DE2316597B2

DE2316597B2 - Zur topischen Applikation auf menschliches oder tierisches Gewebe geeignete wirkstoffhaltige Zubereitung

Info

Publication number: DE2316597B2
Application number: DE2316597A
Authority: DE
Inventors: Donald Edward Hamilton Ohio Smith (V.St.A.)
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1972-04-05
Filing date: 1973-04-03
Publication date: 1978-03-16
Also published as: BE797763A; DE2366081C2; JPS4925113A; NL172402C; DK138929B; AT352283B; NL7304699A; FR2182935A1; FI52427B; ATA295673A; FI52427C; IE37447B1; FR2182935B1; PH15138A; ZA732269B; JPS5331222B2; DE2366081A1; DE2316597A1; NO141740B; DE2316597C3

Description

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45

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Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen beschriebenen Gegenstände.

Die erfindungsgemäße Zubereitung enthält somit einen Zuckerester in Kombination mit einem Suifoxid oder Phosphinoxid.

Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Zubereitung außerdem einen pharmazeutisch zulässigen Träger. Wie im folgenden erläutert, kann der pharmazeutisch zulässige Träger in bestimmten Fällen entfallen, z. B. bei Verwendung niedermolekularer flüssiger Phosphinoxide.

Die epidermale Sperre gegen perkutane Absorption, d. h. das Stratum corneum, ist ein nahezu undurchlässiges, heterogenes animalisches Gewebe, das als Hauptkomponente Keratin enthält. Man findet dieses Gewebe in der animalischen Haut bzw. Schleimhaut, etwa der Zunge, dem Zahnfleisch, dem Magen und der Vagina. Auf dieses Epithelgewebe werden zu Behandlungszwekken zum Erzielen von im wesentlichen lokalen Effekten ganz unterschiedliche pharmakologische Wirkstoffe aufgetragen, was deren Penetration in und durch das Stratum corneum voraussetzt. Verschiedene Dermatosen, wie Akne vulgaris (Ausschlag), Tinea versicolor (Hautflechte), Rosazea (Rotfinnen) und andere Hauterkrankungen mit Vergrößerung infizierter Talgdrüsen werden zweckmäßigerweise mit topisch applizierten Medikamenten behandelt. Auch Ekzeme und ekzemartige Hauterkrankungen, die durch übermäßige Zellver

60 mehrung bzw. Zellwucherung verursacht sind, werden durch topische Applikation von Salben behandelt. Ferner werden lokale Entzündungen, die häufig als Begleiterscheinungen von Arthritis und Bursitis auftreten, ebenfalls häufig durch topische Medikation behandelt. Die Wirksamkeit dieser und anderer topisch anzuwendenden Arzneimittel hängt im entscheidenden Maß davon ab, daß der jeweilige Wirkstoff die epidermale Sperre durchdringt, und damit von der im Mittel vorliegenden Komponente, welche die Penetration der Arzneimittel durch die Haut erleichtert und verstärkt (im folgenden als »Hautdurchdringungshilfsmittel« bezeichnet).

Es ist bekannt, daß verschiedene oberflächenaktive Verbindungen die Wirksamkeit von Arzneimittelwirkstoffen verbessern, offenbar durcn Verstärkung der Penetration der Stoffe durch die Haut. Beispielsweise ist in der US-PS 33 26 768 beschrieben, daß oberflächenaktive Phosphinoxide in Antitranspirationsmitteln mit anticholinergischen Verbindungen die Wirkung offenbar dadurch verstärken, daß sie an der Applikationsstelle eine wirksamere Absorption der Wirkstoffkomponenten verursachen. In der US-PS 35 27 864 ist die Verwendung von Alkylsulfoxiden zur Verstärkung der Penetration verschiedener Arzneimittelwirkstoffc durch die Haut beschrieben. Aus der US-PS 35 51 554 war bekannt, daß Dimethylsulfoxid und niedermolekulare homologe Sulfoxide, z. B. bei Verwendung in einer Lösungsmittelkonzentration von 50% oder mehr, die Hautdurchdringung verschiedener Stoffe verstärken. Derartige Verbindungen werden jedoch innerhalb kurzer Zeit im ganzen Körper verteilt und können in diesen höheren Konzentrationen unerwünschte Symptome verursachen.

Ferner war bekannt (vgl. »Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete, v. H. v. Czetsch — Li η d e η w a I d und H. P. Fiedler, Aulendorf, 1960« und die Übersicht in der nachveröffentlichten Literaturstelle W. A. R i t s c h e I, »Angewandte Biopha-mazie«, Wissenschaftl. Verlags GmbH, Stuttgart, 1973, S. 315-319), daß neben einer außerordentlich großen Anzahl von anionen- und kationenaktiven sowie nichtionogenen Tensiden Saccharosemonooleat generell als weiteres Hautdurchdringungshilfsmittel für Arzneimittelwirkstoffe geeignet sein kann, und zwar in Abhängigkeit von der chemischen Konstitution des Wirkstoffes und Tensids sowie der Konzentration des letzteren. Es wurden jeweils eingehende Verträglichkeitsstudien als stets erforderlich erachtet, da auch eine Verminderung der Wirksamkeit des Arzneistoffs eintreten kann (vgl. W.A.Ritschel, a. a.O.,S.317 ff.).

Der mit der Aufgabe befaßte Fachmann, eine verbesserte, d. h. keine systemische und gewebeschädigende Wirkung aufweisende, jedoch rasch und intensiv wirkende, dermatologische Zubereitung zur topischen Applikation zur Verfugung zu stellen, sah sich somit einer enormen Anzahl von Verbindungen gegenüber, welche als Hautdurchdringungshilfsmittel die diesbezügliche Wirksamkeit von Dialkylsulfoxiden möglicherweise erhöhen wurden (vgl. zum Beispiel ferner BE-PS 6 44 613, S. 5, Abs. 2 ff.).

Es wurde nun anhand einer Testzusammensetzung aus n-DecylmethylsuIfoxid und Saccharosemonooleat mit einem Gehalt an Tetracyclin als Wirkstoff gefunden, daß erfindungsgemäße Zubereitungen zwar in vitro ein schlechteres Hautdurchdringungsvermögen als z. B. eine gleiche, jedoch kein Saccharosemonooleat enthaltende Vergleichszusammensetzung aufweisen (und

damit nach der bisherigen Lehre als ungeeignet bzw. nicht fortschrittlich anzusehen waren), daß sie aber ganz unerwartet dessenungeachtet zur Therapie hervorragend geeignet sind, was durch die nachfolgend beschriebenen klinischen Versuche nachgewiesen wurde; hierbei trat überraschenderweise zudem bei der Anwendung vorgenannter Testzusammensetzung zur Aknebehandlung ein synergistischer Effekt auf.

72 männliche junge Leute, die unter Akne mit einem Befallsgrad von mindestens 3 (vgl. hierzu die nachfolgend genannte Bewertungsmethode) litten, jedoch nicht

Tabelle I

unter einer ärztlichen Aknebehandlung stunden, wurden willkürlich in 8 Gruppen eingeteilt. |ede Testperson wurde während 3 Wochen wöchentlich hinsichtlich vorhandener Mitesser, Papeln, Pusteln und (roter) Flecken (macules) beobachtet und einer Bewertung unterzogen, wobei auch eine Bewertung des Gesamtbefallgrades vorgenommen wurde. Anschließend an diese Beobachtungsperiode begann der überwachte sechswöchige Behandlungszeitraum, in dem jede Testperson der 8 Testgruppen zweimal täglich mit einer der folgenden Testlösungen behandelt wurde:

Testlösung (Prozent) 1 2

0	0	0,5	0,5	0	0	0,5	0,5
0	0,25	0	0,25	0	0,25	0	0,25
0	0	0	0	0,5	0,5	0,5	0,5
100				- Rest —

Saccharosemonooleat
n-Decylmethyl-sulfoxid
Tetracyclin-HCl
Äthanol/Wasser
(Volumenverhältnis 30:70)

Alle Testpersonen erhielten die gleiche (arzneimittelfreie) Seife, Rasiercreme und den gleichen Shampoon. Zur Bewertung der Befallsgrade wurde die Methode nach CH. Cook [vgl. Meeting of the American Academy of Dermatology (National Acne Association Symposium) vom 7. 12.1971] herangezogen. Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle zusammengestellt:

Tabelle II

Prozentuale Verminderung des Krankheitsbefallgrades*)

Testlösung	Reguläre	Offene	39,42	Pusteln	4,05	Mitesser	3,80	Papeln	Flecken	Gesamtbefall	3,59
	Pusteln	Pusteln	-53,74	insges.	-8,22		-38,35				-2,93
1 (Kontrolle)	-	-	27,03	-	- 16,72	-	-48,97	-	-	-	-9,15
2	- 80,70	18,48	20,88	0,60	9,15	-17,06	5,55
3	-47,91	55,35	36,35**)	- 4„97	2,75	10,70	8,37
4	-118,32	-25,01	4,73	4,30	5,46	-2,88	1,59
5	- 34,85	48,65	39,66**)	- 12,50	11,44	- 29,98	24,57**)
6	-11,81	16,62	-6,09
7	- 44,32	7,75	-23,68
8	-6,96	32,4!**)	17,47

Aufgrund einer Analyse des Mittels im Beobachtungszeitraum und der letzten 3 Wochen des Versuchszeitraums. Jede Testlösung wurde mit der Kontrolle verglichen.
Signifikant bei 95%igen Verläßlichkeitsgi enzen.

Anmerkung: Ein Minuszeichen gibt einen sich verschlimmernden Zustand an.

Aus der Tabelle ergibt sich eine unerwartete synergistische Wirkung bei der getesteten erfindungsgemäßen Zusammensetzung.

Es konnte ferner festgestellt werden, daß die mit der vorgenannten erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur topischen Anwendung erreichten Endergebnisse durch eine orale Verabreichung von Tetracyclin in üblichen, anerkannten Dosen nicht übertroffen werden konnte, wobei die Patienten im letzteren Fall langsamer ansprachen, und daß im Durchschnitt der Prozentsatz behandelter Patienten, die auf die erfindungsgemäße Zusammensetzung reagierten, größer war als der Prozentsatz derjenigen, welche auf oral verabreichtes Tetracyclin ansprachen. _b5

Die erfindungsgemäße Zuckerester und Sulfoxid- oder Phosphinoxidverbindungen enthaltende Zubereitung wird zusammen mit einer zulässigen, wirksamen Menge eines pharmakologischen Wirkstoffs zur Verstärkung der Wirksamkeit des Wirkstoffs bei dermatologischen Behandlungen angewandt. Durch Vermischen der erfindungsgemäßen Zubereitung mit dem Wirkstoff erhält man eine pharmakologisch aktive Zubereitung, die sich zur topischen Applikation insbesondere auf die Haut eignet. Allgemein enthält eine derartige pharmakologische aktive Zubereitung: (1) mindestens etwa 0,1 Gew.-% Zuckerester, (2) eine zulässige und wirksame Menge (gewöhnlich mindestens etwa 0,1 Gew.-%) pharmakologischen Wirkstoff und (3) mindestens etwa 0,1 Gew.-% Sulfoxid- oder Phosphinoxidverbindung der oben angegebenen Art. Vorzugsweise enthalten diese Zubereitungen außerdem einen pharmazeutisch zulässigen Träger.

Im vorliegenden werden unter dem Begriff »pharmakologischer Wirkstoff« alle zur topischen Applikation

geeigneten chemischen Stoffe, deren Gemische oder Verbindungen verstanden, die im damit behandelten Organismus (d. h. tierischem oder menschlichem Gewebe) einen beliebigen gewünschten, vorübergehenden örtlichen Effekt verursachen. Beispiele hierfür sind antimikrobiell wirksame Stoffe einschließlich Antibiotika, Antihistamine, Lokalanästhetika, Steroide, Sonnenschutzmittel. Vitamine, elementarer Schwefel, verschiedene adstringierend wirkende Metallionen, wie Aluminium, Eisen, Zirkonium und Zink, die für schweißhemmende, entzündungsbekämpfende. antimetabolitische, hautrötende bzw. hautreizende und ähnliche Mittel verwendet werden, wie z. B. folgende Metallsalze: Aluminiumchlorhydrat oder Zirkoniumoxychlorid sowie eine Mischung hiervon.

Als »antimikrobielle Stoffe« werden im vorliegenden die Antibiotika, wie z. B. die Penicilline, Tetracycline, Aureomycine, Streptomycine und Griseofulvine, sowie synthetisch erzeugte antimikrobielle Stoffe, z. B. Phenole, verschiedene chlorierte Phenole, chlorierte Aromafen und Carbanilide, quaiernäre Ammoniumverbindungen, Bis-biguanide u. dgl. verstanden. Vorzugsweise sind die antimikrobiellen Stoffe in der erfindungsgemäßen Zubereitung löslich. Da die vorliegenden Zubereitungen meist, wie nachfolgend erläutert, einen Anteil an Wasser, Alkohol oder Wasser-Alkohol-Mischungen aufweisen, sind geeignete antimikrobielle Mi.iel die in Wasser, Alkohol oder Wasser-Alkohol-Mischungen löslichen Stoffe dieser Art.

Beispiele für geeignete antimikrobielle Mittel sind die Tetracycline sowie deren Salze, z. B. Tetracyclinhydrochlorid, und die im Handel erhältlichen Tetracyclinphosphatkomplexe. Tetracyclin analoge Verbindungen, wie die Oxytetracycline oder Terramycine, z. B. Terramycinhydrochlorid, Terramycindinatriumsalz-dihydrat u.dgl. sind ebenfalls geeignet. Die Gramicidine, einschließlich Gramicidin D und Gramicidin S, können ebenfalls in die erfindungsgemäße Zubereitung einverleibt werden. Aureothricin, Aureomycin, Tyrothricin und alle Penicilline, z. B. Penicillin AT, Penicillin BT, Penicillin-S-Kalium, Penicillin V u. dgl., sind ebenfalls als antimikrobielle Mittel geeignet. Andere geeignete antimikrobielle Mittel sind z. B. synthetisch erzeugte organische Verbindungen mit bekannten antimikrobiellen Eigenschaften, beispielsweise die bekannten quaternären Ammoniumsalze Cetylpyridiniumchlorid, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Decylmorpholiniumsulfat u. dgl.; halogenierte antibakterielle Mittel, wie z. B.

3,5,4'-Tribromsalicylanilid,
Bis-(3,5,6-trichlor-2-hydroxyphenyl)methan,
Bis-(3,5-dichlor-2-hydroxyphenyl)sulfid,
3-TrifIuormethyl-4,4'-dichlorcarbanilidund
Mischungen solcher Stoffe,

sowie die bekannten Alkyl- oder Aryl-bis-biguanid-Verbindungen. Derartige Stoffe sind im Handel erhältlich. Ebenfalls geeignet sind die Salze, z. B. die Acetate, Gluconate und Hydrochloride oder dergleichen der obigen Bis-biguanide. Beispiele für hier geeignete Bis-biguanide sind 1,l'-Hexamethylen-bis[5'-(p-chlor- ßo phenyl)]-biguanide und das Acetat- und Gluconat-Salz hiervon sowie l,1'-Hexamethylen-bis[5-(2-äthylhexal)]-biguanid und das Acetat- und Gluconat-Salz hiervon. Weitere geeignete synthetische antibakterielle Mittel sind in der US-PS 32 81 366 beschrieben.

Bevorzugte antimikrobielle Mittel, die in die erfindungsgemäße Zubereitung einverleibt werden, sind unter anderen Tetracyclinhydrochlorid, Gleichge-

50 wichtsmischungen von cpi-Tetracyclinhydrochlorid und Tetracyciinhydrochlorid (gebildet durch Auflösung von Tetracyclin-hydrochlorid in Wasser),

3,5,4'Tribromsalicylanilid,
6is-(3,5,6-trichlor-2-hydroxyphenyl)-methan,
Bis-(3,5-dichlor-2- hydroxy ρ henyl)sul fid,
3-Trifluormethyl-4,4'-dichiorcarbanilid,
!,l'-Hexamethylcn-bisfS'-ip-chlorphcnyl)]-

biguanid,
lJ'-Hexamethylen-bis[5'-(2-äthylhexyl)]-

biguanid,

Cciylpyridiniumchlorid. Zink-undecyleiiiit.
Oxytetracyclin.Terramycin, Gramicidin.
Aureomycin, Heomycin,Tyrothricin,
Sulfonilamid, Penicillin und
Zink-pyridinethion-1-oxid.

Besonders bevorzugte antimikrobielle Mittel sind Tetracyclin-hydrochlorid und Gleichgewichtsmischungen aus Tetracyclin-hydrochlorid und epi-Tetracyclinhydrochlorid, die sich spontan bilden, wenn wäßrige Tetracyclin-hydrochlorid-Lösungen bei etwa 32°C etwa 28 Tage lang gealtert werden. Im allgemeinen enthält die Gleichgewichtsmischung etwa 40 bis 45 Gew.-% Tetracyclin-hydrochlorid und 55 bis 60 Gew.-% epi-Tetracyclin-hydrochlorid.

Im vorliegenden werden unter dem verwendeten Ausdruck »pharmazeutisch zulässiger Träger« alle Flüssigkeiten, Gele, Lösungsmittel, flüssige Verdünnungsmittel, fließfähige Salbengrundlagen, fließfähige Grundlagen für Suppositorien u. dgl. verstanden, die sich zur Verwendung im Kontakt mit lebendem animalischem Gewebe ohne nachteilige physiologische Wirkungen eignen, mit den anderen Komponenten der Zubereitung nicht in nachteiliger Weise zusammenwirken und insbesondere zur Bildung von Zubereitungen in der bevorzugten flüssigen Form verwendbar sind.

Die erfindungsgemäße Zubereitung enthält als wesentliche Komponente mindestens 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 Gew.-% Zuckerester der im folgenden beschriebenen Art. Obwohl die Zubereitung solche Zuckerester auch in erheblich höheren Konzentrationen als 1%, d.h. 50% und mehr, enthalten kann, bringt dies keine Vorteile mit sich, da die höheren Konzentrationen nicht zu einer entsprechenden Steigerung der in vivo penetrationsverstärkenden Wirkungen der Zubereitung führen.

Die zur Verwendung in der Zubereitung gemäß der Erfindung geeigneten Zuckerester können als Kohlenwasserstoff- und Alkyl-Polyoxyalkylenester zyklischer Polyhydroxysaccharide bezeichnet werden, bei denen eine Hydroxylgruppe oder mehrere Hydroxylgruppen der Saccharidstruktur durch einen Acylrest substituiert ist bzw. sind.

Kohlenwasserstoff-Zuckerester können in an sich bekannter Weise durch Erhitzen von Säure oder Säurehalogenid mit dem Zucker hergestellt werden, d. h. durch eine einfache Veresterungsreaktion. Bei Verwendung von Säurehalogenid zur Herstellung des Zuckeresters wird im Reaktionssystem vorzugsweise eine organische Base, z. B. Pyridin, Morpholin u. dgl. verwendet. Die Umsetzung läuft unter Bildung des Zuckeresters und des Halogenwasserstoff^ der Base ab. Zur Herstellung der hier verwendbaren Zuckerester sind Säurechloride, -bromide und -iodide geeignet. Die Säurechloride werden bevorzugt. Gemäß einer anderen Arbeitsweise wird ein niederer Alkylester der Carbonsäure mit dem Zucker zur Bildung von Zuckerester und

niederem Alkohol erhitzt. Für diese Arbeitsweise können die Äthyl-, Methyl- und Propylester der Carbonsäure verwendet werden.

Beispiele für in der erfindungsgemäßen Zubereitung verwendbare Zuckerester sind solche von Monosacchariden. Disacchariden und Oligosaccharidcn, wie z. B. von den rechtsdrehenden und linksdrehenden Formen der Glucose, Fructose, Mannose, Galaklose, Arabinose und Xylose, von Disacchariden, wie Maltose, Cellobiose, Lactose und Trihalose und von Trisacchariden, wie Raffinose und Gentianosc. Zuckerester von Disacchariden werden bevorzugt. Besonders bevorzugt sind die Ester von Saccharose.

Saccharose ist für zur Herstellung von hier verwendbaren Zuckerestern geeignete Disaccharide typisch. 1 ->

Saccharose kann ein einer oder mehreren ihrer acht Hydroxylgruppen in der oben beschriebenen Weise zur Herstellung von für die erfindungsgemäße Zubereitung geeigneten Zuckerestern verestert werden. Bei Vereinigung von Saccharose mit einem Veresterungsmittel im Molverhältnis von 1 : I werden Saccharosemonocstcr gebildet. Wenn das Verhältnis von Veresterungsmittel zu Saccharose 2 : 1 oder mehr beträgt, werden die Di-, Tri- usw. Ester gebildet, und zwar bis zum Okta-Ester. Bei der Herstellung von Zuckerestern mit den oben 2> angegebenen anderen Zuckern liegen ähnliche Gegebenheiten vor.

Bevorzugte Zuckerester sind solche, die durch Veresterung von Zucker mit einem Molverhältnis von Veresterungsmittel : Zucker von I : 1 und 2 : 1 hergestellt werden, d. h. die Monoacyl- und Diacyl-Zuckerester. Besonders bevorzugt sind die Monoacyl- und Diacyl-Zuckerester, deren Acylsubstitiient etwa 8 bis etwa 20 C-Atome enthält. Unter den Monoacyl- und Diaeyl-Zuckercstern werden die jeweiligen Ester der j-, Disaccharidzucker, insbesondere Saccharose, bei welchen die Acylgruppen etwa 8 bis etwa 20 C-Atome enthalten, besonders bevorzugt. Saccharosemonooleal hat sich in den vorliegenden Zubereitungen als besonders wirksam erwiesen.

Saccharosemonooleat, der bevorzugte Zuckerester der erfindungsgemäßen Zubereitungen, kann durch Vermischen von Saccharose und Ölsäurechlorid in einem Molverhällnis von 1 : 1 bei einer Temperatur von etwa 80°C unter einfacher Entfernung des gebildeten 4-, Chlorwasserstoffs und Gewinnung des Saccharosemonoolcats hergestellt werden. In ähnlicher Weise kann Saccharosemonooleat durch Erwärmen eines Gemischs im Molverhältnis 1 : 1 aus Mcthyloleat und Saccharose bei einer Temperatur von etwa 90⁰C in Gegenwart von Katalysatorbase, Abdestillieren des gebildeten Methanols und Gewinnung des Saccharosemonooleats hergestellt werden. Es wird angenommen, daß das in der vorbeschriebenen Art gebildete Saccharosemonooleat überwiegend an der in nachfolgender Formel mit dem ^r,^r> Zeichen (1) bezeichneten Hydroxylgruppe der Saccharose verestert ist.

CHjOH(2)

CH₁OH(I)

M)

h^ri

CH₇OH In technischer Form enthält dieses Material als Nebenkomponenten aber auch Verbindungen, bei denen die Saccharose an den Hydroxylgruppen (2) und (3) verestert ist, sowie noch geringere Anteile an Verbindungen, die an einer oder mehreren der anderen fünf Ringhydroxylgruppen verestert sind. Bei den anderen hier verwendeten Zuckerestern sind ähnliche Verhältnisse gegeben. Raffinose kann beispielsweise als ein Kondensat von Galaktose und Saccharose anfgefaßt werden und in der oben beschriebenen Weise an irgendeiner der zehn Hydroxylgruppen verestert und im vorliegenden Zusammenhang verwendet weiden. Man kann aber annehmen, daß die Veresterung von Raffinose überwiegend an den —CH2OH-Gruppen des Galaktoserings folgt, wobei die — C^OH-Gruppen des Saccharoseteils des Moleküls nur wenig verestert sind. Wenn hier als Zuckerester veresterte Raffinose verwendet wird, enthält diese eine Mischung der verschiedenen Ester. Derartige Zuckerestermischungen sind zur Verwendung für die vorliegenden Zwecke durchaus geeignet.

Im folgenden wird eine nicht abschließende Aufzählung typischer, zur Verwendung für die vorliegende Erfindung geeigneter Zuckerester gegeben:

Glucosemonooctanoat, Glucosemonocaprat. Glucosemonolaurat.Glucosemonomyristat, Galaktosemonopalmitat, Galaktosemonostearat. Galaktosemonooleat, Mannosemono-eicosanat, Glucosedicaprat.Glucoscdilaurat, Glucosediolcai, Galaktosedimyrislat, Galaktosedioleat, Mannosedipalmitat, Xylosedioleat, Xylosedioctanoat, Xylosedi-eicosanat, Saccharosemonooctanoat, Saccharosemonocaprat. Saccharosemonolaura t, Saccharosemonomyristat, Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonostearat, Saccharosemonooleat, Saccharosemono-eicosa na I, Saccharosedioctanoat, Saccharosedicaprat, Saccharosedilaura t, Saccharosedimyristat, Saccharosedipalmitat, Saccharosedistearat, Saccharosedioleat, Saccharosedi-eicosanat, Saccharosetrioctanoat, Saccharosetricaprat. Saccharosetrilaurat, Saccharosetrimyristat, Saccharosetripa Imitat, Saccharosetristearat, Saccharosetrioleat, Saccharosetri-eicosanat, Maltosemonooctanoat, Maltosemonocaprat, Maltosemonolaurat, Maltosemonomyristat, Maltosemonopalmita t, Maltosemonostearat, Maltosemonooleal, Maltosemono-eicosanat, Maltosedioctanoat, Mallosedilaurat, Maltosedioleat, Cellobiosedistearat, Cellobiosedioleat.Cellobiosedi-eicosanat, Galaktosemonooctanoat, Galaktosemonocaprat, Galaktosemonolaurat, Galaktosemonomyristat, Galaktosemonopalmitat, Galaktosemonostearat, Galaktosemonooleat, Galaktosemono-eicosanat, Galaktosedioctanoat, Galaktosedilaurat, Galaktosedimyristat, Galaktoscdipalmitat, Galaktosedistearat, Galaktosedioleat, Galaktosedi-eicosanat, Galaktosetrioctanoat, Galaktosetrioleat.Ccllobiosetricaproat, Cellobiosetrilaurat.Cellobiosetrioleat, Maltosctristearat, Maltosetriolcat, Maltosetri-eicosanat, Raffinosemonooctanoat, Raffinosemonocaprat, Raffinosemonolaiirul, Raffinoscmonomyristat, Raffinoscmonopalmitai, Raffinoscmonoslearat, Raffinoscmonoolcat, Raffinoscmono-cicosanal. Raffinoscdioctanoat.

Raffinosedioleat, Raffinosetrioleat,
Gentianoseoctanoat, Gentianosemonostearat,
Gentianosemonooleat,

Gentianosemono-eicosanat, Gentianosedioctanoat, Gcntianosedilaurat, Gentianosedioleat, ^r>

Gentianosedi-eicosanat.Gentianosetricaprat,
Gentianosetrilaurat und
Gentianosetrioleat.

Die bevorzugten Zuckerester sind Saccharoscmo- ίο nooctanoat, Saccharosemonodecanoai, Saccharose monokiurat. Saccharosemonomyristat, Saccharosemonopalinitat, Saccharosemonostearat, Saccharosemonooleat und Sacharosedioleat.

Andere für die erfindungsgemäße Zubereitung geeignete Zuckerderivate sind solche, bei denen eine Hydroxylgruppe durch eine C«—Ci8-Alkylgruppe substituiert ist, während eine oder mehrere Hydroxylgruppen des Zuckermoleküls durch einen Estersubstituenten ersetzt ist bzw. sind, der die Polyoxyalkylengriippe

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enthält, wobei χ eine ganze Zahl von 2 bis etwa 4. vorzugsweise 2, y eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 50, vorzugsweise 8 bis 30, ist.

Besonders bevorzugt sind hier Zuckerester, bei welchen der Polyoxyalkylensulbstituent ein Polyoxyäthylensubstituent ist, der etwa 8 bis etwa 30 Polyoxyäthylengruppen enthält. Solche Stoffe mit Sorbitan als Zuckergruppe sind im Handel erhältlich. Derartige gemischte Ester können dadurch hergestellt werden, daß man zunächst einen Zucker in einem Molverhältnis von 1 :1 mit einem Kohlenwasserstoffcarbonsäurehalogenid acyliert und dann mit dem entsprechenden Polyoxyalkylencarbonsäurehalogenid oder mit Alkylenoxid zur Bildung des gewünschten Materials umsetzt. Die einfachen Polyoxyalkylenderivate von Disacchariden, insbesondere von Saccharose, in welchen die Polyoxyalkylengruppen bis etwa 20 Alkylenoxidgruppen enthalten, stellen eine andere, hier geeignete Gruppe von Zuckerestern dar. Es ist zu bemerken, daß die Polyoxyalkylenderivate aller oben beschriebenen Zucker zur Verwendung als Zuckerester für den vorliegenden Zweck geeignet sind. Die folgende Aufzählung typischer gemischter Polyoxyalkylen-Acylzuckercster, die zur Verwendung als Zuckeresterkomponente für Zubereitungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, ist lediglich beispielhaft. Die jeweils nach dem Polyoxyalkylen-Substituenien angegebene Zahl bezeichnet die Anzahl von sich wiederholenden Oxyalkylengruppen in der Polymerkette und ist eine zur Beschreibung derartiger Stoffe übliche Bezeichnungsweise. Geeignete Polyoxyalkylen-Zuckerestcr sind unter anderen die folgenden:

Saccharosemonooleat-polyoxyäthylen(20);

l'ructose-monopalmitat-polyoxypropylen (10);

Saeeharosemonoeicosanat-polyoxyäthylen(20);

Saccharose-diolcat-polyoxyäthylen(20);

Sorbitanmonooleat-polyoxyäthylen(20);

Sorbitanmonopalmitat-polyoxyäthylcn(20);

Glucosemonooctanoat-diäthylcnoxid(1)und

Glucosediolcat-polyoxybutylen(20).

Unter diesen Zuckerverbindungen werden die Saeeharosemonoolcat-polyoxyathylene, besonders die PoIyoxyäthylen-(IO)-Derivate, und die Sorbitanmonocleat-

b^r) polyoxyäthylene, insbesondere die Polyoxyäthylen-(IO)-Derivate, bevorzugt.

Die erfindungsgemäße Zubereitung enthält als wesentliche Komponente auch eine Verbindung, die ein Sulfoxid der Formel R¹S(O)R² oder ein tertiäres Phosphinoxid der Formel R³R⁴R⁵P(O) ist, wobei R¹, R², R^J, R⁴ und R⁵ die folgenden Bedeutungen haben: R¹ ist ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl-, substituierter Alkyl-, Heteroalkyl- oder hydroxylsubstituierter Alkylsubstituent, der 4 bis 12 C-Atome enthält; R² ist ein niedermolekularer (Ci-Cs) Alkyl- oder niedermolekularer (Ci -C₈) hydroxylsubstituierter Alkylsubstituent; R^J ist ein Alkyl-, Aralkyl-, substituierter Alkyl-, Heteroalkyl-, hydroxylsubstituierter Alkylsubstituent, der 1 bis 12 C-Atome enthält, oder Aryl (ζ. B. Phenyl, ToIyI), das 6 bis 9 C-Atome enthält, und R⁴ und R⁵ sind jeweils niedermolekulare (Ci-Gt) Alkyl- oder niedermolekulare (Ci-Cs) hydroxylsubstituierte Alkylsubstituenten.

Bevorzugte Alkylsulfoxide sind solche, in welchen R¹ ein Alkyl- oder Hydroxyalkylsubstituent, der etwa 8 bis etwa 12 C-Atome enthält, und R² ein niedermolekularer Alkyl- oder niedermolekularer Hydroxyalkylsubstituent ist, der etwa 1 bis etwa 8 C-Atome enthält. Alkyl-tert.-phosphinoxide, in welchen R^s ein Alkyl- oder Hydroxyalkylsubstituent ist. der 8 bis 12 C-Atome enthält, und R⁴ und R· jeweils niedere Alkyl- oder niedere Hydroxyalkylsubstituenten sind, werden als Phosphinoxide bevorzugt.

Beispiele für niedere Alkyl- und niedere Hydroxyalkylsubstituenten in den obigen Sulfoxiden und Phosphinoxiden sind unter anderen Methyl, Äthyl, Propyl, Hydroxymethyl und 1-Hydroxypropyl. Substituierte Alkylgruppen in der Definition der Sulfoxide und Phosphinoxide sind beispielsweise unter anderen Alkoxyalkyl (z. B. Methoxy) und Ketoalkyl. Heteroalkylgruppen sind z. B. unter anderen die Oxaalkyl-, Thiaalkyl- und Azaalkyl-Gruppen.

Geeignete Alkyisulfoxide sind z. B. in den US-PS 35 27 864 und 35 51 554 beschrieben, auf die ausdrücklich verwiesen wird. Die besonders bevorzugten Alkylsulfoxide besitzen als Gruppe R¹ einen Hydroxykohlenwasserstoffalkyl- oder Hydroxyalkylsubstituenten mit etwa 8 bis etwa 12 C-Atomen und als R² einen niedermolekularen Kohlen wasserstoffalkylsubstitucnten. Wenn die Gruppe R¹ des Alkylsulfoxids weniger als etwa 8 C-Atome enthält, sind zur Penetrationsverstär kung erheblich höhere Konzentrationen als die angegebene 10%ige Konzentration erforderlich. Hexylmethylsulfoxid muß beispielsweise bei einer Konzentration von etwa 30% oder mehr verwendet werden, wenn die Penetration wesentlich verstärkt werden soll. Die niedrigeren Homologen müssen zum Erreichen dieses Ziels in Lösiingsmittelkonzentrationen, z. B. 50% oder mehr, verwendet werden. Bei diesen Konzentrationen können die niederen Sulfoxide (unter Cn) in einzelnen Fällen unerwünschte systematische Wirkungen auslösen. Wenn R¹ erheblich mehr als 12 C-Atome enthält, ist das Sulfoxid nicht genügend löslich, um den gewünschten Grad der Penctralionsversüirkung zu erzielen.

Beispiele für hier geeignete Gruppen R¹ sind unter anderen die folgenden:

Octyl, Nonyl, Dccyl, Undecyl, Dodecyl, 3-Decenyl, 2-Dodecenyl, 3-Undeccnyl, 3-Octcnyl, 2-Ketooclyl, 2-Kctodccyl,2-Kctoundecyl, 2-Ketododecyl,
2-Hydroxyoctyl, 2-llydroxydecyl,
2-1 lydroxytindccyl, 2-Hydroxydodecyl,

3-Hydroxyundecyl, 3-Methoxyundccyl,

2-Methoxydodecyl, 3.6-Dioxadodeeyl. 2-Äthylhexyl sowie

Nonyl- bzw. Dodccylrcste,

welche durch Polymerisation von drei bzw. vier Mol Propylen entstehen. Beispiele für R² als niedere Alkylgruppen sind u. a. die Methyl-, Äihyl-, Propyl-, Butyl-, Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl- und 4-Hydroxybutylgruppe.

Besonders bevorzugte Sulfoxide sind diejenigen Dialkylsulfoxide, in welchen R¹ eine Kohlenwasserstoffalkyl- oder hydroxylsubstituierte Alkylgruppe mit 8 bis 12 C-Atomen, und R² Methyl, Äthyl oder Propyl ist. Als Beispiele für bevorzugte Sulfoxide können die folgenden Verbindungen genannt werden:

Octylmethylsulfoxid, Nonylmcthylsulfoxid,
Decylmethylsulfoxid, Undeeylmethylsulfoxid,
Dodecylmethylsulfoxid,
2-Hydroxydecylmethylsulfoxid,
2-Hydroxyundecylmethylsulfoxid und
2-Hydroxydodecylmethylsulfoxid.

Decylmethyisulfoxid wird besonders bevorzugt.

Für die Zwecke der Erfindung können die hier beschriebenen Sulfoxidverbindungen einzeln oder gemeinsam miteinander verwendet werden. Solche Verbindungen sind nach bekannten Methoden lciclu herstellbar. Sie können z. B. nach üblichen Verfahren hergestellt werden, indem man zunächst den entsprechenden Thioather herstellt und dann zum Sull'oxid oxidiert (siehe A. Sc ho be rl und A. Wagner in »Methoden der organischen Chemie«, H ο u b e η — Weyl, 4. Auflage [1955], Band IX, 97-143 und 211 -218, sowie ferner US-PS 32 88 858, 32 88 859 und 32 88 860).

Die Konzentration der hier verwendeten Sulfoxide beträgt mindestens etwa 0,1% des Gewichts der Zubereitung, und kann zwischen etwa 0,1 und etwa 10,0 Gew.-% liegen. In Konzentrationen von unter etwa 0,1% ist der erzielte Penelralionsverslärkungsgrad, insbesondere mit den Sulfoxiden geringerer Kettenlänge (z. B. Octylmethylsulfoxid), nicht erheblich. Mit Konzentrationen über etwa 10,0% können bei den Sulfoxiden mit längeren Ketten Löslichkeitsprobleme auftreten (z. B. bei Dodecylisopropylsulfoxid), und es wird keine wesentliche Penetrationsverbesserung festgestellt. Vorzugsweise liegt die Konzentralion an Sulfoxid zwischen etwa 0,1 und etwa 1% des Gewichts der gesamten Zubereitung.

Wie oben erwähnt, entsprechen die für die Zubereitung der Erfindung geeigneten tertiären Phosphinoxide der Formel R³R-¹R⁵PO. Beispiele für den Substituenten R^J sind unter anderen:

Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Heptyl. OctyI,
Nonyl, Decyl, Undecyi, Dodccyl, 2-Propenyl,
3-Decenyl,2-Dodecenyl, 3-Undccenyl, 3-Octenyl,
2-Ketobutyl, 2-Kctohexyl,2-Ketooctyl,
2-Kctodecyl, 2-Ketoundecyl, 2-Ketododecyl,

2- Hydroxypropyl, 2- Hydroxy hexyl,
3-llydroxyheptyl, 2-llydroxyoctyl, 2-Hydroxydecyl, 2-1 lydroxyundecyl, 2-Hydroxydodecyl,
3-Hydroxyundecyl, 2-Methoxybuly I,

3- M et hoxy undecyi, 2-Methoxydodecyl,
2-Chlordccyl, 3-Chlorbutyl, 2-Thiomethylhexyl,
3,6-üioxadodecyl, 2-Oxaheplyl, 3-Azahcxyl,

2-Thiiidecyl,2-Äihylhexyl. Phenyl. Naphthol.
Hi-Ti)IyI, Benzyl sowie
Nonyl bzw. Dodecyl.

■■> die durch Polymerisation von 3 bzw. 4 Mol Propylen entstehen. Wenn die Gruppe R' mehr als etwa 12 C-Atome enthält, wird keine verstärkte Penetration erhalten.

Beispiele für die Substituenten R⁴ und R⁵ sind unter

κι anderen Methyl, Äthyl, Propyl, Hydroxymethyl, I-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyäthyl u. dgl.

Besonders bevorzugte Phosphinoxide sind solche, in welchen R^J ein Kohlenwasserstoffalkyl- oder hydroxylsubstituierter Alkylsubstituent ist, der 8 bis 12 C-Atome

|-, enthält, und R⁴ und R⁵ jeweils Methyl, Äthyl oder Propyl sind. Beispiele für diese bevorzugten Phospinoxide sind unter anderen die folgenden:

Octyldimethylphosphinoxid,
;:i Nonyldiäthylphosphinoxid,

Decyldimethylphosphinoxid,

Undecyldimethylphosphirioxid,

Dodecyldimethylphosphinoxid.

2-Hydroxydecyldimethylphosphinoxid,
2-Hydroxyundecyldimethylphosphinoxid und

2-Hydroxydodecyldimethylphosphinoxid.

Dodecyldimethylphosphinoxid wird besonders bevorzugt.

in Die obigen Phosphinoxide können einzeln, gemeinsam oder zusammen mit den obenerwähnten Sulfoxiden verwendet werden. Diese Verbindungen können nach den in »Chemical Reviews«, Bd. 60. S. 243 — 259 (1960). beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Im allge-

r, meinen werden die Phosphinoxide durch Oxidieren des entsprechenden tertiären Pliosphins. beispielsweise mit Wasserstoffperoxid, hergestellt. Weitere Verfahren zur Herstellung von geeigneten Phosphinoxiden sind in den G B-PS 9 79 974 und 9 95 260 beschrieben.

4D Die gewünschte Konzentration des verwendeten Phosphinoxide hängt im wesentlichen von der Kettenlänge des Substituenten R³ und der jeweiligen Zubereitung ab, liegt aber vorzugsweise zwischen etwa 0.1 und etwa IOGew.-%. Bei Konzentrationen von weniger als etwa 0,1% ist der erzielte Penetrationsverstärkungsgrad, insbesondere bei den tertiären Phosphinoxiden mit kürzeren Ketten (z. B. Trimethylphosphinoxid) nicht erheblich. Bei Verwendung von Phosphinoxiden mit längeren Ketten (z. B. Dodecyldiä'hylphosphinoxid) in Konzentrationen von wesentlich über etwa 1O¹Vb können Löslichkeitsprobleme auftreten und derartig höhere Konzentrationen bringen keine erhebliche Verbesserung mit sich. Vorzugsweise liegt die Konzentration an Phosphinoxid mit Gruppen R^J, die 8 bis 12

■-,3 C-Atome aufweisen, zwischen etwa 1 und 8% des Gewichts der gesamten Zubereitung. Die geeigneten Konzentrationen für niedermolekulare Phosphinoxide, z. B. solche, in welchen R^J weniger als etwa 6 C-Atome enthält, liegen zwischen etwa IO und 90% und

hu vorzugsweise über 50%, z. B. bei Lösungsmittelkonzentrationen.

Die erfindungsgemäßeii Zuckerester sowie llautdurchdringungshilfsmittel einhaltende Zubereitung ist primär zur topischen Applikation auf Gewebe bestimmt

(ν, und liegen vorzugsweise in flüssigem oder halbflüssigem Zustund vor. Wenn man sie mit festen Zuckerverbindungen und/oder Sulfoxiden oder Phosphinoxiden herstellt, werden diese daher vorzugsweise mit einem pliarma-

/eiitisch zulässigen flüssigen Träger vereinigt. IZs isi /weckinäßig, wenn der gewählte flüssige Träger sowohl die Zuckerverbindung als auch das Sulfoxid oder Phosphinoxid zu lösen vermag. Bei Einarbeitung eines phannakologisch aktiven Mittels in die Zubereitung in der im folgenden erläuterten Weise ist es zweckmäßig, wenn die Gesamtzubereitung diese Komponente auflösen kann.

Geeignete Trägerstoffc zur Verwendung für die erfindungsgemäße Zubereitung sind unter anderen die in Kosmetik und Medizin bekannten Grundlagen für Salben, Lotionen. Aerosole. Zäpfchen u.dgl. Geeignete Träger sind beispielsweise Wasser, flüssige Alkohole, flüssige Glycole. flüssige Polyalkylenglycole, flüssige Ester, flüssige Amide, flüssige Proteinhydrolysate, flüssige alkylierte Proteinhydrolysate, flüssiges Lanolin bzw. Lanolinderivate und ähnliche Stoffe, wie sie üblicherweise für kosmetische und medizinische Zubereitungen verwendet werden. Spezielle Beispiele für Träger sind Alkohole, einschließlich einwertiger und mehrwertiger Alkohole, /.. B. Äthanol, Isopropanol. Glycerin. Sorbit, 2-Methoxyäthanol, Diäthylcnglycol, Äthylcnglycol, Hexylenglycol, Mannit und Propylenglycol, Äther, wie Diäthyl- oder Dipropyläther, Polyäthylcnglycol und Methoxypolyoxyäthylcn (mit Molekulargewichten von 200 bis 20 000). Polyoxyäthylenglycerinc, Polyoxyäthylensorbitole und Stearoyl-diacetin. Auch Öl-in-Wasser-Emulsionen, wie Cold-Creme-Grundlagcn, können verwendet werden.

Vorzugsweise ist der Träger ein pharmazeutisch zulässiger flüssiger Alkohol, der etwa 2 bis etwa b C-Atome enthält. Auch Mischungen, die etwa 0 bis 80 Gcw.-% Wasser und etwa 20 bis 100 Gew.-% eines solchen C;- bis Cb-Alkohols enthalten, sind geeignet. Brauchbare Alkohole sind unter anderen Äthanol. Isopropanol. Hcxanol u.dgl. Besonders bevorzugte Träger sind Wasser-Äthanol-(Äthylalkohol)-Mischungen in einem Gewichtsverhältnisbereich von etwa 1 : 20 bis 5 : 1. Äthanol mit einem Gehalt von etwa 5 bis etwa 50 Gcw.-% Wasser, insbesondere eine Mischung aus 40 :60 Volumenteilen Äthanol und Wasser (d. h. 33.5 Gew.-%), wird als Träger bevorzugt.

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann auch verschiedene Hilfsmittel als Komponenten enthalten, wie sie üblicherweise für dermatologische bzw. kosmetische Salben und Lotionen verwendet werden. Beispielsweise können sie Riechstoffe, Verdickungsmittel wie Carboxymethylcellulose, Farbmittel u. dgl. enthalten, um ihnen eine vorieilhafte Erscheinung zu verleihen.

Die folgenden Beispiele dienen r.ur näheren Erläuterung typischer Zubereitungen gemäß der Erfindung.

Alle für die Zubereitung verwendeten Stoffe sind technisch erhältlich oder können wie oben beschrieben hergestellt werden.

Beispiel 1

Komponente

Gew.-%

Saceharosemonoolcat

pecylmcthylsulfoxid

Äthanol

Wasser

0,125
0,125

33,35

Rest

zu einer die

zur _hr,

Diese Komponenten wurden mechanisch
fließfähigen Salbcngrundmasse vermischt,
topischen Applikation auf die Haut geeignet ist und in die Verstärkung der Penetration ganz unterschiedliche, pharmakologisch aktive Mittel eingearbeitet werden

können. Beim Einarbeiten von beispielsweise Tctracyclinhydrochlorid (etwa 0,5%) in die Zubereitung, zeigte sich nach lokaler Anwendung eine erhebliche bessere antibiolische Wirkung, als bei ähnlicher Anwendung zusammen mit Äthanol-Wasser, Äthanol-Wasser-Dccylmethylsulfoxidoder Älhanoi-Wasser-Saccharosemonoolcal-Salbengrundlagen.

Beispiel 2

Komponente

Gew.-%

Saccharosemonooleat

Dodecyldimethylphosphinoxid

Isopropanol

Wasser

1,0
10,0
75.0
Rest

Diese Komponenten wurden vermischt und ergaben eine fließfähige Salbengrundlage, die nach Einarbeitung ganz verschiedener, pharmakologisch aktiver Mittel, wie z. B. von Tctracyclinhydrochlorid (etwa 0.5%) zur therapeutischen topischen Anwendung auf die Haut geeignet ist.

Beispiel "i

Komponente

Gew.-%

Saccharosemonooleat

Deeylincthylsulfoxid

Carboxymethylcellulose

Glycerin

Äthanol

Wasser

0,1

0.25

1.0

15,0

50.0

Rest

Die obige Zusammensetzung stellt eine cremeartige Salbengrundlage dar, die nach Einarbeitung ganz unterschiedlicher pharmakologisch aktiver Mittel, wie z.B. von Triamcinolonacetonid (etwa 0,1%) zur therapeutischen topischen Applikation auf die Haut geeignet ist.

Bei Weglassen von Wasser und Äthanol in der Zusammensetzung gemäß Beispiel 3 wird eine klebrige, praktisch wasserfreie Zubereitung erhalten. Diese ist zur Applikation auf tierische oder menschliche Haut geeignet und besonders dann vorteilhaft, wenn die Entfernung der Zubereitung durch den Schweiß verhindert werden soll.

Allgemein enthalten bevorzugte Zubereitungen zur topischen Applikation auf tierisches oder menschliches Gewebe 0,i bis etwa 1,0Gcw.-% Saccharosemonooclat, 0,1 bis 10 Gew.-% Decylrnethylsulfoxid, 20 bis 70 Gew.-% Wasser und 20 bis 70 Gew.-% Äthylalkohol.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Anwendung von Zubereitungen gemäß der Erfindung. Sie betreffen solche Zubereitungen gemäß der Erfindung, in die etwa 0,005 bis etwa 10 Gew.-% eines antimikrobicllcn Wirkstoffs einverleibt wurden.

Beispiel 4

Komponente

Gcw.-I

Saccharosemonooleat 0,125

Tetracyclin-hydrochlorid 0,5

Deeylincthylsulfoxid 0,125

Äthanol 33,35

Wasser Rest

Die überraschend hohe therapeutische Wirkung dieser wirkstoffhaltigen erfindungsgemäßen Zubcrci-

tung wurde durch folgenden klinischen Test nachgewiesen:

Die obige tctracyclinhaltige Zubereitung wurde etwa zwei Wochen lang zweimal täglich (insgesamt 28 Applikationen unter Verwendung von insgesamt etwa 57Og Produkt) auf mit Akne befallene Haut aufgetragen. Die Behandlung führte zu einem erheblichen Rückgang der Akne-Läsionen und zu einer erheblichen Verminderung der Hautentzündung. Der Rückgang der Aknesymptome ist erheblich besser, als mit äquivalenter Behandlung unter Verwendung von Zubereitungen ohne den Zuckerester. Die Behandlung wird beliebig lang fortgesetzt, und die Haut bleibt praktisch frei von Aknc-Läsionen und Entzündungen der Talgdrüsen. Überraschenderweise wurde auch ein Rückgang der Anzahl an Mitessern festgestellt.

Wenn man das Tetracyclin-hydrochlorid in der obigen Zubereitung durch eine äquivalente Menge einer Gleichgewichtsmischung aus Tetracyclin-hydrochlorid und epi-Telracyclin-hydrochlorid ersetzte, wie sie beim Auflösen von Tetracyclin-hydrochlorid in Wasser und Alterung der Lösung während etwa 28 Tagen bei etwa 32"C (Gleichgewichtsmischung, etwa 40 bis 45% Tetracyclinhydrochlorid. 55 bis 60% epi-Tetracyclin-hydrochlorid) erhalten wurde, wurde eine gleichwertige Antiaknewirkung erzielt.

Die wirkstoffhaltige Zubereitung des Beispiels 4 wurde durch Zusatz von 0,1 Gew.-% Natriumbisulfit modifiziert, wodurch die Farbstabilität bei längerer Lagerung erheblich erhöht wurde.

Beim Ersatz des Decylmethylsulfoxids in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen

Octylmethylsulioxid.

Nonylmethylsulfoxid,

Undecylmethylsulfoxid,

Dodecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxydecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxyundecylmethylsulfoxidbzw.

2-Hydroxydodecylmethylsulfoxid

wurden gleichwertige Ergebnisse erhalten.

Beim Ersatz des Saccharosemonooleats in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen

Saccharosemonooctanoat,

Saccharosemonolaura t,

Saccharosemonomyristat,

Saccharosemonopalmitat,

Saccharosemonostearat,

Saccharosemonodecanoat,

Saccharosedioleat,

Glucose-dioleat-polyoxyäthylen (20) bzw.

Saccharosepalmitat-polyoxyäthylen(20)

erhielt man gleichwertige Ergebnisse.

Beim Ersatz der Äthanol-Wasser-Mischung in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Äthanol, 95% Äthanol — 5% Wasser, lsopropanol, 1 :1-lsopropanol-Wasser- bzw. 1 :I-Hexanol-Wasser-Mischungen wurden gleichwertige Ergebnisse erzielt.

Vorzugsweise erfolgt die Aknebehandlung durch Auftragen einer wirksamen Menge der wirkstoffhaltigen Zubereitung gemäß Beispiel 4 auf die befallene Haut. Zweckmäßigerweise wird die Haut vor der Behandlung gereinigt, wozu Seife oder Detergenszubereitungen geeignet sind. Überraschenderweise wurde gefunden, daß unter den zahlreichen Detergentien

Natriumalkylbenzolsulfonat die Wirksamkeit der Aknebekämpfung mit derartigen Mitteln auf Basis der erfindungsgemäßen Zubereitungen erhöht. Akne-Läsionen, die unmittelbar vor der Applikation des vorliegenden Antiaknemittels mit einer wirksamen Menge einer wäßrigen Lösung von Natriumalkylbenzolsulfonat behandelt werden, zeigen eine raschere Abnahme und Linderung der Akneerscheinungen, als beim Auftragen des Antiaknemittels ohne vorherige Reinigung bzw. nach vorheriger Reinigung mit Seife oder anderen synthetischen Tensiden als Natriumalkylbenzolsulfat erzielt wird.

Beispiel 5	Komponente	Gew.-%
Saccharosemonooleat	0,25
Colistin	0,25
Decylmethylsulfoxid	0,25
Äthanol	15,0
Lanolin	25
Wasser	Rest

Die obige wirkstwffhaltige Zubereitung ist zur Behandlung von Verbrennungen ersten und zweiten Grades geeignet, da das Lanolin einen lindernden Aufweichungseffekt erzielt und das Colistin zur Bekämpfung bakterieller Infektionen in die Verbrennungsbereiche eindringt.

Das Colistin in der obigen Zubereitung kann durch äquivalente Mengen Penicillin, Tetracyclin, Tetracyclinhydrochlorid, eine Gleichgewichtsmischung aus

Tetracyclin-hydrochlorid und
epi-Tetracyclin-hydrochlorid,

3,5,4'-Tribromsalicyanilid,

Bis-(3,5,6-trichlor-2-hydroxyphenyl)methan,

Bis-(3,5-dichlor-2-hydroxyphenyl)sulfid.

3-Trifluormethyl-4-4'-dichlorcarbanilid,
l,r-Hexamethylen-bis[5'-(p-chlorphenyl)]-biguanid,

l,i'-Hexamethylen-bis[5'-(2-äthylenhexyl)]-biguanid,

Cetylpyridiniumchlorid,
Zink-undecylenat, Oxytetracyclin,

Terrymycin, Gramicidin, Aureomycin,

Neomycin, Tyrothricin, Sulfonilamid bzw.

Zinkpyridinethion-1-oxid

ersetzt wurden.

Durch Zusatz von 0,75 Gew,-% Benzocain zur obigen Zubereitung wird eine lindernde, schmerzstillende Wirkung herbeigeführt.

Das Decylmethylsulfoxid in der obigen Zubereitung kann durch äquivalente Mengen

Octyldimethylphosphinoxid,
Nonyldimethylphosphinoxid,
Decyldimethylphosphinoxid,
Undecyldimethylphosphinoxid,

Dodecyldimethylphosphinoxid,
2-Hydroxydecyldimethylphosphinoxid,
2-Hydroxyundecyldimethylphosphinoxidbzw.
2-Hydroxydodecyldimethylphosphinoxid

ersetzt werden.

Das Saccharosemonooleat kann durch äquivalente Mengen

809 511/213

Saccharosedioleat,

Saccharosedipalmitat,

Glucosemonooctanoat,

Galactosemono-eicosanat,

Xylosedioleat,

Saccharosemonoeicosanat,

Saccharosedi-eicosanat,

Maitosemonopalmitat,

Cellobiosedistearat,

Galactosetripalmitat,

Raffinosemonocaprat,

Gentianosetri-eicosanat bzw.

Gentianosetrioleat

ersetzt weiden.

Bevorzugte topisch anzuwendende antimikrobielle Mittel auf Basis der erfindungsgemäßen Zubereitung, z. B. zur Bekämpfung von Akne, enthalten:

(1) 0,1 bis 1 Gew.-°/o Saccharosemonooleat,

(2) 0,1 bis8Gew.-%Decylmelhy)suJfoxid,

(3) 30 bis 70 Gew.-% Wasser,

(4) 30 bis 70 Gew.-% Äthylalkohol und

(5) 0,1 bis 1,0 Gew.-% Tetracyclin-hydrochlorid oder einer Gleichgewichtsmischung aus Tetracyclin-hydrochlorid und epi-Tetracyciin-hydrochlorid.

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße Zubereitungen, in die als pharmakologischer Wirkstoff etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-% topisches Anästhetikum eingearbeitet wurden.

Beispiel 6

Komponente	Gew.-%
Saccharosemonooleat	0,15
Dccylmethylsulfoxid	0,15
Benzocain	1,0
Äthanol	50
Mischung aus Dichlordifluormethan und
Chlortrifluormethan im Verhältnis
von 1 : 1 (Treibmittel)	Rost

Diese wirksioffhaltige Zubereitung wurde in eine Druckdose abgefüllt und zum Erzielen lokalanästhetischer Wirkungen auf die Haul gesprüht. Im Vergleich zu Zubereitungen, die jeweils nur Decylmethylsulfoxid oder Saccharosemonooleat enthielten, wurde eine verbesserte anästhetische Wirkung beobachtet.

Beim Ersatz des Benzocains in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen an Procainhydrochlorid, Nupercain bzw. Pontocain wurden gleichwertige Ergebnisse erzielt.

Octylmethylsulfoxid,

Nonylmethylsulfoxid,

Undecylmethylsulfoxid,

Dodecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxydecylmethylsulfoxid,

2- Hydroxyundecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxydodecylmethylsulfoxid,

Octyldimethylphosphinoxid,

Nonyldimethylphosphinoxid,

Decyldimethylphosphinoxid,

Undecyldimethylphosphinoxid,

Dodecyldimethylphosphinoxid,

2-Hydroxydecyldimethylphosphinoxid,

2-Hydroxyundecylrlimethylphosphinoxidbzw.

2-Hydroxydodecyldimethylphosphinoxid

wurden gleichwertige Ergebnisse erhalten.

Beim Ersatz des Saccharosemonooleats in der obiger Zubereitung durch äquivalente Mengen

Saccharosemonooctanoat,

Saccharosemonolaurat,

Saccharosemonomyristat,

Saccharosemonopalmitat,

Saccharosemonostearat,

Saccharosedipalmitat bzw.

Saccharosedioleat

wurden ebenfalls gleichwertige Ergebnisse erhalten.

Bevorzugte Zubereitungen mit einem Anästhetikuir als Wirkstoff enthalten:

(1) 0,! bis 1 Gew.-% Saccharosemonooleat,

(2) 0,1 bis 10Gew.-% Decylmethylsulfoxid,

(3) 30 bis 70 Gew.-% Wasser,

(4) 30 bis 70 Gew.-°/o Äthylalkohol und

(5) 0,1 bis 5 Gew.-% Benzocain, Procain-hydrochlorid Nupercain und/oder Pontocain.

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäßc Zubereitungen, denen 0,1 bis 20 Gew.-% verschiedene! organischer Sonnenschutzmittel (d. h. Mittel, welche UV-Licht absorbieren) als Wirkstoffe einverleibt wur den.

Beispiel 7

Komponente

Gew.-%

Saccharosemonooleat
Decylmethylsulfoxid
p-Aminobenzoesäure
Flüssiges Dimethylsilicon

(Molekulargewicht 2500)
Äthanol (95%) '

1.0
1,0
5,0
5,0

Rest

Diese wirkstoffhaltige Zubereitung wurde durch einfaches Mischen hergestellt und als Sonnenschutz aul die Haut aufgetragen. Gegenüber den gleichen Wirkstoff enthaltenden Vergleichszubereitungen, die jedoch jeweils das Decylmethylsulfoxid bzw. Saccharosemonooleat allein enthielten, wurde mit obiger Zubereitung eine verbesserte Sonnenschutzwirkung erhalten, weil die p-Aminobenzoesäure nicht ohne weiteres durch Feuchtigkeit oder Schweiß entfernt wurde.

Beim Ersatz der p-Aminobenzoesäure in der obiger Zubereitung durch äquivalente Mengen Homomenthyl

«55 salicylat, Isopropylcinnamat, p-Methoxyzimtsäure 2-Äthylhexylsalicylat, Monoglyceryl-p-aminobenzoat Digalloyltrioleat, Menthylanthranilat oder Mischunger hiervon erhielt man gleichwertige Ergebnisse.

Beim Ersatz des Decylmethylsulfoxids in der obiger Zubereitung durch äquivalente Mengen

Octylmethylsulfoxid,
Nonylmethylsulfoxid,
Undecylmethylsulfoxid,
Dodecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxydecylmethylsulfoxid,
2-Hydroxyundecylmethylsulfoxid,
2-Hydroxydodecylmethylsulfoxid,

Octyldimethylphosphinoxid,
Nonyldimethylphosphinoxid, Decyidimethylphosphinoxid, Undecyldimelhylphosphinoxid,

Dodecyldimethylphosphinoxid, ~>

2-Hydroxydecyldimethylphosphinoxid, 2-Hydroxyundecyldimethylphosphinoxid bzw. 2-Hydroxydodecyldimethylphosphinoxid

erhielt man gleichwertige Ergebnisse. in

Ebenfalls erhielt man beim Ersatz des Saccharosemonooleats in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen

Saccharosemonooctanoat, H

Saccharosemonolaura t,

Saccharosemonomyristat,

Saccharosemonopalmitat,

Saccharosemonostearat,

Saccharosedipalmitat bzw. 2i)

Saccharosedioleat

gleichwertige Ergebnisse.

Bevorzugte Sonnenschutzmittel auf Basis der erfindungsgemäßen Zubereitung enthalten:

(1) 0,1 bis 1 Gew.-% Saccharosemonooleat,

(2) 0,1 bis 10Gew.-% Decylmethylsulfoxid,

(3) 30 bis 70Gew.-% Wasser,

(4) 30 bis 70 Gew.-% Äthylalkohol und j₍₎

(5) 0,5 bis 10 Gew.-% p-Aminobenzoesäure, Homo· menthylsalicylat, Isopropylcinnamat, p-Methoxyzimtsäure, 2-Äthylhexylsalicylat, Di-propylenglycolsalicylat, Monoglyceryl-p-aminobenzoat, Digalloyltrioleat oder Menthylanthranilat. j j

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße Zubereitungen, in die etwa 0,025 bis etwa 2,5 Gew.-% verschiedener Steroide als pharmakologischer Wirkstoff eingearbeitet wurden und die zur Verwendung als entzündungsbekämpfende Mittel geeignet sind. Die Mengenanteile der verwendeten Steroide bzw. Sleroidderivate wurde auf Basis der relativen physiologischen Wirkungen dieser Stoffe bestimmt.

45

Beispiel 8

Komponente

Gew.-%

Saccharosemonooleat
Decylmethylsulfoxid
Triamcinolonacetonid
Äthanol-Wasser (30 : 70 Gew.)

0,5 0,25 0,1 Rest

50

Diese wirkstoffhaltige Zubereitung wurde als fließfähige Creme hergestellt und zum Erzielen lokaler entzündungsbekämpfender Effekte auf die Haut aufgetragen.

Die obige Zubereitung zeigte gegenüber Mitteln, welche jeweils Decylmethylsulfoxid bzw. Saccharosemonooleat allein enthielten, eine erheblich verbesserte entzündungsbekämpfende Wirkung.

Beim Ersatz des Triamcinolonacetonids in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Triamcinolon, Fluocinolon-acetonid, Fluocinolon-acetonid-acetat, Betamethason-17-valerat bzw. durch 2,5gewichtsprozentige Konzentrationen an Cortison bzw. Hydrocortisonacetat erhielt man gleichwertige Ergebnisse.

Heim Ersatz des Decyliiiclhyluilioxids in tier obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen

Octylmelhylsulfoxid,

Nonylmethylsulfoxid,

Undecyimethylsulfoxid,

Dodecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxydecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxyundecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxydodecylmethylsulfoxid, Octyldimethylphosphinoxid,

Nonyldimelhylphospliinoxid,

Decyidimethylphosphinoxid,

Undecyldimethylphosphinoxid, Dodecyldimethylphosphinoxid, 2-Hydroxydecyldimethylphosphinoxid, 2-Hydroxyundecyldimethylphosphinoxidbzw. 2-Hydroxydodecyldimethylphosphinoxid

erhielt man gleichwertige Ergebnisse.

Beim Ersatz des Saccharosemonooleals in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen

Saccharosemonooctanoat,
Saccharosemonolaura t,
Saccharosemonomyristat,
Saccharosemonopalmitat,
Saccharosemonostearat,
Saccharosedipalmitat,
Saccharosedioleat bzw.
Sorbitanmonooleatpolyoxyäthylen(20)

erhielt man gleichwertige Ergebnisse.

Bevorzugte steroidhaltige Zubereitungen enthalten:

(1) 0,1 bis I Gew.-% Saccharosemonooleat,

(2) 0,1 bis 10Gew.-% Decylmethylsulfoxid,

(3) 30 bis 70 Gew.-% Wasser,

(4) 30 bis 70 Gew.-% Äthylalkohol und

(5) 0,05 bis 2,5 Gew.-% Triamcinolonacetonid, Hydrocortisonacetat, Triamcinolon, Cortison, Fluocinolonacetonid, Fluocinolon-acetonid-aeetat oder Betamethason-17-valerat.

Die obigen steroidhaltigen Zubereitungen sind überdies zur Behandlung von Psoriasis (Kratze bzw. Räude), Ekzemen und ekzemartigen Hautleiden geeignet.

Die folgenden Beispiele beschreiben erfindungsgemäße Zubereitungen, in die 0,5 bis 15 Gew.-% verschiedene adstringierende Metallsalze als Antitranspirationsmittel eingearbeitet wurden.

Beispiel 9

55 Komponente

t>o Gew.-%

Saccharosemonooleat 0,1

Decylmethylsulfoxid 2,0

Aluminiumchlorhydrat 5,0

Äthanol (95%) 40 Mischung aus Dichlordiflu< "-methan und Chlortrifluormethan im Verhältnis

von 1 : 1 (Treibmitlei) Rest

Die obige wirkstoffhaltige Zubereitung wurde in eine Druckdose abgefüllt und zum Erzielen lokaler Antipcrspirationswirkung auf die Haut aufgesprüht.

Die obige Zubereitung zeigte gegenüber Zubercitun-

gen, welche jeweils Deeylmethylsuiloxid bzw. Saccharoscmonooleat iillein enthielten, eine Anlitranspirationswirksamkeit (ermittelt nach dem in der US-PS 35 27 864 eingehend beschriebenen »Vordcrarmt>;st«), die erheblich stärker war.

Beim Ersatz des Aluininiumchlorhydrats in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Zirconiumoxychlorid, Zinkchlorid, AluminiumtribromM, AIuminiumchlorid-äthanolat bzw. eine Mischung aus Zirconiurnoxychlorid und Aluminiumchlorhydrai im Gewichtsverhältnis 1 : I wurden gleichwertige Ergebnisse erhalten.

Octylmethylsulfoxid,

Nonylmethylsulfoxid,

Undecylmethylsulfoxid,

Dodecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxydecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxyundecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxydodecylmethylsulfoxid.

Octyldimethylphosphinoxid,

Nonyldimethylphosphinoxid,

Decyldimethylphosphinoxid,

Undecyldimethylphosphinoxid,

Dodecyldimethylphosphinoxid,

2-Hydroxydecyldimethylphosphinoxid,

2-Hydroxyundecyldimethylphosphinoxidbzw.

2-Hydroxydodecyldimethylphosphinoxid

wurden ebenfalls gleichwertige Ergebnisse erhalten.

Wenn das Saccharosemonooleat in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen

Saccharoscmonooctanoat,

Saccharosemonolaura t,

Saccharosemonomyristat.

Saccharcsemonopalmitat,

Saceharosemonostearat,

Saccharosedipalmitat bzw.

Saccharosedioleat

ersetzt wurde, erhielt man gleichwertige Ergebnisse.

Bevorzugte Zubereitungen mit einem Gehalt an A η ι !transpirations wirkstoff enthalten:

(1) 0,1 bis 1 Gew.-% Saccharosemonooleat,

(2) 0,1 bis 1OGew.-°/o Decylmethylsulfoxid,

(3) 50 bis 90 Gew.-% Äthylalkohol und

(4) I bis 10 Gew.-% adstringierendes Metallsalz, insbesondere Aluminiumchlorhydrat, Zirconiumoxychlorid oder Mischungen hiervon.

Die folgenden Beispiele beschreiben erfindungsgemäße Zubereitungen, in die als pharrr.akologischer Wirkstoff verschiedene Antimetabolite eingearbeitet wurden; sie sind zur Behandlung von Psoriasis geeignet.

Beispiel 10

Komponente

Gew.-°/o

Saccharosemonooleat

Decylmethylsulfoxid

Methotrexat

Äthanol

Wasser

1,0

2,0

25,0

Rest

Zusammensetzungen, die jedoch jeweils das Decylmethylsulfoxid bzw. das Saccharosemonooleat allein enthielten, wurde durch obige Zubereitung eine verbesserte Anti-Psoriasiswirküng erzielt.

Beim Ersatz des Methot rexats in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen 5-Methyldeoxycytidin, Puromycin, Arabinosylcytosin, Hydroxyharnstoff bzw. Theophyllin wurden gleichwertige Ergebnisse erzielt.

Beim Ersatz des Decylmelhylsulfoxids in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen

Octylmethylsulfoxid,

Nonylmethylsulfoxid,

Undecylmethylsulfoxid,

Dodecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxydecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxyundecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxydodecylmethylsulfoxid, Octyldimethylphosphinoxid,
Nonyldimethylphosphinoxid,

Decyldimethylphosphinoxid,

Undecyldimethylphosphinoxid,

Dodecyldimethylphosphinoxid,

2-Hydroxydecyldimethylphosphinuxid,
2-H>droxyundecyldimethylphosphinoxid bzw.

2-Hydroxydodecyldimethylphosphinoxid

erhielt man gleichwertige Ergebnisse.

Beim Ersatz des Saccharosemonooleats durch äquijo valente Mengen

Saccharosemonooctanoat,
Saccharosemonolaura t,
Saccharosemonomyristat,
Saccharosemonopalmitat,
³⁾ Saceharosemonostearat,

Saccharosedipalmitat bzw.
Saccharosedioleat

erhielt man ebenfalls gleichwertige Ergebnisse.
Bevorzugte Antimetabolitmittel auf Basis der erfindungsgemäßen Zubereitung enthalten:

Die obige wirkstoffhaltige Zubereitung wurde durch einfache Vereinigung der Komponenten durchmischt und auf die Haut aufgetragen. Gegenüber gleichen

(1) 0,1 bis 1 Gew.-% Saccharosemonooleat,

(2) 0,1 bis 10Gew,-o/n Decylmethylsulfnxid,

(3) 30 bis 70 Gew.-% Wasser,

(4) 30 bis 70 Gew.-% Äthylalkohol und

(5) 0,1 bis 10 Gew.-% Methotrexat, 5-Methyldeoxycytidin, Puromycin, Arabinosylcytosin oder Hydroxyharnstoff.

Die folgenden Beispiele beschreiben erfindungsgemäße Zubereitungen, in die als ph&rmakologischer Wirkstoff 0,01 bis 10 Gew.-% Vitamin A oder handelsübliche Zubereitungen eingearbeitet wurden, welche pro Gramm eine Vitamin-A-Aktivität von mindestens etwa 10 000 Einheiten aufweisen.

Beispiel 11

Komponente	Gew.-%
Saccharosemonooleat	1,0
becylmethylsulfoxid	1,0
Vitamin A	1,0
Sorbitanmonooleat-polyoxyäthylen	2,0
(Emulgator)
Lanolin	5,0
Wasser	Rest

Das Dceylmcthylsulfoxid in der obigen Zubereitung kann durch äquivalente Mengen

Octylmcihylsiilfoxid.

Nonylmethylsulfoxid, ·->

Undccylmethylsulfoxid.

Dodecylmethylsulfoxid,

2-Hydroxydecylmethylsu fox.d

2-Hydroxyundecymethysu oxid.

2-Hydroxydodecylrnethylsuirox.d. in

Octyldimethylphosphinoxid

Nonydimethy phosphinoxid,

Decyldimethylphosphmoxid

Undecyd.methy phosphinoxid

Dodecyld.methylphosphinoxid ^Hydroxydecyldimethylphosphinoxid

^Hydroxyundecydimethy phosphinoxid bzw.

2-Hydroxydodecyld.mcthylphosphinox.d

ersetzt werden. _2n

Das Saccharosemonooleat m der obigen Zubereitung kann durch äquivalente Mengen

Saccnarosemonooctanoat.

Saccharosemonolaurat,

Saccharosemonomyristat,

Saccharosemonopalmitat,

Saccharosemonostearat,

Saccharosedipa mitat bzw.

Saccharosedioleat in

ersetzt werden

Bevorzugte Vitamin enthaltende Zubereitungen um-

^assen·

(1) 0,1 bis 1 Gew.-°/o Saccharosemonooleat,

(2) 0,1 bis 10 Gew.-% Decylmethylsulfoxid,

(3) 30 bis 70 Gew.-% Wasser,

it! n°,K^{iS 7}0Gew,% Äthylalkohol und
(5) 0,1 bis2Gew,% Vitamin A.

Die folgenden Beispiele beschreiben erfindungsgcma-

w t^Zub _rf„^CI!7?nr^m ο)" PharrnakologKchcr

Wirksioff 0,1 bis 10 Gcw,% natürliches Öl e.ngearbclet wurden, das bekanntlich hautrotende Rübefaciens-Wirkung hat bzw. zur Linderung von durch Muskelüberanstrengung bedingten Schmerzen geeignet it

Gew.-% Cantharidin hergestellt wird, bietet sie eine zur Behandlung von Räude bei Hunden und Vieh geeignete Wirksame Medikation.

2-Ketooc.ylmethylsulfoxid,

3-Melhoxyundccylmcthylsulfoxid.

3,6-Dioxadodecylmcthylsulfoxid.

3-Oclenylhydroxymeihylsulfoxid, 2-Hydroxyoctylmcthylsulfoxid.

Bis-(2-hydroxyoctyl)sulfoxid,

2-Hydroxydodccylhydroxymcthylsulfoxid, Trimethylphosphinoxid.

Phenyldimethylphosphinoxid, Naphthyläthylhydroxymethylphosphinoxid.

2-Propenyldiäthylphosphinoxid, 2-Ketobutyldiäthanolphorphinoxid, 2-Methoxybutylmethyläthylphosphinoxid.

2-Chlordecyldimethylphosphinoxid, 2-Oxaheptyldimethylphosphinoxid, 3-Azahexyldimethylphosphinoxid, Phenyldimethylphosphinoxid bzw. Methyldibenzylphosphinoxid

ersetzt werden.

Das Saccharosemonooleat in der obigen Zubereitung kann durch äquivalente Mengen

Saccharosemonooctanoat,
_c . ,

Saccharosemonolaurat,

Saccharosemonomyristat,
Saccharosemonopalmitat,
Saccharosemonostearat,
Saccharosedipalmitat bzw.
Saccharosedioleat

ersetzt werden.

Bevorzugte Rubefaciensmittel auf Basis der erfindungsgemäßen Zubereitung enthalten:

Beispiel 12

Komponente

Gew.-

Saccharosemonooleat

Decylmethylsulfoxid

Wintergrünöl

(Gim11heria procumbeus)
H cxii no I

1,0 1.0 2,0

Rest

Die obige wirksloffhaltige Zubereitung wurde durch' Vereinigen der Komponenten hergestellt. Sie kann /ur Linderung der Schmerzen einer einfachen Muskelüberiinstrengung auf die Haul aufgetragen werden.

Das Wintergri'inöl in der obigen Zubereitung kann durch gleichwertige Mengen Caniphcrtinktur, Nelkenöl oder Mischungen hiervon ersetzt werden.

Wenn diese /.iilxTciHiim unter Zusatz von etwa 0,01 _(]) _Q _bjs , _Gew ._{o/o Saccharosemonooleat}, |₂j _Q] _bisl0Gew,% Decylmethylsulfoxid, (3) 30 bis 70 Gew.-% Wasser,
₄ 30 bis 70 Gcw,% Äthylalkohol und

_{bjs Gew%} » Camphertink.ur

_{oder Mischu en hiervon}

Zusammenfassend ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen zusammen mit verschiedener pharmakologischen Wirkstoffen zur Behandlung verschiedener Krankheitserscheinungen und Läsionen bc Menschen oder Tieren durch topischc Applikatior besonders geeignet sind. Die in den Beispieler beschriebenen Anteile an pharmakologischen Wirkstoffen dienen nur der Erläuterung und können je nacl' Art des verwendeten Mittels, der Ernsthaftigkeit de; Krankheitszustands, der Applikationsmenge bzw. -hau figkcit u. dgl. verändert werden.

Ferner zeigte es sich, daß auch Kombinationen eine; oder mehrerer pharmakologischer Wirkstoffe mit der erfindungsgemäßen Zubereitungen vorteilhaft angc wandt werden können. Die gemeinsame Verwendung von Steroiden, cntzünclungsbckämpfendcn Stoffen unc intimikrobicll bzw. pilzbekämpfend wirkender Mitte stellt z. B. eine anerkannte Methode zum Erzielen cinci verbesserten Entzündungsbekämpfung bei entzünde lein Gewebe dar. Das folgende Beispiel erläutert cini erfindungsgemäße Zubereitung, in die eine dcrariigi Steroid-MikrobizicI-l-'ungizicl-Zusiimmcnsclziiiig einge arbeilet wurde.

Beispiel 13

Komponente

Gew.-%

Saccharosemonooleat

Decylmethylsulfoxid

Triamcinolonacetonid

Neomycinsulfat

Gramicidin

Äthanol-Wasser(l : 1)

1.0

0,15

0,05

0.20

0,05

Rest

Diese wirksioffhaltige Zubereitung wurde durch Vereinigen der Komponenten hergestellt. Sie wird zur Bekämpfung der durch Ekzema bedingten Entzündungen und Symptome auf die Haut aufgetragen.

In der obigen Zubereitung kann das Gramicidin durch eine äquivalente Menge an Bacitracin ersetzt werden.

3-Oclenylmethylsulfoxid,

2-Hydroxydecyl-2-hydroxyäthylsulfoxid,

2-Hydroxydecyl-bis-(hydroxyinethyI)phosphin-

oxid bzw.
Tris-(hydroxymethyl)phosphinoy.id

ersetzt werden.

Das Saccharosemonooleat in der obigen Zubereitung kann durch äquivalente Mengen Fructosemonopalmitat-polyoxyäthylen (?0) ersetzt werden.

Bevorzugt sind Mittel auf Basis einer Saccharosemonooleat und Decylmethylsulfoxid enthaltenden erfindungsgemaCn Zubereitung, wobei das Verhältnis Sulfoxid zu Saccharosemonooleat zu pharmakologischem Wirkstoff im Bereich von etwa 1 : I : 1 bis etwa 1 :1 : 10 liegt.

Claims

Patentansprüche:

1. Zur topischen Applikation auf menschliches oder tierisches Gewebe geeignete wirkstoffhaltige Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie

(1) mindestens 0,1 Gew.-% Zuckeresterund

(2) mindestens 0,1 Gew.-°/o Suifoxid

der Formel R¹S(O)R², in welcher R¹ ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl-, substituierter Alkyl-, Heteroalkyl- oder hydroxylsubstituierter Alkylsubstituent ist, der 4 bis 12 C-Atome enthält, und R² ein niedermolekularer Alkyl- oder hydroxylsubstituierter Alkylsubstituent ist, oder
Phosphinoxid der Formel R³R⁴R⁵P(O), in welcher R^J ein Alkyl-, Aralkyl-, substituierter Alkyl-, Heteroalkyl-, hydroxylsubstituierter Alkylsubstituent, der 1 bis 12 C-Atome enthält, oder ein Arylsubstituent ist, der 6 bis 9 C-Atome enthält, und R⁴ und R⁵ jeweils niedermolekulare Alkyl- oder hydroxylsubstituierte Alkylsubstituenten sind, enthält.

2. Zubereitung gemäß Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß sie (1) etwa 0,1 bis etwa 1,0 Gew.-% Saccharosemonooleat, (2) etwa 0,1 bis etwa 10,0 Gew.-% Decylmethylsulfoxid, (3) etwa 20 bis etwa 70 Gew.-% Wasser und (4) etwa 20 bis etwa 70 Gew.-% Äthylalkohol enthält.

3. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie (1) 0,1 bis 1,0 Gew.-% Saccharosemonooleat, (2) 0,1 bis etwa 8 Gew.-% Decylmethylsulfoxid, (3) 30 bis 70 Gew.-% Wasser (4) 30 bis 70 Gew.-% Äthylalkohol und (5) 0,1 bis 1,0 Gew.-% Tetracyclin oder eine Gleichgewichtsmischung aus Tetracyclinhydrochlorid und epi-Tetracyclinhydrochlorid enthält.

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