DE69118327T2

DE69118327T2 - Topisch anzuwendende Niclosamid enthaltende Lotion

Info

Publication number: DE69118327T2
Application number: DE69118327T
Authority: DE
Inventors: John I E Day; Rao E Ramineni
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1990-11-26
Filing date: 1991-11-13
Publication date: 1996-08-29
Anticipated expiration: 2011-11-14
Also published as: JPH04266826A; ATE135913T1; EP0487973B1; DE69118327D1; GR3019989T3; EP0487973A1; ES2084753T3; KR920009388A; DK0487973T3

Description

Die Erfindung betrifft eine topische nicht-eindringende Formulierung fur Niclosamid, die das Eindringen von Schistosoma Zerkarien in die Haut verhindert.
Bilharziose ist ein schwächendes parasitäres Leiden, das in der dritten Welt eine große Zahl von Menschen plagt und von der Weltgesundheitsorganisation als das zweitgrößte Gesundheitsproblem in der Welt geführt wird. Während des Zweiten Weltkriegs wurden ganze Einneiten stark infiziert. Die US-Armee arbeitete daher daran, eine wirksame Formulierung zu erhalten, um die Truppen vor Infektionen durch Zerkarien zu schützen, die das einzige Stadium im Lebenszyklus des Parasiten sind, in dem er durch die Körperabwehr gelangen kann.
Niclosamid wird im US-Patent 3 079 297 zur Verwendung gegen Schnecken beansprucht. Derzeit wird es von der Bayer AG als YOMESAN Kautabletten 500 mg und von Miles Inc. als NICLOCIDE Kautabletten 500 mg verkauft.
In GB-A-2 213 722 werden Niclosamid-Zusammensetzungen als Anthelmetika beschrieben und in Form von Suspensionen beansprucht. Als Mittel zur Einkapselung von Niclosamid in Form eines trockenen Pulvers, wie in Beispiel 10, oder in Form einer wäßrigen Dispersion, wie in Beispiel 9, wird PEG 6000 erwähnt.
Das US-Patent Nr. 4 659 738 der US-Armee offenbart, daß eine Lösung, die von etwa 0,10 Gew.-% bis etwa 3,0 Gew.-% Niclosamid pro Volumen Vehikel enthält, einen wirksamen topischen Schutz gegen das Eindringen des Parasiten bietet. Die aufgezählten Vehikel schließen Lösungen (wie alkoholische Lösungen, z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol), Dimethylsulfoxid, Cremes (wie einziehende Cremes), Salben (wie weiße oder gelbe Salben), Einreibemittel (wie rohe Seifentinkturen) oder erweichende Mittel (wie erweichendes Öl) ein. In den Beispielen wurde die Verbindung (oder deren Analoge) in absolutem Methanol, Ethanol, Dimethylsulfoxid oder Isopropanol löslich gemacht. Die Armee hat auch in Science, Band 246, 1242 - 1243, 8. Dezember 1989 einen Artikel veröffentlicht, in dem sie ihr Interesse an einer erfindungsgemäßen Lotion bekundete, wobei jedoch die darin beanspruchte Formulierung nicht offenbart war.
Bis heute ist keine topische Formulierung verfugbar. Obwohl Niclosamid physisch stabil ist, ist der Wirkstoff sehr wasserunlöslich und es daher schwer eine akzeptable Lotion zu formulieren.
Die Erfindung stellt eine topische, nicht-eindringende Formulierung zur Verhinderung von Infektionen durch Bilharzia bereit, umfassend, bezogen auf das Gewicht von etwa 0,1 bis etwa 2 % Niclosamid und einen Polyethylenglykol, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenglykol 200, Polyethylenglykol 400, Polyethylenglykol 800 und Polyethylenglykol 1000.
Eine bevorzugte Formulierung ist zusammengesetzt aus etwa 1 % Niclosamid, etwa 40 bis 55 % Propylenglykol, etwa 20 bis 30 % Alkohol und etwa 20 bis 25 % Polyethylenglykol 400 und etwa 0,1 bis 10 % Wasser.
Niclosamid, 2',5-Dichlor-4'-nitrosalicylanid ist ein bekanntes Mittel zum topischen nicht-eindringenden Schutz gegen Bilharziose. Da Niclosamid in Wasser sehr unlöslich ist, ist die Kristallisation oder Fällung das größte Problem bei der Formulierung. Obwohl Niclosamid in Ethanol löslich ist, sollten reine alkoholische Lösungen nicht uber längere Zeit wegen der austrocknenden Wirkung direkt auf die Haut aufgetragen werden. Die Zugabe von nennenswerten Mengen Wasser zu einer alkoholischen Niclosamid-Lösung, um das Austrocknungsproblem zu vermindern, führt jedoch zur Ausfällung, die nicht nur aus ästhetischen Gründen bei topischen Formulierungen unerwünscht ist, sondern auch die Wirksamkeit vermindert. Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine topische Lotionsformulierung bereitzustellen, die wirksam das Eindringen von Bilharzia-Larven in die Haut verhindert und ein- oder zweimal am Tag über längere Zeiträume verwendet werden kann, ohne die Haut zu schädigen.
Die vorliegende Formulierung erfüllt diese Aufgabe. Ihre Verwendbarkeit wurde an niederen Säugetieren getestet und wird derzeit in klinischen Versuchen am Menschen untersucht.
Eine geeignete Lotion kann einfach mit etwa 0,1 bis 2 % Niclosamid und einem Polyethylenglykol, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenglykol 200, 400, 800 oder 1000 hergestellt werden. Obwohl das Niclosamid im Polyethylenglykol löslich ist, und eine solche Formulierung eine topische Lotion darstellt, die wiederholt uber längere Zeiträume auf die Haut aufgetragen werden kann, sind derartige Vehikel fettartig und glitschig und daher an sich für topische Formulierungen aus ästhetischen Gründen unerwünscht. Bevorzugte Formulierungen schließen Propylenglykol oder Glycerin, einen Alkohol wie Ethanol oder Isopropanol und Wasser zusätzlich zu dem Polyethylenglykol ein. Die am meisten bevorzugte Formulierung enthält etwa 1 % Niclosamid, etwa 40 bis 55 % Propylenglykol, etwa 20 bis 30 % Ethanol, etwa 20 bis 25 % Polyethylenglykol 400 und etwa 0,1 bis 10 % Wasser. Die Zugabe von etwas Wasser verhindert die Dehydrierung der Haut bei längerer Verwendung.
Andere Komponenten, einschließlich Viskositätshilfen wie Carbopol und Tetra-(2-hydroxyropyl)-ethylendiamin können auch zugegeben werden und sind dem Fachmann gut bekannt.
Bei der Verwendung wird die Formulierung auf die Körperteile aufgetragen, die in Kontakt mit Wasser kommen könnten, das Bilharzia-Larven Zerkarien enthält. Dies könnten grundsätzlich die Füße und Beine oder weitere Teile des Körpers sein, wenn ein längeres Eintauchen in infiziertes Wasser zu erwarten ist. Die Lotion kann ein- oder zweimal am Tage angewendet werden und bietet Schutz für bis zu 6 Tage, selbst wenn die Stelle ins Wasser getaucht wird.
Das folgende Beispiel offenbart eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, beschränkt jedoch nicht die Anwendbarkeit der Erfindung, die nur durch die Ansprüche definiert ist. Beispiel Niclosamid Propylenglykol Ethanol, 95 % Polyethylenglykol 400 Carbopol 941 Tetra-(2-hydroxypropyl)-ethylendiamin gereinigtes Wasser
Mische Ethanol, Propylenglykol, Carbopol und Tetra-(2-hydroxypropyl)- ethylendiamin und Wasser. Löse Niclosamid in Polyethylenglykol und mische mit obiger alkoholischer Lösung.
Es sei klargestellt, daß viele Anderungen und Variationen der hier verwendeten Mengenverhältnisse uni Komponenten möglich sind, ohne den Umfang der Erfindung zu verlassen, der ausschließlich von den Ansprüchen definiert wird.

Claims

1. Topische nicht-eindringende Lotions-Formulierung zur Verhinderung von Bilharzia-Infektionen, zusammengesetzt aus zwischen 0,1 und 2 % Niclosamid und einem Polyethylenglykol, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenglykol 200, 400, 800 und 1000.

2. Topische nicht-eindringende Formulierung gemäß Anspruch 1, die zusätzlich Propylenglykol, einen Alkohol und Wasser enthält.

3. Topische nicht-eindringende Formulierung von Niclosamid, zusammengesetzt aus:

a. zwischen etwa 0,1 und etwa 2 % Niclosamid;

b. zwischen etwa 20 und 25 % eines Polyethylenglykols ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenglykol 200, 400, 800 und 1000;

c. zwischen etwa 40 und 55 % Propylenglykol oder Glycerin;

d. zwischen etwa 20 und 30 % Ethanol oder Isopropanol; und

e. zwischen etwa 0,1 und 10 % Wasser.

4. Topische nicht-eindringende Formulierung gemäß Anspruch 3, zusammengesetzt aus:

a. 1 % Niclosamid;

b. 24 % Polyethylenglykol 400;

c. 49 % Propylenglykol;

d. 25 % Ethanol; und

e. 1 % Wasser.