 - 표 4
할로겐화된 살리실아닐리드에 대한 내성을 부여하는 자발적인 돌연변이는, 푸시딘산, 레타파물린 및 무피로신과 같은 현재 사용되는 항생제(돌연변이 빈도: MIC x 1에서 ≥ 4 x 10- 5)에 비하여 매우 낮은 빈도로(돌연변이 빈도 = 각각 라폭사니드, 클로산텔 및 옥시클로자니드를 위해 MIC x 1에서 5 x 10-9, 2 x 10-8 및 1 x 10-7) 그리고 니클로스아미드를 위해서는 극히 낮은 빈도(MIC X 1에서 0 ≤ 돌연변이 빈도 < 4 xlO- 10)로 발생하였다(표 4 참고).
Figure pct00010
A. 돌연변이 빈도 데이터는 주어진 집단 내에서 내성 돌연변이의 빈도를 제공한다. 돌연변이 빈도가 10-9 미만인 경우는 109 세포 집단 내에 하나 미만의 내성 돌연변이가 있음을 의미한다.
예상치 않게, 일반적인 할로겐화된 살리실아닐리드 및 특히 니클로스아미드에 대한 내성 발생은 시판 중인 푸시딘산, 무피로신 및 레타파물린과 같은 약물에 대한 내성 발생보다 훨씬 느리다.
조합하여, 높은 효능과 낮은 내성 발생율의 구현은 니클로스아미드를 그람 양성 유기체에 의해 야기된 감염의 치료, 특히 국소 치료에 특히 유용하게 한다.
니클로스아미드가 국소 항-감염제로서 이상적인 후보가 되도록 하는 매우 독특한 특성을 갖는다는 예상치 못한 미생물학적 발견의 관점에서, 생체내에서 니클로스아미드의 효과를 시험하기 위하여 동물 실험을 수행하였다.
본 명세서에 개시된 데이터는 니클로스아미드가 시험을 위해 사용된 동물 모델에서 에스. 아우레우스에 의한 서식화를 감소시킴을 보여준다.
실험 1 (도 3)에서는, 시험된 연고 및 크림 제형 내의 니클로스아미드가 대조군 비히클에 비하여 유의한 세균 감소를 야기하였다.
결론적으로 생체내 데이터는 니클로스아미드가 그람 양성 감염에 의해 야기된 감염의 치료를 위한 국소 항생제로서 매우 적합함을 보여준다.
실시예 2
니클로스아미드로 수행된 임상 분리균의 추가적인 보다 방대한 스크린
방법
미생물
세균 피부 감염에 관한 그의 관련성에 대해 선택된, 메티실린-내성 에스 . 아우레우스(MRSA) 01 균주를 주요 시험 미생물로 사용하였다. 이 균주는 피부 종기로부터의, USA 300 타입의 병원밖에서 걸린 MRSA 임상 분리균이다.
204가지의 다른 MRSA 및 메티실린-민감성 에스 . 아우레우스 균주 및 4가지의 스트렙토코커스 피오젠스 균주 또한 연구에 포함시켰다. 이들은 푸시딘산- 및 무피로신-내성 균주를 커버하였으며, 이들 두 가지 유형의 내성은 임상적으로 관련된다.
균주는 글리세롤 15%(v/v)로 보충된 루리아 베르타니(LB) 브로쓰(에스 . 아우레우스) 또는 브레인 허트 인퓨젼(BHI)(에스. 피오젠스)에서 -80℃에서 보존하였으며, LB (에스 . 아우레우스) 또는 BHI (에스 . 피오젠스) 한천 플레이트에서의 분리에 의해 재활성화시켰다. 균주를 양이온 조정된 무엘러 힌톤(MH) 브로쓰(에스 . 아 우레우스) 또는 BHI(에스. 피오젠스)에서 배양하였다. 모든 균주를 37℃에서 호기적으로(에스. 피오젠스의 경우 미세호기적으로) 배양하였다.
항균 활성
1. 최소 억제 농도( MIC ) 분석
205가지의 상이한 에스 . 아우레우스 균주에 대하여, 96-웰 플레이트를 이용하여, 양이온 조정된 무엘러 힌톤 브로쓰(플루카 어낼리티컬(Fluka Analytical) 90922)에서의 배가 희석 농도 범위(16 내지 0.008 ㎍/ml)로 CLSI 기준에 따라 니클로스아미드, 푸시딘산 및 무피로신의 최소 억제 농도(MIC)를 결정하였다. 에스 . 아 우레우스 ATCC 29213을 대조군 기준 균주로서 포함시켰으며 클린다마이신 및 반코마이신을 대조군 항생제로서 포함시켰다.
세균 배양을 그들의 지수기 성장 단계에서 중단시키고 대략 웰 당 5x105 세포의 농도로 플레이트를 접종시켰다. 플레이트를 18시간(에스 . 아우레우스) 또는 24시간(에스. 피오젠스) 동안 37℃에서 항온처리하였다. 600 nm의 파장에서의 광학 밀도를 항온처리 시간 마지막에 측정하였다. 억제는 (억제=1-OD시험/OD무처리)로서 계산하였으며 MIC 값은 100% 억제를 제공하는 최소 농도로 결정하였다.
혈액의 간섭으로 인하여(5% 용해된 말 혈액에서 MIC가 16만큼 증가함), 에 스. 피오젠스 균주에 대한 MIC 결정은 BHI에서 수행하였다.
결과 및 논의
시험관내 MIC 결정 및 효과의 넓이
니클로스아미드의 MIC는 푸시딘산, 무피로신, 클린다마이신 및 레타파물린에 대한 내성 균주를 비롯한 모든 표적화된 에스 . 아우레우스 및 에스 . 피오젠스 균주에 대하여 ≤ 0.5 ㎍/ml이었다(표 5, 표 6, 표 7 및 도 4). 상이한 내성 프로파일을 가진, 에스 . 아우레우스에 대한 니클로스아미드, 푸시딘산 및 무피로신의 투여량-응답 곡선이 도 X에 나타난다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
니클로스아미드는 푸시딘산- 및 무피로신-내성 균주를 비롯한 모든 표적화된 에스. 아우레우스 및 에스 . 피오젠스 균주에 대하여 0.5 ㎍/ml 이하의 농도에서 억제성이었다.
실시예 3
푸시딘산- 및 무피로신-내성 균주를 비롯한 3 가지 메티실린-내성 스타필로 코커스 아우레우스 균주에서 니클로스아미드에 대한 내성을 부여하는 자발적 돌연변이 빈도를 검사하기 위하여 추가 연구를 수행하였다. 이 빈도를 하나의 MRSA 균주에서 푸시딘산, 무피로신 및 레타파물린에 대한 내성을 부여하는 자발적 돌연변이의 빈도와 비교하였다.
방법
미생물
상이한 내성 프로파일을 가진 세 가지 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA) 임상 분리균(MRSA 01, MRSA15 [푸시딘산-내성 균주] 및 MRSA 16 [무피로신-내성 균주])을 세균 피부 감염에 관한 그들의 관련성에 대해 선택하였다. MRSA 01 균주를 주요 시험 미생물로 이용하였다. 이 균주는 피부 종기로부터의, USA 300 타입의 병원밖에서 걸린 MRSA 임상 분리균이다.
균주는 글리세롤 15%(v/v)로 보충된 루리아 베르타니(LB) 브로쓰에서 -80℃에서 보존하였으며, LB 한천 플레이트에서의 분리에 의해 재활성화시켰다. 균주를 양이온 조정된 무엘러 힌톤(MH) 브로쓰에서 37 ℃에서 호기적으로 배양하였다.
돌연변이 빈도 평가
자발적인 단일-단계 돌연변이의 빈도는 Drago et al. (2005) 및 Pannu et al. (2011)에 의해 개시된 대로 3가지 상이한 균주에서 결정하였다. 밤샘 배양물로부터의 약 109 cfu/ml의 초기 접종액 100 ㎕를 시험 화합물(Ox, 1x, 2x, 4x 및 10x MIC)로 보충된 LB 한천 플레이트에 도말였다. 적절한 희석액을 화합물 없는 플레이트에 도말하였다.
37 ℃에서 48시간 항온처리 후에 생존 세포 성장을 계수하였다.
분리균-약물 조합의 자발적 내성 빈도를 약물 함유 플레이트에서 성장한 콜로니의 수 대 약물 없는 한천에서 성장한 콜로니의 수로부터 계산하였다.
각 균주에 대하여 10벌의 복제물을 수행하였으며 푸시딘산, 무피로신 및 레타파물린을 MRSA 01 균주를 위한 대조군으로 이용하였다.
결과 및 논의
니클로스아미드에 대한 내성을 부여하는 자발적 돌연변이는, 푸시딘산(돌연변이 빈도: MIC x 10에서 3.10- 7 및 MIC x 1에서 ≥ 4.10-5) 및 무피로신과 레타파물린에 비하여, 모든 시험된 균주(MRSA 01, MRSA 15 (푸시딘산-내성) 및 MRSA 16 (무피로신-내성))에 대해 극히 낮은 빈도(검출 한계 미만)(MIC x 1에서 0 ≤ 돌연변이 빈도 < 4.10-9)로 발생하였다. 균주 MRSA 01에서의 결과는 표 8에 나타난다.
Figure pct00021
MRSA 01에서처럼, 균주 MRSA 15 및 MRSA 16에서 니클로스아미드를 가진 플레이트에서는 콜로니가 자라지 않았다. 이들은 MIC x 1에서 MRSA 15를 위해 < 3xl0-8 그리고 MRSA 16을 위해 < 1xlO- 7 의 돌연변이 빈도를 야기하였으며, 검출 한계에서의 이들 차이는 밤새 배양한 배양물의 세균 농도의 차이로 인한 것이다.
결론
스타필로코커스 아우레우스에서 니클로스아미드에 대한 내성을 부여하는 자발적 돌연변이의 빈도는 스타필로코커스 아우레우스에서 푸시딘산, 무피로신 및 레타파물린에 대한 내성을 부여하는 자발적 돌연변이 빈도보다 훨씬 낮았다. 이것은 에스. 아우레우스의 피부 탈서식화를 위한 니클로스아미드의 용도를 지지한다.
실시예 4
니클로스아미드가 피부의 pH에 가까운 pH에서 에스 . 아우레우스에 대해 여전히 활성을 갖는지를 평가하기 위하여 스타필로코커스 아우레우스에 대한 니클로스아미드의 항균 활성에 대한 pH의 효과를 결정하기 위하여 연구를 수행하였다.
방법
미생물
세균 피부 감염에 관한 그의 관련성에 대해 선택된, 메티실린-내성 에스 . 아우레우스(MRSA) 01 균주를 이용하였다. 이 균주는 피부 종기로부터의, USA 300 타입의 병원밖에서 걸린 MRSA 임상 분리균이다.
이 균주는 글리세롤 15%(v/v)로 보충된 루리아 베르타니(LB) 브로쓰에서 -80℃에서 보존하였으며, LB 한천 플레이트에서의 분리에 의해 재활성화시켰다. 균주를 양이온 조정된 무엘러 힌톤(MH) 브로쓰에서 37 ℃에서 호기적으로 배양하였다.
니클로스아미드의 항균 활성에 대한 pH의 효과의 평가
양이온 조정된 무엘러 힌톤 브로쓰의 pH를 HCl 2M을 이용하여 7, 6.5, 6, 5.5, 5, 4.5 및 4로 조정하였다. 각 pH를 위해 10 ml의 배지를 준비하였다. 조정되지 않은 MHBII의 pH는 7.4였다.
각각의 pH-조정된 시료를 MIC 결정 분석에 사용하기 전에 0.2 ㎛ 필터에서 여과하였다. 각 pH를 위해, 니클로스아미드의 최소 억제 농도(MIC)를 2배 희석 농도 범위(16 내지 0.008 ㎍/ml)를 이용하여 CLSI 기준에 따라 결정하였다.
세균 배양은 그 지수기 성장 단계에서 중단시켰으며 웰 당 대략 5x105 세포의 농도로 플레이트를 접종시켰다. 플레이트를 18시간 동안 37℃에서 항온처리하였다(에스. 아우레우스). 600 nm의 파장에서의 광학 밀도를 항온처리 시간 마지막에 측정하였다. 억제는 (억제=1-OD시험/OD무처리)로서 계산하였으며 MIC 값은 100% 억제를 제공하는 최소 농도로 결정하였다.
실험은 세 벌의 생물학적 복제물로 수행하였다.
결과 및 논의
니클로스아미드의 첨가가 pH에 어떤 영향도 미치지 않았는지를 확인하기 위하여 니클로스아미드의 첨가 후 상이한 pH-조정된 배지의 pH를 확인하였다. 측정은 pH-조정된 배지에서 니클로스아미드의 첨가(16 ㎍/ml)가 pH에 아무런 영향을 미치지 않았음을 보여주었다(표 9).
MRSA 01은 pH 6 내지 pH 7.4에서 동일하게 잘 성장하였으며(양성 대조군 웰에서 평균 OD600
Figure pct00022
0.2) pH 5.5에서는 약간 덜 성장하였다 (양성 대조군 웰에서 평균 OD600
Figure pct00023
0.1). 하지만, 균주는 최저 pH(pH 4 내지 pH 5)에 의해 억제되었다(도 5).
MIC 결정은 MRSA 01에 대한 니클로스아미드의 억제 활성이 pH가 감소될 때 증가하여 더 낮은 MIC를 가짐을 보여주었다(표 9).
Figure pct00024
결론
니클로스아미드의 최대 억제 효과는 피부의 pH에 가까운 pH 5.5에서 관찰되었다.

Claims (59)

  1. 프로피오니박테리아가 아닌 그람-양성 세균에 의해 야기된 감염 또는 질병의 국소 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 니클로스아미드 또는 그의 염 또는 수화물로부터 선택되는, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  2. 제1항에 있어서, 그람-양성 세균은 그람 양성 세균에 대한 할로겐화된 살리실아닐리드의 최소 억제 농도(MIC)에서 10-6 미만의 빈도로 할로겐화된 살리실아닐리드에 대해 내성을 부여하는 자발적 돌연변이를 일으키는 것인, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  3. 제2항에 있어서, 그람-양성 세균은 그람 양성 세균에 대한 할로겐화된 살리실아닐리드의 MIC에서 4 x 10-9 미만의 빈도로 할로겐화된 살리실아닐리드에 대해 내성을 부여하는 자발적 돌연변이를 일으키는 것인, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 그람 양성 세균은 스타필로코커스 속 또는 스트렙토코커스 속으로부터 선택되는, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 감염 또는 질병은 농가진, 세균성 결막염, 아토피성 피부염 및 관련 감염, 비내 박멸(nasal eradication), 수모창, 얕은 모낭염, 손톱주위염, 홍색음선, 2차 감염된 피부병, 옹, 절종증, 농창, 봉와직염, 단독, 괴사 근막염, 상처의 2차 피부 감염, 피부염, 옴 및 당뇨성 궤양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  6. 제5항에 있어서, 감염 또는 질병은 농가진, 세균성 결막염 및 아토피성 피부염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 2주 이하 동안 국소적으로 투여되는, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐화된 살리실아닐리드는 제형 내에 포함되고 제형의 성분은 제형이 감염 부위에서 6 미만의 국소 pH를 제공하도록 선택되는, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 살리실아닐리드는 니클로스아미드 또는 그의 염, 예를 들어, 유리 염기 형태의 니클로스아미드인, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 그람-양성 세균은 항생제 내성 균주가 아닌 것인, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 그람-양성 세균은 항생제 내성 균주인, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 감염 또는 질병은 인간 또는 동물에 존재하는 것이며, 예를 들어, 감염은 인간에 존재하는 것인, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  13. 푸시딘산, 무피로신 및 레타파물린으로부터 선택된 약물에 내성인 그람-양성 세균에 의해 야기된 감염 또는 질병의 국소 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된 할로겐화된 살리실아닐리드.
  14. 제13항에 있어서, 그람 양성 세균이 프로피오니박테리아가 아닌 것인, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 그람-양성 세균은 그람 양성 세균에 대한 할로겐화된 살리실아닐리드의 MIC에서 10-6 미만의 빈도로 할로겐화된 살리실아닐리드에 대해 내성을 부여하는 자발적 돌연변이를 일으키는 것인, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  16. 제15항에 있어서, 그람-양성 세균은 그람 양성 세균에 대한 할로겐화된 살리실아닐리드의 MIC에서 4 x 10-9 미만의 빈도로 할로겐화된 살리실아닐리드에 대해 내성을 부여하는 자발적 돌연변이를 일으키는 것인, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 그람-양성 세균이 스타필로코커스 속 또는 스트렙토코커스 속으로부터 선택되는, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 감염 또는 질병은 농가진, 세균성 결막염, 아토피성 피부염 및 관련 감염, 비내 박멸, 수모창, 얕은 모낭염, 손톱주위염, 홍색음선, 2차 감염된 피부병, 옹, 절종증, 농창, 봉와직염, 단독, 괴사 근막염, 상처의 2차 피부 감염, 피부염, 옴 및 당뇨성 궤양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  19. 제18항에 있어서, 감염 또는 질병은 농가진, 세균성 결막염 및 아토피성 피부염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 2주 이하 동안 국소적으로 투여되는, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  21. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐화된 살리실아닐리드는 제형 내에 포함되고 제형의 성분은 제형이 감염 부위에서 6 미만의 국소 pH를 제공하도록 선택되는, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  22. 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 살리실아닐리드는 니클로스아미드 또는 그의 염 또는 수화물인, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  23. 제13항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 감염 또는 질병은 인간 또는 동물에 존재하는 것이고, 예를 들어, 감염은 인간에 존재하는 것인, 할로겐화된 살리실아닐리드.
  24. 국소 약학 제형으로서, 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 할로겐화된 살리실아닐리드를 포함하며, 제형의 성분은 제형이 감염 부위에서 6 미만의 국소 pH를 제공하도록 선택되는, 국소 약학 제형.
  25. 제24항에 있어서, 그람 양성 세균에 의해 야기된 감염 또는 질병의 치료에 사용하기 위한, 국소 약학 제형.
  26. 제25항에 있어서, 그람 양성 세균이 프로피오니박테리아가 아닌 것인, 국소 약학 제형.
  27. 제24항 또는 제25항에 있어서, 세균은 푸시딘산, 무피로신 및 레타파물린으로부터 선택된 약물에 내성인, 국소 약학 제형.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 그람-양성 세균은 그람 양성 세균에 대한 할로겐화된 살리실아닐리드의 MIC에서 10-6 미만의 빈도로 할로겐화된 살리실아닐리드에 대해 내성을 부여하는 자발적 돌연변이를 일으키는 것인, 국소 약학 제형.
  29. 제28항에 있어서, 그람-양성 세균은 그람 양성 세균에 대한 할로겐화된 살리실아닐리드의 MIC에서 4 x 10-9 미만의 빈도로 할로겐화된 살리실아닐리드에 대해 내성을 부여하는 자발적 돌연변이를 일으키는, 국소 약학 제형.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 그람-양성 세균이 스타필로코커스 속 또는 스트렙토코커스 속으로부터 선택되는, 국소 약학 제형.
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 감염 또는 질병은 농가진, 세균성 결막염, 아토피성 피부염 및 관련 감염, 비내 박멸, 수모창, 얕은 모낭염, 손톱주위염, 홍색음선, 2차 감염된 피부병, 옹, 절종증, 농창, 봉와직염, 단독, 괴사 근막염, 상처의 2차 피부 감염, 피부염, 옴 및 당뇨성 궤양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 국소 약학 제형.
  32. 제31항에 있어서, 감염 또는 질병은 농가진, 감염된 습진, 주사, 세균성 결막염 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 국소 약학 제형.
  33. 제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 2주 이하 동안 국소적으로 투여되는, 국소 약학 제형.
  34. 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 살리실아닐리드는 니클로스아미드 또는 그의 염 또는 수화물인, 국소 약학 제형.
  35. 푸시딘산, 무피로신 또는 레타파물린이 2014년 9월 12일에 유럽에서 허가된 치료였던 그람 양성 세균 야기된 감염 또는 질병의 국소 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 할로겐화된 살리실아닐리드.
  36. 개체에서 그람 양성 세균에 의해 야기된 질병 또는 감염을 치료하는 방법으로서, 니클로스아미드 또는 그의 염 또는 수화물로부터 선택된 할로겐화된 살리실아닐리드의 유효량을 개체에게 국소 투여하는 것을 포함하고, 그람 양성 세균은 프로피오니박테리아가 아닌 것인, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 그람-양성 세균은 그람 양성 세균에 대한 할로겐화된 살리실아닐리드의 MIC에서 10-6 미만의 빈도로 할로겐화된 살리실아닐리드에 대해 내성을 부여하는 자발적 돌연변이를 일으키는 것인, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 그람-양성 세균은 그람 양성 세균에 대한 할로겐화된 살리실아닐리드의 MIC에서 4 x 10-9 미만의 빈도로 할로겐화된 살리실아닐리드에 대해 내성을 부여하는 자발적 돌연변이를 일으키는 것인, 방법.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 그람-양성 세균이 스타필로코커스 속 또는 스트렙토코커스 속으로부터 선택되는, 방법.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 감염 또는 질병은 농가진, 감염된 습진, 주사, 세균성 결막염, 아토피성 피부염 및 관련 감염, 수모창, 얕은 모낭염, 손톱주위염, 홍색음선, 2차 감염된 피부병, 옹, 절종증, 농창, 봉와직염, 단독, 괴사 근막염, 상처의 2차 피부 감염, 피부염, 옴 및 당뇨성 궤양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 감염 또는 질병은 농가진, 감염된 습진, 주사, 세균성 결막염 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  42. 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 투여는 2주 이하 동안인, 방법.
  43. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐화된 살리실아닐리드는 제형 내에 포함되고 제형의 성분은 제형이 감염 부위에서 6 미만의 국소 pH를 제공하도록 선택되는, 방법.
  44. 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 인간 또는 동물이며, 선택적으로 개체는 인간인, 방법.
  45. 개체에서 그람 양성 세균에 의해 야기된 질병 또는 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된 할로겐화된 살리실아닐리드의 유효량을 개체에게 국소 투여하는 것을 포함하고, 그람-양성 세균은 푸시딘산, 무피로신 및 레타파물린으로부터 선택된 약물에 내성인, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 그람 양성 세균이 프로피오니박테리아가 아닌 것인, 방법.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 그람-양성 세균은 그람 양성 세균에 대한 할로겐화된 살리실아닐리드의 MIC에서 10-6 미만의 빈도로 할로겐화된 살리실아닐리드에 대해 내성을 부여하는 자발적 돌연변이를 일으키는 것인, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 그람-양성 세균은 그람 양성 세균에 대한 할로겐화된 살리실아닐리드의 MIC에서 10-9 미만의 빈도로 할로겐화된 살리실아닐리드에 대해 내성을 부여하는 자발적 돌연변이를 일으키는 것인, 방법.
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 그람-양성 세균이 스타필로코커스 속 또는 스트렙토코커스 속으로부터 선택되는, 방법.
  50. 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 감염 또는 질병은 농가진, 감염된 습진, 주사, 세균성 결막염, 아토피성 피부염 및 관련 감염, 수모창, 얕은 모낭염, 손톱주위염, 홍색음선, 2차 감염된 피부병, 옹, 절종증, 농창, 봉와직염, 단독, 괴사 근막염, 상처의 2차 피부 감염, 피부염, 옴 및 당뇨성 궤양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  51. 제50항에 있어서, 감염 또는 질병은 농가진, 감염된 습진, 주사, 세균성 결막염 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  52. 제45항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 투여는 2주 이하 동안인, 방법.
  53. 제45항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐화된 살리실아닐리드는 제형 내에 포함되고 제형의 성분은 제형이 감염 부위에서 6 미만의 국소 pH를 제공하도록 선택되는, 방법.
  54. 제45항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 살리실아닐리드는 니클로스아미드 또는 그의 염 또는 수화물인, 방법.
  55. 개체에서 그람 양성 세균에 의해 야기된 질병 또는 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된 할로겐화된 살리실아닐리드의 유효량을 개체에게 국소 투여하는 것을 포함하며; 감염 또는 질병은 2014년 9월 12일에 푸시딘산, 무피로신 또는 레타파물린이 미국에서 허가된 치료였던 감염 또는 질병이며; 질병 또는 감염은 그람 양성 세균에 의해 야기되는 것인, 방법.
  56. 개체에서 그람 양성 세균에 의한 세균 서식화를 치료하거나 예방하거나 제거하는 방법으로서, 클로산텔, 라폭사니드, 옥시클로자니드 및 니클로스아미드 및 염, 수화물 및 에스테르를 비롯한 그의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된 할로겐화된 살리실아닐리드의 유효량을 개체에게 국소 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  57. 제56항에 있어서, 할로겐화된 살리실아닐리드는 개체에서 수술 절차를 수행하기 전에 개체에게 국소 투여되는, 방법.
  58. 제56항에 있어서, 할로겐화된 살리실아닐리드는 개체의 코에 비내로 또는 코의 외부 피부에 투여되는, 방법.
  59. 제56항에 있어서, 할로겐화된 살리실아닐리드는 개체의 코 또는 얼굴에서 수술 절차를 수행하기 전에 개체의 코에 국소 투여되는, 방법.
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