DE2366081C2 - Anti-Aknemittel - Google Patents

Anti-Aknemittel

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DE2366081C2 DE2366081A DE2366081A DE2366081C2 DE 2366081 C2 DE2366081 C2 DE 2366081C2 DE 2366081 A DE2366081 A DE 2366081A DE 2366081 A DE2366081 A DE 2366081A DE 2366081 C2 DE2366081 C2 DE 2366081C2
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Description

und daß zwecks Einarbeitung von b) in a) unmittelbar vor der Behandlung a) und b) in ihren Mengenanteilen räumlich getrennt konfektioniert sind.
Aus dem Stand der Technik sind bereits dermatologische Zubereitungen zur Behandlung von Hautaffektionen, wie z. B. Akne vulgaris, die neben dem Wirkstoff Alkylsulfoxide oder Phosphinoxide als Mittel zur Verbesserung der Hautdurchdringung enthalten, bekannt
AnderefSÄits ist allgemein bekannt (vgL »Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete«, v. H. v. Czetsch-LindeniSfalu und H. P. Fiedler, Aulcndorf 1960, und die gutachtlich zu wertende Lkeraiurstelie W. A. Ritschel, »Angewandte Biopharmazie«, Wissenschaft! Verlags GmbH, Stuttgart 1973, S. 315—319), daß neben einer außerordentlich großen Anzahl von anionen- und kationenaktiven sowie nichtionogenen Tensiden auch Saccharosemonooleat generell als weiteres Hautdurchdringungsmittel für Arzneimittelwirkstoffe geeignet sein kann, und zwar in Abhängigkeit von der chemischen Konstitution des Wirkstoffes und Tenside sowie der Konzentration des letzteren. Fs wurden jeweils eingehende Verträglichkeitsstudien als stets erforderlich erachtet, da auch eine Verminderung der Wirksamkeit des Arzneistoffs eintreten kann (vgL W. A. Ritschel, a. a. O, S. 317 ff.). Der mit der Aufgabe befaßte Fachmann, eine verbesserte, d. h. keine systemische and gewebeschädigende Wirkung aufweisende, jedoch rasch und intensiv wirkende, dermatologische Zubereitung zur topischen Applikation zur Verfügung zu stellen, sah sich somit einer enormen Anzahl von Verbindungen gegenüber, welche als Hiutdurchdringungshilfsmittel die diesbezügliche Wirksamkeit von Dialkylsulfoxiden möglicherweise erhöhen würden (vgL z. B. die BE-PS 6 44 613, S. 5, Abs. 2 in Verbindung mit S. 5, letzter Absatz, bis S. 6, erster Absatz). Selbst wenn er hieraus gerade einen Zuckerester, beispielsweise einen Mono- oder Diester eines Disaccarids, wie z. B. Saccarosenionooleat, ausgewählt, mit einem höhermolekularen Dialkylsulfoxid, wie z. B.
n-Decylmethylsulfoxid, kombiniert und dieses Gemisch nach Zugabe von z. B. Tetracyclin als Arzneimittelwirkstoff hinsichtlich seines Hautdurchdringungsvermögens in vitro untersucht hätte, so hätte er aufgrund des Versuchsergebnisses jegliche weiteren Versuche mit diesem ausgewähliten »Hautdurchdringungs-Hilfsmittel« (ebenso wie mit Igepal) abgebrochen und dieses als völlig ungeeignet angesehen.
Dies ist insbesondere deshalb in hohem Maße glaubhaft, w°il eine Kombination aus Antibiotikum, Dialkylsulfoxid und einen Zuckerester nicht explizit in der BE-PS 6 44 613 offenbart und zur topischen Anwendung als geeignet bezeichnet wurde.
Im übrigen wird die verbesserte Wirkung immec einer durch das Dialkylsulfoxid bewirkten besseren Hautdurchdringung zugeschrieben; dies ist auch nicht verwunderlich, da explizit immer nur von solchen die Rede ist, welche insgesamt (beide Alkylgruppen zusammen) maximal lediglich 8 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei Dimethylsulfoxid bevorzugt wird. Höhermolekulare Dialkylsulfoxide erfüllen diese Bedingung aber immer schlechter, so daß die pauschale, generelle Nennung von Dialkylsulfoxiden vom Durchschnittsfachmann als reine Spekulation zu betrachten ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Anti-Aknemittel bereifzustellen, das bei topischer Anwendung keine systematische und gewebeschädigende Wirkung aufweist, jedoch rasch und intensiv wirkt und über längere Zeit lagerstabil ist
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Anti-Aknemittel gelöst, das
a) eine fließfähige Salbengrundlage mit 0,1 bis 1,0 Gew.-% Saccharosemonooleat, 0,1 bis 8 Gew.-% Decylmethylsulfoxid, 30 bis 70 Gew.-% Wasser und 30 bis 70 Gew.-% Äthylalkohol, und
b) in trockener Form Tetracyclinhydrochlorid, epi-Tetracyclinhydrochlorid oder eine Gleichgewichtsmischung aus Tetracyclinhydrochlorid und epi-Tetracyclinhydrochlorid in einer Menge, die für eine Konzentration von 0,1 bis 1,0 Gew.-% in der fließfähigen Salbengrundlage ausreicht,
g enthält, und bei dem zwecks Einarbeitung von b) in a) unmittelbar vor der Behandlung a) und b) in ihren
ijf 60 Mengenanteilen räumlich getrennt konfektioniert sind.
Anhand einer Testzusammensetzung aus n-Decylmethylsulfoxid und Saccharosemonooleat mit einem Gehalt
!j an Tetracyclin als Wirkstoff wurde gefunden, daß erfindungsgemäße Anti-Aknemittel zwar in vitro ein schlech-
',-, teres Hautdurchdringungsvermögen als z. B. eine gleiche, jedoch kein Saccharosemonooleat enthaltende oder
ψ ein anderes Hilfsmittel enthaltende Vergleichszusammensetzung aufweisen (und damit nach der bisherigen
M 65 Lehre als ungeeignet bzw. nicht fortschrittlich anzusehen waren), daß jedoch in vivo überraschenderweise eine
■fi beträchtliche Wirkungssteigerung bei (A) einem 0,25% Decylmethylsulfoxid, 0,5% Saccharosemonooleat, 0,5%
jit Tetracyclinhydrochlorid, Rest Äthanol und Wasser im Volumenverhältnis von 30 zu 70, enthaltenden Gemisch
fi gegenüber jeweils einem solchen ohne (B) Decylmethylsulfoxid bzw. (C) Saccharosemonooeleat auftritt. Hierbei
war die Wirkung des erfindungsgemäßen Gemisches A wesentlich größer als die Summe der Einzelwirkungen der Gemische (B) und (C).
Das Gemisch weist völlig unerwartet eine synergistische Wirksamkeit auf, die nicht auf eine verbesserte Hautdurchdringung zurückzuführen ist
Eine Gleichgewichtsmischung aus Tetracyclinhydrochlorid und epi-Tetracyclinhydrochlorid entsteht beim Auflösen von Tetracyclinhydrochlorid in Wasser und Alterung der Lösung während etwa 28 Tagen bei etwa 32° C (Gleichgewichtsmischung, etwa 40 bis 45% Tetracyclinhydrochlorid und 55 bis 60% epi-Tetracyclinhydrochlorid).
Zur Erzielung einer guten Lagerungsstabilität des erfindungsgemäßen Anti-Aknemittels wird die Mischung aus epi-Tetracyclinhydrochlorid und Tetracyclinhydrochlorid getrennt von der Mischung aus Alkohol, Wasser, Saccharosemonooleat und Decylmethylsulfoxid abgepackt. Derartig separat verpackte Teile sind auch bei längerer Lagerung stabil und können vom Verbraucher unmittelbar vor der Behandlung vermischt werden. Zweckmäßigerweise werden ausreichende Mengen der beiden Teile für eine ausreichende Menge des Mittels zur Aknebekämpfung während etwa 4 bis 8 wöchiger Behandlung abgepackt Zwar ist in der Regel die klinische Wirksamkeit von Gemischen dieser beiden Teile selbst nach Lagerung zufriedenstellend, jedoch stellt das erfindungsgemäße Mittel in Form einer Mehrkomponentenpackung absolut sicher, daß dem Verbraucher frisches Material zur Verfügung steht
Die Größe solcher Mehrkomponentenpackungen ist nicht erfindungswesentlich. Beispielsweise können Mehrkomponentenpackungen vorgesehen werden, die nur einige wenige Gramm an Material enthalten und nur für eine einmalige Applikation ausreichen. Andererseits können Mehrkomponentenpackung^ vorgesehen werden, die ein relativ großes Volumen der Salbengrundlage und mehrere Packungen dev Mischung aus Tetracyclinhydrochlorid und epi-Tetracyclintydrochlorid enthalten. Der Verbraucher kann dann aliquote ^Mengen der Grundlage abmessen und diese mit den vorbemessenen Packungen der Antibiotika-Mischung vereinigen.
Das Anti-Aknemittel kann beispielsweise auch einen Farbstabilisator enthalten. Vorzugsweise enthält die Gleichgewichtsmischung aus Tetracyclinhydrochlorid und epi-Tetracyclinhydrochlorid etwa 0,05 bis etwa 0,15 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht aller Komponenten) Farbstabilisator, insbesondere Natriumbisulfit Die zweite Komponente kann aber auch aus einer äquivalenten Menge an Tetracyclinhydrochlorid oder an epi-Tetracyclinhydrochlorid bestehen, da diese Stoffe im trockenen Zustand stabil sind.
Das folgende Beispiel erläutert ein erfindungsgemäßes getrennt konfektioniertes Anti-Aknemittel.
Beispiel
Anteile Menge (g)
Komponente 1
Tetracyclinhydrochlorid-epi-TetracycIinhydrochlorid 1,70
(Gleichgewichtsmischung)
Natriumbinlfit 0,57
Komponente 2
Äthylalkohol 113
Saccharosemonooleat 1,7
Decylmethylsulfoxid 1,7
Wasser 70,8
In der Zubereitung gemäß dem Beispiel ist die Komponente 1 in einem trockenen, wasserundurchlässigen Folienpaket abgepackt. Die Komponente 2 ist in einer Flasche mit ausreichendem Freiraum für das Vermischen abgepackt. Unmittelbar vor der Verwendung wird die Komponente 2 gegeben und die Mischung geschüttelt. Der Verbraucher trägt beliebig oft eine wirksame Menge dieser Zubereitung auf die Akne-Läsion auf und lindert bzw. heilt so den Akne-Ausschlag.
In der obigen Zubereitung wurde die Mischung aus Tetracyclinhydrochlorid und epi-Tetracyclinhydrochlorid durch Tetracyclirrhydrochlorid bzw. epi-Tetracyclinhydrochlorid ersetzt, wobei gleichwertige Ergebnisse erzielt wurden.
Vorzugsweise erfolgt die Aknebehandlung durch Auftragen einer wirksamen Menge des Mittels des Beispiels nach Vermischen der beiden Komponenten auf die befallene Haut. Zweckmäßigerweise wird die Haut vor der Behandlung gereinigt, wozu Seife oder Detergenszubereitungen geeignet s;nd. Überraschenderweise wurde gefunden, daß unter den zahlreichen Detergentien Natriumalkylbenzolsulfonat die Wirksamkeit der Aknebekämpfung mit dem erfindungsgemäßen Mittel erhöht. Akne-Läsionen, die unmittelbar vor der Applikation des Anti-Aknemittels mit einer wirksamen Menge einer wäßrigen Lösung von Natriumalkylbenzolsulfopat behandelt werden, zeigen eine raschere Abnahme und Linderung der Akneerscheinungen, als bei Auftragen des Anti-Aknemittels ohne vorherige Reinigung bzw. nach vorheriger Reinigung mit Seife oder anderen synthetischen Tensiden als Natriumalkylbenzolsulfonat erzielt wird. Infolgedessen werc.*n vorteilhafterweise die Akne-Läsionen zunächst mit einer wirksamen Menge einer wässerigen Lösung von Natriumalkylbenzolsulfonat gereinigt, wonach eine wirksame Menge des Aknebehandlungsmittels nach Vermischen dessen beider Komponenten aufgetragen wird*.
10
Vergleichsbeispiel
!.Klinisch«: Versuche
72 männliche junge Leute, die unter Akne mit einem Biefallsgrad von mindestens 3 (vgl. hierzu die nachfolgend genannte Bewertungsmethode) litten, jedoch nicht unter einer ärztlichen Aknebehandlung standen, wurden willkürlich in 8 Gruppen eingeteilt. Jede Testperson wurde während 3 Wochen wöchentlich hinsichtlich vorhandener Mitesser, Papcln. Pusteln und (roter) Flecken beobachtet und einer Bewertung unterzogen, wobei auch eine Bewertung des Gesamtbefallsgrades vorgenommen wurde. Anschließend an diese Beobachtungsperiode begann der überwachte sechswöchige Behandlungszeitraum, in dem jede Testperson der 8 Testgruppen zweimal täglich mit einer der folgenden Testlösungen behandelt wurde:
Tabelle 1
Testlösung (Prozent)
I 2 3 4 5 6 7 8
20
40 45
0 0 0.5 0,5 0 0 0.5 0.5
0 0,25 0 υ,25 ö Ö.25 ö 0.25
0 0 0 0 0,5 0.5 0,5 0,5
100 Rest Rest Rest Rest Rest Rest Rest
Saccharosemonooleat
n-Decalmethyl-sulfoxid
Tetracyclin-HCI
Äthanol/Wasser
(Volumenverhältnis 30 :70)
Alle Testpersonen erhielten die gleiche (arzneimittelfreie) Seife, Rasiercreme und den gleichen Shampoon.
Zur Bewertung der Befailsgrade wurde die Methode nach C. H. Cook [vgl. Meeting of the American Academy of Dermatology (National Acne Association Symposium) vom 7. 12.1971] herangezogen.
Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle zusammengestellt:
Tabelle II Reguläre Offene 33,42 Pusteln λ nc
τ.,ν-»
Mitesser -3 OA Papeln Flecken Gesamt 339
Pusteln Pusteln -53,74 insges. -8.22 -38,35 befall -2,93
_ _ 27,03 _ — 16.72 _ -48,97 _ _ -9,15
— 80,70 18.48 20.88 0,60 9 !5 — 17,06 5.55
Prozentuale Verminderung des Krankheitsbefallgrades*) -47,91 5535 3635") -4,97 275 10,70 8,37
Testlösung -11832 -25.01 4,73 430 5,46 - 2,88 139
-34,85 48,65 39,66##) -12^0 11,44 -29,98 2437**)
1 (Kontrolle) -11,81 16,62 - 6,09
2 -4432 7,75 -23,68
3 - 6,96 32,41**) 17,47
4
5
6
7
8
·) Aufgrund einer Analyse des Mittels im Beobachtungszeilraum und der letzten 3 Wochen des Versuchszeitraums. Jede
Testlösung wurde mit der Kontrolle verglichen.
") Signifikant bei 95%igen Verläßlichkeitsgrenzen.
Anm.: Ein Minuszeichen gibt einen sich verschlimmernden Zustand an.
Aus der Tabelle ergibt sich eine unerwartete synergistische Wirkung bei der getesteten erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
Es konnte ferner festgestellt werden, daß die mit der vorgenannten erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur topischen Anwendung erreichten Endergebnisse durch eine orale Verabreichung von Tetracyclin in üblichen, anerkannten Dosen nicht übertroffen werden konnte, wobei die Patienten im letzteren Fall langsamer ansprachen, und daß im Durchschnitt der Prozentsatz behandelter Patienten, die auf die erfindungsgemäße Zusammensetzung reagierten, größer war als der Prozentsatz derjenigen, welche auf oral verabreichtes Tetracyclin ansprachen.
60
II.Tetracyclindiffusion durch menschliche Epidermis in vitro
in Gegenwart verschiedener Lösungsmittel
Zur Untersuchung der Wirkung von Saccharosemonooleat als perkutanes »Durchdringungs-Hilfsmittel« für
Tetracyclin wurden je dreifach in vitro-Untersuchungen durchgeführt, wobei pro 1 cm2 Hautoberfläche jeweils 5 0,5 ml einer der nachfolgenden Lösungen zur Anwendung kamen; als weiteres Lösungsmit'el diente jeweils ein
Gemisch von Äthanol und Wasser im Volumenverhältnis von 3 : 7.
1) 0.j% Tetracyclin + 0,25% n-Decylmethylsulfoxid
2) 0,5% Tetracyclin + 0,25% n-Decylmethylsulfoxid + Alkylphenolpolyglykoläther 10
3) 0,5% Tetracyclin + 0,25% n-Decvlrr.O.thylsulfoxid + Saccharosemonooleat.
Aus den in der Zeichnung graphisch dargestellten Ergebnisse geht hervor, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung (3) zur geringsten Menge an durch die Epidermis diffundiertem Tetracyclin führte, d. h. daß Saccharosemonooleat sich aii das schlechteste »Hautdurchdringungs-Hilfsmittel« erwies. 15
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Anti-Aknemittel, dadurch gekennzeichnet, daß es enthält
    a) eine fließfähige Salbengrundlage mit 0,1 bis 1,0 Gew.-% Saccharosemonooleat, 0,1 bis 8 Gew.-°/o
    Decylmethylsulfoxid, 30 bis 70 Gew.-% Wasser und 30 bis 70 Gew.-% Äthylalkohol und
    b) in trockener Form Tetracyclinhydrochlorid, epi-Tetracyclinhydrochlorid oder eine Gleichgewichismischung aus Tetracyclinhydrochlorid und epi-Tetracyclinhydrochlorid in einer Menge, die für eine Konzentration von 0,1 bis 1,0 Gew.-% in der fließfähigen Salbengrundlage ausreicht,
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