JP2017529393A - ハロゲン化サリチルアニリドの抗菌用途 - Google Patents

Abstract

本発明は、ブドウ球菌、特に黄色ブドウ球菌、およびレンサ球菌、特に化膿レンサ球菌などのグラム陽性菌に起因する感染症の局所的治療または予防に使用するためのクロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、エステル等を含むそれらの誘導体から選択されるハロゲン化サリチルアニリドに関する。これらのハロゲン化サリチルアニリドで治療されるグラム陽性菌は、一般的に使用される局所抗生物質と比べて耐性変異体の出現頻度が極めて低い。

Description

本発明は、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、特に黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、およびレンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、特に化膿レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）などのグラム陽性菌に起因する疾患の局所的治療または予防に使用するためのハロゲン化サリチルアニリドであるクロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、またはニクロサミド、および塩、水和物、エステルを含むそれらの誘導体に関する。これらのハロゲン化サリチルアニリドは、一般的に使用される局所抗生物質と比べて前記株における耐性変異体の出現が驚くほど低い。またハロゲン化サリチルアニリドを含む局所製剤も提供される。

現在、医師に利用可能な多くの異なるクラスの抗生物質がある。しかし、これらの抗生物質が治療するように設計される細菌の多くでは、全てのクラスの薬物に対し、急速に耐性が出現している。残念ながら、大手製薬会社は新たな抗生物質の発見において限界がある。幾つかの細菌、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（「ＭＲＳＡ」）および化膿レンサ球菌は、近年特に顕著になっており、かなりのメディアの注目を集めている。皮膚および気道におけるＭＲＳＡ感染症は病院においてよく見られ、ほとんど全てのクラスの抗生物質（例えばメチシリン、フシジン酸およびムピロシン）に対する細菌の広域スペクトル耐性は、闘いを特に難しくしている。最近入院したわけではない患者におけるＭＲＳＡ感染症（いわゆる市中感染ＭＲＳＡ感染症）はますます頻繁に生じている。

抗生物質耐性の問題は深刻化する問題であるが、該問題に対する真に包括的な解決はまだ現れていない。抗生物質耐性に対する闘いにおける主な問題は、耐性発現により生物をもはや有効に治療しない抗生物質に取って代わる新規の抗生物質がないことである。薬物耐性のこの問題に対処するための新たな治療が喫緊に必要とされる。

フシジン酸は、黄色ブドウ球菌感染症の治療に３５年間にわたり使用されているフシジウム・コッキネウム（Ｆｕｓｉｄｉｕｍ ｃｏｃｃｉｎｅｕｍ）に由来する抗生物質である。特に、フシジン酸は、黄色ブドウ球菌に起因する皮膚感染症に処方される。そのような感染症には、膿痂疹、口角炎（口の周りの感染症）、および感染性皮膚炎が挙げられる。フシジン酸は、感染症を引き起こす細菌の増殖を阻止することにより作用する。

黄色ブドウ球菌におけるフシジン酸耐性は、抗生物質へのインビトロ曝露により容易に選択されてしまうことがあり、全身療法では、フシジン酸は、別の薬剤と組み合わせてのみ与えられるべきであるという推奨につながっている。より物議をかもしているのが、皮膚および軟部組織感染症の治療における局所フシジン酸の使用である。

黄色ブドウ球菌において増大するフシジン酸耐性は、３つの理由で重要となり得る。第一に、全身性フシジン酸は、臨床的に必要とされる状況でもはや使用できないことを意味し得る。第二に、局所的治療の失敗は、特に治療が経験的であることが多いプライマリケアの場で起こる可能性がある。第三に、フシジン酸に対する耐性は他の抗生物質耐性に関連し得、したがってＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）などの抗生物質多重耐性の黄色ブドウ球菌の拡大を有利にしてしまう可能性がある。

ムピロシンは、表在性皮膚感染症の治療、およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の拡大の制御に使用される局所抗生物質である。ムピロシン耐性は、ムピロシンが利用可能になって間もなく観察された。ＭＲＳＡ分離株間のムピロシン耐性の蔓延は、大部分が入院成人患者および高齢患者において記載され、ばらつきの幅は広く、分離株の０から６５％に及ぶ。耐性の割合は、閉鎖的な入院における使用の増加と相関することが示されている。局所的治療には極めて限定的なムピロシン処方が、現在推奨されている。

膿痂疹は、表皮の表層の伝染性の高い細菌感染症である。膿痂疹は、子供に最もよく見られる皮膚疾患の１つであり、米国の小児科クリニックで治療される皮膚疾患の約１０％を占める。関与が一般的に考えられる細菌は、黄色ブドウ球菌および化膿レンサ球菌、ならびにしばしばこの２つの組合せである。膿痂疹は通常、直接的な接触により伝染するが、媒介物も重要な役割を果たす。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）は、膿痂疹の原因菌としてますます頻繁に見出されている。膿痂疹は、３つの一般的な臨床型、すなわち伝染性膿痂疹（一般的な膿痂疹）、水疱性膿痂疹、および膿瘡を有する。しかし、３種類全ての膿痂疹の特徴はどの個々の患者にも共存し得る。

薬学的に活性な成分を含有する幾つかの局所組成物が膿痂疹の治療用に知られている。より古い治療は局所ゲンチアナバイオレットおよびヴィオフォルムなどであることから、局所ムピロシン２％（Ｂａｃｔｒｏｂａｎ軟膏およびクリーム）は治療選択肢である。多くの患者にとって、ムピロシンは、ＭＲＳＡに対し実行可能な治療選択肢であるが、ムピロシンに対する細菌の耐性が広く報告されている。

局所フシジン酸２％（Ｆｕｃｉｄｉｎクリーム）は膿痂疹の治療に使用され、ムピロシンと同様に有効と考えられている。しかし、膿痂疹の治療に対するフシジン酸の有用性は、上述の通り耐性発現の問題により限定される。

フシジン酸耐性黄色ブドウ球菌（ＦＲＳＡ）は膿痂疹の大流行の原因菌として同定され、その出現は局所フシジン酸の使用の増加と関連している。したがって、膿痂疹治療の第一選択剤としてのフシジン酸の有用性は、標的細菌における現在の耐性レベルのため疑わしい。最近ＦＤＡにより承認されたレタパムリン１％（Ａｌｔａｂａｘ軟膏）は、黄色ブドウ球菌（メチシリン感受性のみ）または化膿レンサ球菌による膿痂疹の局所的治療におけるプロイロムチリン抗生物質の新たなクラスの薬物である。

創傷とは、膜（皮膚のような）の裂傷または破壊および通常は下層組織への傷害を典型的には伴う、（暴力、事故、または手術によるような）身体への損傷である（Ｍｅｒｒｉａｍ Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）。熱傷とは、熱、摩擦、電気、放射線、または化学物質に起因する組織への損傷である。創傷および熱傷には、黄色ブドウ球菌および／または化膿レンサ球菌などのグラム陽性菌；ならびにグラム陰性菌、例えば緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含む微生物病原体がしばしば定着する。

皮膚感染症は極めてよくあることであるにもかかわらず、限られた数の局所抗生物質しか創傷、および特に感染創傷の治療に承認されていない。ムピロシン（Ｂａｃｔｒｏｂａｎ）はＧＳＫにより開発された抗生物質である。ムピロシンに対し新たに出現してきた耐性が問題となりつつある。コアグラーゼ陰性ブドウ球菌分離株においてムピロシン耐性率はより高く、欧州の１２．７％から米国の３８．８％に及ぶ。レタパムリン（Ａｌｔａｂａｘ、ＧＳＫ）は創傷治療に使用される別の局所抗生物質である。Ｆｕｃｉｄｉｎ（ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）も、黄色ブドウ球菌、ストレプトコッカス・スピーシーズ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）、およびコリネバクテリウム・ミヌチシマム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）の感受性株に起因する一次および二次皮膚感染症に有効である。

細菌感染症は世界的に死亡の主要原因であり、細菌耐性は利用可能な治療選択肢を大幅に減らしている。したがって、耐性の発現が標的細菌において広がらない新たな抗生物質が必要である。その理由は、黄色ブドウ球菌および化膿レンサ球菌などのグラム陽性菌が起因または寄与する局所感染症の予防および治療が強く必要とされるためである。

ハロゲン化サリチルアニリドは、駆虫剤として一般的に使用されている一連の化合物である。１つのそのような化合物は、ニクロサミド（５−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシベンズアミド；２’，５−ジクロロ−４’−ニトロサリチルアニリド、２−ヒドロキシ−５−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−ベンズアミド、５−クロロ−２’−クロロ−４’−ニトロサリチルアニリド、または５−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−サリチルアミドとしても知られる）である：

ニクロサミドの急性毒性：
ＬＤ_５０、マウス、経口、＞５０００ｍｇ／ｋｇ
ＬＤ_５０、ラット、経口、５０００ｍｇ／ｋｇ
ＬＤ_５０、ラット、皮膚、２０００ｍｇ／ｋｇ
ＬＤ_５０、ウサギ、経口、５０００ｍｇ／ｋｇ
ＬＤ_５０、ネコ、経口、＞１０００ｍｇ／ｋｇ

ニクロサミドは、家畜およびペットの幾つかの寄生条虫類（例えば条虫属種、モニエジア属種）に対して有効な、またルーメン吸虫（双口吸虫属種）および住血吸虫（住血吸虫属種）に対しても有効な既知の条虫駆除剤（＝サナダムシ駆除薬）である。これは、一般的に吸虫駆除剤として活性を示すが条虫駆除剤としては活性を示さない他のほとんどのサリチルアニリドと対照的である。

ニクロサミドは、腸管感染症を治療する駆虫薬として現在ヒトに使用されており、全般的に低い毒性を示し、水に難容性で、腸管吸収が低く、血流に乗ると尿路を介してまたは肝臓での酵素代謝により速やかに除去される。治療的にヒトにおける条虫類に対して有用である。

ニクロサミドはまた、マンソン住血吸虫がヒトの皮膚を貫通するのを防ぐことが示されている。同様に、抗癌薬、農薬および抗トリパノソーマ薬としても使用されている。事実上、ニクロサミドの全ての適用および適用案は真核生物を標的としている。

ニクロサミドはまた、ヒト細胞におけるウイルスの複製を阻害することが示されている。しかし、その機序はウイルスを特異的に標的とするよりはむしろヒト宿主細胞を標的として、ウイルスの生存を阻むような状態をもたらすことによると考えられている。したがって、ニクロサミドのウイルス適用は、真核生物におけるプロセスを標的とする能力によるものである。

ニクロサミドは、Ｂａｙｅｒ７３（登録商標）、Ｂａｙｅｒ２３５３（登録商標）、Ｂａｙｅｒ２５６４８（登録商標）、Ｂａｙｌｕｓｃｉｄ（登録商標）、Ｂａｙｌｕｃｉｄｅ（登録商標）、Ｃｅｓｔｏｃｉｄ（登録商標）、Ｃｌｏｎｉｔｒａｌｉｄ、Ｄｉｃｈｌｏｓａｌｅ（登録商標）、Ｆｅｎａｓａｌ（登録商標）、ＨＬ ２４４７（登録商標）、Ｉｏｍｅｓａｎ（登録商標）、Ｉｏｍｅｚａｎ（登録商標）、Ｍａｎｏｓｉｌ（登録商標）、Ｎａｓｅｍｏ（登録商標）、Ｎｉｃｌｏｓａｍｉｄ（登録商標）、Ｐｈｅｎａｓａｌ（登録商標）、Ｔｒｅｄｅｍｉｎｅ（登録商標）、Ｓｕｌｑｕｉ（登録商標）、Ｖｅｒｍｉｔｉｄ（登録商標）、Ｖｅｒｍｉｔｉｎ（登録商標）、およびＹｏｍｅｓａｎ（登録商標）を含むがこれらに限定されない多くの製剤で商業的に利用可能である。

他のハロゲン化サリチルアニリド化合物は、
・クロサンテル、（Ｎ−［５−クロロ−４−［（４−クロロフェニル）シアノメチル］−２−メチルフェニル］−２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンズアミド）が動物用駆虫薬として使用されている：

クロサンテルの急性毒性：
ＬＤ_５０、ラット、経口、２６２〜３４２ｍｇ／ｋｇ（試験による）、中央値３０２ｍｇ／ｋｇ
ＬＤ_５０、ラット、皮下、６７ｍｇ／ｋｇ
ＬＤ_５０、マウス、経口、３３１ｍｇ／ｋｇ
ＬＤ_５０、マウス、筋肉内、５７ｍｇ／ｋｇ
・ラフォキサニド（３’−クロロ−４’−（ｐ−クロロフェノキシ）−３，５−ジヨードサリチルアニリド）が、肝蛭駆除剤および駆虫薬として動物用途で知られている。

ラフォキサニドの急性毒性：
ＬＤ_５０、ラット、経口、９８０−＞２０００ｍｇ／ｋｇ（試験による）、中央値＞１４９０ｍｇ／ｋｇ
ＬＤ_５０、マウス、経口、２３２〜３００ｍｇ／ｋｇ（試験による）、中央値２６６ｍｇ／ｋｇ
ＬＤ_５０、ウサギ、経口、３２００ｍｇ／ｋｇ
・オキシクロザニド（３，３’，５，５’，６−ペンタクロロ−２’−ヒドロキシサリチルアニリド）が、主に吸虫に対する駆虫薬として動物用途で知られている。

ＬＤ_５０、ラット、経口、９８０〜３５１９ｍｇ／ｋｇ（試験による）、中央値２２５０ｍｇ／ｋｇ
ＬＤ_５０、マウス、経口、３００ｍｇ／ｋｇ
ＬＤ_５０、ウサギ、経口、３２００ｍｇ／ｋｇ
経口投与後の低い安全域

ニクロサミドを含むサリチルアニリドの作用の分子様態は、完全には解明されていない。サリチルアニリドは全て、細胞ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化の脱共役剤であり、ＡＴＰの産生を妨げる。これは、寄生虫の運動性および恐らくは他のプロセスも損なう。ニクロサミドは、同様にグルコース吸収の阻害によりサナダムシに作用する。

ニクロサミドは、プロテオバクテリアの緑膿菌およびアクチノバクテリアのマイコプラズマム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に起因する慢性肺感染症の考え得る全身治療として提案されている。ニクロサミドは、緑膿菌におけるクオラムセンシング応答およびクオラムセンシング代謝産物の産生を低減することが示されている。クオラムセンシングは、この細菌に起因する慢性肺感染症中の病原性に関する重要なプロセスと考えられるため、ニクロサミドがこれらの感染症に対する補助療法として使用され得ることが提案されるに至った。ニクロサミドは緑膿菌の増殖に影響せず、したがって直接の抗菌活性を全く持たない。最適な活性に必要とされる濃度は２０μＭであるが、１μＭでもある程度の阻害が検出された（Ｆ．Ｉｍｐｅｒｉら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ，Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、５５７（２）、９９６〜１００５頁（２０１３））。

Ｇｈａｚｉら（Ｚｅｎｔｒａｌｂｌ．Ｍｉｋｒｏｂｉｏｌ．１４１（１９８６）、２２５〜２３２頁）は、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、緑膿菌、および黄色ブドウ球菌に対する合成サリチルアニリド誘導体の抗菌作用および毒性を検査したが、耐性発現率については何も述べられていない。

Ｊ．Ｖｉｎｓｏｖａらは、サリチルアニリドの抗菌活性を記載している（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、ｖｏｌ．１２、ｎｏ．１、１〜１２頁、２００７；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、ｖｏｌ．１９、ｎｏ．２、３４８〜３５１頁、２００９；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ．４５、ｎｏ．１２、６１０６〜６１１３頁、２０１０）が、耐性発現の問題はどこにも述べられていない。

Ｍ．Ｊ．Ｍａｃｉｅｌａｇらは、薬耐性生物、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）およびバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）（ＶＲＥＦ）に対するクロサンテルおよび関連誘導体の抗菌活性を検査した（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４１（１６）、２９３９〜４５頁（１９９８））が、耐性発現に関する問題はどこにも述べられていない。

Ｄ．Ｊ．Ｈｌａｓｔａらは、クロサンテルが薬耐性黄色ブドウ球菌およびエンテロコッカス・フェシウムに対して抗菌活性を有することを見出した（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、８（１４）、１９２３〜２８頁（１９９８））が、耐性発現に関する問題はどこにも述べられていない。

Ｒ．Ｒａｊａｍｕｔｈｉａｈらは、ハイスループット液体スクリーニングアッセイにおいてヒットとしてクロサンテルを同定し、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌分離株および他のグラム陽性菌に対するクロサンテルの抗ブドウ球菌活性を見出した。耐性発現の問題の言及はない（ＰｌｏＳ Ｏｎｅ、２０１４、９（２）：ｅ８９１８９頁）。

ＷＯ２００８／１５５５３５は、プロピオニバクテリアがニキビを引き起こす細菌であるニキビの治療のためのハロゲン化サリチルアニリドの使用を記載している。耐性発現に関する問題の言及はない。

多くの細菌は抗生剤に耐性を示し、または耐性を急速に発現する。故に、抗生物質に耐性を示す細菌に起因する局所細菌性疾患または感染症に罹患している哺乳動物を治療することは望ましくなく、または効果がない。本明細書に記載されるのは、グラム陽性菌に起因する感染症を治療するためのハロゲン化サリチルアニリドの局所的使用である。本発明によるハロゲン化サリチルアニリドの局所的使用は、一般的に使用されている局所抗生物質と比べて自然耐性変異体の頻度を大幅に低減した。

本発明の第１の態様において、グラム陽性菌に起因する感染症または疾患の局所的予防または治療に使用するためのクロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリドであって、グラム陽性菌がプロピオニバクテリアではないハロゲン化サリチルアニリドが提供される。本発明は故に、対象におけるグラム陽性菌に起因する疾患または感染症を治療する方法であって、前記方法が、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリドの有効量を対象に局所的に投与することを含み、グラム陽性菌がプロピオニバクテリアではない方法を提供する。

本発明の第２の態様において、フシジン酸、ムピロシン、およびレタパムリンから選択される薬物に耐性を示すグラム陽性菌による感染症または疾患の局所的予防または治療に使用するためのクロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリドが提供される。本発明は故に、対象におけるグラム陽性菌に起因する疾患または感染症を治療または予防する方法であって、前記方法が、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリドの有効量を対象に局所的に投与することを含み、グラム陽性菌がフシジン酸、ムピロシン、およびレタパムリンから選択される薬物に耐性を示す方法を提供する。

本発明の第３の態様において、フシジン酸、ムピロシン、またはレタパムリンが２０１４年９月１２日に欧州で承認された治療であった感染症または疾患の局所的予防または治療に使用するためのクロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリドであって、疾患または感染症がグラム陽性菌に起因するハロゲン化サリチルアニリドが提供される。同様に、本発明は、対象におけるグラム陽性菌に起因する疾患または感染症を治療または予防する方法であって、前記方法が、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリドの有効量を対象に局所的に投与することを含み、感染症または疾患が、フシジン酸、ムピロシン、またはレタパムリンが２０１４年９月１２日に米国で承認された治療であった感染症または疾患であり、疾患または感染症がグラム陽性菌に起因する方法を提供し得る。

発明者らは、ハロゲン化サリチルアニリドのクロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、もしくはニクロサミド、またはそれらの薬学的に許容可能な誘導体が、黄色ブドウ球菌および化膿レンサ球菌などのグラム陽性菌に対して非常に有効であり、意外にも、上述された耐性菌などの耐性菌の発現を低減する上でも極めて有効であることを見出した。該化合物は、疾患または感染症の予防および／または治療に使用するための極めて有用な局所剤となることが予想される。１つの特定のハロゲン化サリチルアニリドはニクロサミドである。ハロゲン化サリチルアニリドの局所投与により治療され得る疾患の例には、膿痂疹、細菌性結膜炎、アトピー性皮膚炎関連感染症、鼻腔内除菌、鬚毛瘡、表在性毛嚢炎、爪囲炎，紅色陰癬、二次感染皮膚疾患、癰、せつ腫症（膿瘡、蜂窩織炎、丹毒、壊死性筋膜炎、創傷の二次皮膚感染症、皮膚炎、疥癬、糖尿病性潰瘍等）が挙げられる。

１つの実施形態において活性成分は、ニクロサミドもしくはその誘導体であり、またはニクロサミド一水和物などのその水和物、またはそのエタノールアミン塩、もしくはピペラジン塩もしくは他の適切な塩などのその塩、またはそのような塩の水和物としてである。

ニクロサミドは黄色ブドウ球菌に対して静菌性であり（図１参照）、すなわち増殖を防ぐが、細菌を死滅させない。驚くべきことに、ニクロサミドは、メチシリン、フシジン酸、およびムピロシンに耐性を示す黄色ブドウ球菌株に対し、非耐性株と同じように良好な効果があることが示された（図２参照）。生物学的検査（特に）はまた、意外にも、ハロゲン化サリチルアニリド、特にニクロサミドはフシジン酸、ムピロシンおよびレタパムリンのような化合物よりＭＲＳＡ ０１に対する変異率が低いことも明らかにした（表４参照）。

特定の理論に拘束されることを望むものではないが、幾つかのニクロサミド類似体は、ニクロサミドと似たように作用することができると考えられる。例示的なニクロサミド類似体には、クロサンテル（ＣＡＳ＃：５７８０８−６５−８）、オキシクロザニド（ＣＡＳ＃：２２７７−９２−１）、ラフォキサニド（ＣＡＳ＃：２２６６２−３９−１）、クリオキサニド（ＣＡＳ＃：１４４３７−４１−３）が挙げられるが、これらに限定されない。他の適切なニクロサミド類似体には、ブロチアニド（ＣＡＳ＃：２３２３３−８８−７）、４’−クロロ−３−ニトロサリチルアニリド、４’−クロロ−５−ニトロサリチルアニリド、２’−クロロ−５’−メトキシ−３−ニトロサリチル−アニリド、２’−メトキシ−３，４’−ジ−ニトロサリチル−アニリド、２’，４’−ジメチル−３−ニトロサリチルアニリド、２’−クロロ−３，４’−ジニトロサリチルアニリド、２’−エチル−３−ニトロサリチルアニリド、２’−ブロモ−３−ニトロサリチル−アニリド等（ＥＰ２０４９１３７）が挙げられる。これらのニクロサミド類似体は例示的であり、限定するものではないことに注意すべきである。ニクロサミド類似体を製造する方法は、当業者によく知られており（例えばＷＯ２００４／００６９０６参照）、これはあらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。

ハロゲン化サリチルアニリドは、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、ニクロサミド、クリオキサニド、ブロチアニド、４’−クロロ−３−ニトロサリチルアニリド、４’−クロロ−５−ニトロサリチルアニリド、２’−クロロ−５’−メトキシ−３−ニトロサリチル−アニリド、２’−メトキシ−３，４’−ジ−ニトロサリチル−アニリド、２’，４’−ジメチル−３−ニトロサリチルアニリド、２’−クロロ−３，４’−ジニトロサリチルアニリド、２’−エチル−３−ニトロサリチルアニリド、および２’−ブロモ−３−ニトロサリチル−アニリド、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物から選択されるものとしてもよい。

ハロゲン化サリチルアニリドは、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物から選択されるものとしてもよい。

ハロゲン化サリチルアニリドは、クロサンテル、ラフォキサニド、およびオキシクロザニド、またはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物から選択されるものとしてもよい。

ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミドまたはそれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であるものとしてもよい。ハロゲン化サリチルアニリドは、遊離塩基形態の化合物のニクロサミドであるものとしてもよい。ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミドの薬学的に許容可能な塩であるものとしてもよい。

本発明の第４の態様において、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリドを含む局所医薬製剤であって、その成分が、感染症部位において６未満の局所ｐＨをもたらすように選択される医薬製剤が提供され。

発明者らは、ハロゲン化サリチルアニリド（例えばニクロサミド）の抗菌活性が、中性または塩基性ｐＨより低ｐＨで高いことを見出した。製剤は、緩衝液またはｐＨ調整剤を含まないものとしてもよい。これは、製剤が皮膚感染症部位の天然に低いｐＨを著しく変えないことを意味し得る。

ハロゲン化サリチルアニリド、例えばニクロサミドは、遊離塩基の形態であるものとしてもよい。ハロゲン化サリチルアニリドはフェノール基を含むことから、典型的には弱酸性である。ハロゲン化サリチルアニリドの塩は、典型的には、局所ｐＨの増加をもたらすことができるアミン（例えばエタノールアミン）と形成される。

細菌の除菌は、院内（ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌ（ｈｏｓｐｉｔａｌ ａｃｑｕｉｒｅｄ））感染症、特にＭＲＳＡに関連した感染症の発生を低減するための有効な戦略となり得る。多くの人が症状のないＭＲＳＡを保菌している。そのような患者の除菌は、病院環境におけるＭＲＳＡの拡大の予防、または患者が病院での外科的もしくは医学的処置後に感染症を発症するリスクの低減に有益となり得る。

本発明の第５の態様において、対象におけるグラム陽性菌による細菌定着を治療、予防、または排除する方法であって、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリドの有効量を対象に局所的に投与することを含む方法が提供される。故に、本発明は、グラム陽性菌による対象における細菌定着を局所投与により治療、予防、または排除するのに使用するためのクロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリドを提供し得る。

ハロゲン化サリチルアニリドは、外科的処置を対象に行う前に対象に局所的に投与される。ハロゲン化サリチルアニリドは、鼻腔内にまたは鼻の外皮に対してのいずれかで、対象の鼻に投与されるものとしてもよい。故に、ハロゲン化サリチルアニリドは、対象の鼻または顔に外科的処置を行う前に、対象の鼻に局所的に投与されるものとしてもよい。

グラム陽性菌は、ハロゲン化サリチルアニリドの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）で、ハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を１０^−６未満の頻度でグラム陽性菌に付与する自然変異を生じるものとしてもよい。グラム陽性菌は、ハロゲン化サリチルアニリドのＭＩＣで、ハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を１０^−７未満の頻度でグラム陽性菌に付与する自然変異を生じるものとしてもよい。グラム陽性菌は、ハロゲン化サリチルアニリドのＭＩＣで、ハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を１０^−８未満の頻度でグラム陽性菌に付与する自然変異を生じるものとしてもよい。故に、グラム陽性菌は、ハロゲン化サリチルアニリドのＭＩＣで、ハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を４×１０^−９未満の頻度でグラム陽性菌に付与する自然変異を生じるものとしてもよい。

グラム陽性菌は、プロピオニバクテリアではないものとしてもよい。グラム陽性菌は、黄色ブドウ球菌または化膿レンサ球菌から選択されるものとしてもよい。細菌は、フシジン酸、ムピロシン、およびレタパムリンから選択される薬物に耐性を示すものとしてもよい。細菌は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）であるものとしてもよい。

感染症または疾患は、膿痂疹、細菌性結膜炎、アトピー性皮膚炎および関連感染症、感染性湿疹、酒さ、鼻腔内除菌、鬚毛瘡、表在性毛嚢炎、爪囲炎，紅色陰癬、二次感染皮膚疾患、癰、せつ腫症、膿瘡、蜂窩織炎、丹毒、壊死性筋膜炎、創傷の二次皮膚感染症、皮膚炎、疥癬、ならびに糖尿病性潰瘍からなる群から選択されるものとしてもよい。故に、感染症または疾患は、膿痂疹、細菌性結膜炎、およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択されるものとしてもよい。感染症または疾患は、膿痂疹、細菌性結膜炎、アトピー性皮膚炎関連感染症、鼻腔内除菌、鬚毛瘡、表在性毛嚢炎、爪囲炎，紅色陰癬、二次感染皮膚疾患、癰、およびせつ腫症（膿瘡、蜂窩織炎、丹毒、壊死性筋膜炎、創傷の二次皮膚感染症、皮膚炎、疥癬、糖尿病性潰瘍等）からなる群から選択されるものとしてもよい。

感染症または疾患は、尋常性座瘡ではないものとしてもよい。

治療は、２週間以下にわたって局所的に行われるものとしてもよい。

ハロゲン化サリチルアニリドは、感染症部位において６未満の局所ｐＨをもたらすように成分が選択される製剤に含まれるものとしてもよい。発明者らは、ハロゲン化サリチルアニリド（例えばニクロサミド）の抗菌活性が、中性または塩基性ｐＨより低ｐＨで高いことを見出した。故に、製剤は、緩衝液またはｐＨ調整剤を含まないものとしてもよい。故に、ハロゲン化サリチルアニリド、例えばニクロサミドは、遊離塩基の形態であるものとしてもよい。製剤の成分は、感染症部位において４．５より大きい（例えば５より大きい）局所ｐＨをもたらすように選択されてもよい。「局所ｐＨ」への言及は、製剤が適用される部位のｐＨ、例えばハロゲン化サリチルアニリドを含有する製剤を適用後の皮膚の表面のｐＨである。

ハロゲン化サリチルアニリドは、ラフォキサニド、オキシクロザニド、クロサンテル、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体から選択されるものとしてもよい。ハロゲン化サリチルアニリドは、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体から選択されるものとしてもよい。故に、ハロゲン化サリチルアニリドは、ニクロサミド、またはその塩もしくは水和物であるものとしてもよい。

ハロゲン化サリチルアニリド（例えばラフォキサニド、オキシクロザニド、クロサンテル、またはニクロサミド）は、遊離塩基の形態であるものとしてもよい。ハロゲン化サリチルアニリド（例えばラフォキサニド、オキシクロザニド、クロサンテル、またはニクロサミド）は、水和物の形態ではないものとしてもよい。ハロゲン化サリチルアニリドがニクロサミドである場合、ハロゲン化サリチルアニリドは一水和物の形態ではないものとしてもよい。

グラム陽性菌は抗生物質耐性株ではないものとしてもよい。あるいは、グラム陽性菌は抗生物質耐性株であるものとしてもよい。

感染症または疾患はヒトまたは動物におけるものとしてもよく、例えば感染症はヒトにおいてである。

幾つかの実施形態において、グラム陽性菌の集団は抗生物質耐性グラム陽性菌を含む。

グラム陽性菌はプロピオニバクテリアではない、例えばプロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）ではないものとしてもよい。

幾つかの実施形態において、グラム陽性菌の集団はグラム陽性球菌を含む。幾つかの実施形態において、グラム陽性菌はレンサ球菌属またはブドウ球菌属由来である。

幾つかの実施形態において、グラム陽性菌はレンサ球菌属由来である。グラム陽性菌は、肺炎レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿レンサ球菌、ブタレンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｕｉｓ）ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、または緑色レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｖｉｒｉｄａｎｓ）から選択されるレンサ球菌であるものとしてもよい。

幾つかの実施形態において、グラム陽性菌は化膿レンサ球菌である。

幾つかの実施形態において、グラム陽性菌はブドウ球菌属由来である。グラム陽性菌は、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、黄色ブドウ球菌、腐性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、またはスタフィロコッカス・ルグドゥネンシス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ）から選択されるブドウ球菌であるものとしてもよい。幾つかの実施形態において、グラム陽性球菌は黄色ブドウ球菌（例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌）である。

本明細書に記載されたグラム陽性菌は、別の抗生物質薬に耐性を示し得る。例えば、該細菌は、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニドおよびまたはニクロサミド、またはそれらの誘導体から選択されるハロゲン化サリチルアニリド以外の別の抗生物質薬に耐性を示し得る。該細菌は、フシジン酸、ムピロシン、およびレタパムリンから選択される薬物に耐性を示すものとしてもよい。

グラム陽性菌感染症を有する対象を治療する方法であって、ハロゲン化サリチルアニリドのクロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、またはニクロサミド、またはそれらの誘導体の１つを、対象におけるグラム陽性菌の集団を減少させるのに十分な量でグラム陽性菌感染症を有する対象に局所的に投与することを含む方法も提供される。本発明は、１０^−６未満、例えば１０^−７または１０^−８未満、例えば４×１０^−９未満のこれらの細菌に対する自然耐性発生率となり得、および該発生率を特徴とし得る。特に興味深い１つの例はニクロサミドである。

さらに、本発明は、上に記載されたグラム陽性菌に寄与されまたは起因する感染症に罹患している対象を治療する方法であって、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミドまたはそれらの誘導体から選択されるハロゲン化サリチルアニリドの有効量を局所的に投与するステップを含む方法を提供する。本発明は、１０^−６未満、例えば１０^−７または１０^−８未満、例えば４×１０^−９未満のこれらの細菌に対する自然耐性発生率を特徴とし得る。特に興味深い１つの例は、１０^−８未満、例えば４×１０^−９未満のこれらの細菌に対する自然耐性発生率を特徴とし得るニクロサミドである。

本発明は、膿痂疹、アトピー性皮膚炎、および湿疹または乾癬などの種々の皮膚疾患を伴う感染症からなる群から選択される皮膚疾患に侵された皮膚に定着または感染している黄色ブドウ球菌および／または化膿レンサ球菌などのグラム陽性菌の局所的予防および／または治療に使用するための医薬品の調製における、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミドまたはそれらの誘導体から選択されるハロゲン化サリチルアニリドの薬学的に有効な量の使用を提供し得る。本発明は、１０^−６未満、例えば１０^−７未満または１０^−８未満、例えば４×１０^−９未満のこれらの細菌に対する自然耐性発生率を特徴としてもよい。特に興味深い１つの例はニクロサミドである。

本発明は、膿痂疹、アトピー性皮膚炎、および湿疹または乾癬などの種々の皮膚疾患を伴う感染症からなる群から選択される皮膚疾患に侵された皮膚に定着または感染している黄色ブドウ球菌および／または化膿レンサ球菌などのグラム陽性菌の局所的予防および／または治療のための方法であって、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、またはそれらの水和物もしくは塩もしくはそのような塩の水和物から選択されるハロゲン化サリチルアニリドの薬学的に有効な量を対象に投与することを含む方法を提供することができる。本発明は、自然変異発生頻度率１０^−６未満、例えば１０^−７未満または１０^−８未満、例えば４×１０^−９未満を特徴としてもよい。特に興味深い１つの例はニクロサミドである。

本発明は、抗生物質耐性グラム陽性菌感染症の局所的治療のための方法であって、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、またはそれらの水和物もしくは塩もしくはそのような塩の水和物から選択されるハロゲン化サリチルアニリドの薬学的に有効な量を、抗生物質耐性黄色ブドウ球菌および／または化膿レンサ球菌からなる群から選択される抗生物質耐性グラム陽性菌に感染した対象に投与することを含む方法を提供することができる。特に興味深い１つの例はニクロサミドである。

本発明は、黄色ブドウ球菌および／または化膿レンサ球菌などのグラム陽性菌に起因する結膜炎および角膜炎の予防および／または治療のための方法であって、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、またはそれらの水和物もしくは塩もしくはそのような塩の水和物から選択されるハロゲン化サリチルアニリドの薬学的に有効な量を対象に局所的に投与することを含む方法を提供することができる。特に興味深い１つの例はニクロサミドである。

本発明は、膿痂疹、アトピー性皮膚炎、および湿疹または乾癬などの種々の皮膚疾患を伴う感染症からなる群から選択される皮膚疾患に侵された皮膚に定着または感染している黄色ブドウ球菌および／または化膿レンサ球菌などのグラム陽性菌の局所的予防および／または治療のために投与され、ならびに１０^−６未満、例えば１０^−７未満または１０^−８未満、例えば４×１０^−９未満のこれらの細菌に対する自然耐性発生率を特徴とする、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、またはそれらの誘導体から選択されるハロゲン化サリチルアニリドの薬学的に有効な量を含む医薬組成物を提供することができる。特に興味深い１つの例はニクロサミドである。

本発明は、膿痂疹、アトピー性皮膚炎、および湿疹または乾癬などの種々の皮膚疾患を伴う感染症からなる群から選択される皮膚疾患に侵された皮膚に定着または感染している黄色ブドウ球菌および／または化膿レンサ球菌などのグラム陽性菌の局所的予防および／または治療のために投与され、ならびに自然変異発生頻度率１０^−６未満、例えば１０^−７未満または１０^−８未満、例えば４×１０^−９未満を特徴とする、ニクロサミドまたはその誘導体の薬学的に有効な量を含む医薬組成物を提供することができる。

本発明は、膿痂疹、アトピー性皮膚炎、および湿疹または乾癬などの種々の皮膚疾患を伴う感染症からなる群から選択される皮膚疾患に侵された皮膚に定着または感染している黄色ブドウ球菌および／または化膿レンサ球菌などのグラム陽性菌の局所的予防および／または治療のために投与され、ならびに自然変異発生頻度率１０^−６未満、例えば１０^−７未満または１０^−８未満、例えば４×１０^−９未満を特徴とする、ニクロサミドを活性成分として含む医薬組成物を提供することができる。

ハロゲン化サリチルアニリドを用いて局所的に治療することができる疾患の例には、膿痂疹、細菌性結膜炎、アトピー性皮膚炎関連感染症、鼻腔内除菌、鬚毛瘡、表在性毛嚢炎、爪囲炎，紅色陰癬、二次感染皮膚疾患、癰、せつ腫症（膿瘡、蜂窩織炎、丹毒、壊死性筋膜炎、創傷の二次皮膚感染症、皮膚炎、疥癬、糖尿病性潰瘍等）が含まれる。

ハロゲン化サリチルアニリドを用いて局所的に治療される感染症または疾患は、皮膚感染症、感染性皮膚炎、または感染皮膚疾患、例えば本明細書に記載された皮膚感染症のいずれかであってもよい。皮膚感染症は、例えば、膿痂疹（伝染性膿痂疹、水疱性膿痂疹、および膿瘡を含む）、感染性皮膚炎（例えば感染性アトピー性皮膚炎）、感染性湿疹、感染皮膚創傷、感染熱傷、および感染潰瘍（例えば糖尿病性潰瘍）から選択されてもよい。

ハロゲン化サリチルアニリドを用いて局所的に治療される感染症または疾患は、二次グラム陽性感染皮膚疾患、例えば二次皮膚感染症であってもよい。二次グラム陽性感染症は、一次皮膚疾患、一次非細菌性皮膚感染症、外傷性病変、潰瘍、皮膚侵入、および他の皮膚疾患の一般的な合併症である。したがって、ハロゲン化サリチルアニリドは、湿疹、シラミ寄生症、疥癬、虫刺され（例えば丘疹状蕁麻疹）、天疱瘡、乾癬、皮膚潰瘍、禿瘡、および皮膚のウイルス感染症（例えば単純ヘルペスまたは水疱）から選択される疾患の例えば二次感染症の局所的治療に使用するためであってもよい。

ハロゲン化サリチルアニリドは、グラム陽性菌（本明細書に記載されたグラム陽性菌のいずれか、例えばＭＲＳＡを含む）を保菌する対象を除菌するのに使用するためであってもよく、ハロゲン化サリチルアニリドは対象に局所的に適用される。そのような除菌は、特に病院環境における他の対象への感染症の拡大を予防または低減するのに有効であり得る。除菌は、患者において、またはカテーテルもしくは静脈ラインもしくはカニューレなどの医療機器の部位で行われた外科的または医学的処置から生じる手術部位感染のリスクを予防または低減することもできる。したがって、ハロゲン化サリチルアニリドは、対象に外科的処置を行う前に対象の除菌に使用するためであってもよく、ハロゲン化サリチルアニリドは対象に局所的に適用される。そのような外科的処置には、股関節または膝置換術などの例えば選択的外科的処置が挙げられる。除菌は、グラム陽性菌の定着がある対象の部位にハロゲン化サリチルアニリドを局所的に投与することにより達成することができる。ＭＲＳＡなどの細菌定着の好発部位は鼻であることが知られている。したがって、ハロゲン化サリチルアニリドは、鼻に局所的に適用されてもよい。特に、ハロゲン化サリチルアニリドは、前鼻孔（鼻孔の内部表面）に適用されてもよい。

上記の段落および本明細書に記載された感染症および除菌は、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、またはニクロサミド、またはそれらの誘導体から選択される本明細書のハロゲン化サリチルアニリドのいずれかを用いて局所的に治療することができる。特に、ハロゲン化サリチルアニリドはニクロサミドであってもよい。

本発明は、実験セクションに記載された変異頻度評価方法により測定される場合、ＭＩＣ×１の濃度でＭＲＳＡ０１、ＭＲＳＡ１５、およびＭＲＳＡ１６に対する自然変異発生頻度率１０^−６未満、例えば１０^−７または１０^−８未満、例えば４×１０^−９未満を特徴とする、膿痂疹、アトピー性皮膚炎、および湿疹または乾癬などの種々の皮膚疾患を伴う感染症からなる群から選択される皮膚疾患に侵された皮膚に定着または感染している黄色ブドウ球菌および／または化膿レンサ球菌などのグラム陽性菌の局所的予防および／または治療のために投与される、ハロゲン化サリチルアニリドのクロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、またはニクロサミド、またはそれらの誘導体の１つの薬学的に有効な量を含む医薬組成物を提供することができる。ニクロサミドは、黄色ブドウ球菌および化膿レンサ球菌（両方ともμＭおよびμｇ／ｍｌ）に対して優れていることが見出された。

本発明のさらなる態様はまた、グラム陽性菌に起因する感染症の局所的予防または治療に使用するためのクロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリドであって、自然変異発生頻度率１０^−６未満、例えば１０^−７未満または１０^−８未満、例えば４×１０^−９未満を特徴とする、ブドウ球菌、特に黄色ブドウ球菌、およびレンサ球菌、特に化膿レンサ球菌などのグラム陽性菌の増殖を阻害する上で非常に有効であるハロゲン化サリチルアニリドも提供する。特に興味深い１つの例はニクロサミドである。

本発明のさらなる態様はまた、グラム陽性菌に起因する感染症の局所的予防または治療に使用するための医薬品の製造方法であって、医薬品がニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体であり、ハロゲン化サリチルアニリドの使用が、自然変異発生頻度率１０^−６未満、例えば１０^−７未満または１０^−８未満、例えば４×１０^−９未満を特徴とする、ブドウ球菌、特に黄色ブドウ球菌、およびレンサ球菌、特に化膿レンサ球菌などのグラム陽性菌の増殖を阻害する上で非常に有効である製造方法も提供する。

ニクロサミドなどのハロゲン化サリチルアニリドの局所的使用により、該薬剤に対する自然耐性変異体の出現率を低減させながら、黄色ブドウ球菌または化膿レンサ球菌などの細菌に起因する感染症に罹患しているヒトを治療することが可能である。

本発明によるさらなる利点および目的は、特に添付図面を参照してより詳細に記載される。

ＭＲＳＡ、ＭＳＳＡ、および化膿レンサ球菌株に対して検査されたニクロサミドの微生物データを示す図である。全ての標的株に対するＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）。ニクロサミドのＭＩＣは、フシジン酸（^＊）に耐性を示す株およびムピロシン（‡）に耐性を示す株を含め、黄色ブドウ球菌株に対して≦０．４μｇ／ｍｌ、化膿レンサ球菌株に対して≦３．２μｇ／ｍｌであった。黄色いハイライトされた株の用量依存曲線はＢに代表される。 ニクロサミド（ＭＩＣ×１０）とインキュベートされたＭＲＳＡ０１の時間−殺菌曲線を示す図である。ニクロサミドは、検査条件（初回接種原：７ｌｏｇ_１０ｃｆｕ／ｍｌ；ニクロサミド：４μｇ／ｍｌ［ＭＩＣ×１０］）でＭＲＳＡ０１（動物実験に使用された株）に対して静菌効果を有していた。 試料５による治療の３日後の皮膚病変におけるＣＦＵを示す図である。試料−対照はニクロサミドなしの試料に対応する。^＊：Ｐ＜０．０５、対応のないｔ検定；^＊＊：Ｐ＜０．００５、対応のないｔ検定；^＊＊＊：Ｐ＜０．００１、対応のないｔ検定；ｎｓ：有意でない。 メチシリン耐性株（Ａ）、フシジン酸耐性株（Ｂ）、およびムピロシン耐性株（Ｃ）を用いた黄色ブドウ球菌に対するニクロサミド、フシジン酸、およびムピロシンの用量依存曲線を示す図である。 ニクロサミド濃度の関数として種々のｐＨにおける黄色ブドウ球菌の増殖を示す図である（３つの複製の平均）。ニクロサミドなし（０μｇ／ｍｌ）の黄色ブドウ球菌の増殖はｐＨ７．４からｐＨ６．０に相当する。ニクロサミドなしの増殖はｐＨ５．５でわずかに阻害され、ｐＨ５．０以下で完全に阻害される。

定義
本出願および発明の文脈において、以下の定義が適用される：

本明細書に使用される用語「黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）」または「黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）」は、さらなる記載がない場合、黄色ブドウ球菌として分類され、ならびに肺炎、骨髄炎、関節炎、心内膜炎、敗血症、および毒素性ショック症候群を含む多くの感染症に関連している、ならびに皮膚および軟部組織のあまり重症でない感染症を引き起こすグラム陽性菌の任意の株を指す。

本明細書に使用される用語「メチシリン耐性黄色ブドウ球菌」または「ＭＲＳＡ」は、メチシリンに耐性を示し、ペニシリンに大別される抗生物質に耐性を示すグラム陽性菌株（例えばベータ−ラクタマーゼ産生細菌）にも幅広く関連し得る黄色ブドウ球菌の株を含む。メチシリンは、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビ−シクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸の一般名であり、感受性グラム陽性菌（例えば黄色ブドウ球菌を含む）に起因する感染症を治療するのに使用されている狭域ベータラクタム系抗生物質である。

用語「誘導体」は、本発明のハロゲン化サリチルアニリドの代謝産物、プロドラッグ（活性薬物に変換される）、エステル、水和物、および／または薬学的に許容可能な塩、および／またはそのような塩の水和物を指すが、これらに限定されないものとする。また、用語「誘導体」には、該化合物の結晶形態およびハロゲン化サリチルアニリドと適切なコフォーマーの間で形成される共結晶も含まれる。当業者は、基または官能基の付加、欠失、または置換などの化学的基礎を依然として含む誘導体を化学物質に生成させるための様々な化学的方法および手法を十分に承知しているので、オリジナルと同じ効果を有する、ニクロサミドに類似した化合物を生成することは容易なはずである。

用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に記載された化合物の生物学的効果および特性を保持し、生物学的にまたはその他の点で望ましくはない塩（例えばエタノールアミン塩またはピペラジン塩）を指す。薬学的に許容可能な塩は当業者によく知られている。したがって、本明細書のハロゲン化サリチルアニリドの塩への言及は、ハロゲン化サリチルアニリドの薬学的に許容可能な塩を指すものとしてもよい。

用語「溶媒和物」は、化合物または化合物の塩などの溶質、および溶媒の錯体を指すように本明細書において使用される。溶媒が水であれば、溶媒和物は水和物、例えば、基質の１分子あたりに存在する水分子の数に応じて一水和物、二水和物、三水和物等と呼ばれ得る。

用語「治療」は本明細書において、（ｉ）黄色ブドウ球菌および／または化膿レンサ球菌などの細菌に起因する疾患の予防；（ｉｉ）黄色ブドウ球菌および／または化膿レンサ球菌などの細菌に起因する疾患の抑制；ならびに（ｉｉｉ）黄色ブドウ球菌および／または化膿レンサ球菌などの細菌に起因する疾患の緩和；ｖ）身体の部分からの黄色ブドウ球菌による無症候性定着の除菌、（ｖ）グラム陽性菌（黄色ブドウ球菌および／または化膿レンサ球菌などの）症候性感染症の除菌、（ｖｉ）疾患に侵されていない部分より、感染症の確立を容易にできるようにする可能性がある別の疾患に侵された身体の部分−例えば湿疹またはアトピー性皮膚炎に侵された皮膚の部分からの、黄色ブドウ球菌および／または化膿レンサ球菌などのグラム陽性菌の除菌；（ｖｉｉ）疾患に侵されていない部分より、感染症の確立を容易にできるようにする別の非感染性疾患に侵された身体の部分−例えば湿疹またはアトピー性皮膚炎に侵された皮膚の部分からの、黄色ブドウ球菌および／または化膿レンサ球菌などのグラム陽性菌に起因する疾患の抑制を示す。

故に、本発明の文脈において、疾患の治療は、ヒトまたは動物などの哺乳動物、ただし、特にヒトにおける感染性または非感染性疾患のどちらかの療法的および予防的治療の両方を包含する。疾患の治療は、疾患の完全もしくは部分除菌、関連症状の除去もしくは改善、疾患の続発の停止、および／または疾患の続発の予防、もしくは疾患の続発のリスクの低減を含んでもよい。細菌株は、自然変異発生頻度率１０^−６未満、例えば１０^−７未満もしくは１０^−８未満、例えば４×１０^−９未満を特徴としてもよい。治療は典型的には、黄色ブドウ球菌および化膿レンサ球菌などのグラム陽性菌に対する、ハロゲン化サリチルアニリドのクロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、またはニクロサミド、またはそれらの誘導体の使用を含むであろう。特に興味深い１つの例はニクロサミドである。

治療される感染症または疾患は、動物、例えば哺乳動物におけるものとしてもよい。特に、ハロゲン化サリチルアニリドは、家畜（例えばウシ、ヒツジ、ニワトリ、ブタ、ガチョウ、アヒル、ヤギ等）などの商業用動物を治療するのに使用することができる。あるいは、本発明の化合物は、ネコ、イヌ、ウマ等などの愛玩動物を治療するのに使用することができる。

「局所医薬品」は、クリーム、フォーム、ジェル、液適、ローション、および軟膏を含むがこれらに限定されない広範囲のクラスにより、病気を治療するために皮膚または粘膜などの体表面に適用される医薬品である。局所医薬品は、その取り扱いミスが患者または薬物の投与者に特定の面倒な事態をもたらすことがあるため、多くの他のタイプの薬物とは異なる。多くの局所医薬品は、これらが皮膚に直接適用されることを意味する皮膚表面薬（ｅｐｉｃｕｔａｎｅｏｕｓ）である。局所医薬品はまた、喘息医薬品などの吸入薬であってもよく、または結膜に適用される点眼薬、もしくは耳に入れられる点耳薬、もしくは歯の表面に適用される医薬品など皮膚以外の組織の表面に適用されてもよい。

局所適用において、適切な医薬組成物、例えばクリーム、ローション、ジェル、軟膏、ペースト、滴剤等は、患部表面に広げ、やさしく擦り込まれてもよい。溶液は同じように適用することができるが、より典型的には点滴器、綿棒等を用いて適用され、患部に慎重に適用されるであろう。

本発明によるハロゲン化サリチルアニリドの局所適用は、ハロゲン化サリチルアニリドを特定の部位に選択的に送達できるようにし、薬物投与の代替経路と関連し得る患者間および患者内変動を回避する。

本発明による局所医薬組成物は、上記に記載された細菌のいずれか（例えば黄色ブドウ球菌（例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ））などのブドウ球菌、レンサ球菌のいずれかによる皮膚または膜の感染症（例えば鼻粘膜、腋窩、鼠径部、会陰、直腸、皮膚炎の皮膚、皮膚潰瘍、ならびに静脈注射針、カテーテル、および気管切開または栄養チューブなどの医療機器の挿入部位の感染症）などの、様々な皮膚または膜障害を治療するのに使用することができる。本発明の局所医薬組成物により治療することができる特定の細菌性疾患には、上に開示された皮膚および膜関連疾患、ならびに：酒さ（紅斑毛細血管拡張性酒さ、丘疹膿疱性酒さ、瘤腫性酒、さおよび眼性酒さを含む）；丹毒；紅色陰癬；膿瘡；壊疽性膿瘡；膿痂疹；爪囲炎；蜂窩織炎；毛嚢炎（浴槽毛嚢炎を含む）；せつ腫症；カルブンケル症；ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群；外科的猩紅熱；レンサ球菌性肛門周囲疾患；レンサ球菌性毒素性ショック症候群；孔紋表皮剥脱症；腋窩菌毛；膿皮症；外耳道感染症；緑色爪症候群；スピロヘータ；壊疽性筋膜炎；マイコバクテリア皮膚感染症（尋常性狼瘡、皮膚腺病、皮膚疣状結核、結核疹、結節性紅斑、硬結性紅斑、類結核らいまたはらい種性らいの皮膚徴候、らい性結節性紅斑、皮膚のマイコバクテリウム・カンサシ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、マイコバクテリウム・マルモエンセ（Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ）、マイコバクテリウム・ツルガイ（Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ）、マイコバクテリウム・シミエ（Ｍ．ｓｉｍｉａｅ）、マイコバクテリウム・ゴルドナエ（Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ）、マイコバクテリウム・ヘモフィルム（Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ）、マイコバクテリウム・ケロネー（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）（マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）を含む）またはマイコバクテリウム・フォーチュイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）感染症、プール（または魚槽）肉芽腫、リンパ節炎、およびブルーリ潰瘍（バーンスデール潰瘍、サールズ潰瘍、カケリフ潰瘍、またはトロ潰瘍）などの）；ならびに感染性湿疹、感染熱傷、感染擦過傷、および感染皮膚創傷も挙げられる。本発明の局所医薬組成物により治療することができる特定の真菌性疾患には、上に開示された皮膚および膜関連疾患、ならびに：カンジダ症；スポロトリクム症；白癬（例えば足白癬、股部白癬、頭部白癬、爪白癬、または体部白癬）；癜風；および白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）、小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）、表皮菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）、またはピチロスポルム・オバーレ（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ ｏｖａｌｅ）真菌による感染症も挙げられる。

本発明の幾つかの実施形態において本発明の局所医薬組成物は、真菌感染症を治療するのに使用されない。例えば該組成物は、カンジダ症；スポロトリクム症；白癬（例えば足白癬、股部白癬、頭部白癬、爪白癬、または体部白癬）；癜風；および白癬菌、小胞子菌、表皮菌、またはピチロスポルム・オバーレ真菌による感染症を治療するのに使用されない。

適用レジメンは、疾患の重症度および初期治療への反応性などの容易に決定することができる幾つかの要因に依存するであろうが、通常は、継続的に１日１回または複数回の適用を含むであろう。本発明の医薬組成物の有効薬量は、製剤、投与経路、黄色ブドウ球菌に起因する疾患を有する動物またはヒトの年齢、体重および性別、疾患の重症度、食事、投与頻度および経路、排出、ならびに感受性によって異なる。

一般的に、局所的に投与されるハロゲン化サリチルアニリドまたはその誘導体の量は、活性成分の１〜２０％、好ましくは２〜１０％、より好ましくは３〜８％、さらにより好ましくは４〜６％（全ての数字は重量により示される）の間を含有する医薬製剤を用いて、０．０１〜１００００ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ／ｃｍ^２の間、さらにより好ましくは１〜１００ｍｇ／ｃｍ^２の間の範囲にある。

微生物学において、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、一晩インキュベーション後に微生物の目に見える増殖を阻害する抗菌薬の最低濃度である。最小発育阻止濃度は、抗菌剤に対する微生物の耐性を確かめ、また新たな抗菌剤の活性をモニターするのに臨床検査室において重要である。ＭＩＣは一般的に、生物に対する抗菌剤の活性の最も基本的な検査室測定と見なされている。

毒物学において、毒素、放射線、または病原体の半致死量、ＬＤ_５０（「致死量、５０％」の略）は、所定の検査期間後に検査集団の半数を死滅させるのに必要とされる用量である。ＬＤ_５０の数字は、物質の急性毒性の一般的な指標として頻繁に使用される。

治療指数（療法可能比）は、ＭＩＣとして測定された治療効果をもたらす治療剤の量対ＬＤ_５０として測定された動物試験において死をもたらす量として定義される。幾つかの抗生物質は、有効性と有害作用の最小化とのバランスを取るためのモニタリングを必要とする（ゲンタマイシン、バンコマイシン、アンホテリシンＢ（まさにこの理由で「アンホテリブル（ａｍｐｈｏ−ｔｅｒｒｉｂｌｅ）」というあだ名を付けられている）、およびポリミキシンＢを含む）。他のＭＩＣ値が同様に使用されてもよい。

耐性発現率は、所与の濃度の抗生物質に抵抗することができる細菌集団における自然変異体の頻度として定量化される。例えば、１０^９細胞中、平均して１細胞が１×ＭＩＣに相当する抗生物質の濃度を生き残ることができれば、耐性発現率は１０^−９となり得る。

微生物学において、コロニー形成単位（ＣＦＵ）は、試料中の生存細菌数または生存真菌細胞数の概算である。生存は、管理された条件下で二分裂により増殖する能力として定義される。

また開示されるのは、以下の番号付き条項である。
１．自然変異発生頻度率１０^−６未満を特徴とする、グラム陽性菌に起因する感染症または疾患の局所的予防または治療に使用するためのクロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリド。
２．自然変異発生頻度率１０^−７未満または１０^−８未満を特徴とする、第１項に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
３．自然変異発生頻度率４×１０^−９未満を特徴とする、第２項に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
４．自然変異発生頻度率１０^−６未満、または^−７未満、または１０^−８未満、または４×１０^−９未満を特徴とする、グラム陽性菌に起因する感染症または疾患の局所的予防または治療に使用するためのクロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、およびそれらの塩からなる群から選択される、第１〜３項のいずれかに記載のハロゲン化サリチルアニリド。
５．自然変異発生頻度率１０^−６未満、または１０^−７未満、または１０^−８未満、または４×１０^−９未満を特徴とする、グラム陽性菌に起因する感染症または疾患の局所的予防または治療に使用するためのクロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミドからなる群から選択される、第１〜４項のいずれかに記載のハロゲン化サリチルアニリド。
６．自然変異発生頻度率１０^−６未満、または１０^−７未満、または１０^−８未満、または４×１０^−９未満を特徴とする、グラム陽性菌に起因する感染症または疾患の局所的予防または治療に使用するためのニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体である、第１〜５項のいずれかに記載のハロゲン化サリチルアニリド。
７．自然変異発生頻度率１０^−８未満または４×１０^−９未満を特徴とする、グラム陽性菌に起因する感染症または疾患の局所的予防または治療に使用するためのニクロサミドおよびその塩の水和物またはそのような塩の水和物である、第１〜６項のいずれかに記載のハロゲン化サリチルアニリド。
８．感染症または疾患が、膿痂疹、細菌性結膜炎、アトピー性皮膚炎および関連感染症、鼻腔内除菌、鬚毛瘡、表在性毛嚢炎、爪囲炎，紅色陰癬、二次感染皮膚疾患、癰、せつ腫症、膿瘡、蜂窩織炎、丹毒、壊死性筋膜炎、創傷の二次皮膚感染症、皮膚炎、疥癬、ならびに糖尿病性潰瘍からなる群から選択される、第１〜７項のいずれかに記載のハロゲン化サリチルアニリド。
９．感染症または疾患が、膿痂疹、細菌性結膜炎、アトピー性皮膚炎、および種々の皮膚疾患を伴う感染症からなる群から選択される、第８項に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
１０．細菌が黄色ブドウ球菌または化膿レンサ球菌である、第１〜９項のいずれかに記載のハロゲン化サリチルアニリド。
１１．細菌に起因する感染症の局所的予防または治療に使用するための医薬品の製造方法であって、医薬品が、ニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体であり、自然変異発生頻度率１０^−６未満、または^−７未満、または１０^−８未満、または４×１０^−９未満を特徴とする、製造方法。
１２．細菌に起因する感染症の局所的予防または治療に使用するための、第１１項に記載の医薬品の製造方法であって、医薬品が、ニクロサミドおよびその塩の水和物またはそのような塩の水和物であり、自然変異発生頻度率１０^−８未満または４×１０^−９未満を特徴とする、製造方法。
１３．ニクロサミド、ならびに塩、水和物、エステル、およびそのような塩の水和物を含むその誘導体を活性成分として含む医薬組成物であって、使用されたニクロサミドに対する細菌、黄色ブドウ球菌または化膿レンサ球菌による耐性発現を、自然変異発生頻度率１０^−８未満または４×１０^−９未満により低減または排除する医薬組成物。

以下の例は、本発明を任意の方法、形状、または形態で、明示的または暗示的に示すことが意図されるが、限定することを意図するものではない。

（実施例１）
ハロゲン化サリチルアニリドおよび参照化合物について抗菌活性および耐性を付与する変異率を決定するために、実験的検査を行った。

微生物
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）０１株を、細菌性皮膚感染症との関連性を理由に選び、一次検査微生物として使用した。この株は、皮膚膿瘍由来のＵＳＡ３００型の市中感染ＭＲＳＡ臨床分離株である。

２１の他のＭＲＳＡおよびメチシリン感受性黄色ブドウ球菌株、および４つの化膿レンサ球菌株も試験に含めた（表１）。これらはフシジン酸耐性株およびムピロシン耐性株を含み、これらの２つのタイプの耐性には臨床における関連性がある。

株を、グリセロール１５％（ｖ／ｖ）を補充したルリアベルターニ（ＬＢ）ブロス（黄色ブドウ球菌）またはブレインハートインフュージョン（ＢＨＩ）（化膿レンサ球菌）中−８０℃で保存し、ＬＢ（黄色ブドウ球菌）またはＢＨＩ（化膿レンサ球菌）寒天プレートで分離して再活性化した。溶血ウマ血液２．５％（ｖ／ｖ）を補充した（化膿レンサ球菌）陽イオン調整ミューラーヒントン（ＭＨ）ブロス（黄色ブドウ球菌）で株を培養した。全ての株を３７℃で、黄色ブドウ球菌株については好気的に培養した。

抗菌活性
以下の検査をインビトロでの抗菌活性を評価するために行った（図１）：
１．最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイ
ＭＩＣは、９６ウェルプレート、および上記に示された培地でのニクロサミド（Ｓｉｇｍａ製）の連続２倍希釈（５１．２から０．０２５μｇ／ｍｌへ）を用いて、１ウェルあたり１５０μｌで決定した。細菌培養を対数増殖期で止め、プレートにおよその濃度の１ウェルあたり１０^３細胞を接種した。プレートを３７℃で１８時間（黄色ブドウ球菌）または２４時間（化膿レンサ球菌）インキュベートした。インキュベーション時間の最後に６００ｎｍの波長で光学密度を測定した。阻害は（阻害＝１−ＯＤ_検査／ＯＤ_未治療）として計算し、ＭＩＣ値は１００％阻害をもたらす最小濃度として決定した。実験は、全ての株で少なくとも３通りの生物学的複製物として行った。

阻害は、殺菌活性または静菌活性のどちらかによるものであった可能性があり、それはこの実験からは分からない。故に以下のアッセイを、ニクロサミドが黄色ブドウ球菌を死滅させるまたは黄色ブドウ球菌の増殖を阻害するかどうかを決定するために行った。

２．時間−死滅アッセイ
アッセイは２０ｍｌの培地で行った。培地は陰性対照（細菌を含まない培地）、陽性対照（ニクロサミドなしで増殖した細菌）およびアッセイ物（ニクロサミドと増殖した細菌）を含んだ。以前の実験で決定したＭＩＣの１０倍でニクロサミドを検査した。この実験は、上記に示された一次検査微生物で行った。

一晩培養を停止し、ＯＤ_６００を測定した。次いで培養物を、示された培地に希釈して、約５×１０^８ｃｆｕ／ｍｌを有するように０．２５のＯＤ_６００を得た。２００μｌのこの希釈物培養物を、次いで陰性対照を除く全ての条件に添加した。初期細菌濃度は、約５×１０^６ｃｆｕ／ｍｌであった。チューブを３７℃で２４時間、好気的にインキュベートした。

１希釈あたり２プレートで、ＮａＣｌ０．９％での連続希釈およびＬＢ寒天への播種により、インキュベーション前、インキュベーションの３０分、１、２、４、８および２４時間後に細菌を数えた。プレートを３７℃でインキュベートし、コロニーを２４時間後に数えた。

接種細菌の低減が３ｌｏｇ_１０ｃｆｕ／ｍｌを上回るまたは同等であれば、化合物は殺菌性であり、低減が３ｌｏｇ_１０ｃｆｕ／ｍｌを下回れば静菌性であると見なした。

３．変異頻度評価
シングルステップ自然変異の頻度を、Ｄｒａｇｏら（２００５）（Ｄｒａｇｏ，Ｌ．，Ｄｅ Ｖｅｃｃｈｉ，Ｅ．，Ｎｉｃｏｌａ，Ｌ．，Ｔｏｃａｌｌｉ，Ｌ．，＆Ｇｉｓｍｏｎｄｏ，Ｍ．Ｒ．（２００５）．Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ａｎｄ Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ． ｂｙ ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ ａｎｄ ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ ａｌｏｎｅ ａｎｄ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍｓ ａｎｄ ａｍｉｋａｃｉｎ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，５６（２），３５３〜３５９頁）に記載されているように３つの異なる株（ＭＲＳＡ、フシジン酸耐性株、およびムピロシン耐性株）において決定した。一晩培養からの１０^９ｃｆｕ／ｍｌの初回接種原１００μｌを、検査化合物（０×、１×、２×、４×、および１０×ＭＩＣ）を補充したＬＢ寒天プレートに播種した。適切な希釈物を、化合物を含まないプレートに播種した。

生存細胞増殖を３７℃でインキュベーションの４８時間後に数えた。

各株ごとに１０回の複製を行い、ＭＲＳＡ０１株にはフシジン酸、ムピロシン、およびレタパムリンを対照として使用した。

皮膚病変におけるコロニー形成単位（ＣＦＵ）
３つの動物試験を、種々の製剤および用量との比較としてニクロサミドおよびフシジン酸を用いて行った。

各実験において、メスＢａｌｂ／ｃマウスに皮膚病変約１ｃｍ^２を生じさせ、１．５×１０^８ｃｆｕ ＭＲＳＡ０１を局所的にチャレンジした。創傷形成および汚染の２４時間、マウスを１日２回、０．０５ｍｌで３日間局所的に治療した。マウスを４日目に屠殺し、皮膚病変を切除し、ｃｆｕを定量した。Ｆｕｓｉｄｉｎ軟膏（２％、Ｌｅｏ Ｐｈａｒｍａ製）を対照として含めた。

実験１
試料５−Ｄａｎｓｋｅ Ｌａｅｇｅｍｉｄｄｅｌｓｓｔａｎｄａｒｄｅｒ（ＤＬＳ）の記載に従った脂質含量がより高いニクロサミド（Ｎ）５％改質基礎クリーム−リポクリーム（Ｌｉｐｏｃｒｅｍｅ）。

２．２５ｇニクロサミドを、Ｄａｎｓｋｅ Ｌａｅｇｅｍｉｄｄｅｌｓ−ｓｔａｎｄａｒｄｅｒ（ＤＬＳ）に従って調製した４７．７５ｇクリームと混合した（図３参照）。
油相：ポリソルベート８０ １０ｇ
セトステアリルアルコール １００ｇ
パラフィン油 １００ｇ
モノステアリン酸グリセロール４０〜５０ １２０ｇ
水相：パラ安息香酸メチル １ｇ
グリセロール８５％ ４０ｇ
ソルビトール ７０ｇ
ミリＱ水 ７２４ｇ

結果および結論
微生物学：ＭＩＣおよび殺菌曲線−図１および２ならびに表２および３

データは、クロサンテル、オキシクロザニド、ラフォキサニド、および特にニクロサミドなどのハロゲン化サリチルアニリドが、黄色ブドウ球菌および化膿レンサ球菌などのグラム陽性株に対して強い効き目があることを示している。特に効果は、フシジン酸およびムピロシンを含む、これらの微生物の局所的治療に現在使用されている他の抗生物質に対する該分離株の耐性プロフィールと無関係である。したがって、一般にハロゲン化サリチルアニリド、特にニクロサミドは、感受性および耐性グラム陽性株の両方に対する考え得る治療として十分に適している。

微生物学 耐性発現−表４
フシジン酸、レタパムリン、およびムピロシン（ＭＩＣ×１で変異頻度：≧４×１０^−５）などの現在使用されている抗生物質と比べて、ハロゲン化サリチルアニリドへの耐性を付与する自然変異は極めて低頻度で起こり（ラフォキサニド、クロサンテル、およびオキシクロザニドについてはＭＩＣ×１でそれぞれ、変異頻度＝５×１０^−９、２×１０^−８、および１×１０^−７）、ニクロサミドについては極端に低頻度で起こる（ＭＩＣ×１で０≦変異頻度＜４×１０^−１０）（表４参照）。

Ａ．変異頻度データは、所与の集団内の耐性変異体の頻度を示している。変異頻度が１０^−９より低い場合、１０^−９細胞の集団において１未満の耐性変異体があることを意味する。

意外にも、一般にハロゲン化サリチルアニリド、特にニクロサミドに対する耐性発現は、市販のフシジン酸、ムピロシン、およびレタパムリンのような薬物に対する耐性発現よりはるかに低い。

高い力価および低い耐性発現率の実現が組み合わされていることから、ニクロサミドは、治療、特にグラム陽性微生物に起因する感染症の局所的治療に特に有用である。

ニクロサミドが、局所抗感染症薬としてこれを理想の候補たらしめる極めて独特の特性を有するという予期せぬ微生物学的発見に照らして、ニクロサミドの効果をインビボで検査するために動物実験を行った。

本明細書に記載されたデータは、ニクロサミドが検査に使用した動物モデルにおいて黄色ブドウ球菌による定着を低減することを示している。

実験１（図３）において、検査した軟膏およびクリーム製剤中のニクロサミドは、対照ビヒクルと比べて有意な細菌低減をもたらした。

結論としてインビボデータは、ニクロサミドが、グラム陽性感染症に起因する感染症を治療するための局所抗生物質として十分に適していることを示している。

（実施例２）
ニクロサミドを用いて行った臨床分離株の追加のより広範なスクリーニング
方法
微生物
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）０１株を、細菌性皮膚感染症との関連性を理由に選び、一次検査微生物として使用した。この株は、皮膚膿瘍由来のＵＳＡ３００型の市中感染ＭＲＳＡ臨床分離株である。

２０４の他のＭＲＳＡおよびメチシリン感受性黄色ブドウ球菌株、ならびに４つの化膿レンサ球菌株も試験に含めた。これらはフシジン酸耐性株およびムピロシン耐性株を含み、これら２つのタイプの耐性には臨床における関連性がある。

株を、グリセロール１５％（ｖ／ｖ）を補充したルリアベルターニ（ＬＢ）ブロス（黄色ブドウ球菌）またはブレインハートインフュージョン（ＢＨＩ）（化膿レンサ球菌）中−８０℃で保存し、ＬＢ（黄色ブドウ球菌）またはＢＨＩ（化膿レンサ球菌）寒天プレートで分離して再活性化した。株を、陽イオン調整ミューラーヒントン（ＭＨ）ブロス（黄色ブドウ球菌）またはＢＨＩ（化膿レンサ球菌）で培養した。全ての株を３７℃で好気的に（化膿レンサ球菌株については微好気的に）培養した。

抗菌活性
１．最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイ
ニクロサミド、フシジン酸、およびムピロシンの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、２０５の種々の黄色ブドウ球菌株について９６ウェルプレートを用いて、陽イオン調節ミューラーヒントンブロス（Ｆｌｕｋａ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ９０９２２）中、２倍希釈濃度範囲（１６〜０．００８μｇ／ｍｌ）でＣＬＳＩ基準に従って決定した。黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３を対照参照株として含め、クリンダマイシンおよびバンコマイシンを対照抗生物質として含めた。

細菌培養を対数増殖期で止め、プレートにおよその濃度の１ウェルあたり５×１０^５細胞を接種した。プレートを３７℃で１８時間（黄色ブドウ球菌）または２４時間（化膿レンサ球菌）インキュベートした。インキュベーション時間の最後に６００ｎｍの波長で光学密度を測定した。阻害は（阻害＝１−ＯＤ_検査／ＯＤ_未治療）として計算し、ＭＩＣ値は１００％阻害をもたらす最小濃度として決定した。

血液による干渉のために（５％溶血ウマ血液によりＭＩＣは１６増加する）、化膿レンサ球菌株に対するＭＩＣ決定はＢＨＩで行った。

結果および考察
インビトロでのＭＩＣ決定および効果の幅
ニクロサミドのＭＩＣは、フシジン酸、ムピロシン、クリンダマイシン、およびレタパムリンに耐性を示す株（表５、表６、表７、および図４）を含む、全ての標的黄色ブドウ球菌株および化膿レンサ球菌株に対して≦０．５μｇ／ｍｌであった。種々の耐性プロフィールを有する黄色ブドウ球菌に対するニクロサミド、フシジン酸、およびムピロシンの用量依存曲線は、図Ｘに表されている。

ニクロサミドは、フシジン酸耐性株およびムピロシン耐性株を含む全ての標的黄色ブドウ球菌株および化膿レンサ球菌株に関して、濃度０．５μｇ／ｍｌ以下で阻害性であった。

（実施例３）
フシジン酸耐性株およびムピロシン耐性株を含む３つのメチシリン耐性黄色ブドウ球菌株において、ニクロサミドへの耐性を付与する自然変異の頻度を実験するためにさらなる試験を行った。この頻度を、１つのＭＲＳＡ株におけるフシジン酸、ムピロシン、およびレタパムリンへの耐性を付与する自然変異の頻度と比較した。

方法
微生物
種々の耐性プロフィールを有する３つのメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）臨床分離株（ＭＲＳＡ０１、ＭＲＳＡ１５［フシジン酸耐性株］およびＭＲＳＡ１６［ムピロシン耐性株］）を、細菌性皮膚感染症との関連性を理由に選んだ。ＭＲＳＡ０１株を一次検査微生物として使用した。この株は、皮膚膿瘍由来のＵＳＡ３００型の市中感染ＭＲＳＡ臨床分離株である。

株を、グリセロール１５％（ｖ／ｖ）を補充したルリアベルターニ（ＬＢ）ブロス中−８０℃で保存し、ＬＢ寒天プレートで分離して再活性化した。株を、陽イオン調整ミューラーヒントン（ＭＨ）ブロスで、３７℃で好気的に培養した。

変異頻度評価
シングルステップ自然変異の頻度を、Ｄｒａｇｏら（２００５）およびＰａｎｎｕら（２０１１）により記載されているように３つの異なる株において決定した。一晩培養からの約１０^９ｃｆｕ／ｍｌの初回接種原１００μｌを、検査化合物（０×、１×、２×、４×、および１０×ＭＩＣ）を補充したＬＢ寒天プレートに播種した。適切な希釈物を、化合物を含まないプレートに播種した。

生存細胞増殖を３７℃でインキュベーションの４８時間後に数えた。

分離株−薬物の組合せに関する自然耐性頻度を、薬物を含有するプレートで増殖したコロニー数対薬不含寒天で増殖したコロニー数から計算した。

株ごとに１０回の複製を行い、ＭＲＳＡ０１株にはフシジン酸、ムピロシン、およびレタパムリンを対照として使用した。

結果および考察
フシジン酸（ＭＩＣ×１０で変異頻度：３．１０^−７、およびＭＩＣ×１で≧４．１０^−５）ならびにムピロシンおよびレタパムリンと比べて、全ての検査株（ＭＲＳＡ０１、ＭＲＳＡ１５（フシジン酸耐性）、およびＭＲＳＡ１６（ムピロシン耐性））について、ニクロサミドへの耐性を付与する自然変異は極端に低頻度で起こる（検出限界以下）（ＭＩＣ×１で０≦変異頻度＜４．１０^−９）。株ＭＲＳＡ０１での結果は表８に示されている。

ＭＲＳＡ０１と同じように、ニクロサミドを株ＭＲＳＡ１５およびＭＲＳＡ１６と含むプレートでコロニーは増殖しなかった。これらは、ＭＩＣ×１（０．２５μｇ／ｍｌ）でＭＲＳＡ１５について変異頻度＜３×１０^−８、およびＭＲＳＡ１６について＜１×１０^−７をもたらした。検出限界におけるこれらの差は、一晩培養の細菌濃度の差によるものである。

結論
黄色ブドウ球菌におけるニクロサミドへの耐性を付与する自然変異の頻度は、黄色ブドウ球菌におけるフシジン酸、ムピロシン、およびレタパムリンへの耐性を付与する自然変異の頻度よりはるかに低かった。これは、黄色ブドウ球菌の皮膚除菌のためのニクロサミドの使用を支持するものである。

（実施例４）
ニクロサミドが、皮膚のｐＨに近いｐＨでも黄色ブドウ球菌に対して依然として活性であるかを評価するために、黄色ブドウ球菌に対するニクロサミドの抗菌活性に対するｐＨの影響を決定する試験を行った。

方法
微生物
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）０１株を、細菌性皮膚感染症との関連性を理由に選び、使用した。この株は、皮膚膿瘍由来のＵＳＡ３００型の市中感染ＭＲＳＡ臨床分離株である。

この株を、グリセロール１５％（ｖ／ｖ）を補充したルリアベルターニ（ＬＢ）ブロス中−８０℃で保存し、ＬＢ寒天プレートで分離して再活性化した。次いで株を陽イオン調整ミューラーヒントン（ＭＨ）ブロスで、３７℃で好気的に培養した。

ニクロサミドの抗菌活性に対するｐＨの影響の評価
陽イオン調整ミューラーヒントンブロスのｐＨをＨＣｌ ２Ｍで７、６．５、６、５．５、５、４．５および５に調整した。ｐＨごとに１０ｍｌの培地を調製した。非調整ＭＨＢＩＩのｐＨは７．４に等しかった。

各ｐＨ調整試料を、ＭＩＣ決定アッセイに使用する前に０．２μｍフィルターで濾過した。ｐＨごとに、ニクロサミドの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、２倍希釈濃度範囲（１６から０．００８μｇ／ｍｌ）でＣＬＳＩ基準に従って決定した。

細菌培養を対数増殖期で止め、プレートにおよその濃度の１ウェルあたり５×１０^５細胞を接種した。プレートを３７℃で１８時間（黄色ブドウ球菌）インキュベートした。インキュベーション時間の最後に６００ｎｍの波長で光学密度を測定した。阻害は（阻害＝１ＯＤ_検査／ＯＤ_未治療）として計算し、ＭＩＣ値は１００％阻害をもたらす最小濃度として決定した。

実験は３通りの生物学的複製物において行った。

結果および考察
ニクロサミドの添加がｐＨに影響を与えなかったことをチェックするために、種々のｐＨ調整培地のｐＨをニクロサミドの添加後にチェクした。測定は、ｐＨ調整培地でのニクロサミド（１６μｇ／ｍｌ）の添加がｐＨに影響を与えないことを示した（表９）。

ＭＲＳＡ０１はｐＨ６からｐＨ７．４で同様に良好に増殖し（陽性対照ウェル中、平均ＯＤ_６００≒０．２）、ｐＨ５．５ではわずかに増殖が減少した（陽性対照ウェル中、平均ＯＤ_６００≒０．１）。しかし、該株は最低ｐＨ（ｐＨ４からｐＨ５）により阻害された（図５）。

ＭＩＣ決定は、ｐＨが低下するとＭＲＳＡ０１に対するニクロサミドの阻害活性は増加し、ＭＩＣは下がることを示した（表９）。

結論
ニクロサミドの最大阻害効果は、皮膚のｐＨに近いｐＨ５．５で観察された。

Claims (61)

1. グラム陽性菌に起因する感染症または疾患の局所的予防または治療に使用するためのクロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリドであって、グラム陽性菌がプロピオニバクテリアではない、ハロゲン化サリチルアニリド。
2. グラム陽性菌が、グラム陽性菌に対するハロゲン化サリチルアニリドの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）で、１０^−６未満の頻度でハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を付与する自然変異を生じる、請求項１に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
3. グラム陽性菌が、グラム陽性菌に対するハロゲン化サリチルアニリドのＭＩＣで、４×１０^−９未満の頻度でハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を付与する自然変異を生じる、請求項２に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
4. グラム陽性菌が、ブドウ球菌属種またはレンサ球菌属種からから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
5. 感染症または疾患が、膿痂疹、細菌性結膜炎、アトピー性皮膚炎および関連感染症、鼻腔内除菌、鬚毛瘡、表在性毛嚢炎、爪囲炎、紅色陰癬、二次感染皮膚疾患、癰、せつ腫症、膿瘡、蜂窩織炎、丹毒、壊死性筋膜炎、創傷の二次皮膚感染症、皮膚炎、疥癬、ならびに糖尿病性潰瘍からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載のハロゲン化サリチルアニリド。
6. 感染症または疾患が、膿痂疹、細菌性結膜炎、およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択される、請求項５に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
7. 治療が２週間以下にわたって局所的に行われる、請求項１〜６のいずれかに記載のハロゲン化サリチルアニリド。
8. 感染症部位において６未満の局所ｐＨをもたらすように成分が選択される製剤に含まれる、請求項１〜７のいずれかに記載のハロゲン化サリチルアニリド。
9. ラフォキサニド、オキシクロザニド、クロサンテル、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
10. ニクロサミドまたはその塩もしくは水和物、場合によりニクロサミドまたはその塩、例えば遊離塩基形態のニクロサミドである、請求項１〜９のいずれか一項に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
11. グラム陽性菌が抗生物質耐性株ではない、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
12. グラム陽性菌が抗生物質耐性株である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
13. 感染症または疾患がヒトまたは動物におけるものである、例えば感染症がヒトにおけるものである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
14. フシジン酸、ムピロシン、およびレタパムリンから選択される薬物に耐性を示すグラム陽性菌に起因する感染症または疾患の局所的予防または治療に使用するためのクロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリド。
15. グラム陽性菌がプロピオニバクテリアではない、請求項１４に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
16. グラム陽性菌が、グラム陽性菌に対するハロゲン化サリチルアニリドのＭＩＣで、１０^−６未満の頻度でハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を付与する自然変異を生じる、請求項１４または請求項１５に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
17. グラム陽性菌が、グラム陽性菌に対するハロゲン化サリチルアニリドのＭＩＣで、４×１０^−９未満の頻度でハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を付与する自然変異を生じる、請求項１６に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
18. グラム陽性菌が、ブドウ球菌属種またはレンサ球菌属種から選択される、請求項１４から１７のいずれか一項に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
19. 感染症または疾患が、膿痂疹、細菌性結膜炎、アトピー性皮膚炎および関連感染症、鼻腔内除菌、鬚毛瘡、表在性毛嚢炎、爪囲炎，紅色陰癬、二次感染皮膚疾患、癰、せつ腫症、膿瘡、蜂窩織炎、丹毒、壊死性筋膜炎、創傷の二次皮膚感染症、皮膚炎、疥癬、ならびに糖尿病性潰瘍からなる群から選択される、請求項１４〜１８のいずれかに記載のハロゲン化サリチルアニリド。
20. 感染症または疾患が、膿痂疹、細菌性結膜炎、およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択される、請求項１９に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
21. 治療が２週間以下にわたって局所的に行われる、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
22. 感染症部位において６未満の局所ｐＨをもたらすように成分が選択される製剤に含まれる、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
23. ニクロサミドまたはその塩もしくは水和物である、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
24. 感染症または疾患がヒトまたは動物におけるものである、例えば感染症がヒトにおけるものである、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載のハロゲン化サリチルアニリド。
25. クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリドを含む局所医薬製剤であって、その成分が感染症部位において６未満の局所ｐＨをもたらすように選択される、局所医薬製剤。
26. グラム陽性菌に起因する感染症または疾患の治療に使用するための、請求項２５に記載の局所製剤。
27. グラム陽性菌がプロピオニバクテリアではない、請求項２６に記載の局所製剤。
28. 細菌がフシジン酸、ムピロシン、およびレタパムリンから選択される薬物に耐性を示す、請求項２５または請求項２６に記載の局所製剤。
29. グラム陽性菌が、グラム陽性菌に対するハロゲン化サリチルアニリドのＭＩＣで、１０^−６未満の頻度でハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を付与する自然変異を生じる、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の局所製剤。
30. グラム陽性菌が、グラム陽性菌に対するハロゲン化サリチルアニリドのＭＩＣで、４×１０^−９未満の頻度でハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を付与する自然変異を生じる、請求項２９に記載の局所製剤。
31. グラム陽性菌が、ブドウ球菌属種またはレンサ球菌属種から選択される、請求項２５から３０のいずれか一項に記載の局所製剤。
32. 感染症または疾患が、膿痂疹、細菌性結膜炎、アトピー性皮膚炎および関連感染症、鼻腔内除菌、鬚毛瘡、表在性毛嚢炎、爪囲炎，紅色陰癬、二次感染皮膚疾患、癰、せつ腫症、膿瘡、蜂窩織炎、丹毒、壊死性筋膜炎、創傷の二次皮膚感染症、皮膚炎、疥癬、ならびに糖尿病性潰瘍からなる群から選択される、請求項２５〜３１のいずれかに記載の局所製剤。
33. 感染症または疾患が、膿痂疹、感染性湿疹、酒さ、細菌性結膜炎、およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択される、請求項３２に記載の局所製剤。
34. 治療が２週間以下にわたって局所的に行われる、請求項２５〜３３のいずれかに記載の局所製剤。
35. サリチルアニリドが、ニクロサミドまたはその塩もしくは水和物である、請求項２５〜３４のいずれか一項に記載の局所製剤。
36. フシジン酸、ムピロシン、またはレタパムリンが２０１４年９月１２日に欧州で承認された治療であった感染症または疾患の局所的予防または治療に使用するためのクロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリドであって、疾患または感染症がグラム陽性菌に起因する、ハロゲン化サリチルアニリド。
37. 対象におけるグラム陽性菌に起因する疾患または感染症を治療する方法であって、前記方法が、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリドの有効量を対象に局所的に投与することを含み、グラム陽性菌がプロピオニバクテリアではない、方法。
38. グラム陽性菌が、グラム陽性菌に対するハロゲン化サリチルアニリドのＭＩＣで、１０^−６未満の頻度でハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を付与する自然変異を生じる、請求項３７に記載の方法。
39. グラム陽性菌が、グラム陽性菌に対するハロゲン化サリチルアニリドのＭＩＣで、４×１０^−９未満の頻度でハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を付与する自然変異を生じる、請求項３８に記載の方法。
40. グラム陽性菌が、ブドウ球菌属種またはレンサ球菌属種から選択される、請求項３７から３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 感染症または疾患が、膿痂疹、感染性湿疹、酒さ、細菌性結膜炎、アトピー性皮膚炎および関連感染症、鬚毛瘡、表在性毛嚢炎、爪囲炎，紅色陰癬、二次感染皮膚疾患、癰、せつ腫症、膿瘡、蜂窩織炎、丹毒、壊死性筋膜炎、創傷の二次皮膚感染症、皮膚炎、疥癬、ならびに糖尿病性潰瘍からなる群から選択される、請求項３７〜４０のいずれかに記載の方法。
42. 感染症または疾患が、膿痂疹、感染性湿疹、酒さ、細菌性結膜炎、およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
43. 局所投与が２週間以下にわたる、請求項３７〜４２のいずれかに記載の方法。
44. ハロゲン化サリチルアニリドが、感染症部位において６未満の局所ｐＨをもたらすように成分が選択される製剤に含まれる、請求項３７〜４３のいずれかに記載の方法。
45. サリチルアニリドが、ニクロサミドまたはその塩もしくは水和物である、請求項３７〜４４のいずれか一項に記載の方法。
46. 対象がヒトまたは動物である、場合により対象がヒトである、請求項３７〜４５のいずれか一項に記載の方法。
47. 対象におけるグラム陽性菌に起因する疾患または感染症を治療または予防する方法であって、前記方法が、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリドの有効量を対象に局所的に投与することを含み、グラム陽性菌がフシジン酸、ムピロシン、およびレタパムリンから選択される薬物に耐性を示す、方法。
48. グラム陽性菌がプロピオニバクテリアではない、請求項４７に記載の方法。
49. グラム陽性菌が、グラム陽性菌に対するハロゲン化サリチルアニリドのＭＩＣで、１０^−６未満の頻度でハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を付与する自然変異を生じる、請求項４７または請求項４８に記載の方法。
50. グラム陽性菌が、グラム陽性菌に対するハロゲン化サリチルアニリドのＭＩＣで、１０^−９未満の頻度でハロゲン化サリチルアニリドに対する耐性を付与する自然変異を生じる、請求項４９に記載の方法。
51. グラム陽性菌が、ブドウ球菌属種またはレンサ球菌属種から選択される、請求項４７から５０のいずれか一項に記載の方法。
52. 感染症または疾患が、膿痂疹、感染性湿疹、酒さ、細菌性結膜炎、アトピー性皮膚炎および関連感染症、鬚毛瘡、表在性毛嚢炎、爪囲炎，紅色陰癬、二次感染皮膚疾患、癰、せつ腫症、膿瘡、蜂窩織炎、丹毒、壊死性筋膜炎、創傷の二次皮膚感染症、皮膚炎、疥癬、ならびに糖尿病性潰瘍からなる群から選択される、請求項４７〜５１のいずれかに記載の方法。
53. 感染症または疾患が、膿痂疹、感染性湿疹、酒さ、細菌性結膜炎、およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
54. 局所投与が２週間以下にわたる、請求項４７〜５３のいずれかに記載の方法。
55. ハロゲン化サリチルアニリドが、感染症部位において６未満の局所ｐＨをもたらすように成分が選択される製剤に含まれる、請求項４７〜５４のいずれかに記載の方法。
56. サリチルアニリドが、ニクロサミドまたはその塩もしくは水和物である、請求項４７〜５５のいずれか一項に記載の方法。
57. 対象におけるグラム陽性菌に起因する疾患または感染症を治療または予防する方法であって、前記方法が、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリドの有効量を対象に局所的に投与することを含み、感染症または疾患が、フシジン酸、ムピロシン、またはレタパムリンが２０１４年９月１２日に米国で承認された治療であった感染症または疾患であり、疾患または感染症がグラム陽性菌に起因する、方法。
58. 対象におけるグラム陽性菌による細菌定着を治療または予防または排除する方法であって、クロサンテル、ラフォキサニド、オキシクロザニド、およびニクロサミド、ならびに塩、水和物、およびエステルを含むそれらの誘導体からなる群から選択されるハロゲン化サリチルアニリドの有効量を対象に局所的に投与することを含む方法。
59. ハロゲン化サリチルアニリドが、外科的処置を対象に行う前に対象に局所的に投与される、請求項５８の方法。
60. ハロゲン化サリチルアニリドが、鼻腔内にまたは鼻の外皮に対してのいずれかで、対象の鼻に投与される、請求項５８の方法。
61. ハロゲン化サリチルアニリドが、対象の鼻または顔に外科的処置を行う前に、対象の鼻に局所的に投与される、請求項５８の方法。

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