DE2615140A1

DE2615140A1 - Vehiculumsystem

Info

Publication number: DE2615140A1
Application number: DE19762615140
Authority: DE
Inventors: Frank Jeng Dea; Richard Lewis Harris; Richard Baker Stoughton
Original assignee: Nelson Research and Development Co
Current assignee: Whitby Research Inc
Priority date: 1975-04-11
Filing date: 1976-04-07
Publication date: 1976-10-21
Also published as: FR2313080A1; GB1538903A; JPS51128419A; FR2313080B1; DE2615140C2; JPS5822010B2

Description

. Uiele physiologisch aktive Mittel uierden zur Erzielung der erwünschten Ergeb- _:

. nisse am besten topisch angewendet. Durch die topische Anwendung werden im Ge- j qensatz zur systemischen Anwendung weitgehend Webenwirkungen der Mittel ver-

: mieden und hohe lokale Konzentrationen der Mittel ermöglicht.

; Das größte Problem bei der topischen Anwendung physiologisch aktiver Mittel

I besteht darin, daß die Haut eine wirksame Barriere für ein Eindringen oder Durchdringen darstellt. Die Epidermis der Haut hat eine äußere Schicht aus

; abgestorbenen Zellen, die Stratum CDrneum genannt wird, welche fest zusammen-

: hält und ölig ist und eine wirksame Barriere gegenüber gasförmigen, festen

j und flüssigen chemischen Mitteln ist, gleichgültig ob diese Mittel als solche

j oder in wässrigen oder öligen Lösungen angewendet werden. Uenn ein physiolo-

I gisch aktives Mittel das Stratum vorneum durchdringt, kann es leicht durch

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ORIGINAL INSPECTED

die Grundschicht derEpidermis qelannen und in die Dermis eindringen.

die Uirksamkeit des Stratum carneurn als Barriere einen guten Schutz darstellt, worden durch dieses die Versuche vereitelt, geeignete Mittel auf lokalen Bereichen des Körpers zur Anwendung zu bringen. Das Unvermögen physiologisch aktiver Mittel, das Stratum corneum zu durchdringen, verhindert eine wirksame Anujendunq der Mittel zur Behandlung van Krankheitszuständen, wie z.B. Entzündung, Akne, Psoriasis, Herpes simplex, Ekzemen, durch Pilze, Viren oder andere Mikroorganismen erzeugten Infektionen der Haut oder Schleinhäute oder von Krankheitszuständen unter der äußeren Oberfläche der Haut oder Schleimhäute.

Physialoqiach aktive Mittel können auf lokal angegriffene Teile des Körpers durch das hier beschriebene Uehiculumsystem bzw. Transportmittelayatem aufge-

j tragen werden und zur Anwendung qelanqen. Uehicula, wie z.B. USP-Cald-Creme, j

.. i

Äthanol und zahlreiche Salben, Öle, Lösungsmittel und Emulsionen, sind bisher zur lokalen Anwendung physiologisch aktiver Bestnadteile verwendet worden.

Die meisten dieser Uehicula sind nicht in der Lage, erhebliche Mengen physiologisch aktiver Mittel durch die Haut hindurchzutransportieren. Ein solches Vehiculum ist Dimethylsulfoxid, das in der US-Patentschrift 3 551 55*t beschrie ben ist. Der hier benutzte Ausdruck "Tier" bezieht sich auf Menschen und auch auf andere Arten tierischer Lebewesen, und insbesondere auf Haustiere und andere zahme Tiere.

Die Erfindung schlägt ein l/erfahren zur Herstellung eines topischen Mittels zur kosmetischen und therapeutischen Behandlung von Menschen und Tieren vor,

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das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge eines physiologisch aktiven Mittels mit einem topischen pharmazeutischen Träger kombiniert, der mindestens etwa 1o % eines Vehiculumsystems enthält, das ein Gemisch von 2-Pyrrolidon und IM-Methyl-2-pyrrolidon in einem Uerhältnis von etwa 1 : k bis etwa 4 : 1 aufweist.

In in-vitro-Versuchen und in-vivo-Versuchen ist festgestellt worden, daß die physiologisch aktiven Mittel durch das Vehiculumsyatem der Erfindung durch Körperhäute transportiert und in dem Körpergewebe zurückgehalten werden. Ferner wird der Effekt eines physiologisch aktiven Mittels, wenn ea in dem Vehiculumsy Btem der Erfindunq transportiert wird, in überraschender Weise erhöht, und zwar sowohl in bezug auf eine wesentlich verringerte Zeitdauer für daB Einsetzen des Effekts als auch in bezug auf eine anhaltende Wirksamkeitsdauer.

Sowohl 2-Pyrrolidon als auch [\l-Methyl-2-pyrrolidan erhöhen daB Durchdringungsvermägen physiologisch aktiver Mittel gegenüber Tierhäuten. Es ißt jedoch gefunden worden, daß 2-Pyrrolidon und l\l-Methyl-2-pyrrolidon in verschiedener Weise wirken. D.h., es ist gefunden worden, daß, wenn ein physiologisch aktives Mittel in einer geeigneten Formulierung, die 2-Pyrrolidon allein enthält, mit menschlicher oder tierischer Haut in Berührung gebracht wird, der physiologische Effekt sich in einem langsamen Einsetzen der Wirksamkeit, aber in einer langen Dauer der Wirksamkeit äußert.

Demgegenüber ist festgestellt worden, daß, wenn ein physiologisch aktives Mittel in einer geeigneten Formulierung, die IM-Methyl-2-Pyrrolidon enthält, mit menschlicher oder tierischer Haut in Berührung gebracht wird, der physiologische Effekt sich in einem sehr schnellen Einsetzen der Wirksamkeit, aber in

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einer kurzen Dauer der Wirksamkeit äußert. Diese unterschiedlichen Aktivitäten werden in den nachfolqenden Beispielen erläutert.

J Es besteht der üJunsch, ein l/ehiculumsystem zur Verfugung zu haben, daß die besten Eigenschaften von jeder verstehenden Verbindung gleichzeitig beaitzt, d.h ; ein Vehiculumsystem zur Verfügung zu haben, das ein gutes Durchdringen der j menschlichen und tierischen Haut und ein sehr schnelles Einsetzen der Wirksamkeit Baude eine anhaltende Wirkungsdauer deB physiologischen Effekts ermöglicht.

Die Erfindung schlägt ein Vehiculumsystem vor, uiie es in den nachfolgenden Beispielen gezeigt uiird. Gemäß der Erfindung ist gefunden worden, daß nicht nur dieses vorteilhafte Vehiculumsystem durch Kombination von 2-Pyrrolidon und IM-Methyl-2-pyrrolidon in geeigneten Verhältnissen erhalten werden kann, sondern daß diese Kombinationen eine bessere Wirkung haben, als erwartet werden konnte. D.h., die Kombinationen von 2-Pyrrolidon und IM-Methyl-2-pyrrolidon führen zu einer stärkeren Zunahme und einer längeren Dauer von physiologischen Effekten, als durch den additiven Effekt von 2-Pyrrolidon und l\l-Methyl-2-pyrrolidon erklärt werden kann.

Das Verfahren der Erfindung kann für viele physiologisch aktive Mittel verwendet werden, die in dem Vehiculum löslich sind.

Fungistatische und fungicide Mittel, wie z.B. Thiabendazol, Chloroxin,- Amphotericin, Candicidin, Fungimycin, Nystatin, Chlordantoin, Clotrimazol, Ethonamnitrat, Miconazolnitrat, Pyrrolnitrin, Salicylsäure, Fezation, Ticlaton, TdI-naftat, Triacetin und Zink- und Natriumpyrithian, können in dem Vehiculumsy-

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stem der Erfindung gelöst und auf angegriffenen Bereichen der Haut topisch angewendet werden.

Z.B. werden auf diese LJeise aufgetragene fungiatatiBche oder fungicide Mittel durch das Stratum cürneum geführt und behandeln dadurch erfolgreich durch Pilze verursachte Hauterkrankungen. Diese sd aufgetragenen Mittel dringen nicht

; nur schneller ein als hei Anwendung in den bisher bekannten Uehiculum, san-

j dfirn gelangen auHurrieni in höheren Konzentrationen in dae tierische Gewebe und

■ werden für eine wesentlich lungere Zeitdauer dort gehalten, wodurch eine weit j erfolgreichere Behandlung erreicht wird.

Das Verfahren der Erfindung kann z.B. auch zur Behandlung von Pilzinfektionen der Haut angewendet werden, die durch Candida und Dermatophyten verursacht werden, welche Dermatophytose der Füi3e oder Scherpilzflechte erzeugen, indem Thiabenzol oder andere ähnliche Mittel gegen Pilze in dem Vehiculumsystem gelöst und auf den angegriffenen Bereich aufgetragen werden.

Die Erfindung ist auch zur Behandlung von Hautkrankheiten, wie z.B. Herpes simplex, geeignet, die mit einer Lösung von Joddeoxyuridin, gelöst in dem Uehiculumsystem, behandelt werden können, oder van Hautanomalien, wie Warzen, die mit Mitteln, wie z.B. Padaphyllin, gelöst in dem Uehiculumsystern, behan-ι delt werden können. Hauterkrankungen, wie z.B. Psoriasis, können durch topi- -, sehe Anwendung einer Lösung eines herkömmlichen topischen Steroids in dem Ue- ! hiculumsystem oder von Theophillin oder Antagonisten von ß-adrenergischen Blök·

■ kierunqsmitteln, wie z.B. IsoproterenDl, in dem Vehiculumsystenf behandelt wer-

■ den.

Hrankheitserscheinungen der Hopfhaut, wie z.B. Alopecia areata, können wirksa-

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mer durch Auftragen von in dem Vehiculumsystem der Erfindung gelösten Steroiden, wie z.B. Triamcinolanacetonid, direkt auf die Kopfhaut behandelt werden.

Die Erfindung ist auch zur Behandlung von leichten Ekzemen durch Auftragen von z.B. einer Lösung van Fluacinolanacetanid oder den Derivaten davon, Hydrocoritsonen, Triamcinolonacetanid, Indomethacin oder Phenylbutazon, gelöst in dem Vehiculumsystem, auf den angegriffenen Bereich geeignet.

Zu Beispielen für andere physiologisch aktive Steroide, die in dem Vehiculum- j

system verwendet werden können, gehören Corticosteroide, wie z.B. Cortison,

ι Cortndoxon, Flucetonid, Fludrocortison, Difluoraondiacetat, Flurandrenolonacetonid, Medryson, Amcinafel, Amcinafid, Betamethaeon und die Eater davon, Chloroprednison, Clocortelon, Descinolon, Desanid, Dexamethason, Dichlarison, Defluprednat, Flucloranid, Flumethason, Flunisolid, Fluocinonid, Flucortolon, i

Fluoromethalon, Fluperolon, FluprednisDlon, Meprednison, Methylmeprednisolon, I

. I

Paramethason, Prednisolon und Prednison. j

Die Erfindung ist auch zur antibakteriellen Chemotherapie geeignet, wie z.B. zur Behandlung von durch pathogene Bakterien hervorgerufenen Hauterkrankungen. Zu typischen antibakteriellen Mitteln, die für die Erfindung geeignet sind, gehören Sulfonamide, Penicilline, Cephalosporine, Penicillinase, Erythromyeine, Lincomycine, Uancümycine, Tetracycline, Chloramphenicole, Streptomycine und SD weiter. Zu typischen Beispielen für die vorstehenden Mittel gehören Erythromycin, Erythromycinäthylcarbonat, Erythromycinestolat, Erythromycinglucepat, Erythromycinäthylsuccinat, Erythromycinlactobionat, Lincomycin, Clindamycin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Demeclocyclin, Doxycyclin, Methacyclin, üxytetracyclin, Minacyclin und so weiter.

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Die Erfindung ist auch zu.i, benützen überempfindlicher Haut öder auch normal empfindlicher Haut vor Verletzung oder Beeinträchtigung durch Sonnenbrand geeignet. Sd kann die Defmatitis actinica durch Auftragen eines Sonnenschutzmittela, wie z.B. para-Aminobenzaesiiure ader der bekannten Derivate davon, gelöst in dem Vehiculurnsystern, auf die der Sonne ausgesetzten Hautflächen vermieden werden.

Die schützende para-Ainino benzoesäure Dder ein Derivat davon wird besser in das Stratum corneum transportiert und dort zurückgehalten, auch wenn die Haut Wasser ausgesetzt oder gewaschen wird, und zuiar für eine wesentlich längere Zeitspanne, als wenn das Mittel in herkömmlichen Vehicula angewendet wird. Die Erfindung ist besonders für gewöhnliche Sonnenbräunungalotiana geeignet, die bei sportlichen Betätigungen einschließlich Schwimmen benutzt werden, weil die ultraviolettes Licht abschirmenden Bestandteile in den bisher benutzten Trägern von der Haut weqgewaschen werden, wenn sie in Wasser getaucht werden.

Die Erfindung kann außerdem zur Behandlung von IMarbengewebe verwendet werden, indem Collagen erweichende Mittel, wie z.B. Aminoprapionitril oder Penicillamin, gelöst in dem Uehiculumsystem der Erfindung, auf das IMarbengewebe topisch aufgetragen werden.

Normalerweise als Augentropfen., Ohrentropfen und Nasentropfen angewendete Mittel sind wirksamer, wenn sie in dem Uehiculumsystem der Erfindung gelöst sind.

Zur Diagnose verwendete Mittel können wirksamer benutzt werden, wenn sie, ge-

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löst in dem Uehiculumsystem der Erfindung, angewendet werden. Abschnittsweise durchgeführte Tests zur Diagnostizierung van Allergien können wirksam und schnell ahne Einritzen der Haut oder Abdecken des einem Allergen ausgesetzten Bereichs durchgeführt werden, wenn das Allerqen in dem UehiculumsyBtem der Erfindung aufgetragen wird.

Die Erfindung iot auch zur fcapischen Anwendung νση küsmetiachen oder ästhetischen Mitteln geeignet. Z.U. werden Verbindungen, wie z.B. Melanln-stimulierendes Hormon (MuH) ader DihydrDxyacetnn und dergL, wirksamer auf die Haut aufgebracht, wobei der Ansöhein von Sonnebräune entsteht, wenn diese Uerbindungen in einem Uehiculumsystern der Erfindung gelöst sind. Das Mittel wird schneller und in größerer Menqe in die Haut transportiert, uienn es gemäß der Erfindung aufgetragen wird. Auch Haarfarben dringen vollständiger und wirksamer ein, wenr sie in einem Uehiculumsystem der Erfindung gelöst sind.

Die Wirksamkeit von topisch aufgebrachten Substanzen, ude z.B. Abwehrstoffen gegen Insekten und Duftstoffen, wie z.B. Parfümen und Kölnischwasser, kann verlängert werden, wenn diese Mittel, gelöst in einem Uehiculumsystem der Erfindung, angewendet werden.

Die vorstehenden Erläuterungen stellen lediglich Beispiele für physiologisch aktive Mittel dar, zu denen therapeutische und kosmetische Mittel gehören und die bekannte Wirkung unter bekannten Bedingungen haben, aber gemäß der Erfindung mit größerer Wirksamkeit der bekannten Eigenschaften angewendet werden können.

Das Uehiculumsystem der Erfindung kann auch zur Erzeugung therapeutischer Ef-

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fekte benutzt werden, die bisher nicht bekannt waren. D.h., durch Verwendung des hier beschriebenen Vehiculumsystems können bisher nicht bekannte therapeutische Effekte erzielt werden.

Als Beispiel hierfür kann Griseofulvin genannt werden, das als Mittel der Uahl zur Behandlung wan Pilzinfektianen der Haut und iMMgel gilt. Bisher wurde Griseofulvin oral verabreicht. Es ist jedoch seit langem bekannt, daß die orale Verabreichung wegen der ftlebeneffekte nicht vorteilhaft iBt, die aich durch Sättigung des gesamten KörperB mit Griseofulvin ergeben, während nur die Süßeren Schichten der angegriffenen Haut behandelt zu werden brauchten.

Weil Pilzinfektionen im allgemeinen Infektionen der Haut und Nägel sind, wäre es daher vorteilhaft, Griseofulvin topisch anzuwenden. Trotz des seit langem bestehenden Wunsches nach einem topischen Griseofulvin ist dieses Mittel jedoch zur Behandlung topischer Pilzerkrankungen oral verabreicht worden, und zwar weil bisher keine Formulierung bekannt war, die topisch anzuwenden ist und eine genügende Griseofulvinretention in der Haut ergibt, um therapeutisch brauchbar zu sein.

Es ist nun gefunden worden, daß Griseofulvin in einem Bereich therapeutischer Konzentrationen zwischen etwa o,1 und etwa 1o % in wirksamer Weise topisch angewendet werden kann, wenn es mit dem hier beschriebenen Vehiculumsystem kombiniert wird.

Ferner ist beispielsweise Akne die gewöhnlich benutzte Bezeichnung für eine entzündliche Erkrankung der Talgdrüsen; ebenfalls Acne vulgaris. Der Mikroorganismus, der beispielsweise für eine Akneinfektian verantwortlich ist, ist

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- Λα -

Carynebacterium acnes. Zahlreiche therapeutische Verfahren zur Behandlung von Akne sind versucht morden, einschließlich tapischer Behandlungen mit antibakteriellen Mitteln, uiie z.B. Hexachlorophen, sowie mit systemischen Antibiotika, wie z.B. Tetracyclin. Während Behandlungen mit syBtemiBchen Antibiotika teilweise wirksam sind, sind die topischen Behandlungen im allgemeinen unwirksam.

Es ist seit lanqem bekannt, daß eine systematische Behandlung von Akne wegen der Nebenwirkungen aufgrund der Sättigunq des gesamten Körpers mit Antibiotika und der Tatsache, daß nur die angegriffene Haut behandelt zu werden brauchte, nicht vorteilhaft ist. Trotz des seit langem bestehenden Wunsches, Akne topisch behandeln zu können, sind Antibiotika nur systemisch zur Behandlung von Akne angewendet worden, und zwar weil bisher keine antibakterielle Formulierung bekannt war, die topisch angewendet werden konnte und zur Behandlung von Akne in wirksamer Ideise therapeutisch einsetzbar war.

Es ist nun gefunden worden, daß Antibiotika, insbesondere solGhe der Lincomycin- und Erythromycinfamilien von Antibiotika, zur Behandlung von Akne topisch angewendet werden können, wenn das hier beschriebene Vehiculumsystem benutzt wird.

Der hier benutzte Ausdruck "Antibiotikum der Lincomycinfamilie" bezieht sich auf eine Klasse von Antibiotika, die ursprünglich von einer Actinomycete Streptomyces lincolnensis entwickelt wurde. Diese Verbindungen und das Verfahren zur Herstellung derselben sind in den US-Patentschriften 3.oBG.912 und 3.155.58a beschrieben. Lincomycin hat die folgende Strukturformel:

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	CHo I J
	HOCH
	CH '
	' f CONHUiI
,ν..
CH CH -L- '	ώι >
3 2 2 ;	\L_/SCH

II

Lincomycin

Clindamycin ist das 7-Deoxy~7-chlorderivat von Lincomycin. Zu typischen Beispielen für Antibiotika der Lincamycinfamilie gehören Lincomycin, Mirincamycin, Clindamycin, IM-Demethy!clindamycin und die Salze davon, wie z.B. die freie Clindamycinbase, Clindamycinphosphat, Clindamynin-HCl und so uieiter.

Der hier benutzte Ausdruck "Antibiotikum der Erythromycinfamilie" bezieht sich auf eine Klasse von antibiotischen Substanzen, die ursprünglich von einem StreptomycEs erythreus-Stamm gebildet wurden. Zu typischen Beispielen für Antibiotika der Erythromycinfamilie gehören Erythromycin, Erythromycinäthylcarbonat, Arythromycinstearat, Erythromycinestolat, Erythromycinglucepat, Erythromycinpropionat, Arythromycinäthylsuccinat und Erythromycinlactobionat. Diese Verbindungen und das Uerfahren zur Herstellung derselben sind in den US-Patentschriften 2.B23.2o3, 3.οαο.θ7^, 2.852Λ29, 2.7G1.B59, 2.993.833 und 2.662.921 beschrieben.

Die bei der Erfindung verwendete Menge von Antibiotika reicht von etwa o_fo1 bis etwa 1o Geu.-%, und vorzugsweise von etwa c-,5 bis etwa 5 Gew.-% des Mittels.

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Die Mittel können auch tapisch angewendet werden, um Zeichen und Symptome von Hautinfektionen temporär zu lindern, die durch Organismen hervorgerufen worden sind, gegen welche Antibiotika wirksam sind. Die Mittel der Erfindung können daher zur topischen Behandlung von Krankheitserscheinungen der Haut, bei denen Mikroorganismen mitwirken, verwendet werden, einschließlich der Behandlung von Impetigo, Akne, Pyodermias und sekundär infizierten*Ekzemen.

Die hier angegebenen Antibiotika können in einem Vehiculumsystem der Erfindung! gelöst und auf die befallenen Bereiche der Haut in irgendeiner bequemen Farm, wie z.B. als Creme, Lotion, Spray, Lösung usw. topisch aufgetragen werden.

Das derart aufgetragene antibiotische Mittel wird in und durch die Epidermis und tiefere Schicht der Haut sowie auch in Follikel und Kamedanen (mit Sebum verstopfte Füllikel, die C.acnes enthalten) in therapeutisch wirksamen Mengen

transportiert und kann daher mit Erfolg zur temporären Beseitigung der Anzei- j

ι ι chen und Symptome von Akne benutzt werden. (

2-Pyrrolidon und i\l-Methyl-2-pyrralidon sind im Handel erhältlich und werden nach einer Reihe bekannter Methoden hergestellt, wie sie z.B. in den US-Patentschriften 2.555.353 und 2.267.757 angegeben sind. Das Vehiculumsystem wird aus einem Gemisch von 2-Pyrrolidon und N-Methyl-2-pyrrDlidan in einem Verhältnis zwischen etwa 1 : ^ und etwa k : 1 Teilen 2-PyrrDlidon zu l\l-Methyl-2-pyrralidon gebildet.

Eine Formulierung, die ein physiologisch aktives Mittel enthält, sdII mindestens etwa 1o % des Vehiculumsystems enthalten. Die bevorzugte Formulierung für eine topische Anwendung enthält eine, wirksame Menge van einem physiala-

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ι gisch aktiven Mittel zusammen mit etuja 1a bis etwa ^a % 2-Pyrralidan und etwa 1a his ntuia 'ta % l\l-Methyl-2-pyrralidon.

Eine tjt'varzuqta Fnrmulierunq enthält eine wirksame Menge van dem physialaqisch aktiven Mittel, gelöst in einem Wehiculurnaysfcem, das aus etwa 5o % eineß inerten Trägern, wie z.B. Äthanol oder Isopropylalkohal, etwa 2o % IJ-MEthyl-2-pyrralidüi) und etuiu 3d % 2-Pyrrolirian hesteht.

Der hier henutzte Ausdruck "physialnqisch aktives Mittel" bezieht sich auf
eine breite Klasse von qeeiqneten chemischen und therapeutischen Mitteln, uio- j zu physiologisch aktive Steroide, Antibiotika, Mittel zur Bekämpfung von Pil- , , zen, antibakterielle Mittel, antineoplastische Mittel, Allergene, antihista-

minische Mittel, entzündungshemmende Mittel, Schutzmittel gegen ultraviolette

ι Strahlung, diagnostische Mittel, Parfüme, Insekten abschreckende Mittel, Haari

farben usuj. qehöreh.

Zu Dosierunqsfarmen für die topische Anwendung gehören Lösungen, IMasensprays, Lotions, Salben, Cremes, Gele, SuppDsortien, Sprays, Aerosole und dergleichen. Zu typischen inerten Trägern zur Herstellunq der vorstehend angegebenen Dosierungsf'nrmen gehören Lüasser, Aceton, Isopropylalkohal, die Freonmittel, Äthylalkahnl, Polyvinylpyrrolidon, Prapylenglykal, Duftstoffe, gelbildende Substanzen, Mineralöl, Stearylalkohol, Stearinsäure, Uialrat, Sorbitanmonoleat, "PoIysorbate", "Tueens", Sorbitalmethy!cellulose und so ueiter.

Die zu verabreichende Menge von der Formulierung und demtentsprechend von dem darin enthaltenen physiologisch aktiven Mittel muß offensichtlich eine wirksame Menge zur Erzielung des davon erwarteten erwünschten Ergebnisses sein. Die-

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ι so kann natürlich von dem Fachmann festgelegt werden. Aufgrund der erzielten ί erhöhten Wirksamkeit kann die Dosierung des Mittels niedriger gehalten werden, als sie im allgemeinen angewendet wird.

: Gemäß üblichen vorsichtigen Formulierungspraktiken kann eine Dosierung nahe I der unteren Grenze des geeigneten Bereichs von dem speziellen Mittel zu Beginn

angewendet und die Dosierung anhand der beobachteten Ansprechbarkeit erhöht ; -werden, so wie es der üblichen Routine entspricht.

■ Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Formulierungen der Erfindung.

; Beispiel 1

: Das in-vitro-Eindringunqsvermögen van H-Griseofulvin in Lösungsdosierungs-ί form wurde mittels einer üblichen Diffusionszellapparatur bewertet. Haarlose Mäusehautproben von 8o bis 83 Tage alten männlichen Mäusen wurden verwendet.

o,5 ml von jeder Testlösunq wurden auf einen Hautbereich von 2 cm aufgetra-

! gen. 2o-Mikroliter-Proben wurden bei den angezeigten Zeitintervallen dem Ap-I parat entnommen. Die Proben wurden mit einem Flüssig-Szintillationszähler untersucht. Jede getestete Formulierung enthielt 1 % H-Griseofulvin, 1o % wässrigen Phosphatpuffer (pH 7), 39 % Propylenglykal und die folgenden Prozente von 2-Pyrrolidon und (\l-Methyl-2-pyrrolidon:

Lösung

IM-Me thy 1-2-pyrro lidon	2-Pyrrolidon
5o %	D %
2o %	3o %
ifO %	1o %
1o %	ha %

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: Fartsetzunq der Tabelle:

3g %
D %

'< Die Ergebnisse der Teats sind in der Zeichnung uiederqeqeben. Die Teaterqeb-

nisse zeiqen, daß Gemische von l\l-Methyl-2-pyrralidon und 2-PyrrQlidan ein Durch» bzw. Eindringen größerer Mengen von markierten Griseofulvin für eine längere Zeitdauer durch die Mäusehaut beuirken als IM-Methyl-2-pyrralidon oder 2-PyrrDlidon /jeweils allein.

j Beispiel 2

Ein in-vivo-V/asaconstriktürversuch mit Steroidtriamcinolonacetonid ujurde nach dem in Arch. Derm. 86_, SoQ, 611 (1962) b, McKenzie und Stroughton aufgezeiqten Verfahren durchgeführt. D,q25 cm von jeder Formulierung wurden auf einen

2
Bereich von 2 χ cm auf den Unterarmen von U dreiwilligen Uersuchspersanen aufgetragen. Es uurde ueder eine Abdeckung noch ein Verschluß benutzt. Die Bereiche wurden 2 Stunden nach dem ersten Auftragen gewaschen, und Uasoconstruktionen wurden auf einer O-5-Skala zu den angegebenen Zeitpunkten abgelesen. Die Daten stellen die Gesamtbewertunq von den ^ Versuchspersonen dar und werden in der nachfolgenden Tabelle 2 angegeben; die Zusammensetzung der Formulierungen wird in der Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1

Bestandteile Formulierungen

12 3 4 5

Äthanol 5d % 5o % 5o % 5o %

2-Pyrrolidon - 5o % 1o % 25 %

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Fortsetzung der Tabelle 1

l\!-Methyl-2-pyrrolidan 5a % - 4o % 25 %

Tri amcinülanacetnnid α,1% ο,1% α,1% α,1% α,1

Tabelle 2

In-viva-Uasocnnstriktor-Test

Formulierung 3-4 7-9 12-15 1^cJ-2u 22-24 Ingesamt Std. Std. Std. Std. Std.

4-5	B,	5	4,5	1,5
3,o	6,	5	7,5	4,o
5,5	1o,	5	a,o	1,a
3,5	11,	O	9,5	7,o
3,ο	9;	5	9,0	7,5

ο 19

2,ο 23

ο 25

4 35

Die Ergebnisse zeigen, daß die Formulierung 1 (l\l-Methyl-2-pyrralidan allein) ein ziemlich schnelles Einsetzen der Höchstaktivität, aber eine relativ kurze Dauer der Höchstaktivität ergibt, während die Formulierung 2 (2-Pyrrolidon allein) ein relativ langsames Einsetzen der Hächstaktivität und eine ziemlich lange Aktivitätsdauer ergibt. Demgegenüber zeigen die Formulierungen 3, 4 und 5 (Gemische von 2-Pyrrolidon und N-Methyl-2-pyrrolidon) ein überraschend schnelles Einsetzen der Hächstaktivität und die Formulierungen 4 und 5 eine überraschend lange DauEr der Höchstaktivität. Die gesamten kumulativen Punkte zeigen das gesamte relative LeistungsvermögEn des l/ehiculumsystems an. LJie dEr Tabelle 2 zu entnehmen ist, hatten die Formulierungen, die die Uehiculumsysterne der Erfindung enthielten, ein besseres Leistungsvermö-

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qen als das von Formullerunqen, die nur eine Humpanente der Uehicula enthielten.

Beispiel 3

Die folgenden LüsLinnsfnrrnulierunnen wurden hergestellt:

Lösungen

Griseofulvin

2-Pyrrolidon

l'\l-Methyl-2-pyrrolidon

Isopropylmyristat

Duftstoff

Rest-Hilfslüsungsmittel

■a v/

1 ·■<>

5 %

5 %

Äthanol

1 % 2o % 3o % 5 %

5o %

^o %

5 %

Isopropylalkohol Aceton

j Die Formulierung B uurde an menschlichen Versuchspersonen mit Pilzinfektionen ' an den Füßen und Händen getestet. Die Patienten gaben an, daß die Formulierung [ den Juckreiz zum Stillstand brachte und den Pilz beseitigte, und zwar bei

' täglicher Anwendung über eine Dauer von 2 bis k Wochen.

■ Beispiel U

Eine Aerasalform von der Formulierung B des Beispiels 3 uurde unter Zubereitung des folgenden Gemischs hergestellt:

Formulierung B

Freon

1,-

25 % 75 %

Freon war 75/25 Freon 114/12.

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Beispiel 5

Die falnenden BelFarmulierunqen uiurden herqestellt:

Gel

Clindamycin (Base) 1 %

2-Pyrrolidon 1o %

l\!-Methyl-2-pyrrolidon 15 %

Beispiel 6

1 %	I /CJ
2o %	32 %
3o %	kB %

Die folqenden Cremeformulierunqen uurden hergestellt: I i

: Clindamycin (Base) 1,o 1,d 1,o

Stearylalkohol, UfS.P. 12,α 12,ο 12,ο

äthoxyliertes Cholesterol

(Solulan C-24) ο,if α,k α,3

mikrokristallines Wachs (FT-2do) synthetisches Walrat
Sorbitanmonooleat (Arlacel öo) Polysarbat ßo, U.S.P. (Ttueen Ba) 2-Pyrrolidon
IM-Methyl~2-pyrrolidon Sorbitlösunq, UrS.P.

—	—	3,o
7,5	7,5	7,5
1,o	1,n	1,5
3,α	3,o	3,5
5,ο	1α,ο	2o,a
5,o	15,ο	15,ο
5,5	5,5	5,5

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Fortsetzung der Tabelle:

Natriumnitrat	-	O,5	o,5	α,5
Duftstoff, ChemDderm IMr.		D,2	D,2	o,2
Rest gereinigtes Wasser

Beispiel 7

Die folgende klebrige (stick) Formulierung wurde hergestellt:

Idoxuridin
[Matriumstearat
2-Pyrrolidon
l\l-Methyl-2-pyrrolidon
Propylenglykol
Duftstoff
Farbmittel
Rest gereinigtes Wasser

Beispiel 8

Die folgenden Lösungsformulierungen ujurden hergestellt:

7,5 % 12,o % 18,ο % 36,o % o,2 % o,oo1 %

Clindamycinbase	—	1,D
Clindamycinphosphat (saures)	1,3	-
Natriumhydroxid	0,077	-
1,o molare Salzsäure	-	2,27
Dinatriummedetat~2l-L0	o,oo33	0,oo33
Duftstoffe	o,5	o,5

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-Za-

Fnrtsetzunn der Tabelle:

^; 2-Pyrrülidan 15,α 17,d

N-Methy]-^-pyrrolidan 2α, α 17,a

j qereinintGS Uassnr 2o,a 17,7^

, Rest Isapropanal

Die Formulierung A wurde an freiwilligen Versuchspersonen mit Akneerkrankungazuständen netestet. Die Patienten gaben an, daß die Akneerscheinungen nach ein- bis sechswöchiger fortwährender Anwendung entweder beseitigt ader gemildert worden waren.

Beispiel 9

Die Beispiele 5 und 6 wurden wiederholt mit der Ausnahme, daß 1,3 % Clindamycinphosphat anstelle uon 1 % Clindamycin verwendet wurden.

Beispiel 1a

Die falqende Lösungsfarmulierung wurde hergestellt:

ftleamycinsulfat o,5 %

Lidocain o,5 %

Hydrocortison α,25 %

2-Pyrrolidon 1o,o %

N-Methyl-2-pyrralidon 15,α % Rest Propylenglykal

Diese Lösung ist bei Haustieren zur Behandlung von Dtitis wirksam.

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Beispiel 11

Die folgende Sannenschutzemulsion uiurde herqestellt:

p-Aminabenzaesäure Benzylalkahal 2-FVrralidan fd-Methyl-2-pyrrDlidon Palyäthylenqlykal itaü-ΜΞ Isaprapyllanalat Lantral acetyliertes Lanolin Isaprnpylmyristat Leichtmineraläl Cetylalkahol V/eegurn PrapylenglykDl Rest gereinigtes Wasser

Beispiel 12

Das Beispiel 5 ujurde wiederholt mit der Ausnahme, daß 1,o % Thiabendazol anstelle 'von 1,o % Clindamycin (Base) verwendet uiurde.

Beispiel 13

2,ο	%
o,5	%
5,ο	%
5,ο	%
1ο,α	%
3,ο	%
ο,5	Of /α
5,ο	%
Β,ο	%
1,ο	%
1,ο	%
3,0	%

Die folgende antineoplastische Lösung wurde hergestellt:

5-Fluorouracil 5 %

2-Pyrrolidon 3o %

l\l-Methyl-2-pyrrolidon 2o %

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j - 22 -

Polyäthylenglykol 5 %

Rest gereinigtes Wasser

Heispiel 14

Der folgende Insekten abwehrende Zerstäubungsspray wurde hergestellt:

J Diäthyltaluamid o,1 %

2-PyrralidQn 3d,ο %

PJ-Methyl-2-pyrrolidon 2o,o %

Rest Äthanol

Beispiel 15

Das Beispiel 11 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß anstelle won 2 % para-Aminabenzoesäure 2 % Tripelennamin angewendet wurden.

Beispiel 16

Die folgende Lotionformulierung, die etwa o,oo1 bis 1 % und vorzugsweise o,1 % Fluocinolonacetonid enthielt, wurde hergestellt:

Fluocinolonacetonid o,oo1 - 1 %

Cerylalkohol 15 %

Prapylenglykol 1o %

IMatriumlaurylsulfat 15 %

2-Pyrrolidan 3o %

PJ-Methyl-2-pyrrolidon 2o % Rest LJasser

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Dae Gterüid wurde in dem Uehiculumsystern gelöst und zu einer Schmelze van den anderen Bestandteilen, die gerührt und gekühlt wurde, gegeben. Diese Formulierung ist besonders zur Behandlung von entzündeten Dermatosen durch topische Anwendung auf dem angegriffenen Hautbereich geeignet. Die angewendete Menge und die Häufigkeit der Anwendung entspricht der normalen Praxis für die tüpische Anwendung dieses Steroids. Das Eindringen des Steroids in das entzündete Gewebe wird gesteigert, und der therapeutische Spiegel wird schnei· ler erreicht und für längere Dauer aufrechterhalten, ale wenn das Steroid in herkömmlichen Formulierungen angewendet wird.

Beispiel 17

Das Beispiel 16 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß anstelle van Fluocinolonacetonid die gleiche Konzentration υοη Triamcinolonacetonid angewendet wurde. Vergleichbare Ergebnisse wurden erhalten.

Dr.Ve/ho

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Claims

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-Zk-

j Patentansprüche

ί {Λ. Uerfahren zur Herstellung eines topischen

Mittels zur kosmetischen und therapeutischen Behandlung von Menschen und Tie-

^; ren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge eines physiologisch !

aktiven Mittels mit einem topischen pharmazeutischen Träger kombiniert, der

: mindestens etwa 1o % eines Uehiculumsystems enthält, das ein Gemisch von Z-

Pyrrolidon und N-Methyl-2-pyrralidon in einem Uerhältnis zwischen etwa 1 : k bis etwa k : 1 aufweist.

2. " Uerfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch aktive Mittel ein antibakterielles Mittel ist.

3. Uerfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das antibakterielle Mittel ein antibiotischea Mittel ist. j

k» Uerfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das antibiotischs Mittel aus der Gruppe gewählt uird, die aus Lincomycin, Clindamycin, Erythromycin und pharmazeutisch geeigneten Salzen davon besteht.

J 5. Uerfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch aktive Mittel ein physiologisch aktives Ste-

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raid ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-, zeichnet, daß das physiologisch aktive Mittel ein Antifungimittel ist. !

!

7. l/erfahren nach Anspruch 6, dadurch gekenn-'

zeichnet, daß das Antifungimittel Griseofulvin ist.

Θ. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-ι

zeichnet, daß das physiologisch aktive Mittel Jodc-deoxyuridin ist. '■

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-!

zeichnet, daß das physiologisch aktive Mittel ein Sonnenschutzmittel ist.

1a. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekenn-;

zeichnet, daß das Sonnenschutzmittel para-Aminobenzoesäure oder ein aktives

Derivat davon ist.

i ί 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-¹

zeichnet, daB das physiologisch aktive Kittel 5-Fluorouracil ist.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-,

zeichnet, daß das physiologisch aktive Mittel ein Duftstoff 13t. j

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

zeichnet, daß das physiologisch aktive Mittel ein Insekten abwehrendes Mittel;

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14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch aktive Mittel ein Haarfärbemittel ist.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch aktive Mittel ein Allergen ist.

16. Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem Gemisch von 2-Pyrrolidon und !\l-Methyl-2-pyrralidon in einem Verhältnis von etwa 1 : 4 bis etwa 4:1.

17. Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer wirksamen Menge eines physiologisch aktiven Mittels- und eines topischen pharmazeutischen Trägers, der mindestens etwa 1d % eines Vehiculumsystems enthält, das ein Gemisch von 2-Pyrrolidon und IM-Methyl-2-pyrrolidan in einem l/erhältnis van etwa 1 : 4 bis etwa 4 : 1 aufweist.

18. Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch aktive Mittel ein antibakterielles Mittel ist.

13. Mittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das antibakterielle Mittel ein antibiotisches Mittel ist.

2a. Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das antibiotische Mittel aus der Gruppe gewählt ist, die aus Lincomycin, Clindamycin, Erythromycin und pharmazeutisch geeigneten Salzen davon besteht.

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21. Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch aktive Mittel ein physiologisch aktives Steroid ist.

22. Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch aktive Mittel ein Antifungimittel ist.

23. Mittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Antifungiinittel Griseofulvin ist.

2k. Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch aktive Mittel Jododeoxyuridin ist.

25. Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch aktive Mittel ein Sonnenschutzmittel ist. j

26. Mittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß das Sonnenschutzmittel para-Aminohenzoesäure oder ein aktives Derivat davon ist.

27. Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch aktive Mittel 5-Fluorouracil ist.

28. Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch aktive Mittel ein DuFtstaff ist.

29. Mittel nach Anspruch 17, dadurch- gekenn-

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zeichnet, daß das physiologisch aktive Mittel ein Insekten abwehrendes Mittel ist.

3d. Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch aktive Mittel ein Haarfärbemittel ist.

31. Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch aktive Mittel ein Allergen ist.

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