CN103384519B - 抗微生物的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及抗微生物的，特别是抗细菌的和/或抗真菌的组合物，其包含肉桂醛、反式‑2‑甲氧基肉桂醛、乙酸肉桂酯和芳樟醇。特别地，该组合物旨在预防和/或治疗动物中的微生物感染。

Description

抗微生物的组合物

技术领域

本发明涉及抗微生物的，特别是抗细菌的，更特别是对抗革兰氏阴性细菌的，和/或抗真菌的和/或抗病毒的组合物，其包含肉桂醛、反式-2-甲氧基肉桂醛、乙酸肉桂酯和芳樟醇。特别地，该组合物旨在预防和/或治疗动物中的微生物感染。

背景技术

在40年代，青霉素然后是链霉素的到来开启了抗细菌剂的时代。抗细菌化合物如青霉素、氨基糖苷类、大环内酯类和喹诺酮类的发现已经成为现代医学治疗细菌感染的最大成就之一。

然而，对于对抗细菌感染的新型化合物或组合物有着不断增长的需求。这种需求特别是由于越来越多的微生物正显示出对已知的抗微生物化合物或组合物的各种耐药性。

以细菌这种情况为例，主要问题是发现新型有效的抗细菌组合物以预防或治疗细菌感染。例如，在显示出耐药性的革兰氏阳性细菌当中，可以引用葡萄球菌属（Staphylococcus），特别是金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）；肠球菌属（Enterococcus），特别是粪肠球菌（Enterococcus faecalis）和阴沟肠球菌（Enterococcuscloacae）；丙酸杆菌属（Propionibacter），特别是痤疮丙酸杆菌（Propionibacter acnes）；并且在显示出耐药性的革兰氏阴性细菌当中，可以引用埃希氏杆菌属（Escherichia），特别是大肠埃希氏杆菌（Escherichia coli）；假单胞菌属（Pseudomonas），特别是铜绿假单胞菌（P.Aeruginosa），和不动杆菌属（Acinetobacter），特别是鲍曼不动杆菌（Acinetobacterbaumanii）；沙雷氏菌属（Serratia），特别是粘质沙雷氏菌（Serratia marscescens）；柠檬酸杆菌属（Citrobacter），特别是弗氏柠檬酸杆菌（Citrobacter freundii）；克雷伯氏菌属（Klebsiella），特别是肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumonia）；肠杆菌属（Enterobacter），更特别是产气肠杆菌（Enterobacter aerogenes）。

特别显著的例子是金黄色葡萄球菌，其中95%以上的金黄色葡萄球菌菌株是青霉素耐药的，并且60%以上还对其甲氧西林衍生物（MRSA）耐药。而且，一些菌株对万古霉素（VRSA）耐药。

根据WHO报道，在三年的时间里，变成对莫匹罗星（抑制蛋白质合成的抗细菌剂）耐药的甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌菌株的比例从2.7%增加至65%。这表明经典的抗细菌剂类似物的作用可以很快地被来自于细菌的多重耐药机制抵抗。

目前，这种耐药性甚至更加引人注意，因其不只限于医院而且分散在外面。例如，由金黄色葡萄球菌引起的65岁以上人群的感染具有非常重要的普遍性。因此，由65岁以上人群发展并且与金黄色葡萄球菌相关的微生物感染（特别是细菌性感染、肺炎、心内膜炎、骨关节或尿道感染）的比例特别引人注意。

革兰氏阴性细菌，特别是肠杆菌和铜绿假单胞菌，通常以低水平天然地对大多数疏水和/或高分子量的抗微生物剂（例如青霉素G、青霉素M、大环内酯类、利福平、梭链孢酸、新生霉素、万古霉素）耐药，因为这些抗微生物剂不能通过细菌的外表膜壁。

微生物菌株对几乎所有或者甚至对所有已知的抗微生物剂耐药的离奇出现（apparition）和传播变为主要的健康问题。

明显地，对于新型的抗微生物的，特别是抗真菌的和/或抗细菌的化合物，特别是对抗革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌的化合物有着不断增长的需求。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供活性抗微生物剂，特别是抗真菌剂和/或抗细菌剂，更特别是具有广谱和/或对耐药微生物（甚至更加特别是非天然耐药的和/或天然耐药的微生物）有效的抗微生物剂。

“天然耐药性”可以如“法国微生物学会抗菌谱委员会（Comité de l'Antibiogramme de la Sociétéde Microbiologie）”的2006年公报（2006年1月的版本）的第15、16和17页中所定义。

在感染性病理学中，当细菌可以承受比其通过治疗可能达到的体内浓度高得多的浓度时，该细菌即为所述“耐药的”。

因此，本发明的另一个目的是获得对其目标（特别是以低水平）显示出高活性的抗微生物剂。

已知的抗微生物剂可以显示出以下缺点：它们可能具有不充分的活性，特别是以低水平和/或当存在干扰剂时，它们可能对一些或任何耐药性微生物（特别是对耐药性细菌如耐药性金黄色葡萄球菌，例如MRSA、VRSA；耐药性肠杆菌，如NDM-1或1型新德里金属-β-内酰胺酶）活性不充分或根本无活性；它们可能呈现出不合需要的副作用，它们不可能很好地被生物体耐受，它们的用途可能导致具有耐药性（特别是交叉耐药性）的细菌，它们可能很贵，和/或难以获得。

更特别地，肉桂香精油（特别是包含反式-肉桂醛的肉桂香精油）或者单独的反式-肉桂醛是已知的强效抗微生物剂。然而，它们导致不合需要的作用（如神经毒性），其可能导致在高剂量情况下的死亡、肝毒性、皮肤刺激、皮肤致敏、光毒性和/或光过敏症。

因此，本发明涉及解决全部或部分这些问题的组合物。特别地，本发明涉及抗微生物剂，（特别是以低水平和/或当存在干扰剂时）其显示出高活性，其对一些或尽可能多的微生物（特别是耐药性微生物）有活性，特别是对以下微生物有活性：

-细菌，例如耐药性细菌如耐药性金黄色葡萄球菌，例如MRSA、VRSA，耐药的肠杆菌，例如NDM-1；和至少一种如下所述的细菌；

-真菌，例如

○表皮的、真皮的和/或角质的附属物真菌，特别是念珠菌属（Candida）、毛癣菌属（Trichophyton）、马拉色氏霉菌属（Malassezia）和小孢子菌属（Microsporum），

○全身性疾病，特别是非机会性（non-opportunistic）疾病，更特别是归因于芽生菌属（Blastomyces）、球孢子菌属（Coccidioides）的非机会性疾病，和归因于曲霉属（Aspergillus）、白色念珠菌（Candida albicans）和隐球菌属（Cryptococcus）的机会性疾病，

-病毒，如HIV；疱疹病毒，乙型和丙型肝炎病毒，和甲型和乙型流感病毒，特别是包膜病毒。

所述抗微生物剂呈现出尽可能少的生物体耐受良好的副作用；尽可能少地导致或者根本不导致耐药性，特别是交叉耐药性；可再生；通过易于经分析而遵循的方法（例如采用HPLC和/或GC）获得；便宜；和/或易于获得。

定义：

“抗微生物剂”是杀灭微生物（如细菌、真菌或病毒）或者抑制其生长的物质。抗微生物药物或者杀灭微生物（杀灭微生物的）或者抑制微生物的生长（抑制微生物的）。消毒剂和防腐剂是在无生命的物体上或者在体外使用的抗微生物物质。

“抗细菌活性剂”是指显示出抑制细菌或杀灭细菌性质的化合物或组合物，特别是在体外，例如在组合物如药物组合物、食品组合物或化妆品组合物中，或者用于对工业厂房或畜牧业消毒，或者在体内，更特别是伴随着动物或人类。

抗生素是通过帮助生物体对抗细菌感染而特定地用于治疗细菌感染的一类药物。

“耐药性细菌”是指对至少一种经典的抗生素和/或抗细菌药耐受或者比通常预期的更低敏的细菌，虽然该细菌属于应该是敏感的或先验敏感（a priori sensitive）的物种。经典的抗生素和/或抗细菌药可以选自隶属于下列家族的化合物。

“多重耐药性细菌”是指对数种抗生素和/或抗细菌剂耐受的细菌，特别是对于所述抗生素和/或抗细菌剂而言，物种应该是敏感的或先验敏感的，“非天然耐药性”，更特别是呈现出至少两种非天然耐药性的细菌。更特别地，表述“多重耐药”可以适用于在至少两类抗生素测试中对所有抗生素耐受的细菌或一群细菌。

抗病毒药是特定地用于治疗病毒感染的一类药物。像抗生素那样，病毒可以进化以抵抗抗病毒药。

“抗真菌剂”是指显示出抑制真菌或杀灭真菌性质的化合物或组合物，特别是在体外，例如在组合物如药物组合物、食品组合物或化妆品组合物中，或用于对工业厂房或畜牧业消毒，或者在体内，更特别是伴随着动物或人类。

抗真菌剂可以对霉菌、酵母和/或双态性真菌有活性，特别是对受试者，如动物，并且特别是人类有活性。

当细菌/病毒/真菌增殖被延缓或停止时，物质或组合物是抑制细菌/抑制病毒/抑制真菌的。实验上，最低抑菌浓度（MIC）为物质或组合物的最低浓度，其中在对细菌/病毒/真菌生长有利的条件下接触18至24小时之后，没有观察到细菌/病毒/真菌生长。

当其决定性地破坏细菌/病毒/真菌的生命力时，物质或组合物是杀灭细菌/杀灭病毒/杀灭真菌的。实验上，测量细菌/病毒/真菌种群的对数下降。杀灭细菌/杀灭病毒/杀灭真菌的作用被定义为细菌/病毒/真菌种群的3Log下降。“杀灭细菌的作用”也可以如实施例5中所定义。

“医院感染”是指由在医院或医疗保健服务单位中的治疗导致的所有微生物感染，特别是伴随着当受试者进入医院后至少25小时（更特别是至少48小时）或者出院后30天内发生的症状的离奇出现。

遗传毒性产品是对细胞的遗传物质发挥作用的产品。通过埃姆斯试验，特别是根据ICH指南可以测量遗传毒性。致癌产品是对细胞的遗传物质发挥作用的产品，该作用是通过有丝分裂可传递的并且可以导致肿瘤的离奇出现，特别是依照OECD指南474测量。

“非致癌”和/或“非遗传毒性”是指在组合物所使用的剂量下，没有显示出致癌作用和/或没有显示出遗传毒性作用。

“干扰剂”是指与抗微生物剂接触，降低或避免抗微生物作用的有机或无机化合物。例如，人们公知的是醇或碘被蛋白质（特别是白蛋白）和无机物灭活。作为干扰剂的实例，人们尤其能够引用牛白蛋白和/或绵羊红细胞。

“组合物不含有X”是指X的用量低于相比于组合物总重量的以重量计的10ppm，特别是低于相比于组合物总重量的以重量计的1ppm，并且更特别是低于相比于组合物总重量的以重量计的0.1ppm，并且甚至低于相比于组合物总重量的以重量计的0.01ppm，更特别地，这是指组合物中存在0ppm的X。

以如下方式计算“协同效应”：

FIC_指数=(MIC_A/B/MIC_A)+(MIC_B/A/MIC_B)

其中

-FIC_指数为分级抑制浓度的指数，

-MIC_A=单独的化合物A的MIC，

-MIC_B=单独的化合物B的MIC，

-MIC_A/B=在混合物A+B中的化合物A的MIC，

-MIC_B/A=在混合物A+B中的化合物B的MIC。

该公式允许测定所述效应，比如：

-FIC_指数小于或等于0.5，存在协同效应，

-FIC_指数大于0.5并且小于或等于1，存在累加效应，

-FIC_指数大于1并且小于或等于4时，存在中立效应（indifferent effect），和

-FIC_指数大于4，存在拮抗效应。

“赋形剂”是指不属于活性掺合物的所有化合物并且其不具有抗微生物活性或者其由于除其抗微生物活性以外的其它原因而被使用。

附图说明

图1CFU/ml对比于时间（小时）；

图2在活性掺合物1的渐增浓度的存在下的NDM-1大肠埃希氏杆菌的生长曲线；

图3在活性掺合物1的渐增浓度的存在下的OXA-48肺炎克雷伯氏菌的生长曲线；

图4在活性掺合物1的渐增浓度的存在下的VIM-2铜绿假单胞菌的生长曲线；

图5葡萄球菌属菌株8237的生长曲线；

图6洋葱伯克霍尔德菌（Burkhloderia cepacia）菌株10282的生长曲线；

对于生长曲线，使用下面的符号：

◆对照 ×CMI/4

■CMI *CMI/8

ΔCMI/2 ·CMI/16。

具体实施方式

发明描述

第一方面，本发明的主题为一种组合物，特别是一种药物组合物，其包含：

-协同活性掺合物，其包含，或由以下成分组成：

-反式-肉桂醛、反式-2-甲氧基肉桂醛、乙酸肉桂酯和芳樟醇，

-任选的桉树脑、β-石竹烯和/或苯甲酸苄酯，

-任选的药物，特别是抗生素或抗病毒药，

-任选的载体，特别是药学上可接受的载体，

并且其中香豆素和/或黄樟脑的总量相比于组合物的总重量在1重量%以下，更特别地香豆素和/或黄樟脑的总量相比于活性掺合物的总重量在1重量%以下，特别是在0.5重量%以下，并且更特别是在0.1重量%以下。

所述组合物优选是合成的组合物，因此其在化学上是意义明确的并且显示出可再生性质，这在制药领域中是必需的。另外，所述组合物不是致癌的并且优选更进一步地是无遗传毒性的。为此，所述组合物优选包含相比于组合物的总重量的用量低于1重量%的香豆素和/或黄樟脑，甚至更特别的是所述组合物不含有香豆素和/或黄樟脑，仍然更特别地的是所述组合物不含有香豆素和黄樟脑。

在一个优选的实施方案中，相比于组合物总重量的香豆素的含量小于0.5重量%，特别地小于0.1重量%，更特别地小于0.01重量%。

在一个优选的实施方案中，相比于组合物总重量的黄樟脑的含量小于0.5重量%，特别地小于0.1重量%，更特别地小于0.01重量%。

所述组合物可以包含丁子香酚，其相对于组合物总重量的用量小于0.5重量%，更特别地小于0.1重量%，更特别地小于0.01重量%。在下面的一个实施方案中，所述组合物不含有丁子香酚。

所述组合物优选不含有香豆素、黄樟脑和丁子香酚。

这种低量的香豆素、黄樟脑和/或丁子香酚（或者甚至不存在香豆素、黄樟脑和/或丁子香酚）可以导致组合物显示出低的致癌性和/或遗传毒性或者不显示致癌性和/或遗传毒性，更特别的不显示致癌性。特别地，所述组合物不发挥致癌作用和任选地非常少的（甚至没有）遗传毒性作用，更特别地是相比于反式-肉桂醛。

反式-肉桂醛可以包含用量小于50重量%，特别是小于20重量%，更特别是小于10重量%，特别是小于5重量%，甚至是小于2重量%，非常特别是小于1重量%的顺式-肉桂醛。在下面的一个实施方案中，反式-肉桂醛不含有顺式-肉桂醛。反式-肉桂醛的定义也涵盖其酯类衍生物（特别是甲酯和乙酯衍生物）以及其药学上可接受的盐。CNM有时被用作反式-肉桂醛的缩写。

反式-2-甲氧基肉桂醛可以包含用量小于20重量%，特别是小于10重量%，更特别是小于5重量%，甚至是小于2重量%，非常特别是小于1重量%的顺式-2-甲氧基肉桂醛。在下面的一个实施方案中，反式-2-甲氧基肉桂醛不含有顺式-2-甲氧基肉桂醛。

反式-肉桂醛相比于活性掺合物总重量的范围可以为70至95重量%，特别是75至92重量%，并且更特别是80至90重量%。根据一个实施方案，反式-肉桂醛相比于活性掺合物总重量的用量范围为85至90重量%，并且更特别是大约86.7重量%。

反式-2-甲氧基肉桂醛相比于活性掺合物总重量的范围可以为2至10重量%，特别是3至9重量%，并且更特别是3.5至7.5重量%。根据一个实施方案，反式-2-甲氧基肉桂醛相比于活性掺合物总重量的用量范围为4.5至7重量%，并且更特别是大约5.35重量%。

乙酸肉桂酯相比于活性掺合物总重量的范围可以为1.0至7.5重量%，特别是1.5至6重量%，并且更特别是1.75至5重量%。根据一个实施方案，乙酸肉桂酯相比于活性掺合物总重量的用量范围为2至5重量%，并且更特别是大约2.5重量%。

芳樟醇相比于活性掺合物总重量的范围可以为0.5至7重量%，特别是1至6重量%，并且更特别是1.5至5重量%。根据一个实施方案，芳樟醇相比于活性掺合物总重量的用量范围为1.5至4重量%，并且更特别是相比于活性掺合物总重量的大约2.4重量%。

β-石竹烯相比于活性掺合物总重量的范围可以为0.2至5重量%，特别是0.5至4重量%，并且更特别是0.8至3.5重量%。根据一个实施方案，β-石竹烯相比于活性掺合物总重量的用量范围为1至2.5重量%，并且更特别是相比于活性掺合物总重量的大约1.7重量%。

桉树脑相比于活性掺合物总重量的范围可以为0.1至4重量%，特别是0.2至3.5重量%，并且更特别是0.3至2.5重量%。根据一个实施方案，桉树脑相比于活性掺合物总重量的用量范围为0.5至2.0重量%，并且更特别是相比于活性掺合物总重量的大约1.0重量%。

苯甲酸苄酯相比于活性掺合物总重量的范围可以为0.02至3重量%，特别是0.05至1.5重量%，并且更特别是0.1至1重量%。根据一个实施方案，桉树脑相比于活性掺合物总重量的用量范围为0.15至0.75重量%，并且更特别是相比于活性掺合物总重量的大约0.35重量%。

在一个实施方案中，活性掺合物包含，或由以下成分组成：反式-肉桂醛、反式-2-甲氧基肉桂醛、乙酸肉桂酯和芳樟醇，特别地每一个组分的用量范围如上所公开。

在一个实施方案中，活性掺合物包含，或由以下成分组成：反式-肉桂醛、反式-2-甲氧基肉桂醛、乙酸肉桂酯、芳樟醇和桉树脑，特别地每一个组分的用量范围如上所公开。在一个变体中，乙酸肉桂酯的范围为相比于活性掺合物总重量的1.5至7.5重量%，特别是2至6重量%，更特别是2.5至5重量%，并且更特别是大约2.5重量%。

在一个实施方案中，活性掺合物包含，或由以下成分组成：反式-肉桂醛、反式-2-甲氧基肉桂醛、乙酸肉桂酯、芳樟醇和β-石竹烯，特别地每一个组分的用量范围如上所公开。

在一个实施方案中，活性掺合物包含，或由以下成分组成：反式-肉桂醛、反式-2-甲氧基肉桂醛、乙酸肉桂酯、芳樟醇和苯甲酸苄酯，特别地每一个组分的用量范围如上所公开。

在一个实施方案中，活性掺合物包含，或由以下成分组成：反式-肉桂醛、反式-2-甲氧基肉桂醛、乙酸肉桂酯、芳樟醇、桉树脑和β-石竹烯，特别地每一个组分的用量范围如上所公开。在一个变体中，乙酸肉桂酯的范围为相对于活性掺合物总重量的1.5至7.5重量%，特别是2至6重量%，更特别是2.5至5重量%，并且更特别是大约2.5重量%。

在一个实施方案中，活性掺合物包含，或由以下成分组成：反式-肉桂醛、反式-2-甲氧基肉桂醛、乙酸肉桂酯、芳樟醇、桉树脑和苯甲酸苄酯，特别地每一个组分的用量范围如上所公开。

在一个实施方案中，活性掺合物包含，或由以下成分组成：反式-肉桂醛、反式-2-甲氧基肉桂醛、乙酸肉桂酯、芳樟醇、β-石竹烯和苯甲酸苄酯，特别地每一个组分的用量范围如上所公开。

在一个实施方案中，活性掺合物包含，或由以下成分组成：反式-肉桂醛、反式-2-甲氧基肉桂醛、乙酸肉桂酯、芳樟醇、桉树脑、β-石竹烯和苯甲酸苄酯，特别地每一个组分的用量范围如上所公开。该活性掺合物为优选的活性掺合物。

在下面的一个特定的实施方案中，所述活性掺合物包含，或由以下成分组成：

-相对于活性掺合物总重量的大约1重量%的桉树脑，

-相对于活性掺合物总重量的大约2.4重量%的芳樟醇，

-相对于活性掺合物总重量的大约1.7重量%的β-石竹烯，

-相对于活性掺合物总重量的大约86.7重量%的反式-肉桂醛，

-相对于活性掺合物总重量的大约5.35重量%的反式-2-甲氧基肉桂醛，

-相对于活性掺合物总重量的大约0.35重量%的苯甲酸苄酯，和

-相对于活性掺合物总重量的大约2.5重量%的乙酸肉桂酯，

特别是不含有香豆素和/或黄樟脑，甚至更特别是不含有香豆素和黄樟脑。

“大约X%”可以指增加或减少10%，例如大约5%是指在4.5至5.5%的范围之内。

已经令人惊奇地发现，活性掺合物发挥协同效应，其结果是活性掺合物的抗微生物作用（也就是不仅抗细菌作用而且抗病毒或抗真菌作用）优于反式-肉桂醛的抗微生物作用。因此，组合物中（特别是药物中）反式-肉桂醛的有效量可以被降低，导致组合物（特别是药物）具有降低的毒性和优选改善的功效。

另外，已经令人惊奇地发现，相比于单独的反式-肉桂醛或肉桂香精油（特别是肉桂Cinnamomum cassia或锡兰肉桂Cinnamomum zeylanicum或其混合物），活性掺合物具有广谱活性，同样对革兰氏阴性细菌有活性。

特别地，本发明的组合物对大多数可能的微生物（包括耐药性微生物）显示活性，特别是对以下微生物显示活性：

-细菌，例如耐药性细菌如耐药性金黄色葡萄球菌，例如MRSA、VRSA，耐药性肠杆菌，例如NDM-1；和至少一种如下所述的细菌；

-真菌，例如

○表皮的、真皮的和/或角质的附属物真菌，特别是念珠菌属、毛癣菌属、马拉色氏霉菌属和小孢子菌属，

○全身性疾病，特别是非机会性疾病，更特别是归因于芽生菌属、球孢子菌属的非机会性疾病，和归因于曲霉属、白色念珠菌和隐球菌属的机会性疾病，

-病毒，如HIV；疱疹病毒，乙型和丙型肝炎病毒，和甲型和乙型流感病毒，特别是包膜病毒。

因此，本发明的组合物是广谱抗细菌和/或抗真菌和/或抗病毒药物。

对于厌氧性细菌而言，同样观察到所述组合物的抗微生物作用。

所述组合物的抗微生物作用甚至在低含量的反式-肉桂醛条件下和/或当存在干扰剂时也是有效的。

而且，相比于单独的反式-肉桂醛，活性掺合物至少增加了对于如下定义的一种或多种细菌的MIC和/或活性动力学。特别地，已经发现，本发明的活性掺合物能够以亚-MIC浓度减少细菌分裂，然而反式-肉桂醛却不能。

另外，已经令人惊奇地发现，相比于单独的反式-肉桂醛，本发明的组合物降低对数下降时间，特别地意味着本发明的组合物更迅速地起作用和/或发挥杀灭细菌/杀灭病毒/杀灭真菌作用。

而且，已经令人惊奇地发现，关于耐药性微生物（特别是细菌）的低诱导作用（其可以是大约零或者其是零），活性掺合物显示出非常优良的性质。该活性掺合物可以具有非常低水平的交叉耐药性诱导作用。

活性掺合物还可以不诱导（或者以非常低的水平诱导）突变细菌（耐药菌株）的离奇出现。

活性掺合物作为抗微生物剂，特别是作为抗细菌剂，和/或抗真菌剂，和/或抗病毒剂，更特别是作为抗细菌剂具有良好的功效。

本发明的组合物进一步对病毒，特别是对包膜病毒表现出令人感兴趣的结果。发明人相信，本发明的组合物可以对细菌/病毒/真菌的膜起作用。

活性掺合物可以以相比于组合物总重量的0.1至100重量%的用量范围存在。

在一个实施方案中，活性掺合物相比于组合物总重量的用量范围为0.1至20重量%，特别是0.2至10重量%，更特别是0.3至5重量%，并且甚至更特别是0.5至2.5重量%。在该情况下，所述组合物可以旨在外部使用或局部使用或治疗表面。

在另一个实施方案中，活性掺合物相比于组合物总重量的用量范围为0.1至100重量%，特别是0.1至70重量%或10至100重量%，特别是15至95重量%，更特别是25至80重量%，并且甚至更特别是50至75重量%。在该情况下，所述组合物可以旨在内部使用或全身使用。

在下面的一个实施方案中，组合物（特别是药物组合物）进一步包含至少一种（并且特别是一种）抗生素。

可以在本发明中使用的抗生素，特别是在药物组合物中的抗生素，更特别是用于预防和/或治疗细菌感染的抗生素有很多并且根据它们的作用谱、化学结构谱，比如根据它们对细菌的作用模式可以将其以家族的形式聚集。

根据特定的实现模式，抗生素或至少一种抗生素选自：

1、作用于细菌细胞壁，特别是干扰肽聚糖的合成的抗生素，

2、操作细胞膜、外部膜和/或细胞质膜的抗生素，

3、作用于蛋白质的合成，特别是作用于细菌核糖体的抗生素，

4、阻断信使RNA的合成的抗生素，

5、作用于DNA，例如剪切DNA片段和展开DNA或抑制DNA复制的抗生素，

6、通过竞争性抑制起作用的抗生素，特别是干扰叶酸代谢的抗生素，

7、一种它们的药学上可接受的盐，和

8、一种它们的组合。

例如，作用于细菌细胞壁的抗生素能够选自：（A）赐福美仙（或磷霉素），（B）糖肽类家族的抗生素，如万古霉素、替考拉宁（teicoplanin）（或teichoplanin）、瑞斯西丁素或阿伏帕星，或（C）β-内酰胺类抗生素家族的抗生素。

特别地，β-内酰胺类家族以下列化合物为代表：（A）青霉烷类，特别是青霉素G的组群G，抗葡萄球菌青霉素的组群M，具有氨基-苄基青霉素（氨苄西林）的组群，酰基-脲基-青霉素的组群，脒基-青霉素的组群和β内酰胺酶抑制剂的组群，（B）青霉烯类和碳青霉烯类，如美罗培南（或美罗培南）和亚胺培南，（C）头孢烯类，特别是第1、2和3代头孢菌素类，和（D）单环内酰胺类。

β-内酰胺类抗生素以在细胞质膜的外表面上存在的蛋白质作为靶点并且被称为蛋白质结合青霉素（PLP）。

例如，操作细胞膜的抗生素能够选自多粘菌素家族、短杆菌肽家族和短杆菌酪肽。仍然例如，作用于细菌核糖体的抗生素能够选自梭链孢酸、氨基糖苷类家族、氯霉素类家族、四环素类家族、噁唑烷酮类家族和大环内酯类、林可酰胺类和协同菌素类（或链阳霉素类）组群。

对于阻断信使RNA的合成的抗生素，它们特别地包括利福霉素类家族，以利福霉素SV和利福平为代表。利福霉素类固定于RNA聚合酶的单元B并且防止mRNA合成的开始。

再例如，作用于DNA的抗生素能够选自喹诺酮类家族、氟喹诺酮类家族和硝化产品如硝基-咪唑氧喹啉类、硝基呋喃类或硝基-咪唑类化合物。

最后，干扰叶酸代谢的抗生素包括硫酰胺类家族和甲氧苄氨嘧啶。

根据特定的实现模式，抗生素或至少一种上述抗生素选自美罗培南、利福平和替加环素。

根据特定的实现模式，抗生素或一种上述抗生素为美罗培南或利福平。

更特别地，抗生素可以选自下列化合物：

-氨基糖苷类，

-β内酰胺类，如β内酰胺类头孢菌素类、β内酰胺类青霉素类和其它β内酰胺类（碳青霉烯类、单环内酰胺类），

-环素类，如多西环素、赖甲环素、美他环素、米诺环素、四环素、氧四环素、替加环素，

-糖肽类（如替考拉宁和万古霉素）和多肽类，

-大环内酯类和大环内酯类似物，如林可酰胺类、酮内酯类和协同菌素类，

-喹诺酮类，特别是氟喹诺酮类，

-抗细菌多肽类，如短杆菌肽，

-噬菌体，和

-其它，如梭链孢酸、诺昔硫脲、达托霉素、赐福美仙、噁唑烷酮、氯霉素类、多粘菌素类、利福平、……

已经令人惊奇的发现，本发明的活性掺合物能够增强抗生素，有利地意味着所述抗生素的作用和/或范围被增加。而且，本发明的活性掺合物和抗生素的组合能够有效地对抗耐受所述组合中的所述抗生素的细菌。因此，本发明的活性掺合物能够用于使细菌对抗生素重新敏感。

已经令人惊奇的发现，抗生素能够增强本发明的活性掺合物，有利地意味着本发明的活性掺合物的作用和/或范围被增加。

特别地观察到与具有除了膜以外的靶点的抗生素（庆大霉素、阿米卡星、红霉素和克林霉素）的协同作用。

所述组合物（特别是所述药物组合物）优选包含正常剂量或减少剂量（相比于本领域技术人员已知的正常剂量）的抗生素。

在下面的一个实施方案中，组合物（特别是药物组合物）进一步包含至少一种（并且特别是一种）抗病毒药。

所述抗病毒药能够特别地选自：进入抑制剂、融合抑制剂、整合酶抑制剂、III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、干扰素、核苷类似物、蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、协同增强剂（抗逆转录病毒剂）。

特别地，所述抗病毒药能够特别地选自：阿巴卡韦，阿昔洛韦，阿德福韦，金刚烷胺，安普那韦，林他莫德（Rintatolimod），阿扎那韦，恩曲他滨/替诺福韦/依非韦伦，博赛泼维，地瑞那韦，地拉韦定，去羟肌苷，二十二烷醇，依度尿苷，依非韦伦，恩曲他滨，恩夫韦，恩替卡韦，泛昔洛韦，福米韦生，福沙那韦，膦甲酸钠，更昔洛韦，伊巴他滨，肌苷、乙酰氨基苯甲酸和二甲基氨基异丙醇的组合，碘苷，咪喹莫特，茚地那韦，肌苷，拉米夫定，洛匹那韦，洛韦胺，马拉韦罗，吗啉胍，甲吲噻腙，奈非那韦，奈韦拉平，奥司他韦，聚乙二醇干扰素α-2a，喷昔洛韦，帕拉米韦，普来可那立，鬼臼毒素，拉替拉韦，利巴韦林，金刚乙胺，利托那韦，嘧啶（Pyramidine），沙奎那韦，司他夫定，茶树油，替诺福韦，替诺福韦二吡呋酯，替拉那韦，三氟尿苷，三协唯，曲金刚胺，特鲁瓦达，伐昔洛韦（维德思），缬更昔洛韦，维克维罗（vicriviroc），阿糖腺苷，塔利韦林，扎西他滨，扎那米韦（乐感清），齐多夫定。

所述组合物（特别是所述药物组合物）优选包含正常剂量或减少剂量（相比于本领域技术人员已知的正常剂量）的抗病毒药。

所述组合物（特别是所述药物组合物）可以包含载体。所述载体相比于组合物总重量的范围可以为0.1至99.9重量%，优选0.5至99.9重量%，更优选1至99.5重量%，更优选1至80重量%。

特别地，所述载体允许经分析而遵循方法以获得组合物（特别是药物组合物），例如采用HPLC和/或GC分析，更特别是毛细管分析。

在一个实施方案中，所述载体包含或由以下成分组成：少于十种赋形剂，更特别是少于八种，甚至更特别是少于五种赋形剂，更特别是少于四种赋形剂，仍然更特别是少于三种赋形剂，并且甚至更特别是一种赋形剂。

因此，所述组合物（特别是所述药物组合物）可以由以下成分组成：

-活性掺合物，特别地其由以下成分组成：反式-肉桂醛、反式-2-甲氧基肉桂醛、乙酸肉桂酯和芳樟醇，和任选的桉树脑、β-石竹烯和/或苯甲酸苄酯，

-任选的至少一种（特别是一种）抗生素和/或抗病毒药，和

-任选的载体，其由少于十种赋形剂，更特别是少于八种赋形剂，甚至更特别是少于五种赋形剂组成。

当所述赋形剂为至少带有电荷的化合物时，“一种赋形剂”可以指不同盐形式的一种化合物。

在下面的一个实施方案中，所述载体代表相比于组合物总重量的95至99.9重量%。特别地，剩余物为活性掺和物。更特别地，所述组合物旨在外部使用，例如意味着在受试者的皮肤或粘膜之外。

在下面的另一个实施方案中，所述载体代表相比于组合物总重量的0.5至50重量%。特别地，剩余物为活性掺和物，更特别地，所述组合物旨在内部使用。

所述载体可以是固体、液体、凝胶或膏状物。

所述载体可以包含，或由以下成分组成：一种或多种赋形剂（特别是药学上可接受的）和任选的一种或多种添加剂如防腐剂、维生素、矿物质。

在下面的一个特定实施方案中，所述组合物（特别是所述药物组合物）包含，或由以下成分组成：

-活性掺合物，其包含，或由以下成分组成：

-反式-肉桂醛，其相比于活性掺合物总重量的范围为70至95重量%，特别是75至92重量%，更特别是80至90重量%，甚至更特别是85至90重量%，并且更特别是大约86.7重量%，

-反式-2-甲氧基肉桂醛，其相比于活性掺合物总重量的范围为2至10重量%，特别是3至9重量%，更特别是3.5至7.5重量%，甚至更特别是4.5至7重量%，并且更特别是大约5.35重量%，

-乙酸肉桂酯，其相比于活性掺合物总重量的范围为1至7.5重量%，特别是1.5至6重量%，更特别是1.75至5重量%，甚至更特别是2至5重量%，并且更特别是大约2.5重量%，

-芳樟醇，其相比于活性掺合物总重量的范围为0.5至7重量%，特别是1至6重量%，更特别是1.5至5重量%，甚至更特别是1.5至4重量%，并且更特别是大约2.4重量%，

-桉树脑，其相比于活性掺合物总重量的范围为0.1至4重量%，特别是0.2至3.5重量%，更特别是0.3至2.5重量%，甚至更特别是0.5至2.0重量%，并且更特别是大约1.0重量%，

-β-石竹烯，其相比于活性掺合物总重量的范围为0.2至5重量%，特别是0.5至4重量%，更特别是0.8至3.5重量%，甚至更特别是1至2.5重量%，并且更特别是大约1.7重量%，

-苯甲酸苄酯，其相比于活性掺合物总重量的范围为0.02至3重量%，特别是0.05至1.5重量%，更特别是0.1至1重量%，甚至更特别是0.15至0.75重量%，并且更特别是大约0.35重量%，

-载体，其相比于组合物总重量的范围为0至99.9重量%，特别是0.1至90重量%，更特别是1至80重量%，

并且其中所述组合物不含有香豆素和/或黄樟脑，和任选地不含有丁子香酚。

所述组合物可以旨在用作抗微生物组合物，如抗细菌和/或抗真菌和/或抗病毒组合物。因此，其可以用作清洁剂，特别是用于清洁旨在与皮肤或粘膜接触的医疗设备，并且更特别是当所述皮肤或粘膜可能存在潜在的缺口时。例如，该组合物可以在要进行输注的皮肤表面上或者在使用导管（特别是导尿管）的皮肤或粘膜表面上使用。

所述组合物还可以用作防腐剂，特别是用于食品或化妆品组合物。

所述组合物还可以用于清洁和/或保护表面免遭次生定殖。

本发明更加特别地涉及药物组合物。

在下面的一个实施方案中，所述药物组合物不含有经典的抗生素和/或抗病毒药，特别是如说明书中所公开。

在下面的另一个实施方案中，所述药物组合物包含至少一种经典的抗生素和/或抗病毒药，特别是如说明书中所公开。

特别地，所述组合物用于受试者的抗微生物预防和/或治疗，如抗细菌和/或抗真菌和/或抗病毒预防和/或治疗，有利地甚至在干扰剂的存在下。

受试者可以是动物如生产动物，例如牛、猪和家禽，宠物，例如狗或猫，或人类。

在下面的一个实施方案中，所述药物组合物用于受试者的抗细菌预防和/或治疗，特别是在耐药性真菌和/或细菌的情况下，更特别是所述耐药性真菌和/或细菌对抗生素耐药，甚至更特别是所述耐药性真菌和/或细菌对一种或数种本说明书中公开的经典的抗生素耐药。

所述药物组合物可以具有杀灭微生物活性，特别是杀灭细菌活性，更特别是当存在干扰性物质时，如牛白蛋白和/或绵羊红细胞。

所述细菌可以是需氧的或厌氧的。令人感兴趣地，本发明的药物对所有种类的细菌（包括革兰氏阴性细菌，其能够是进一步耐药的或多重耐药的）表现出广谱活性。

在下面的一个特定实施方案中，所述活性掺合物和/或所述组合物（特别是作为药物组合物或作为防腐剂）是杀灭细菌的。

如前所述，越来越多的细菌对一种或数种这些抗细菌剂，特别是对抗生素，更特别是对经典的抗生素，例如本说明书中列出的那些变得耐药。

首选的现行抗细菌剂对革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌更有活性，或者甚至对革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌具有特异性。更特别地，大部分已知的抗细菌剂对革兰氏阳性细菌有活性，或者甚至对革兰氏阳性细菌具有特异性。因此，需要抗细菌组合物，特别是药物组合物，其能够停止革兰氏阴性细菌的发育（并且有利地也能够停止革兰氏阳性细菌的发育）或破坏革兰氏阴性细菌的生命力（并且有利地也能够破坏革兰氏阳性细菌的生命力）。

特别地，根据本发明的组合物（更特别是药物组合物）对革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌呈现出活性。它们能够对非耐药性和/或耐药性细菌有效，特别是对多重耐药性细菌有效。

特别地，所述化合物（更特别是药物组合物）对耐药性革兰氏阴性细菌菌株有活性，所述耐药性革兰氏阴性细菌菌株如：

-假单胞菌属，并且更特别是铜绿假单胞菌；

-不动杆菌属，并且更特别是鲍曼不动杆菌；

-埃希氏杆菌属，并且更特别是大肠埃希氏杆菌；

-肠杆菌属，并且更特别是产气肠杆菌和/或阴沟肠杆菌；

-沙雷氏菌属，特别是粘质沙雷氏菌；

-柠檬酸杆菌属，特别是弗氏柠檬酸杆菌；和/或

-克雷伯氏菌属，特别是肺炎克雷伯氏菌。

业已表明，所述化合物（更特别是药物组合物）可以对耐药性革兰氏阳性细菌菌株有活性，所述耐药性革兰氏阳性细菌菌株如：

-葡萄球菌属，特别是金黄色葡萄球菌；

-肠球菌属，特别是粪肠球菌；和/或

-丙酸杆菌属，特别是痤疮丙酸杆菌。

组合物（更特别是药物组合物）可以对厌氧细菌有活性，特别是：

-拟杆菌属（Bacteroides），如脆弱拟杆菌（B.fragilis）和多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）；

-埃格特菌属（Eggerthella），如迟缓埃格特菌（E.lenta）；

-消化链球菌属（Peptostreptococcus），如微小消化链球菌（P.micros）、消化链球菌属某些种（P.spp）和厌氧消化链球菌（P.anaerobius）；

-梭菌属（Clostridium），如产气荚膜梭菌（C.perfringens）和艰难梭菌（C.difficile）；和/或

-微单胞菌属（Micromonas）。

在第一个实施方案中，所述细菌为假单细胞菌属组群，特别是耐药性假单细胞菌属，更特别是至少一种耐药性，甚至更特别是两种、三种、四种、五种或六种耐药性，选自：

■氟喹诺酮类耐药性；

■头孢菌素类（特别是第1、2或3代）耐药性；

■青霉素酶的生产，意味着β内酰胺青霉素类耐药性，特别是在染色体头孢菌素酶高产的情况下；

■超广谱β内酰胺酶（ESBL，例如PER-1或GES-2型）的生产；

■金属-β内酰胺酶（特别是VIM-2型）的生产；

■缺乏孔蛋白（特别是D2孔蛋白），其可以导致除了青霉素类和头孢菌素类之外的β内酰胺类耐药；和

■氨基糖苷类耐药性。

在第二个实施方案中，所述细菌为不动杆菌属组群，特别是耐药性不动杆菌属，更特别是至少一种耐药性，甚至更特别是两种耐药性，选自：

■多重耐药性；

■越南超广谱β内酰胺酶VEB-1；和

■金属-β内酰胺酶（特别是VIM-4型）的生产；

在第三个实施方案中，所述细菌为埃希氏杆菌属组群，特别是耐药性埃希氏杆菌属，更特别是至少一种耐药性，甚至更特别是两种耐药性，选自：

■氟喹诺酮类和喹诺酮类耐药性；

■头孢菌素类（特别是第1、2或3代）耐药性；

■超广谱β内酰胺酶（ESBL）的生产；

■金属-β内酰胺酶（例如NDM-1型）的生产；

■碳青霉烯酶（例如KPC-2型）的生产；和

■青霉素酶的生产。

在第四个实施方案中，所述细菌为葡萄球菌属组群，特别是耐药性葡萄球菌属，更特别是至少一种耐药性，甚至更特别是两种耐药性，选自：

■甲氧西林耐药性；

■氨基糖苷类耐药性；特别是妥布霉素/卡那霉素耐药性：KT表现型；和

■氟喹诺酮类耐药性。

在第五个实施方案中，所述细菌为肠球菌属组群，特别是耐药性肠球菌属，更特别是至少一种耐药性，甚至更特别是两种耐药性，选自：

■氨基糖苷类耐药性；和

■大环内酯类和大环内酯类似物耐药性。

在第六个实施方案中，所述细菌为肠杆菌属组群，特别是耐药性肠杆菌属，更特别是至少一种耐药性，甚至更特别是超广谱β内酰胺酶（ESBL）的生产的耐药性。

■超广谱β内酰胺酶（ESBL，例如PER-1或GES-2型）的生产；和

■碳青霉烯酶（例如KPC-2型）的生产。

在第七个实施方案中，所述细菌为丙酸杆菌属组群，特别是耐药性丙酸杆菌属，更特别是至少一种耐药性，甚至更特别是两种耐药性。

在第八个实施方案中，所述细菌为沙雷氏菌属组群，特别是耐药性沙雷氏菌属，更特别是至少一种耐药性，甚至更特别是两种耐药性，选自：

■碳青霉烯酶（例如KPC-2型）的生产；和

■超广谱β内酰胺酶（ESBL，例如SME-1或SME-2型）的生产。

在第九个实施方案中，所述细菌为柠檬酸杆菌属组群，特别是耐药性柠檬酸杆菌属，更特别是通过碳青霉烯酶（例如KPC-2型）的生产。

在第十个实施方案中，所述细菌为克雷伯氏菌属组群，特别是耐药性克雷伯氏菌属，更特别是至少一种耐药性，甚至更特别是两种耐药性，选自：

■碳青霉烯酶（例如KPC-2型或VIM）的生产；和

■超广谱β内酰胺酶（ESBL，例如OXA48型）的生产。

根据另一个实施方案，所述组合物可以对来自于第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10个实施方案的细菌及其混合物有活性，所述混合物例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个乃至10个实施方案的混合物。

所述组合物可以对以下细菌有活性（抑制细菌和/或杀灭细菌）：革兰氏阴性和/或革兰氏阳性细菌，特别是耐药性细菌，并且更特别是至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种细菌，特别是选自以下细菌的1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种细菌：

革兰氏阴性细菌，例如：

-假单胞菌属，例如铜绿假单胞菌，特别是耐药性的，更特别是VIM-2、GES-2或PER-1；

-不动杆菌属，例如鲍曼不动杆菌，特别是耐药性的，更特别是VIM-4；

-埃希氏杆菌属，例如大肠埃希氏杆菌，特别是耐药性的，更特别是NDM-1或KPC-2；

-肠杆菌属，例如产气肠杆菌，特别是耐药性的；

-沙雷氏菌属，例如粘质沙雷氏菌，特别是耐药性的，更特别是KPC-2、SME-2或SME-1；

-柠檬酸杆菌属，例如弗氏柠檬酸杆菌，特别是耐药性的，更特别是KPC-2；

和

-克雷伯氏菌属，例如肺炎克雷伯氏菌，特别是耐药性的，更特别是KPC-2；和/或革兰氏阳性细菌，例如：

-葡萄球菌属，例如金黄色葡萄球菌，特别是耐药性的；

-肠球菌属，例如粪肠球菌和阴沟肠球菌，特别是耐药性的，更特别是阴沟肠球菌GES-5、KPC-2；和/或

-丙酸杆菌属，例如痤疮丙酸杆菌，特别是耐药性的。

所述组合物可以对以下真菌有活性（抑制真菌和/或杀灭真菌）：特别是耐药性真菌，并且更特别是选自以下真菌的至少1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种真菌：

○表皮的、真皮的和/或角质的附属物真菌，特别是念珠菌属、毛癣菌属、马拉色氏霉菌属和小孢子菌属，

○全身性疾病，特别是非机会性疾病，更特别是归因于芽生菌属、球孢子菌属的非机会性疾病，和归因于曲霉属、白色念珠菌和隐球菌属的机会性疾病。

所述组合物可以对病毒有活性，特别是HIV、疱疹病毒、乙型和丙型肝炎病毒，和甲型和乙型流感病毒。所述组合物特别对非包膜病毒有活性。所述组合物特别对包膜病毒有活性。

所述药物组合物可以用于受试者的抗微生物预防和/或治疗，例如用于预防和/或治疗由一种或数种（特别是两种或三种）如本说明书中公开的细菌（更特别是耐药性和/或多重耐药性细菌）和/或真菌和/或病毒引起的疾病和/或感染。在下面的一个实施方案中，所述细菌为厌氧细菌。

所述感染可以选自泌尿系统感染、呼吸系统感染、消化系统感染、中枢神经系统感染、皮肤和软组织感染、骨感染、关节感染、肌肉感染、血管系统感染、糖尿病足和焦痂。

因此，所述药物组合物可以用于预防和/或治疗综合征或疾病，特别地所述综合征或疾病由微生物感染引起，特别是如细菌和/或真菌和/或病毒感染，更特别地所述综合征或疾病由本说明书中公开的细菌和/或真菌和/或病毒引起，其中所述综合征和/或疾病可以涉及：

-肠胃病学领域，特别是与消化管有关的综合征和/或疾病，更特别是克罗恩病（特别考虑到在厌氧细菌上获得的良好结果）和消化性溃疡，

-皮肤病学，特别是与皮肤有关的综合征和/或疾病，更特别是糖尿病足和焦痂，

-经全身性施用能够治疗的全身性感染，

-与泌尿系统感染有关的疾病，

-与呼吸系统感染有关的疾病，

-与消化系统感染有关的疾病，

-与中枢神经系统感染有关的疾病，

-与皮肤和软组织感染有关的疾病，

-与骨、关节和肌肉感染有关的疾病，

-与血管系统感染有关的疾病，和/或

-感染性休克，

-AIDS，

-疱疹，

-乙型和丙型肝炎。

更特别地，所述药物组合物用于预防或治疗（特别是治疗）感染（特别是细菌感染），所述感染导致菌血症、克罗恩病、消化性溃疡、糖尿病足和/或焦痂，更特别是当其归因于耐药性或多重耐药性细菌时。

耐药性细菌和/或真菌和/或病毒出现得越来越频繁，特别是在医院中，在那里它们可以导致医院感染，其可以引起医院综合征。因此，对抗这种细菌和/或真菌和/或病毒允许预防和/或治疗至少一些医院感染。

所述药物组合物还可以用于治疗和/或预防满足下列病因学的综合征：

-穿过完整的上皮屏障的感染，如通过吸入或通过摄入的感染；

-穿过不连续的上皮屏障的感染，如通过噬咬、切割、创伤、注射、移植、输液的感染；

-与侵入性医疗设备（如假体或支架）有关的感染；

-术中感染、围手术期感染和术后感染；

-由烧伤导致的感染。

所述药物组合物还可以用于治疗和/或预防细菌（特别是如金黄色葡萄球菌）在受试者的不同菌群（特别是皮肤菌群、口腔菌群和鼻-喉菌群）中游走。

所述组合物可以旨在被应用在皮肤和/或粘膜上、旨在与皮肤和/或粘膜接触的设备上和/或旨在打破表皮屏障的设备上。

在下面的一个方面中，本发明的主题为一种用于预防法（prophylaxis）或者用于预防微生物（如细菌和/或真菌和/或病毒）感染（特别是医院感染）的方法，其包含以下步骤：将所述组合物（特别是所述药物组合物）应用在皮肤上或粘膜表面上（在那里上皮屏障被打破或损坏或者有被打破或损坏的风险），如通过导管的使用，或呈现出允许微生物（如细菌和/或真菌）通过的破裂。

所述组合物（尤其是所述药物组合物）可以被配制成用于局部或全身性施用，口服或胃肠外施用。特别地，用于：

-注射施用，如肺部、静脉内、皮下、肌肉内和/或腹腔内制剂；所述组合物因此可以是疏水性的或亲水性的。

-局部施用（直肠、皮肤），

-口服施用。

所述组合物可以表现为液体、糊剂、粉剂、香脂、乳剂、霜剂、凝胶剂、片剂、胶囊剂。

所述组合物可以是疏水性形式，意味着不含有水和/或极性溶剂。

当是凝胶形式时，粘度可以是500至2000，特别是750至1500厘泊（cP）。可以于25°C采用CPE52转子以250rpm测量粘度。

所述组合物（特别是作为香脂、凝胶剂或霜剂）可以包含聚乙二醇（特别是macrogol400）、中链甘油三酸酯和/或大豆油。

所述组合物还可以包含胶体二氧化硅。

当是乳剂形式时，所述组合物可以包含胶凝剂，其可以是聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，特别是聚维酮，例如聚维酮

所述乳剂可以包含表面活性剂，例如聚山梨醇酯、聚甘油油酸酯或辛酸/癸酸甘油酯。

亲水性组合物可以包含胶凝剂和/或表面活性剂，特别是如上所公开的。

静脉内制剂可以包含聚乙烯吡咯烷酮。

在下面的一个实施方案中，所述组合物（特别是所述药物组合物）包含广谱抗菌剂，如氯己定、氯或碘，特别是聚维酮碘，如碘伏。

在下面的另一个实施方案中，本发明的主题为包含根据本发明的组合物（特别是药物组合物）的贴剂。

仍然根据另一个方面，本发明的主题为微生物感染的治疗，特别是如上所公开的，其中有效量的活性掺合物被递送至受试者。所述药物能够以每天一次、两次或三次的给药方案施用。医生能够根据常识确定剂量。在两种性别的健康的CD-1和Balb/c小鼠中的初始PK/PD模型表明在15x100mg剂量之后，无临床上相关的副作用并且无主要的生物化学和血液学改变的最大耐受剂量为300mg/kg。初步动力学数据表明本发明的活性掺合物（特别是活性掺合物9）的快速消除，伴随着在2小时期间通过血浆的残余MRSA抑制作用，与主要化合物肉桂醛的著录数据（1.7小时）一致。

在本发明的另一个目的中，所述组合物被用作清洁剂，特别是用于清洁旨在与皮肤或粘膜接触的医疗设备，并且更特别是当所述皮肤或粘膜可能存在潜在的缺口时。例如，该组合物可以在要进行输注的皮肤表面上或者在使用导管（特别是导尿管）的皮肤或粘膜表面上使用。

在本发明的另一个目的中，所述组合物被用作清洁剂或保护试剂，特别是对抗微生物诱导的侵蚀。

所述组合物还可以被用作防腐剂，特别是用于食品或化妆品组合物。

所述组合物还可以用于清洁和/或保护表面免遭次生定殖。

下面的实施例旨在说明本发明而并非限制本发明。

实施例

实施例1：细菌菌株

从来自于人类患者的各种取样（血液、尿液、肺吸气等）中已经分离到测试菌株。从准许其进入医院时是非感染的并且在至少48小时的住院治疗之后已经发展成感染的患者中已经分离到测试菌株。所研究的菌株如下：

表1

实施例2：掺合物1的抗细菌活性

依据以下方法：将活性掺合物溶解于Mueller Hinton琼脂糖中，接着已经测量下面的活性掺合物1的MIC，其由以下成分组成：相比于所述活性掺合物总重量的1重量%的桉树脑、2.4重量%的芳樟醇、1.7重量%的β-石竹烯、86.7重量%的反式-肉桂醛、5.35重量%的反式-2-甲氧基肉桂醛、0.35重量%的苯甲酸苄酯和2.5重量%的乙酸肉桂酯。所述活性掺合物1已经在下表中显示的浓度下被测试。

表2

不考虑细胞壁结构的类型和抗生素耐药性的存在，对于每一种菌株的抗细菌活性似乎是非常恒定的。人们应当以浓厚的兴趣注意到活性掺合物9也具有对抗厌氧细菌的活性。

实施例3：活性掺合物2、3、4和5的抗细菌活性

依据以下方法：将活性掺合物溶解于Mueller Hinton琼脂糖中，接着已经测量下面的活性掺合物的MIC：

-活性掺合物2，其由以下成分组成：相比于活性掺合物总重量的2.4重量%的芳樟醇、1.72重量%的β-石竹烯、87.58重量%的反式-肉桂醛、5.43重量%的反式-2-甲氧基肉桂醛、0.34重量%的苯甲酸苄酯和2.53重量%的乙酸肉桂酯，和

-活性掺合物3，其由以下成分组成：相比于活性掺合物总重量的1.04重量%的桉树脑、2.42重量%的芳樟醇、88.19重量%的反式-肉桂醛、5.47重量%的反式-2-甲氧基肉桂醛、0.35重量%的苯甲酸苄酯和2.54重量%的乙酸肉桂酯，

-活性掺合物4，其由以下成分组成：相比于活性掺合物总重量的2.41重量%的芳樟醇、1.72重量%的β-石竹烯、87.88重量%的反式-肉桂醛、5.45重量%的反式-2-甲氧基肉桂醛和2.53重量%的乙酸肉桂酯，

-活性掺合物5，其由以下成分组成：相比于活性掺合物总重量的1.02重量%的桉树脑、2.39重量%的芳樟醇、1.71重量%的β-石竹烯、86.98重量%的反式-肉桂醛、5.39重量%的反式-2-甲氧基肉桂醛和2.51重量%的乙酸肉桂酯。

活性掺合物1、2、3和4的MIC（%）显示在下表中。

表3

不考虑细胞壁结构的类型和抗生素耐药性的存在，对于每一种菌株的抗细菌活性似乎是非常恒定的。

实施例4：活性掺合物1的功效

因此测试活性掺合物1对抗从医院分离到的，代表主要的耐药性机制的123种菌株。

表4

这些结果证实了作为掺合物的活性掺合物1的广谱功效对所有的测试菌株均有活性。MIC水平是非常恒定的并且一个属内的差异绝不高于一个稀释度。

虽然大部分的属具有300mg/L的体外MIC，但是一些属（不动杆菌属和伯克霍尔德菌属）是特别敏感的，而其他一些属（沙雷氏菌属、假单胞菌属和肠球菌属）则是稍微不敏感的。

实施例5：掺合物1的杀灭细菌活性

细菌计数

通过样品的十分位（tenth）的连续稀释进行计数。将每份稀释液（100μl）涂在Mueller Hinton琼脂糖上。在含有15至150个菌落的有盖培养皿上进行计数。因此，计数阈值为150UFC/ml。

D/E的中和能力

为了在规定时间之后停止活性掺合物的活性，量取100μl的活性掺合物+细菌的混合物并且在900μl的中和剂稀释剂中稀释以便阻断所述活性掺合物的抗细菌作用。

所使用的中和剂是由Criterion销售的来自于Dey和Engley“用于中和和测试消毒剂和抗菌剂的中和肉汤”，其具有下列配方：

葡萄糖（10g）、卵磷脂(7g)、酪蛋白胨（5g），吐温80（5g）、硫代硫酸钠（6g）、磷酸二钾盐（3.3g）、亚硫酸氢钠（2.5g）、酵母提取物（2.5g钠）、硫胶质（1g）、磷酸单钾盐（0.1g）和溴甲酚红紫（20mg）。将所得的粉末溶解于一公升去离子水中，然后在加热和溶解之后，通过在烤箱于121°C进行15分钟将介质杀菌。最终pH为7.6±0.2。

中和剂对照如下配制：

将活性掺合物+中和剂的混合物（各占一半）与细菌培养液接触。在37°C培养48小时之后，细菌计数不应小于对照计数的50%。这允许证明所述中和剂的活性的缺乏并且特别证明一个事实，所述中和剂完全阻断所述活性掺合物的抗真菌作用，避免携带现象（carryover phenomenon）。

活性掺合物的杀灭细菌活性的测量

在活性掺合物和细菌接触15、30、45和60分钟之后，量取100μl的产品/细菌混合物并且加入至900μl的中和剂中，然后采用半胱氨酸化林格氏液（cysteinated Ringer）进行两次稀释（十分位和百分位）。将每份稀释液100μl涂在Mueller Hinton琼脂糖上。然后将培养皿孵育48小时并且对存活者进行计数。

活性掺合物的剂量对应于每种测试菌株的MICx4。

结果表述

按照定义，如果从初始培养液中观察到3个对数的最小下降，那么获得杀灭细菌作用。可以绘制与细菌数目有关的杀菌性和与活性掺合物的接触时间的图表；这允许核实所述杀菌性是否强烈和迅速或缓慢。

结果：

例如，活性掺合物1对8132、8239、8154、9004菌株显示出杀菌性。结果显示于下列表格中。

表5：菌株8132和菌株8239

表6：菌株8154和菌株9004

然后采用杀灭曲线分析活性掺合物1在4xMIC下对60种菌株的杀灭细菌作用，并且相比于4xMIC下的CNM和1%的活性掺和物9（阳性对照）。结果表示为使以1log计的细菌数计下降所必需的分钟数。

表7

*p<0.05对比于CNM，NS无统计学意义（学生氏检验）

活性掺合物1在4xMIC下显示出50.8分钟的平均对数下降时间并且于1%显示出15.6分钟的平均对数下降时间（表7）。对于七种菌株而言，活性掺合物1在4xMIC下未观察到计数的下降。但是，对所有菌株而言，活性掺合物1于1%是杀灭细菌的。

实施例6：动力学研究

在三种不同的浓度下：MIC、MIC/2、MIC/4、MIC/8和MIC/16测试与活性掺合物1接触的4种细菌（NDM---1大肠埃希氏杆菌、多重耐药性肠球菌属某种、VIM---2铜绿假单胞菌和OXA---48肺炎克雷伯氏菌）的生长能力。

结果显示于图2至6中。

活性掺合物1仅对肺炎克雷伯氏菌在MIC下显示出杀灭细菌作用，然而其它菌株在MIC下呈现出稳定的细菌计数。令人惊奇地，对于所述四种菌株而言，细菌计数在MIC/2下的12小时期间内和在MIC/4下的4小时期间内是稳定的，表明活性掺合物1能够在亚---MIC浓度下降低细菌分裂能力。

实施例7：内部协同作用

依据以下方法：将活性掺合物溶解于Mueller Hinton琼脂糖中，接着采用活性掺合物1的纯净的组分测量MIC。

表8

表8显示只有肉桂醛（CNM）对所有菌株都非常有效。3个化合物在测试浓度下没有呈现出活性。其它化合物显示出具有分别针对石竹烯、乙酸肉桂酯（CNM---A）和芳樟醇的狭窄、中等或宽广的谱的特定活性。

依据相同的方法，已经采用纯净的反式-肉桂醛（CNM）和下列活性掺合物测量MIC：

-活性掺合物1至4

-掺合物5：1.04%桉树脑、1.74%β-石竹烯、5.5%反式-2-甲氧基肉桂醛、0.35%苯甲酸苄酯、2.56%乙酸肉桂酯、88.80%CNM

-掺合物6：1.08%桉树脑、2.51%芳樟醇、1.8%β-石竹烯、0.36%苯甲酸苄酯、2.46%乙酸肉桂酯、91.61%CNM

-掺合物7：1.02%桉树脑、2.39%芳樟醇、1.71%β-石竹烯、5.39%反式-2-甲氧基肉桂醛、2.51%乙酸肉桂酯、86.98%CNM

-掺合物8：1.05%桉树脑、2.44%芳樟醇、1.74%β-石竹烯、5.51%反式-2-甲氧基肉桂醛、0.35%苯甲酸苄酯、86.98%CNM

-掺合物9：2.55%芳樟醇、1.82%β-石竹烯、2.68%乙酸肉桂酯、92.95%CNM。

在表9中，将活性掺合物2至4/掺合物5至9的结果与活性掺合物1（活性最好）相比并且表示为稀释度(数值=Log2(活性掺合物或组分的CMI/活性掺合物1的CMI))。

表9

表10：关于活性掺合物1的FIC指数

这些结果表明活性掺合物1是更强效的掺合物。这证明虽然非CNM化合物本身在测试浓度不具有活性，但是它们在掺合物中的存在增强了CNM的抗细菌活性。来自于活性掺合物1配方的所有产品都参与所述掺合物的活性。事实上，甚至当去除的化合物对一些细菌无活性时，相应的掺合物相比于活性掺合物1有效性更差或呈现出更窄的谱。这些结果证实了使用掺合物的重要性，或者提高功效或者降低毒性。事实上，采用活性掺合物1测量的MIC总体上低于天然化合物的MIC。

实施例8：活性掺合物9对病毒的活性

已经测试活性掺合物9（M9）对VIH的活性并且与AZT的活性进行对比。

表11

应注意到活性掺合物9对P24的良好抑制。

实施例9：抗细菌凝胶

将活性掺合物1溶解于93ml的Macrogol400（Lutreol400）中。然后加入胶体二氧化硅（6g）。

将混合物均质化以获得非流动性凝胶。

该凝胶可以用于例如预防细菌和/或真菌感染，例如在使用导管的情况下。

所述导管可以被所述凝胶覆盖和/或对具有上皮缺口敏感的表面可以被所述凝胶覆盖。

通过MRSA菌株在霜剂中的培养测量破坏细菌的能力，然后测量有活力的细菌。

结果显示于下表和图1中，其中y轴代表CFU/ml并且x轴代表时间（小时）。

表12

时间(小时)	0	0,25	0,5	1	2	4	24	48
									CFU/ml	8.70E+06	2.70E+06	5.50E+06	7.30E+06	1.80E+06	4.40E+05	1.00E+01	1.00E+01

对数下降时间为4小时10分钟。

这样的凝胶因此允许细菌数量的减少。

实施例10：干扰物质

已经采用活性掺合物1进行该实施例（依据NF EN13727。

表13

所测试的干扰物质是牛白蛋白（3.0g/l）和绵羊红细胞（3.0ml/l）的混合物。

实施例11：感染小鼠的治疗

在10至12周龄的Balb/c小鼠上进行测试。

通过腹腔内注射在生长期中的4.10⁷金黄色葡萄球菌（甲氧西林耐药性的）或采用大肠埃希氏杆菌感染小鼠。

第二天，如下进行日常治疗：

-原样：未感染

-安慰剂：未治疗，和

-50和100mg/kg/j的日常治疗下的活性掺合物1（每天施用一次或两次）。

数据概括于下面的表格中。

表14

通过两种菌株模型上100mg/kg/j的活性掺合物1提高了存活率。通过7天跟踪健康评分和体重提高了该参数。

没有从挑战中存活下来的小鼠的存活时间完全未改变（MRSA）或稍微增加（100mg/kg/bid的大肠埃希氏杆菌）。在大肠埃希氏杆菌上的最大剂量的过度死亡暗示濒死小鼠中的毒性作用。整体表格变化表明对于每一种菌株模型而言，接受100mg/kg的腹腔内治疗的两组从挑战中恢复（健康评分，体重合计）。

实施例12：抗生素的相互作用

已经探索了活性掺合物1和现有的抗生素（阿米卡星、粘杆菌素）之间的相互作用。

使用分级抑制浓度（FIC）指数评价协同效应，并且抗生素-活性掺合物1的组合被分类为协同的（FIC<0.5）、累加的（FIC指数介于0.5和1之间）、中立的（介于1和4之间）或拮抗的（>4）。对于每个组合而言，测试了抗生素和活性掺合物1的数个剂量，导致组合和相对比例的影响的广泛评价。然后针对每个测试组合计算了56个FIC指数。这些FIC指数体现在下面的表格中。

表15：活性掺合物9和阿米卡星之间的协同效应

表16：活性掺合物9和粘杆菌素之间的协同效应

实施例13、用于静脉注射的制剂

表17待稀释于水中的静脉注射制剂

组分	数量(%(w/w))
		油相
活性掺合物9	25.00
		水相
聚山梨醇醋80	3.00
		纯净水	57.00
聚维酮(K90D)	15.00

该制剂其后稀释于水中。

Claims (16)

1.一种包含活性掺合物的组合物，所述活性掺合物由以下成分组成：反式-肉桂醛、反式-2-甲氧基肉桂醛、乙酸肉桂酯、芳樟醇、桉树脑、β-石竹烯和苯甲酸苄酯，

其中：

反式-肉桂醛，其相比于活性掺合物总重量的范围为70至95重量％；

反式-2-甲氧基肉桂醛，其相比于活性掺合物总重量的范围为4.5至7重量％；

乙酸肉桂酯，其相比于活性掺合物总重量的范围为1至7.5重量％；

芳樟醇，其相比于活性掺合物总重量的范围为0.5至7重量％；

桉树脑，其相比于活性掺合物总重量的范围为0.5至2重量％；

苯甲酸苄酯，其相比于活性掺合物总重量的范围为0.15至0.75重量％；以及

β-石竹烯，其相比于活性掺合物总重量的范围为0.2至5重量％；

并且，其中香豆素和/或黄樟脑的总量相比于组合物的总重量在1重量％以下。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物不含有香豆素和/或黄樟脑。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于反式-肉桂醛相比于活性掺合物总重量的范围为75至92重量％。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于反式-肉桂醛相比于活性掺合物总重量的范围为80至90重量％。

5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述活性掺合物中反式-肉桂醛，其相比于活性掺合物总重量的范围为85至90重量％。

6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述活性掺合物中乙酸肉桂酯，其相比于活性掺合物总重量的范围为1.75至5重量％。

7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述活性掺合物中芳樟醇，其相比于活性掺合物总重量的范围为1.5至4重量％。

8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于活性掺合物由以下成分组成：

-相比于活性掺合物总重量的1重量％的桉树脑，

-相比于活性掺合物总重量的2.4重量％的芳樟醇，

-相比于活性掺合物总重量的1.7重量％的β-石竹烯，

-相比于活性掺合物总重量的86.7重量％的反式-肉桂醛，

-相比于活性掺合物总重量的5.35重量％的反式-2-甲氧基肉桂醛，

-相比于活性掺合物总重量的0.35重量％的苯甲酸苄酯，和

-相比于活性掺合物总重量的2.5重量％的乙酸肉桂酯。

9.一种药物组合物，其包含权利要求1至8任一项所述的组合物。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于其包含至少一种选自下列的抗生素：

-作用于细菌细胞壁的抗生素，

-操作细胞膜、外部膜和/或细胞质膜的抗生素，

-作用于蛋白质的合成的抗生素，

-阻断信使RNA的合成的抗生素，

-作用于DNA的抗生素，

-通过竞争性抑制起作用的抗生素，

-一种它们的药学上可接受的盐，和

-一种它们的组合。

11.权利要求9所述的药物组合物在制备预防和/或治疗抗微生物的药物中用途。

12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于所述药物用于预防和/或治疗由耐药性细菌和/或真菌和/或病毒导致的感染。

13.根据权利要求11所述的用途，其特征在于感染中涉及的细菌为革兰氏阴性细菌。

14.根据权利要求11所述的用途，其特征在于所述药物对选自下列的耐药性革兰氏阴性细菌菌株有活性：

○假单胞菌属Pseudomonas；

○不动杆菌属Acinetobacter；

○埃希氏杆菌属Escherichia；

○肠杆菌属Enterobacter；

○沙雷氏菌属Serratia；

○柠檬酸杆菌属Citrobacter；和/或

○克雷伯氏菌属Klebsiella。

15.权利要求1至8中任一项所述的组合物作为清洁剂的用途。

16.权利要求1至8中任一项所述的组合物作为防腐剂的用途。