DE2316597C3

DE2316597C3 - Zur topischen Applikation auf menschliches oder tierisches Gewebe geeignete wirkstoffhalfige Zubereitung

Info

Publication number: DE2316597C3
Application number: DE2316597A
Authority: DE
Inventors: Donald Edward Hamilton Ohio Smith (V.St.A.)
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1972-04-05
Filing date: 1973-04-03
Publication date: 1978-11-02
Also published as: NO141740C; JPS5331222B2; NL172402C; NL172402B; DK138929B; FR2182935B1; JPS4925113A; IE37447L; AT352283B; DE2316597A1; ATA295673A; SE419940B; FR2182935A1; IE37447B1; NO141740B; FI52427B; NL7304699A; PH15138A; ZA732269B; DE2316597B2

Description

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Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen beschriebenen Gegenstände.

Die erfindungsgemäße Zubereitung enthält somit einen Zuckerester in Kombination mit einem Sulfoxid oder Phosphinoxid.

Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Zubereitung außerdem einen pharmazeutisch zulässigen Träger. Wie im folgenden erläutert, kann der pharmazeutisch zulässige Träger in bestimmten Fällen entfallen, z. B. bei Verwendung niedermolekularer flüssiger Phosphin- % oxide.

Die epidermale Sperre gegen perkutane Absorption, d. h. das Stratum corneum, ist ein nahezu undurchlässiges, heterogenes animalisches Gewebe, das als Hauptkomponente Keratin enthält. Man findet dieses Gewebe in der animalischen Haut bzw. Schleimhaut, etwa der Zunge, dem Zahnfleisch, dem Magen und der Vagina. Auf dieses Epithelgewebe werden zu Behandlungszwekken zum Erzielen von im wesentlichen lokalen Effekten ganz unterschiedliche pharmakologische Wirkstoffe to aufgetragen, was deren Penetration in Und durch das Stratum corneum voraussetzt. Verschiedene Dermatosen, wie Akne vulgaris (Ausschlag), Tinea versicolor (Hautflechte), Rosazea (Rotfinnen) und andere Hauterkrankungen mit Vergrößerung infizierter Talgdrüsen h^r, werden zweckmäßigerweise mit topisch applizierten Medikamenten behandelt. Auch Ekzeme und ekzemartige Hauterkrankungen, die durch übermäßige Zellvermehrung bzw. Zellwucherung verursacht sind, werden durch topische Applikation von Salben behandelt Ferner werden lokale Entzündungen, die häufig als Begleiterscheinungen von Arthritis und Bursitis auftreten, ebenfalls häufig durch topische Medikation behandelt. Die Wirksamkeit dieser und anderer topisch anzuwendenden Arzneimittel hängt im entscheidenden Maß davon ab, daß der jeweilige Wirkstoff die epidermale Sperre durchdringt, und damit von der im Mittel vorliegenden Komponente, welche die Penetration der Arzneimittel durch die Haut erleichtert und verstärkt (im folgenden als »Hautdurchdringungshilfsmittel« bezeichnet).

Es ist bekannt, daß verschiedene oberflächenaktive Verbindungen die Wirksamkeit von Arzneimittelwirkstoffen verbessern, offenbar durch Verstärkung der Penetration der Stoffe durch die Haut. Beispielsweise isi in der US-PS 33 26 768 beschrieben, daß ober'fächenaktive Phosphinoxide in Antitranspirationsmitteln mil anticholinergischen Verbindungen die Wirkung offenbar dadurch verstärken, daß sie an der Applikationsstelle eine wirksamere Absorption der Wirkstoffkomponenten verursachen. In der US-PS 35 27 864 ist die Verwendung von Alkylsulfoxiden zur Verstärkung der Penetration verschiedener Arzneimittelwirkstoffe durch die Haut beschrieben. Aus der US-PS 35 5! 554 war bekannt, daß Dimethylsulfoxid und niedermolekulare homologe Sulfoxide, z. B. bei Verwendung in einer Lösungsmittelkonzentration von 50% oder mehr, die Hautdurchdringung verschiedener Stoffe verstärken. Derartige Verbindungen werden jedoch innerhalb kurzer Zeit im ganzen Körper verteilt und können in diesen höheren Konzentrationen unerwünschte Symptome verursachen.

Ferner war bekannt (vgl. »Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete, v. H. v. Czetsch — Linden waId und H. P. Fiedler, Aulendorf, 1960« und die Übersicht in der nachveröffentlichten Literaturstclle W. A. R i t s c h e I. »Angewandte Biopharmazie«. Wissenschaftl. Verlags GmbH, Stuttgart, 1973, S. 315—319), daß neben einer außerordentlich großen Anzahl von anionen- und kationenaktiven sowie nichtionogenen Tensiden Saccharosemonooleat generell als weiteres Hautdurchdringungshilfsmittel für Arzneimittelwirkstoffe geeignet sein kann, und zwar in Abhängigkeit von der chemischen Konstitution des Wirkstoffes und Tensids sowie der Konzentration des letzteren. Es wurden jeweils eingehende Verträglichkeitsstudien als stets erforderlich erachtet, da auch eine Verminderung der Wirksamkeit des Arzneistoffs eintreten kann (vgl. W.A.Ritschel, a.a.O.,S.317 ff.).

Der mit der Aufgabe befaßte Fachmann, eine verbesserte, d. h. keine systemische und gewebeschädigende Wirkung aufweisende, jedoch rasch und intensiv wirkende, dermatologische Zubereitung zur topischen Applikation zur Verfügung zu stellen, sah sich somit einer enormen Anzahl von Verbindungen gegenüber, welche als Hautdurchdringungshilfsmittel die diesbezügliche Wirksamkeit von Dialkylsulfoxiden möglicherweise erhöhen würden (vgl. zum Beispiel ferner BE-PS 6 44 613, S. 5, Abs. 2 ff.).

Es wurde nun anhand einer Testzusammensetzung aus n-Dccylmethylsulfoxid und Saccharosemonoolcal mil einem Gehalt an Tetracyclin als Wirkstoff gefunden, daß erfindungsgemäße Zubereitungen zwar in vitro ein schlechteres Hautdurchdringungsvermögen als /. B. eine gleiche, jedoch kein Saccharosemonooleat enthal tencle Vergleichszusammensetzung aufweisen (und

damit noch der bisherigen Lehre als ungeeignet bzw, nicht fortschrittlich anzusehen waren), daß sie aber ganz unerwartet dessenungeachtet zur Therapie hervorragend geeignet sind, was durch die nachfolgend beschriebenen klinischen Versuche nachgewiesen wur- ϊ de; hierbei trat überraschenderweise zudem bei der Anwendung vorgenannter Testzusammensetzung zur Aknebehandlung ein synergistischer Effekt auf.

72 männliche junge Leute, die unter Akne mit einem Befallsgrad von mindestens 3 (vgl. hierzu die nachfol- κι gend genannte Bewertungsmethode) litten, jedoch nicht

Tabelle I

unter einer ärztlichen Aknebehandlung standen, wurden willkürlich in 8 Gruppen eingeteilt Jede Testperson wurde während 3 Wochen wöchentlich hinsichtlich vorhandener Mitesser, Papeln, Pusteln und (roter) Flecken (macules) beobachtet und einer Bewertung unterzogen, wobei auch eine Bewertung des Gesamtbefallgrades vorgenommen wurde. Anschließend an diese Beobachtungsperiode begann der überwachte sechswöchige Behandlungszeitraum, in dem jede Testpersot der 8 Testgruppen zweimal täglich mit einer der folgenden Testlösungen behandelt wurde:

Testlosung	(Prozent)	3	4	5	6	7	8
1	2	0,5	0,5	0	0	0,5	0,5
0	0	0	0,25	0	0,25	0	0,25
0	0,25	0	0	0,5	0,5	0,5	0,5
0	0			- Rest
100

Saccharosemonooleat
n-Decylmethyl-suIfoxid
TetracycIin-HCI
Äthanol/Wasser
(Volumenverhältnis 30:70)

Alle Testpersonen erhielten die gleiche (arzneimittelfreie) Seife, Rasiercreme und den gleichen Shampoon. Zur Bewertung der Befallsgrade wurde die Methode nach CH. Cook [vgl. Meeting of the American Academy of Dermatology (National Acne Association Symposium) vom 7.12. 1971] herangezogen.
Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle zusammengestellt:

Tabelle II

Prozentuale Verminderung des Krankheitsbefallgrades*)

Testlösung	Regjliire	Offene	39,42	Pusteln	4,05	Mitesser	3,80	Papeln	Flecken	Gesamtbefall	3,59
	Puste":)	Pusteln	- 53,74	insges.	-8,22		- 38,35				-2,93
1 (Kontrolle)	-	-	27,03	-	- 16,72	-	-48,97	-	-	-	-9,15
2	- 80,70	18,48	20,88	0,60	9,15	-17,06	5,55
3	-47,91	55,35	36,Λ5**)	-4,97	2,75	10,70	8,37
4	-118,32	-25,01	4,73	4,30	5,46	-2,88	1,59
5	- 34,85	48,65	39,66**)	-12,50	11,44	- 29,98	24,57**)
6	-11,81	16,62	-6,09
7	-44,32	7,75	- 23,68
8	-6,96	32,41**)	17,47

*) Aufgrund einer Analyse des Mittels im Beobachtungszeitraum und der letzten 3 Wochen des Versuchszeitraums. Jede

Testlösung wurde mit der Kontrolle verglichen. **) Signifikant bei 95%igen Verläßlichkeitsgrenzen. Anmerkung: Ein Minuszeichen gibt einen sich verschlimmernden Zustand an.

Aus der Tabelle ergibt sich eine unerwartete synergistische Wirkung bei der getesteten erfindungsgemäßen Zusammensetzung.

Es konnte ferner festgestellt werden, daB die mit der vorgenannten erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur topischen Anwendung erreichten Endergebnisse durch eine orale Verabreichung von Tetracyclin in üblichen, anerkannten Dosen nicht übertroffen werden konnte, wobei die Patienten im letzteren Fall langsamer ansprachen, und daß im Durchschnitt der Prozentsatz behandelter Patienten, die auf die erfindungsgemäße Zusammensetzung reagierten, größer war als der Prozentsatz derjenigen, welche auf oral verabreichtes Tetracyclin ansprachen.

Die erfindungsgemäße Zuckerester und Sulfoxid- oder Phosphinoxidverbindungen enthaltende Zubereitung wird zusammen mit einer zulässigen, wirksamen Menge eines pharmakologischen Wirkstoffs zur Verstärkung der Wirksamkeil des Wirkstoffs bei dermatologischen Behandlungen angewandt. Durch Vermischen der erfindungsgemäßen Zubereitung mit dem Wirkstoff erhält man eine pharmakologisch aktive Zubereitung, die sich zur topischen Applikation insbesondere auf die Haut eignet. Allgemein enthält eine derartige pharmakologische aktive Zubereitung: (I) mindestens etwa 0,1

bo Gew.-% Zuckerester, (2) eine zulässige und wirksame Menge (gewöhnlich mindestens etwa 0,1 Gew.-%) pharmakologischen Wirkstoff und (3) mindestens etwa 0,1 Gew.-% Sulfoxid- oder Phosphinoxidverbindungder oben angegebenen Art. Vorzugsweise enthalten diese

hi Zubereitungen außerdem einen pharmazeutisch zulässigen Träger.

Im vorliegenden werden unter dem Begriff »pharmakologischer Wirkstoff« alle zur topischen Applikation

geeigneten chemischen Stoffe, deren Gemische oder Verbindungen verstanden, die im damit behandelten Organismus (d. h. tierischem oder menschlichem Gewebe) einen beliebigen gewünschten, vorübergehenden örtlichen Effekt verursachen. Beispiele hierfür sind ■-, antimikrobiell wirksame Stoffe einschließlich Antibiotika, Antihistamine, Lokalanästhetika, Steroide, Sonnenschutzmittel, Vitamine, elementarer Schwefel, verschiedene adstringierend wirkende Metallionen, wie Aluminium, Eisen, Zirkonium und Zink, die für sehweiühem- u> mende, entzündungsbekämpfende. aniimetabolitische. hautretende bzw. hautreizende und ähnliche Mittel verwendet werden, wie z. B. folgende Metallsalze: Aluminiumchlorhydrat oder Zirkoniumoxychlorid sowie eine Mischung hiervon. Ii

Als »antimikrobielle Stoffe« werden im vorliegenden die Antibiotika, wie z. B. die Penicilline, Tetracycline. Aureomycine, Streptomycine und Griseofulvine, sowie synthetisch erzeugte antimikrobielle Stoffe. /.. B. Phenole, verschiedene chlorierte Phenole, chlorierte Aroma- n> ten und Carbanilide. quaternäre Ammoniumverbindungen, Bis biguanide u.dgl. verstanden. Vorzug?-veise ..ind die antimikrobiellen Stoffe in der erfindungsgemäßen Zubereitung löslich. Da die vorliegenden Zubereitungen meist, wie nachfolgend erläutert, einen Anteil an ;3 Wasser, Alkohol oder Wasser-Alkohol-Mischungen aufweisen, sind geeignete antimikrobielle Mittel die in Wasser. Alkohol oder Wasser-Alkohol-Mischungcn löslichen Stoffe dieser Art.

Beispiele für geeignete antimikrobielle Mittel sind die jn Tetracycline sowie deren Salze. z.B. Tetracyclinesdrochlorid, und die im Handel erhältlichen Tetracyclinphosphatkomplexe. Tetracyclin analoge Verbindungen, wie die Oxytetracycline oder Terramycine. z. B. Terramycinhydrochlorid. Terramycindinatriumsalz-di- r, hydrat u.dgl. sind ebenfalls geeignet. Die Gramicidine, einschließlich Gramicidin D und Gramicidin S. können ebenfalls in die erfindungsgemäße Zubereitung einverleibt werden. Aureothricin. Aureomycin. Tyrothricin und alle Penicilline, z. B. Penicillin AT. Penicillin BT. Penicillin-S-Kalium, Penicillin V u. dgl., sind ebenfalls als antimikrobielle Mittel geeignet. Andere geeignete antimikrobielle Mittel sind z. B. synthetisch erzeugte organische Verbindungen mit bekannten antimikrobiellen Eigenschaften, beispielsweise die bekannten quaternären Ammoniumfalze Cetylpyriditiiumchlorid. Dodecyltrimethylammoniumbromid. Decylmorpholiniumsulfat u. dgl.; halogenierte antibakterielle Mittel, wie z. B.

3.5,4'-Tribromsalicylanilid.

Bis-(3,5,6-trichlor-2-irydroxyphenyl)methan.

Bis-(3,5-dichlor-2-hydroxyphenyl)sulfid.
3-Trifiuormethyl-4,4'-dichlorcarbanilid und
Mischungen solcher Stoffe,

sowie die bekannten Alkyl- oder Aryl-bis-biguanid-Verbindungen. Derartige Stoffe sind im Handel erhältlich. Ebenfalls geeignet sind die Salze, z. B. die Acetate. Gluconate und Hydrochloride oder dergleichen der obigen Bis-biguanide. Beispiele für hier geeignete Bis-biguanide sind l,l'-Hexamethylen-bis[5'-(p-chlor- _b0 phenyl)]-biguanide und das Acetat- und Gluconal-Salz hiervon sowie 1,r-Hexamethylen-bis[5-(2-älhylhexal)]-bigunnid und das Acetal- und Gluconat-Salz hiervon. Weitere geeignete synthetische antibakterielle Mittel sind in der US-PS 32 81 366 beschrieben. _bS

Bevorzugte antir.iikrobiellc Mittel, die in die erfindungsgemäße Zubereitung einverleibt werden, sind unter anderen Tetracyclinhydrochlorid. Gleichgewichtsmisehiingen von epi-Teiracyclinhydrochlnrid und Tetracyclinhydrochlorid (gebildet durch Auflösung son Teinicyclin-hidmchkirid in Wasser).

i.S^'-Tribmmsalicylanilid.

Bis-( 3.5,6-1 nchlor-2-h>droxyphenyl)-meihiin.

His-(J,5-dichlor-2-h>droxyphenyl)sulfid.

J-Trifluormethyl^'-diehlorcarbanilid.

l.r-llexamethyl<-'n-bis[5'-(p-chlorphcnvl)]-

biguanid.
l.r-Hexameth>len-bis[5'-(2-aihylhexyl)]-

biguanid.

Cctylpyridiniumchlorid. /ink-undecylenat.
Oxytetracyciin.Terramycin, Gramicidin.
Aureomycin, Heomycin.Tyrothricin.
Sulfonilamid, Penicillin und
Zink-pyridinethion-1-oxid.

Besonders bevorzugte antimikrobielle Mittel sind Tetracyclin-hydrochlorid und Gleichgewichtsmischungen aus Tetracyclin-hydrochlorid u"^J, epi-Tetracyclinhydrochlorid. die sich spontan bilden, wenn «.äiVige Tetracyclin-hydrochlorid-Lösungen bei etwa 32 C etwa 28 Tage lang gealtert werden. Im allgemeinen enthält die Gleichgewichtsmischung etwa 40 bis 45 G^w.-% Tetracyclin-hydrochlorid und 55 bis 60 Gew.-⁰/» epi-Teiracyclin-hydrochlorid.

Im vorliegenden werden unter dem verwendeten Ausdruck »pharmazeutisch zulässiger Träger« alle Flüssigkeiten. Gele. Lösungsmittel, flüssige Verdünnungsmittel, fließfähige Salbengrundlagen, fließfähige Grundlagen für Suppositorien u.dgl. verstanden, die sich zur Verwendung im Kontakt mit lebendem animalischem Gewebe ohne nachteilige physiologische Wirkungen eignen, mit den anderen Komponenten der Zubereitung nicht in nachteiliger Weise zusammenwirken und insbesondere zur Bildung von Zubereitungen in der bevorzugten flüssigen Form verwendbar sind.

Die erfindungsgemäße Zubereitung enthält als svesentliche Komponente mindestens 0.1 Gew.-%. vorzugsweise 0.1 bis 1.0 Gew.-% Zuckerester der im folgenden beschriebenen Art. Obwohl die Zubereitung solche Zuckerester auch in erheblich höheren Konzentrationen als 1%, d.h. 50% und mehr, enthalten kann, bringt dies keine Vorteile mit sich, da die höheren Konzentrationen nicht zu einer entsprechenden Steigerung der in vivo penetrationsverstärkenden Wirkungen der Zubereitung führen.

Die zur Verwendung in der Zubereitung gemäß der Erfindung geeigneten Zuckerester können als Kohlensvasserstoff- und Alkyl-Polyoxyalkylenester zyklischer Polyhydroxysaccharide bezeichnet werden, bei denen eine Hydroxylgruppe oder mehrere Hydroxylgruppen der Saccharidstruktur durch einen Acylrest substituiert Lt bzw. sind.

Kohlenwasserstoff-Zuckerester können in an sich bekannter Weise durch Erhitzen von Säure oder Säurehalogenid mit dem Zucker hergestellt werden, d. h. durch eine einfache Veresterungsreaktion. Bei Verwendung von Säurehr'ogenid zur Herstellung des Zuckeresters wird im Reaktionssystem vorzugsweise eine Organische Base. z.B. Pyridin, Morpholin u.dgl. verwendet. Die Umsetzung läuft unter Bildung des Zuckeresters und des Halogenwasserstoffs der Base ab. Zur Herstellung der hier verwendbaren Zuckerester sind Säurechloride, bromide und -iodide geeignet. Die Säurechloride werden bevorzugt. Gemäß einer anderen Arbeitsweise wird ein niederer Alkylester der Carbonsäure mit dem Zucker zur Bildung von Zuckerester und

niederem Alkohol erhitzt, l'iir diese Arbeitsweise können die Äthyl-, Melhvl- und l'ropylester der Carbonsäure verwendet wc den.

Heispiele für in der erfimhingsgemiiltcn Zubereitung verwendbare Zuckerester sind solche von Monosacehariden. Disaccharidcn und Oligosiicchariden. wie z. H. von ilen rcchlsdrehenden und linksdrehenilen l'ormcn der Cilucose. I ructose. Mannose, Galaktose. Arabinosc und Xylose, von Disaccharidcn. wie Maltose. Cellobiose, l.acto'.c und Trihalose und von Trisaechariden. wie Kaffinoxc und Cienlianosc. Zuckerester von Disiicchariden werden bevorzugt. Hesonders bevorzugt sind die I stcr ν on Saccharose.

Saccharose isi für zur Herstellung von hier verwend baren Zuekeresierri geeignete Disacchande typisch.

Saccharose kann ein einer oder mehreren ihrer acht I Isdroxylgruppcn in ύι:ν oben beschriebenen Weise /in Herstellung von Im die crfindiingsgemälie Zubereitung geeigneten /uekeresiern veresiei ί weiikii. ίϊοι Vi-roimgiing von Saccharose mit einem Verestcrungsniitlel im Molverhältnis von I :l werden Saccharoscmonoesier gebildet. Wenn das Verhältnis von Veresleningsmiilel /u Saccharose 2 : 1 oder mehr beträgt, werden die Di-. Tn- usw. l.stcr gebildet, und /war bis /um Okta-I.sler. Hei der Herstellung von Zuckerestern mit den oben angegebenen anderen Zuckern liegen ähnliche Gegebcnheilcn vor

Hevor/ugte Zuckerester sind solche, die durch Veresterung von Zucker mit einem Molverhällnis von Veresterungsniiltel : Zucker \on I : 1 und 2 : I hergestellt weiden, d. h. die Monoacvl- und Diacyl-Ziicker ester. Hesonders be\or/ugi sind die Monoacvl- iintl Diiicy !-Zuckerester, deren Acvlstibsliluent etwa 8 bis etwa 20 C-Atome enthält. I'nter den Monoacvl- und Diacvl-Zuekerestern werden die jeweiligen lister der Disaccharid/uckcr. insbesondere Saccharose, bei welchen die Acvlgruppen etwa 8 bis etwa 20 C-Atome enthalten, besonders bevorzugt. Saccharoscmonooleal hat sich in den vorliegenden Zubereitungen als besonders wirksam erwiesen.

Saccharosemonooleat. der bevorzugte Zuckerester der erlinilungsgemäßen Zubereitungen, kann durch Vermischen von Saccharose und Ölsäurechlorid in einem Molverhältnis von I : I bei einer Temperatur von etwa 81") C unter einfacher Entfernung des gebildeten Chlorwasserstoffs und Gewinnung des Saccharose™»- noolcats hergestellt werden. In ähnlicher Weise kann Saccharosemonooleat durch lirwärmen eines Gcmischs im Molverhältnis I : 1 aus Methylole.it und Saccharose bei einer Temperatur von etwa 90"C in Gegenwart von Katalysatorbase. Abdc-.ullieren des gebildeten Methanols und Gewinnung des Saccharosemonooleats hergestellt werden. Es wird angenommen, daß das in der vorbeschriebenen Art gebildete Saccharosemonooleat überwiegend an der in nachfolgender Forme! mit dem Zeichen (1) bezeichneten Hydroxylgruppe der Saccharose verestert ist.

CH₂OH(2)

CH₂OH(I)

In technischer l'orm enthält dieses Material als Nebcnkomponenten aber auch Verbindungen, be denen die Saccharose an den Hydroxylgruppen (2) um (5) verestert ist. sowie noch geringere Anteile an Verbindungen, die an einer oder mehreren der anderen l'ünl Ringhydroxylgruppen verestert sind. Hei der linderen hier verwendeten Zuckcrestern sind ähnliche Verhältnisse gegeben. Raffinose kann beispielsweise al ein Kondensat von (ialaktose und Saccharose aufgefaßt werden und in der oben beschriebenen Weise ar irgendeiner der /elin I lydrnxylgriippen verestert und in vorliegenden Zusammenhang verwendet werden. Mai kann aber annehmen. daß die Veresterung voi Kalfinosc überwiegend an den — CH.OH-Gruppcii de Galakloserings folgt, wobei die -Cl I X)II-Gnippen Uv Saccharoseteils des Moleküls nur wenig verestert sind. Wenn hier als Zuckerester veresterte Kaffinose verwendet wird, enthalt diese eine Mischung der

für

:gc

die

ν orhegenden Zw ecke

OH H sind zur Verwendung
durchaus geeignet.

Im folgenden wird eine nicht abschließende Aul/ah lung typischer, /tir Verwendung liir die vorliegende l'.rfmilling geeigneter Zuckerester gegeben:

(jlucosenionooclanoat. Glucosemonocaprat. GIucosemonolaural.Glucosemonomyristal. Galakto' .'lionopalmitai.Galakiosemonosieaiai. Galaktosemonooleat. Mannoscmono-cicosanat. (jlucosedicaprat. Glucosedilaurat. Cjlucosedioleat. Galaklosedimyristat.Galaktoscdiolcat. MannoseclipaImitat. Xylosedioleal. Xylosedioctanoat. Xylosedi-eicosanat. Saccharosemonooctanoat. Saccharosemonocapral .Saccharoscmonolaiirat.Saccharosemonomyrisliit. Saccharosemonopalmitat.Saccharosemonostearat Saccharosemonooleat. Saccharoscmono-cicosanai Saeeharoscdioetanoai. Saccharosedicaprat. Saccharosedilaural..Saccharosedi myristat. Saccharosedipalmitat. Saccharosedistearat. Saccharosedioleat.Saccharosedi-eicosanat. Saccharosctrioctanoat.Saccharosctricaprat. Saccharosctrilaurat.Saccharosetri myristat. Saccharosctripalmitat. Saccharosetrist ca rat. Saccharosctrioleat.Saccharosetri-eicosanat. Maltosemonooctanoat. Maltosemonocaprat. Maltosemonolaurat. Maltosemonomyrisiat. Maltosemonopalmitat. Maltosemonostcarat. Maltosemonoolcat. Maltosemono-eicosanat. Maltosedioctanoat. Maltostdilaurat. Maltosedioleat.Ccllobiosedistearat. Cellobiosedioleat.Cellobiosedi-eicosanat, Galaktosemonooctanoat. Galaktosemonocaprat. Galaktosemonolaurat. Galaktosemonomyristat, Galaktosemonopalmitat.Galaktosemonostearat. Galaktosemonooleat. Galaktosemono-eicosanat. Galaktosedioctanoat. Galaktosedilaurat. Galaktosedimyristat. Galaktosedipalmitat. Galaktosedistearat. Galaktosedioieat. Galaktosedi-eicosanat.Galaktosetrioctanoat. Galaktosetrioleat. Cellobiosetricaproat. Cellobioset rilaurat. Cellobiosetrioleat. Maltosetristearat, Maltosetrioleat. Maltosetri-eicosanat. Raffinosemonooctanoat. Raffinosemonocaprat. Raffinosemonolaurat. Raffinosemonomyristat. Raffinosemonopalmitat. Raffinosemonostearat. Raffinosemonooleat. Raffinosemono-eicosanat. Raffinosedioctanoat.

9 IO

Raffinosedioleat. Raffinosetnoleal. polyoxyäthylene. insbesondere die Polyoxyäthylcn-(IO)

Cienlianoseoctanoal.Genlianosemonoslearat. Derivate, bevorzug I.

Gentianosemonooleat. Die erfindungsgemäße Zubereitung enthüll als

(ientianoseniono-ci^osannl.CieniiiinoscdioLianoai. wesentliche Komponente auch eine Verbindung, die ein

(lentianosedilaurat.Cientianosedioleai. . Sulfoxid der lormel R¹S(O)R- oder ein lertiiiies

Gentianosedi-eicosiinai.Gcniianosetncaprat. Phosphinoxid der formel R¹R¹R¹P(O) ist. wobei R¹. R-.

Cientianosetrilaurat und R' R⁴ und R' die folgenden Bedeutungen haben: R' ist

iionlianosctriolciii. ^in geradkcttiger oder verzweigikettigcr Alkyl-. Alke

nyl-, substituierter Alkyl-. I leleroalkyl- oder hydroxyl

Die bevorzugten /.uckeresier sind Saccharosemo· κι substituierter Alkylsiibstitucnt. der 4 bis 12 C-Atome

nooctanoiit. Siicehiirosennininloi-ap'vit. S.iechiirosomo- enthält: R- ist ein niedermolekulare!· (C-C) Alkyl-

nolaurai. Saccharoscmonuinyristat. SaLcharoseniono- "tier ii'eiiei molekularer (Ci — C) hydroxylsubsiiiuierter

palmilat. Saccharosemonostearai. Sacehiirosemonoole- Alkylsubstiiuent: R¹ ist ein Alkyl-, Aralkyl-, substituier-

at und Sacharosedioleal. icr Alkyl-, I leleroalkyl·. hydioxvhubstituierter Alkvl

Andere für die erfindungsgeniüße /.Übereilung ι-, subsliluent. der I bis 12 C-Atome enthält, oder Aryl

geeignete Zuckerderivate sind solche, bei denen eine (/. H. Phenyl. ToIyI). das b bis M C-Atome enthüll, und K¹

Hydroxylgruppe durch eine C-C^-Alkylgruppe sub- und R"^! sind jeweils niedermolekulare (Ci-C₄) Alkyl

stituiert ist. während eine oder mehrere I lydroxylgriip- oder niedermolekulare (Ci-C₁) hydroxylsubstitiiierte

pen des /uckeniioieküis duicii eim.ii l'.sieisiinSüiüCrüLii Alkylsubsisiücnicn.

ersetzt ist bzw. sind, der die Polyoxyalkylengruppe _>o Bevorzugte Alkylsulfoxide sind solche, in welchen R¹

ein Alkyl- oder llydroxyalkylsubsiitiicnt. der etwa 8 bis

ff CM₂)," O},r etwa 12 C-Atome enthält, und R-ein niedermolekularer

Alkyl- oder niedermolekularer llydroxyalkylsubstitiieni

enthält, wobei \ eine ganze Zahl von 2 bis etwa 4. ist. der etwa I bis etwa 8 C-Atome enthüll,

vorzugsweise 2. ν eine ganze Zahl von etwa I bis etwa i, Mkyl-Ierl.-phosphinoxide, in welchen R'ein Alkyl- oder

¹JO, vorzugsweise 8 bis 30. ist. Hydroxyalkylsubstituenl ist. der 8 bis 12 C-Atome

Besonders bevorzugt sind hier Zuckerester, bei enthält, und R' und R"' jeweils niedere Alkyl- oder

welchen der Polyoxyalkylcnsulbstitucnt ein Polyoxy- niedere llydroxyalkylsubsiitiienten sind, werden als

äthylensubstituent ist. der etwa 8 bis etwa 30 Phosphinoxide bevorzugt.

Polyoxyäthylengruppen enthält. Solche Stoffe mit _|(l Beispiele für niedere Alkyl- und niedere Hydroxyal-

SorLitan als Zuckergruppe sind im Handel erhältlich. kylsubstituenten in den obigen Sulfoxiden und Phos-

Derartige gemischte Ester können dadurch hergestellt phinoxiden sind unter anderen Methyl. Äthyl. Piopyl.

werden, daß man zunächst einen Zucker in einem llydroxymethyl und I-Hydroxypropyl. Substituierte

Molverhältnis von I : I mit einem Kohlenwasserstoff- Alkylgruppen in der Definition der Sulfoxide und

carbonsäurehalogenid acyliert und dann mit dem _f-, Phosphinoxide sind beispielsweise unter anderen

entsprechenden Polyoxyalkylencarbonsäurehulogenid Alkoxyalkyl (/.. B. Methoxy) und Ketoalkyl. Heteroalkyl-

oder mit Alkylenoxid zur Bildung des gewünschten gruppen sind /.. B. unter anderen die Oxaalkyl-,

Materials umsetzt. Die einfachen Polyoxyalkylenderiva- Thiaalkyl- und Azaalkyl-Gruppen.

te von Disacchariden, insbesondere von Saccharose, in Geeignete Alkylsulfoxide sind z. B. in den L)SPS

welchen die Polyoxyalkylengruppen bis etwa 2O₄₀ 35 27 864 und 35 51 554 beschrieben, auf die ausdrück-

Alkylenoxidgruppen enthalten, stellen eine andere, hier lieh verwiesen wird. Die besonders bevorzugten

geeignete Gruppe von Zuckerestern dar. Es ist zu Alkylsulfoxide besitzen als Gruppe R¹ einen Hydroxy-

bemerken, daß die Polyoxyalkylenderivate aller oben kohlenwasscrstoffalkyl- oder Hydroxyalkylsubstituen-

beschriebenen Zucker zur Verwendung als Zuckerester ten mit etwa 8 bis etwa 12 C-Atomen und als R² einen

für den vorliegenden Zweck geeignet sind. Die folgende _A-, niedermolekularen Kohlenwasserstoffalkylsubstituen-

Aufzählung typischer gemischter Polyoxyalkylen-Acyl- ten. Wenn die Gruppe R¹ des Alkylsulfoxids weniger als

zuckerester, die zur Verwendung als Zuckeresterkom- etwa 8 C-Atome enthält, sind zur Penetrationsverstär-

ponente für Zubereitungen der vorliegenden Erfindung kung erheblich höhere Konzentrationen als die

geeignet sind, ist lediglich beispielhaft. Die jeweils nach angegebene 10%ige Konzentration erforderlich. Hexyl-

dem Polyoxyalkylen-Substituenten angegebene Zahl -_l0 methyisulfoxid muß beispielsweise bei einer Konzentra-

bezeichnet die Anzahl von sich wiederholenden tion von etwa 30% oder mehr verwendet werden, wenn

Oxyalkylengruppen in der Polymerkette und ist eine zur die Penetration wesentlich verstärkt werden soll. Die

Beschreibung derartiger Stoffe übliche Bezeichnungs- niedrigeren Homologen müssen zum Erreichen dieses

weise. Geeignete Polyoxyalkylen-Zuckerester sind Ziels in Lösungsmittelkonzentrationen, ζ. Β. 50% oder

unter anderen die folgenden: 55 mehr, verwendet werden. Bei diesen Konzentrationen

können die niederen Sulfoxide (unter Cs) in einzelnen

Saccharosemonooleat-polyoxyäthylen(20); Fällen unerwünschte systematische Wirkungen auslö-

Fructose-monopalmitat-polyoxypropylen(lO); sen. Wenn R¹ erheblich mehr als 12 C-Atome enthält, ist

Saccharosemonoeicosanat-polyoxyäthylen (20); das Sulfoxid nichi genügend löslich, um den gewünsch-

Saccharose-dioleat-poiyoxyäthylen (20); ₆₀ ten Grad der Penetrationsverstärkung zu erzielen.

Sorbitanmonooleat-polyoxyäthylen (20); Beispiele für hier geeignete Gruppen R' sind unter

Sorbitanmonopalmitat-polyoxyäthylen (20); anderen die folgenden: Glucosemonooctanoat-diäthylenoxid (1) und

Glucosedioleat-polyoxybutylen (20). Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyi, 3- Deceny I,

₆₅ 2-Dodecenyl, 3-Undecenyl, 3-Octenyl, 2-Ketooctyl,

Unter diesen Zuckerverbindungen werden die Saccha- 2-Ketodecyl,2-Ketoundecyl,2-K.etododecyl,

rosemonooleat-polyoxyäthylene, besonders die Poly- 2-Hydroxyoctyl, 2-Hydroxydecyl,

oxyäthyIen-(10)-Derivate, und die Sorbitanmonoeleat- 2-Hydroxyundecyl,2-Hydroxydodecyl,

Il

j-l lydroxyiindecyl, 3-Meihoxyundeeyl.

2-Methoxydodccyl. i.b-Dioxadodccyl. 2-Aih>lhc\yl sowie

Nonyl- bzw. Dodeeylreste.

welche durch Polymerisation von drei b/w. vier Mol Propylen entstehen. Beispiele für R-' als niedere Alkylgruppen sind u.a. die Methyl-. Äthyl-, Prop>l-, HiHyI-. llydroxymethyl-, 2-llydroxyiithyl-, 3-Hydroxypropyl-und4-MydroxybutylgrLippc.

Hesondcrs bevorzugte Sulfoxide sind diejenigen Dialkylsiilfoxidc. in welchen R¹ eine Kohlenwasserstoff alkyl- oder hydroxylsubstituierte Alkylgruppe mit 8 bis 12 C-Atomen, und K² Methyl. Äthyl oder Propyl ist. Als Heispiele für bevorzugte Sulfoxide können die folgenden Verbindungen genannt wurden:

Oclylnielhylsulfoxid. Nonylmeihylsulfoxid.

IV*'>ulmnthvli:iiirovi'l I Inrli'rvlmi'lhvKillfiivIiI ■* --j ·■■·-·-·.* - -j—-■■ j

Dodecylmelhylsulfoxid.
2-Hydroxydccylmethylsulfoxicl.
2-Mydroxyiindccylmethylsulfoxid und
2-Hydroxydodccylmethylsiilfoxid.

Decylmethylsulfoxid wird besonders bevorzugt.

lür die Zwecke der [-!rfindung können die hier beschriebenen Sulfoxidverbindungcn ein/ein oder gemeinsam miteinander verwendet werden. Solche Verbindungen sind nach bekannten Methoden leicht herstellbar. Sie können /.. B. nach üblichen Verfahren hergestellt werden, indem man zunächst den entsprechenden Thioäthcr herstellt und dann zum Sulfo\id oxidiert (siehe A. Sch ober I und A. Wagner in »Methoden der organischen Chemie«. H ο ti b e η — Weyl, 4. Auflage [1955], Band IX, 97-143 und 211 -218. sowie ferner US-PS 32 88 858. 32 88 859 und 32 88 860).

Die Konzentration der hier verwendeten Sulfoxide beträgt mindestens etwa 0,1% des Gewichts der Zubereitung, und kann zwischen etwa 0,1 und etwa 10.0 Gcw.-% liegen. In Konzentrationen von unter etwa 0,1% ist der erzielte Pen^ol,rationsverstärkungsgrad, insbesondere mit den Sulfoxiden geringerer Kettenlänge (z.B. Octylmethylsulfoxid), nicht erheblich. Mit Konzentrationen über etwa 10,0% können bei den Sulfoxiden mit längeren Ketten Löslichkeitsprobleme auftreten (z. B. bei Dodecylisopropylsulfoxid), und es wird keine wesentliche Penetrationsverbesserung festgestellt. Vorzugsweise liegt die Konzentration an Sulfoxid zwischen etwa 0,1 und etwa 1% des Gewichts der gesamten Zubereitung.

Wie oben erwähnt, entsprechen die für die Zubereitung der Erfindung geeigneten tertiären Phosphinoxide der Formel R³R⁴R⁵PO. Beispiele für den Substituenten R³ sind unter anderen:

Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Heptyl, Octyl.
Nonyl, DecyL Undecyl, Dodecyl, 2-Propenyl,
3-Decenyl, 2-Dodecenyl, 3-Undecenyl, 3-Octenyl,
2-KetobutyI, 2-Ketohexyl, 2-Ketooctyl,
2-KetodecyL 2-Ketoundecyl, 2-Ketododecyl,
2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy hexyl,
3-Hydroxyheptyl, 2-Hydroxyoctyl, 2-Hydroxydecyl, 2-HydroxyundecyI,2-HydroxydodecyI, 3-Hydroxyundecyl, 2-Methoxybutyl,
3-MethoxyundecyI, 2-Methoxydodecyi,
2-Chlordecyl, 3-ChIorbutyl, 2-Thiomethylhexyi.
3,6-Dioxadodecyl, 2-Oxaheptyl, 3-Azahexyl,

2-Thiadecyl. 2-Äthylhcxyl. Phenyl, Naphthyl,
m-Tolyl, Benzyl sowie
Nonyl bzw. Dodecyl.

-, die durch Polymerisation von 3 bzw. 4 Mol Propylen entstehen. Wenn die Gruppe R' mehr als etwa 12 C-Atome enthält, wird keine verstärkte Penetration erhalten.

Beispiele für die Substitiicnicn R⁴ und R"' sind unter in anderen Methyl, Äthyl, Propyl, llydroxymclhyl, I -I Iydroxypropyl, 2-Hydroxyäthyl u. dgl.

Besonders bevorzugte Phosphinoxide sind solche, in welchen R¹ ein Kohlenwasserstoffalkyl- oder hydroxylsubstituierter Alkylsubstiluenl ist. der 8 bis 12 C-Atome r, enthält, und R¹ und R'jeweils Methyl, Äthyl oder Propyl sind. Beispiele für diese bevorzugten Phospinoxide sind unter anderen die folgenden:

Ociylilimi'thylphosphinoxiil.
JH Nonyldiäthylphosphinoxid.

Dceyldimethylphosphinoxid.

I Indccyldimethylphosphinoxid.

Dodecyldimelhylphosphinoxid,

2-llydroxydecyldimclhylphosphinoxid.
r, 2-Hydroxyimdccyldimcthylphosphinoxid und

2-llydroxydodccyldimethylpliosphinoxi'd.

Doileeyldimethylplu)sphinoxid wird besonders bevorzugt.

κι Die obigen Phosphinoxide können einzeln, gemeinsam oder zusammen mit den obenerwähnten Sulfoxiden verwendet werden. Diese Verbindungen können nach den in »Chemical Reviews«, Bd. 60, S. 243-259 (I960), beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Im allge-

j-, meinen werden die Phosphinoxide durch Oxidieren des entsprechenden tertiären Phosphins. beispielsweise mit Wasserstoffperoxid, hergestellt. Weitere Verfahren /ur Herstellung von geeigneten Phosphinoxiden sind in den GB-PS 9 79 974 und 9 95 260 beschrieben.

_w Die gewünschte Konzentration des verwendeten Phosphinoxids hängt im wesentlichen von der Kettenlänge des Substituenten R' und der jeweiligen Zubereitung ab, liegt aber vorzugsweise zwischen etwa 0,1 und etwa 10 Gew.-%. Bei Konzentrationen von weniger als

₄-, etwa 0,1% ist der erzielte Penetrationsverslärkungsgrad, insbesondere bei den tertiären Phosphinoxiden mit kürzeren Ketten (z. B.Trimethylphosphinoxid) nicht erheblich. Bei Verwendung von Phosphinoxiden mit längeren Ketten (z. B. Dodecyldiäthylphosphinoxid) in

V) Konzentrationen von wesentlich über etwa 10% können Löslichkeitsprobleme auftreten und derartig höhere Konzentrationen bringen keine erhebliche Verbesserung mit sich. Vorzugsweise liegt die Konzentration an Phosphinoxid mit Gruppen R³, die 8 bis 12

5i C-Atome aufweisen, zwischen etwa 1 und 8% des Gewichts der gesamten Zubereitung. Die geeigneten Konzentrationen für niedermolekulare Phosphinoxide, z. B. solche, in welchen R³ weniger als etwa 6 C-Atome enthält, liegen zwischen etwa 10 und 90% und vorzugsweise über 50%, z. B. bei Lösungsmittelkonzentrationen.

Die erfindungsgemäßen Zuckerester sowie Hautdurchdringungshilfsmittel enthaltende Zubereitung ist primär zur topischen Applikation auf Gewebe bestimmt und liegen vorzugsweise in flüssigem oder halbflüssigem Zustand vor. Wenn man sie mit festen Zuckerverbindungen und/oder Sulfoxiden oder Phosphinoxiden herstellt, werden diese daher vorzugsweise mit einem pharma-

/eulisch zulässigen flüssigen Träger vereinigt. Ks ist zweckmäßig, wenn der gewühlte flüssige Träger sowohl die Zuikervcrbindung als auch das Stilfoxicl oder Phosphinoxiil zu lösen vermag. Bei Einarbeitung eines pharmakologisch aktiven Mittels in die Zubereitung in der im folgenden erläuterten Weise ist es zweckmäßig, wenn die Gesamiziibereitung diese Komponente auflösen kann.

Geeignete Trägelstoffe zur Verwendung für die erfindiingsgcmäl.ie Zubereitung sind unter anderen die in Kosmetik und Medizin bekannten Grundlagen für Salben. Lotionen. Aerosole. Zäpfchen u.dgl. Geeignete Träger sind beispielsweise Wasser, flüssige Alkohole, flüssige (ilycole. flüssige l'olyalkvlenglvcolc. flüssige Ester, flüssige Amide, flüssige l'mteinhydrolysaic. flüssige alkylieite Proteinhydrolysate, flüssiges Lanolin bzw. l.anolindcrivalc und ähnliche Stoffe, wie sie üblicherweise für kosiueli .ehe und medizinische Zubereitung¹.'!' νι.'πν(ΜΐίΙι.Ί. ui.'rdiMi Spezielle lii'isnii'lc für 'Träger sinJ Alkohole, einschließlich einwertiger und mehrwei; ger Alkohole, z. Ii. Äthanol. Isopropanol. Glycerin. Sorbit. 2 Mcthowäihanol. Diäihylcnglycol. Älhylenglycol. I lexylenglycol. Mannit und Propslenglycol. Äther, wie Diälhyl- oiler Dipiopv lather. Polyäthylenglycol und Melhowpolvoxyäthvlen (mit Molektilargew icliien von 200 bis 20 000). Polyoxyälhylenglycerine. Polyoxsälhylensorbitole und Stearoyl-diacelin. Auch Öl-in· Wasser-Lmulsioncii. wie Cold-("re me-G rundlagen, können verwendet werden.

Vorzugsweise ist tier Träger ein pharmazeutisch zulässiger flüssiger Alkohol, der etwa 2 bis etwa (·> C-Atome enthält. Auch Mischungen, die etwa 0 bis 80 Gew.-¹ViI Wasser und etwa 20 bis KK) Gew. ¹Vn eines solchen ( j- bis ('„-Alkohols enthalten, sind geeignet. Brauchbare Alkohole sind unter alliieren Äthanol. Isopiopanol. Itcxanol u.dgl. Hesonders be\orzugie Träger sind Wasser Aihanol-(Äilivialkohol)-Mischungen in einem Cjewichtsverhältnisbereich von etwa 1 : 20 bis 5:1. Äthanol mit einem Gehalt von etwa 5 bis etwa 50 Gew.% Wasser, insbesondere eine Mischung aus 40:60 Volunienteilen Äthanol und Wasser (d.h. 3 3.) Gew.-'Vo). wird als Träger bevorzugt.

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann auch verschiedene Hilfsmittel als Komponenten enthalten. w ic sie üblicherweise für dermatologische bzw. kosmetische Salben und Lotionen verwendet werden. Beispielsweise können sie Riechstoffe. Verdickungsmittel wie Carboxymethylcellulose. Farbmittel u. dgl. enthalten, um ihnen eine vorteilhafte Erscheinung zu verleihen.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuierung typischer Zubereitungen gemäß der Erfindung.

Alle für die Zubereitung verwendeten Stoffe sind technisch erhältlich oder können wie oben beschrieben hergestellt werden.

Beispiel 1

Komponente

Gew.-%>

Saccharosemonooleat

Decylmethylsulfoxid

Äthanol

Wasser

0.125
0.125

33.35

Rest

können. Heim Hinarbeiten von beispielsweise Tetracyiliiihvdrochlorid (etwa 0.5"/ii) in die Zubereitung, zeigte sich nach lokaler Anwendung eine erhebliche bessere aniibiolische Wirkung, als bei ähnlicher Anwendung zusammen mn Äthanol-Wasser. Äthanol-Wassei Decylmeihylsulfoxid oder Äthanol-Wasscr-Saccharosentonooleat -Salbengrundlagen.

Beispiel 2

Komponente

Saccharosemonooleat
Dodccv Idimclhv Iphosphinoxid
Isopiopanol
Wasser

Diese Komponenten wurden mechanisch zu einer fließfähigen Salbengrundmasse vermischt, die zur topischen Applikation auf die Haut geeignet ist und in die Verstärkung der Penetration ganz unterschiedliche, pharmakologisch aktive Mittel eingearbeitet werden CJ cw.- %

1.0
10.0
75.0
Rest

Diese Komponenten wurden vermischt und ergaben eine fließfähige Salbengrundlage. die nach Einarbeitung «:in/ wrsrhirdi'iii'i·. nharmaknlogisch aktiver Wiltel. wie z.H. von Tetracu'liiilivdioelilorid (etwa 0.5¹VIi) zur therapeutischen lopischen Anwendung auf die Haut L'ceisinet ist.

Beispiel 5	komponente	(iew.
Saccharoseinonooleai	0.1
Dec\lmeih\lsulfoxid	0.25
('arboxMiietlnlcellulose	1.0
(il\cerin	I 5.0
•Xlhanol	50.0
Wasser	Rest

Die obige Ziisammensetziiiii: stellt eine crenieanige Salbengrundlage dar. die nach Einarbeitung ganz unterschiedlicher pharmakologisch aktiver Mittel, wie z.B. von Triamcinolonacetonid (etwa 0.1%) zur therapeutischen topischen Applikation auf die Haut geeignet ist.

Bei Weglassen von Wasser und Äthanol in der Zusammensetzung gemäß Beispiel 3 wird eine klebrige, praktisch wasserfreie Zubereitung erhalten. Diese ist zur Applikation auf tierische oder menschliche Haut geeignet und besonders dann vorteilhaft, vcnn die Entfernung der Zubereitung durch den Schweiß ν erhindert werden soll.

Allgemein enthalten bevorzugte Zubereitungen zur topischen Applikation auf tierisches oder menschliches Gewebe 0.1 bis etwa 1.0 Gew.-% Saccharosemonooelat. 0.1 bis 10 Gew.-% Decylmethylsulfoxid. 20 bis 70 Gew.-% Wasser und 20 bis 70Gcw.-% Äthylalkohol.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Anwendung von Zubereitungen gemäß der Erfindung. Sie betreffen solche Zubereitungen gemäß der Erfindung, in die etwa 0.005 bis etwa 10 Gew.-% eines antimikrobiellen Wirkstoffs einverleibt wurden.

Beispiel 4

Komponente

Gew.-%

Saccharosemonooleat

Tetracyclin-hydrochlorid

Decylmethylsulfoxid

Äthanol

Wasser

0,125

0,5

0.125 3335 Rest

Die überraschend hohe therapeutische Wirkung dieser wirkstoffhaltigen erfindungsgemäßen Zuberei-

lung wurde durch folgenden klinischen Test narhgewiese η:

Die obige tetracyclinhaltige Zubereitung wurde etwa /\v ei Wochen lang zweimal täglich (insgesamt 28 Applikationen unter Verwendung von insgesamt etwa 57Og Produkt) auf mit Akne befallene Haut aufgetragen. Die Behandlung führte zu einem erheblichen Rückgang der Akne-Läsionen und zu einer erheblichen Verminderung der Hautentzündung. Der Rückgang der /ikncsymptomc ist erheblich besser, als mit äquivalenter Behandlung unter Verwendung von Zubereitungen ohne den Zuckerester. Die Behandlung wird beliebig lang fortgesetzt, und die Maul bleibt praktisch frei von Akne l.üsioncn und Knizündungen der Talgdrüsen. Überraschenderweise wurde auch ein Rückgang der Anzahl an Mitessern festgestellt.

Wenn man das Tctracyclin-hydrochlorid in der obigen Zubereitung durch eine äquivalente Menge einer Gleichgcwichlsmischung aus Tetracyclin-hydrochlorid und cpi-Tctracyclin-hydrochlorid ersetzte, wie sie beim Auflösen von Tetracyciin-hyüiocliluiid in Wasser und Alterung der Lösung während etwa 28 Tagen bei etwa 32 C (üleichgcwichtsmischung. etwa 40 bis 45"/<i Tclracyclinhydrochlorid. 55 bis 60% epi-Telracvclin-hydrochlorid) erhalten wurde, wurde eine gleichwertige Aniiaknewirkung erzielt.

Die wirkstoffhallige Zubereitung des Heispiels 4 würfle durch Zusatz von 0.1 Gew.-"/» Natntiinbisullii modifiziert, wodurch die larbstabilitiit bei längerer Lagerung erheblich erhöht wurde.

Beim firsalz des Decylmethylsulfoxids in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen

Ociylmelhylsulfoxid.

Nonylmclhylsulfoxid.

Undccylmelhylsulfoxid.

Dodccylmelhylsulfoxid,

2-Hydroxydecylmethylsulfoxid.

2-Hydroxyundecylmethylsulfoxidbzw.

2-Hydroxydodecylmcthyisulfoxid

wurden gleichwertige Ergebnisse erhalten.

Beim Ersatz des Saccharosemonooleats in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen

Saccharosemonooctanoal,
Saccharosemonolaura t.
Saccharosemonomyristat,
Saccharosemonopalmitat,
Saccharosemonostcarat,
Saccharosemonodecanoa t.
Saccharosedioleat,

Glucose-dioleat-polyoxyäthylcn (20) bzw.
Saccharosepalmitat-polyoxyäthylen(20)

erhielt man gleichwertige Ergebnisse.

Beim Ersatz der Äthanol-Wasser-Mischung in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Äthanol. 95% Äthanol - 5% Wasser, Isopropanol, 1 : I-Isopro· panol-Wasser- bzw. I : I-Hexanol-Wasser-Mischungen wurden gleichwertige Ergebnisse erzielt.

Vorzugsweise erfolgt die Aknebehandlung durch Auftragen einer wirksamen Menge der wirkstoffhaltigen Zubereitung gemäß Beispiel 4 auf die befallene Haut. Zweckmäßigerweise wird die Haut vor der Behandlung gereinigt, wozu Seife oder Detcrgenszubereitungen geeignet sind. Überraschenderweise wurde gefunden, daß unter den /ahlreichen Detergentien Natriiimalkylben/olsulfonat die Wirksamkeit der Aknebekämpfung mit derartigen Mitteln auf Basis der erfindungsgemäßen Zubereitungen erhöht Akne-Läsionen. die unmittelbar vor der Applikation des vorliegenden Antiakncmittels mit einer wirksamen Menge einer wäßrigen Lösung von Natriumalkylbenzolsulfonat behandelt werden, zeigen eine raschere Abnahme und Linderung der Akneerscheinungcn. als beim Auftragen des Antiaknemitiels ohne vorherige Reinigung bzw. nach vorheriger Reinigung mit Seife oder anderen synthetischen Tensiden als Natriumalkylbenzolsulfat erzielt wird.

Beispiel 5	Komponente	Gcw.-%
Saccharosemonooleat	0.25
Colistin	0.25
Dccylmcthylsulfoxid	0.25
Äthanol	15.0
Lanolin	25
Wasser	Rest

Die obige wirksioffhaltigc Zubereitung ist zur Behandlung von Verbrennungen ersten und zweiten Grades geeignet, da das Lanolin einen lindernden Aufweichungseffekt erzielt und das Colistin zur Bekämpfung bakterieller Infektionen in die Verbrennungsbcrcichc eindringt.

Das Colistin in der obigen Zubereitung kann durch äquivalente Mengen Penicillin. Tetracyclin. Tetracyclinhydrochlorid. eine Gleichgewichtsmischung aus

Tetracyclin-hydrochlorid und

epi-Tetracyclin-hydrochlorid.

J^'-Tribromsalicyanilid.

Bis-(3.5.b-irichlor-2-hydroxyphcnyl)methan.

ßis-(3.5-dichlor-2-hydroxyphcnyl)sulfid.

J-Trifluormcthyl^^'-dichlorcarbanilid.

l.r-Hexamethylcn-bistS'-ip-chlorphcnyl)]-

biguanid.
l.r-Hcxamethylen-bis[5'-(2-äthylcnhcxyl)]-

biguanid.

Cetylpyridiniumchlorid,
4-, Zink-undecylenat. Oxytetracyclin.

Terrymycin, Gramicidin. Aureomycin.
Neomycin. Tyrothricin. Sulfonilamid bzw.
Zinkpyridinethion-1-oxid

vi ersetzt wurden.

Durch Zusatz von 0,75 Gew.-% Benzocain zur obigen Zubereitung wird eine lindernde, schmerzstillende Wirkung herbeigeführt.

Das Decylmethylsulfoxid in der obigen Zubereitung -,j kann durch äquivalente Mengen

Octyldimethylphosphinoxid,
Nonyldimethylphosphinoxid,
Decyldimethylphosphinoxid,
bo Undecyldimethylphosphinoxid.

Dodecyldimethylphosphinoxid.
2-Hydroxydecyldimetnylphosphinoxid.
2-Hydroxyundecyldimethylphosphinoxidb/w.
2-Hydroxydodecyldimcthylphosphinoxid

ersetzt werden.

Das Saccharosemonoolcai kann durch äquivalente Mengen

SCe 644/261

Saccharosedioleat,

Saccharosedipalmitat,

Glucosemonoootanoat,

Galactosetnono-eicosana t,

Xylosedioleat,

Saccharosemonoeicosanat,

Saccharosedi-eicosanat,

Maltosemonopalmita t,

Cellobiosedistearat,

Galactosetripalmitat, κι

Raffinosemonocaprat,

Gentianosetri-eicosanai bzw.

Gentianosetrioleat

ersetzt werden. ι;

Bevorzugte topisch anzuwendende antimikrobiellc Mittel auf Basis der erfindungsgemäßen Zubereitung, z. B. zur Bekämpfung von Akne, enthalten:

(1) 0,1 bis 1 Gew.-% Saccharosemonooleat. ji>

(2) 0,1 bis8Gew.-% Decylmethylsulfoxid.

(3) 30 bis 70 Gew.-% Wasser.

(4) 30 bis 70 Gew.-<M) Äthylalkohol und

(5) 0,1 bis 1,0 Gew.-% Tetracyclin-hydrochlorid oder einer Gleichgewichtsmischung aus Tetracyclin-hy- 2i drochlorid und epi-Tetracyclin-hydrochlorid.

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße Zubereitungen, in die als pharmakologischer Wirkstoff etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-% topisches Anästheiikum eingearbeitet wurden.

Beispiel 6	Komponente	Gew.-⁰/»
Saccharosemonooleat	0.15
Decylmeihylsulfoxid	0.15
Benzocain	1.0
Äthanol	50
Mischung aus Dichlordifluormcthan und
Chlortrifluormethan im Verhältnis
von I : 1 (Treibmittel)	Rest

2-Hydroxydecyldiniethylphosphinoxid,
2-Hydroxyundeeyldinietbylphospbinoxid bzw.
2-Hydroxydodecyldimethylphosphinoxid

wurden gleichwertige Ergebnisse erhalten.

Beim Ersau des Saccharosemonooleats in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen

Saecha rosemonooctanoa t,

Saccharosemonolaura t,

Saccharosemonomyristat.

Saccharosemonopalmitat,

Saccharosemonostearat,

Saccharosedipalmitat bzw.

Saccharosedioleat

wurden ebenfalls gleichwertige Ergebnisse erhalten.

Bevorzugte Zubereitungen mit einem Anäuhetikum als Wirkstoff enthalten:

(1) 0,1 bis 1 Gew.-%Saccharosemonooleat,

(2) 0,1 bis 10Gew.-% Decylmethylsuiroxid,

(3) 30 bis 70 Gew.-% Wasser,

(4) 30 bis 70 Gew.-% Äthylalkohol und

(5) 0,1 bis 5 Gew.-°/o Benzocain, Procain-hydrochlorid, Nupercain und/oder Pontocain.

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäßc Zubereitungen, denen 0,1 bis 20 Gew.-% verschiedener organischer Sonnenschutzmittel (d. h. Mittel, welche UV-Licht absorbieren) als Wirkstoffe einverleibt wurden.

Beispiel 7

r>

Diese wirkstoffhaltigc Zubereitung wurde in eine Druckdose abgefüllt und zum Erzielen lokalanästhctischer Wirkungen auf die Haut gesprüht. Im Vergleich zu Zubereitungen, die jeweils nur Decylmethylsulfoxid oder Saccharosemonooleat enthielten, wurde eine verbesserte anästhetische Wirkung beobachtet.

Beim Ersatz des Benzocains in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen an Procainhydrochlorid, Nupercain bzw. Pontocain wurden gleichwertige Ergebnisse erzielt.

Beim Ersatz des Decylmethylsulfoxids in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen

Octylmethylsulfoxid,

Nonylmethylsulfoxid,

Undecylmethylsulfoxid,

Dodecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxydecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxyundecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxydodecylmethylsulfoxid,

Octyldimethylphosphinoxid,

Nonyldimethylphosphinoxid.

Decyldimethylphosphinoxid,

Undecyldimethylphosphinoxid,

Dodecyldimethylphosphinoxid,

Komponente
Saccharosemonooleat

Gew.-%

Decylmeihylsulfoxid

p-Aminobenzoesäure

Flüssiges Dimethylsilicon

(Molekulargewicht 2500)
Äthanol (95%)

1,0
1.0
5.0
5,0

Rest

Diese wirkstoffhaltige Zubereitung wurde durch einfaches Mischen hergestellt und als Sonnenschutz auf die Haut aufgetragen. Gegenüber den gleichen Wirkstoff enthaltenden Vergleichszubereitungen, die jedoch jeweils das Decylmethylsulfoxid bzw. Saccharosemonooleat allein enthielten, wurde mit obiger Zubereitung eine verbesserte Sonnenschutzwirkung erhalten, weil die p-Aminobenzoesäure nicht ohne weiteres durch Feucntigkeit oder Schweiß entfernt wurde.

Beim Ersatz der p-Aminobenzoesäure in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Homomenthylsalicylat, Isopropylcinnamat, p-Methoxyzimtsäurc, 2-Äthylhexylsaiicylat, Monoglyceryl-p-aminobenzoat, Digalloyltrioleat, Menthylanthranilat oder Mischungen hiervon erhielt man gleichwertige Ergebnisse.

Beim Ersatz des Decylmethylsulfoxids in der obigen bo Zubereitung durch äquivalente Mengen

Octylmethylsulfoxid,
Nonylmethylsulfoxid,
Undecylmethylsulfoxid,
_b-, Dodecylmethylsulfoxid,

2- Hydroxydecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxyundecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxydodecylmethylsulfoxid,

Octyldimethylphosphinoxid,

Nonyldimethylphospbinoxid,

Decyldimethylphospbinoxid,

Undecyldimeihylphosphinoxid,

Dodecyldimethylphosphinoxid,

2-Hydroxydecyldimethylphosphinoxid,

2-Hydroxyundecyldimethylphosphinoxidbzw.

2-HydroxydodecyIdimethylphosphinoxid

erhielt man gleichwertige Ergebnisse.

Ebenfalls erhielt man beim Ersatz des Saccharosemonooleats in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen

Saccharosemonooctanoat,

Saccharosemonolaura t,

Saccharosemonomyristat,

Saccharosemonopalmitat,

Saccharosemonostearat,

Saccharosedipplmitat bzw.

Saccharosedioieat

gleichwertige Ergebnisse.

Bevorzugte Sonnenschutzmittel auf Basis der erfindungsgemäßen Zubereitung enthalten:

(1) 0,1 bis 1 Gew.-% Saccharosemonooleat.

(2) 0,1 bis IOGew.-% Decylmelhylsulfoxid,

(3) 30 bis 70Gew.-% Wasser,

(4) 30 bis 70Gew.-°/o Äthylalkohol und

(5) 0,5 bis 10 Gew.-% p-Aminobenzoesäure, Homomenthylsalicylat, Isopropylcinnamat, p-Mcihoxyzimtsäure, 2-Äthylhexylseücylat, Di-propylenglycolsalicylat, Monoglyceryl-p-aminobenzoat, Digalloyltrioleat oder Menthylanthranila:

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße Zubereitungen, in die etwa 0.025 bis etwa 2,5 Gew.-% verschiedener Steroide als pharmakologischer Wirkstoff eingearbeitet wurden und die zur Verwendung als entzündungsbekämpfende Mittel geeignet sind. Die Mengenanteile der verwendeten Steroide bzw. Steroidderivate wurde auf Basis der relativen physiologischen Wirkungen dieser Stoffe bestimmt.

Beispiel 8

Komponente

Gew.-%

Saccharosemonooleat
Decylmethylsulfoxid
Triamcinolonacetonid
Äthanol-Wasser(30:70Gew.)

0,5
0,25
0,1
Rest

Diese wirkstoffhaltige Zubereitung wurde als flieöfähige Creme hergestellt und zum Erzielen lokaler entzündungsbekämpfender Effekte auf die Haut aufgetragen.

Die obige Zubereitung zeigte gegenüber Mitteln, welche jeweils Decylmethylsulfoxid bzw. Saccharosemonooleat allein enthielten, eine erheblich verbesserte entzUndungsbekämpfende Wirkung.

Beim Ersatz des Triamcinolonacetonids in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Triamcinolon, Fluocinolon-acetonid, Fluocinolon-acetonid-acetat, Betamethason-17-valerat bzw. durch 2,5gewichtsprozentige Konzentrationen an Cortison bzw. Hydrocortisonacetat erhielt man gleichwertige Ergebnisse.

Beim Ersatz des Pecylmethylsulfoxids in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen

Octylmethylsulfoxid,
ί Nonylmethylsulfoxid,

Unclecylmethylsulfoxid,

Dodecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxydecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxyundecylmethylsulfoxid, in 2-Hydroxydodecylmethylsulfoxid, Octyldimethylphosphinoxid,

No.nyldimethylphosphinoxid,

Decyldimethylphosphinoxid,

Undecyldimethylphosphinoxid,
π Dodecyldimethylphosphinoxid,

2-Hydroxydecyldimethylphosphinoxid, 2-HydroxyundecyldimethyIphosphinoxidbzw. 2-Hydroxydodecyldimethylphosphinoxid

erhielt man gleichwertige Ergebnisse.

Saccharosemonooctanoat,

Saccharosemonolaurat,

Saccharosemonomyristat,

Saccharosemonopalraitat,

Saccharosemonostearat,

Saccharosedipalmitat.

Saccharosedioieat bzw.

Sorbitanmonooleaipolyoxyälhylen(20)

erhielt man gleichwertige Ergebnisse.

Bevorzugte steroidhaltige Zubereitungen enthalten:

(1) 0,1 bis I Gew.-% Saccharosemonooleat,

(2) 0,1 bis 10Gew.-% Decylmethylsulfoxid,

(3) 30 bis 70 Gew.-% Wasser,

(4) 30 bis 70Gew.-% Äthylalkohol und

(5) 0,05 bis 2,5 Gew.-% Triamcinolonaceionid, Hydrocortisonacetat, Triamcinolon, Cortison, Fluocinolonacetonid, Fluocinolon-acetonid-acetal oder Betamethason-17-valerat.

Die obigen steroidhaltigen Zubereitungen sind überdies zur Behandlung von Psoriasis (Krätze bzw. Räude), Ekzemen und ekzemartigen Hautleiden geeignet.

Die folgenden Beispiel beschreiben erfindungsgemäße Zubereitungen, in die 0,5 bis 15 Gew.-% verschiedene adstringierende Metallsalze als Antitranspirationsmittcl eingearbeitet wurden.

Beispiel 9

Komponente

Gcw.%

Saccharosemonooleat
Decylmelhylsulfoxid
Aluminiumchlorhydrat
Äthanol (95%)

Mischung aus Dichlordifluormethan und Chlortrifluormethan im Verhältnis (Treibmittel)

von

0,1 2.0 5.0 40

Rest

Die obige wirkstoffhaltige Zubereitung wurde in eine Druckdose abgefüllt und zum Erzielen lokaler Antiperspirationswirkung auf die Haut aufgesprüht.

Die obige Zubereitung zeigte gegenüber Zubereitun-

211

gen, welche jeweils Decylmcihylsulfoxid bzw.Siiccharnsemonooleyi allein enthielten, eine Anlitranspirationswirksamkeit (ermittelt nach dem in der US-PS 35 27 Hb4 eingehend beschriebenen »Vorderarmlest«), die erheblich stärker war.

Beim Ersatz des Aluminiumchlorhydrats in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Zirconiumoxychlorid, Zinkchlorid, Aluminiumtribromid. AIuniiniumchlorid-älhanolat bzw. eine Mischung aus Zirconiumoxychlorid und Aluminiumchlorhydrai im in Gewichlsverhältnis I : I wurden gleichwertige Ergebnisseerhalten.

Octylmethylsulfoxid, ''

Nonylmcthylsulfoxid.

Undccylmethylsulfoxid.

Dodecylmethylsulfoxid.

2-Hydroxydecylmcihylsulfoxid.

2-Hydroxyundecylniethylsulfoxid.

2-Hydroxydodccylmcthylsulfoxid,

Octyldimcthylphosphinoxid.

Nonyldimethylphosphinoxid.

Dccyldimeihylphosphinoxid.

Undecyldimethylphosphinoxid.

Dodecyldimethylphosphinoxid.

2-Hydroxydecyldimethylphosphinoxid.

2-Hydroxyundecyldimcthylphosphinoxid bzw.

2-Hydroxydodecyldimethylphosphinoxid

wurden ebenfalls gleichwertige Ergebnisse erhallen.

Wenn das Saccharosemonooleat in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen

Saccharosemonooctanoat.

Saccharosemonolaurat.

Saccharoscmonomyristat.

Saccharosemonopalmitat.

Saccharosemonostcarat.

Saccharosedipalmitat bzw.

SaccNroscdioleat

ersetzt wurde, erhielt man gleichwertige Ergebnisse.

Bevorzugte Zubereitungen mit einem Gehalt an Antitranspirationswirkstoff enthalten:

(t) 0.1 bis 1 Gcw.-% Saccharosemonooleat.

(2) 0.1 bis 10Gcw.-% Decylmcthylsulfoxid.

(3) 50 bis 90 Gew.-% Äthylalkohol und

(4) 1 bis 10 Gew.-% adstringiercndcs Metallsitz, insbesondere Aluminiumchlorhydrai. Zirconiumoxychlorid oder Mischungen hiervon.

Die folgenden Beispiele beschreiben crfindungsgcmäßc Zubereitungen, in die als pharmakologischcr Wirkstoff verschiedene Antimetabolite eingearbeitet wurden; sie sind iur Behandlung von Psoriasis geeignet.

Beispiel 10

Komponente

Gcw.-% Zusammensetzungen, die jeduch jeweils das Decylmcthylsulfoiiid bzw. das Saceharoscntonooleal allein enthielten, wurde durch obige Zubereitung eine verbesserte Anti-Psoriauiswirkung er/ielt.

Beim Ersatz des IMcthotrexats in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen 5-Methyldcoxycytidin. Puromycin. Arabinosylcytosiii. Hydroxyhnrnstoff bzw. Theophyllin wurden gleichwertige Ergebnisse erzielt.

Octylmethylsulfoxid,

Nonylmethylsulfoxtd,

Undecylmethylsulfoxid.

Dodecylmethylsulfoxid.

2-Hydroxydecylmethylsulfoxid.

2-HydroxyundecylrnethylsulfoMd.

2-Hydroxydodecylmeihylsulfoxid. Octyldimcthylphosphinoxid.

Nonyldimethylphosphinoiud.

Decyldimei hy !phosphin"* id.

Undecyldimethylphosphinoxid.

Dodecyldimethylphosphinoxid.

2-Hydroxydecyldimeihylphosphinoxid.

2-Hydroxyundecyldimethylphosphinoxid bzw.

l- Hydroxy dodecyldimethylphosphinoxid

erhielt man gleichwertige Ergebnisse.

Beim Ersatz des Saccharosemonoolcats durch aquivalcntc Mengen

Saccharoscmonoociarioat.

Saccharosemonolaurat.

Saccharosemonomyristat.

Saccharosemonopalmita t.

Saccharosemonostearat.

Saccharosedipalmitat bzw.

Saceharosedioleat

erhielt man ebenfalls gleichwertige Ergebnisse.

Bevorzugte Antimetabolitmittel auf Basis der erfindungsgemäßen Zubereitung enthalten:

(1) 0.1 bis 1 Gew.-% Saccharosemonooleat,

(2) 0.1 bis IOGew.-°/o Decylmcthylsulfoxid.

(3) 30 bis 70 Gew.-% Wasser.

(4) 30 bis 70 Gew.-% Äthylalkohol und

(5) 0.1 bis 10 Gew.-% Mcthotrexal, 5-Methyldeoxycytidin. Puromycin. Arabinosylcytosin oder Hydroxyharnstoff.

Die folgenden Beispiele beschreiben erfindungsgemäße Zubereitungen, in die als pharmakologischer Wirkstoff 0.01 bis 10 Gew.-% Vitamin A oder handelsübliche Zubereitungen eingearbeitet wurden, welche pro Gramm eine Vitamin-A-Aktivität von mindestens etwa 10 000 Einheiten aufweisen.

Beispiel Il

Saccharosemonooleat

FJccylmcthylsulfoxid

Mclholrcxat

Äthanol

Wasser

1.0

2.0

25.0

Rest

Die obige wirkMoffhaltigc /.Übereilung wurde durch einfache Vereinigung der Komponenten durchmisch ι und auf die Haut aufgetragen. Gegenüber gleichen

b^r>

Komponente	Gew.-%
Saccharosemonooleat	1,0
Dccylmethylsulfoxid	1.0
Vitamin A	1.0
Sorbitanmonoolent-polyoxyäthylen	2.0
(Emulgator)
Lanolin	5.0
Wasser	Rest

Das Deeylmethylsulfoxid in der obigen Zubereitung kiinn durch äquivalente Mengen

Octylmethylsiilfoxid.

Nonylmethylsulfoxid.

Undecylmethylsulfoxid.

Dodecylmethylsiilfoxid.

2-Hydroxydecylnielhylsiilfoxid,

2-Hydroxyundecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxydodecylmethylsulfoxid.

Octyldimethylphosphinoxid.

N ony !dimethyl phosphinox id.

Decyldimcthylpliosphinoxid,

IJ ndecy!dimethylphosphine»id.

Dodecyklimcthylphosphinoxid.

2Hyclroxydccyldimethylphosphinoxid,

21 lydroxyundccyldimcthylphosphinoxid bzw.

2 I lydroxydodeeylclimethylphosphinoxid

ersetzt werden.

Das Saceharosemonoolcat in der obigen /.Übereilung kann durch äquivalente Mengen

Siiccharoscmoru >ocl annut.

Saccharoscnionolaural.

Saccharosemonomyristai.

Saccharosemonopalmitiit.

Saccharoscmonosiearat,

Saccharosedipalmiiat bzw.

Saccharosedioleat

ersetzt werden.

Bevorzugte Vitamin enthaltende Zubereitungen umfassen:

(1) 0.1 bis 1 Gew.-% Saccharosemonooleat.

(2) 0.1 bis 10Gew.-% Decylmcthylsulfoxid,

(3) 30 bis 70 Gew.-% Wasser.

(4) 30 bis 70 Gew.-°/o Äthylalkohol und

(5) 0.1 bis 2 Gew.-% Vitamin A.

Die folgenden Beispiele beschreiben erfindungsgemäße Zubereitungen, in die als pharmakologischer Wirkstoff 0.1 bis 10 Gew.-% natürliches Öl eingearbeitet wurden, das bekanntlich hautrötende Rubefaciens-Wirkung hat bzw. zur Linderung von durch Muskelüberanstrengung bedingten Schmerzen geeignet ist.

Beispiel 12

CJew.-% Cantharidin hergestellt wird, bietet sie eine zur Behandlung von Räude bei Hunden und Vieh geeignete Wirksame Medikation.

Das Decylmethylsiilloxid in der obigen 7'.tibcrciuing kann durch äquivalente Mengen

2-Ketooctylmethylsulfoxid.

3-Mcthoxyundecylmethylsulfoxid.

3.6-Dioxadodecylmcthylsulfoxid.

j-Octenylhydroxymethylsulfoxid.

2-Hyciroxyoctylmcihylsulfoxid.

Bis-(2-hydro\vociyl)sulfn\id.

Komponente	Gew.-%
Saccharosemonooleat	1,0
Decylmethylsulfoxid	1.0
Wintergrünöl	2.0
(Gaultheria procumbeus)
Hexanol	Rest

Die obige wirkstoffhaltige Zubereitung wurde durch· Vereinigen der Komponenten hergestellt. Sie kann zur Linderung der Schmerzen einer einfachen Muskelüberanstrengung auf die Haut aufgetragen werden.

Das Wsp.tergrünö! in der obigen Zubereitung kann durch gleichwertige Mengen Camphertinktur. Nelkenöl oder Mischungen hiervon ersetzt werden.

Wenn diese Zubereitung unter Zusatz von etwa 0.01

Trimethylphosphinoxid.

Phenyldimethylphosphinoxid.

N aphthylä thy !hydroxy methyl phosphines id.

2-Propenyldiäthylphosphinoxid.

2-Kctobutyldiätnanolphosphinoxid.

7-Methoxybutvlrnethyläthylphosphinoxicl.

2-Chlordecyldimethylphosphinoxicl.

2-Oxaheptyldimethylphosphinoxid.

3-Azahexyldimethylphosphinoxid.

Phenyldimethylphosphinoxid bzw.

Methyldibenzylphosphinoxid

ersetzt werden.

Das Saccharosemonooleat in der obiger Zubereitung kann durch äquivalente Mengen

Saecnarosemonooctanoat.
Saccharosemonolaurat.
Saecharosemonomyristat.
Saccharosemonopalmita t.
Saccha rose monost carat,
Saccharosedipalmitat bzw.
Saccharosedioleat

ersetzt werden.

Bevorzugte Rubefaciensmittel auf Basis der erfindungsgemäßen Zubereitung enthalten:

(1) 0.1 bis 1 Gevv.-% Saccharosemonoolejt.

(2) 0.1 bis lOGew.-O/o Decylmethylsulfoxid.

(3) 30 bis 70 Gew.-% Wasser.

(4) 30 bis 70 Gew.-% Äthylalkohol und

(5) 0.1 bis 5 Gew.-% Wintergrünöl. Ccimphertinkuir oder Mischungen hiervon.

Zusammenfassend ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen zusammen mit verschiedenen pharmakologischen Wirkstoffen zur Behandlung verschiedener Krankheitserscheinungen und Läsionen bei Menschen oder Tieren durch topische Applikation besonders geeignet sind. Die in den Beispielen beschriebenen Anteile an pharmakologischen Wirkstoffen dienen nur der Erläuterung und können je nach Art des verwendeten Mittels, der Ernsthaftigkeit des Krankheitszustands, der Applikationsmenge bzw. -häufigkeit u. dgl. verändert werden.

Ferner zeigte es sich, daß auch Kombinationen eines oder mehrerer pharmakologischer Wirkstoffe mit der erfindungsgemäßen Zubereitungen vorteilhaft angewandt werden können. Die gemeinsame Verwendung von Steroiden, entzündungsbekämpfenden Stoffen unc antimikrobiell bzw. pilzbekämpfend wirkender Mitte stellt z. B. eine anerkannte Methode zum Erzielen einei verbesserten Entzündungsbekämpfung bei entzünde tem Gewebe dar. Das folgende Beispiel erläutert ein« erfindungsgemäße Zubereitung, in die eine derartige Steroid-Mikrobizid-Fungizid-Zusammensetzung einge arbeitet wurde.

Das Decylmethylsulfoxid in der obigen Zubereitung kann durch äquivalente Mengen

3-Octcnylmethylsulfoxid,

2-Hydroxydccyl-2-hydroxyäthylsulfoxid.

2-Hydroxydccyl-bis-(hydroxymcthyl)phosphm-

oxid bzw.
Ins(hydroxyniethyl)phosphinoxid

ersetzt werden.

Das Saccharosenionooleat in der obigen Zubereitung kann durch äquivalente Mengen Fruetosemonopalmilat polyoxyathylcn (20) ersetzt werden.

Diese wirkstoffhallige Zubereitung wurde durch Bevorzugt sind Mittel auf Basis einer Saccharose-

Vcreinigcn der Komponenten hergestellt. Sie wird zur monooleat und Decylmethylsulfoxid enthaltenden erfin-Bekänipfung dei durch Hkzema bedingten Hni/iindun- ι-, dungsgemäßen Zubereitung, wobei das Verhältnis gen und Symptome auf die Haut aufgetragen. Sulfoxid zu Saccharosenionooleat zu pharmakolo-

In der obigen Zubereitung kann das Gramicidin durch gischem Wirkstoff im Bereich von etwa I : I : I bis etwa eine äquivalente Menge an Bacitracin ersetzt werden. 1 :! ilOliegt.

	Komponente	25	IJ	Gew.-%
Beis	Saccharosemonooleat	ρ i e I		1.0
Decylmethylsulfoxid			0.15
Triamcinolonacetonid			0.05
Ncomyci. sulfat			0.20
Gramicidin			0,05
Äthanol-WasserM . I)			Rest

Claims

Patentansprüche:

1. Zur topischen Applikation auf menschliches oder tierisches Gewebe geeignete wirkstoffhaltige Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie

(1) mindestens 0,1 Gew.-% Zuckerester und

(2) mindestens 0,1 Gew.-% Sulfoxid

der Formel R¹S(O)R², in welcher K¹ ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl-, substituierter Alkyl-, Heteroalkyl- oder hydroxylsubstituierter Alkylsubstituent ist, der 4 bis 12 C-Atome enthält, und R² ein niedermolekularer Alkyl- oder hydroxylsubstituierter Alkylsubstituent ist, oder Phosphinoxid der Formel R-¹R⁴R³P(O), in welcher R¹ ein Alkyl-, Aralkyl-, substituierter Alkyl-, Heteroalkyl-, hydroxylsubstituierter Alkylsubstituent, der 1 bis 12 C-Atome enthält, oder ein Arylsubstituent ist. der 6 bis 9 C-Atome enthält, und R⁴ und R⁵ jeweils niedermolekulare Alkyl- oder hydroxylsubstituierte Alkylsubstituenten sind, enthält.

2. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie (1) etwa 0,1 bis etwa 1,0 Gew.-% Saccharosemonooleat, (2) etwa 0,1 bis etwa 10,0 Gew.-% Decylmethylsulfoxid, (3) etwa 20 bis etwa 70 Gew.-% Wasser und (4) etwa 20 bis etwa 70 Gew.-% Äthylalkohol enthält.

3. Zubereitung gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß sie (1) 0,1 bis 1,0 Gew.-% so Saccharosemonooleat, (2) 0.1 bis etwa 8 Gew.-% Decylmethylsulfoxid, (3) 30 bis 70 Gew.-% Wasser (4) 30 bis 70 Gew.-% Äthylalkohol und (5) 0,1 bis 1.0 Cew.-°/o Tetracyclin oder eine Gleichgewichtsmischung aus Tetracyclinhydrochlorid und epi-Tetracyclinhydrochlorid enthält.