DE2529149A1 - Topisch anwendbare mittel gegen akne vulgaris - Google Patents

Topisch anwendbare mittel gegen akne vulgaris

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DE2529149A1 DE19752529149 DE2529149A DE2529149A1 DE 2529149 A1 DE2529149 A1 DE 2529149A1 DE 19752529149 DE19752529149 DE 19752529149 DE 2529149 A DE2529149 A DE 2529149A DE 2529149 A1 DE2529149 A1 DE 2529149A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, wertvolle Arzneimittel, die sich für die topische (örtliche) Behandlung von Akne eignen. Im besonderen betrifft die Erfindung topisch anwendbare Antiaknemittel aus einem Bisbiguanid-Antiaknewirkstoff und einem dessen Eindringen in die Haut fördernden Hilfsmittel, das ein Hauteindringmittel und ein für topische Zwecke geeignetes, pharmakologisch verträgliches Lösungsmittel beinhaltet. Im folgenden sind ferner Methoden zur Herstellung der Antiaknemittel sowie deren Anwendung zur topischen Aknebekämpfung beschrieben.
Obwohl die Ursachen von Akne noch nicht völlig aufgeklärt sind, spricht immer mehr dafür, daß diese Erkrankung auf eine Wechselwirkung zwischen physiologischen, bakteriologischen und chemischen Paktoren zurückzuführen ist. Anscheinend spalten die durchCorynebacterium acnes (dessen Rolle als akneerregender Mikroorganismus stark vermutet wird) erzeugtenljopasenindenvomtafiznatritt ausgeschlossenen
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Vertiefungen "bzw. Winkeln des Talgf ollikels von den Sebumlipiden freie Fettsäuren ab. Diese Substanzen sind sowohl comedogen als auch reizausübend und leiten vermutlich jene Kettenreaktion ein, an deren Anfang die Follxkelhyperkeratini sation steht, welche zur Komedobildung, Follikelverstopfung und hierauf Reißen der Follikelwand führ^ und deren Endresultat eine entzündliche Pustel ist.
Aus der Literatur sind sowohl topische als auch orale Methoden zur Behandlung von Akne bekannt. Topische Präparate wurden zur Verhinderung der Blockierung des Follikelkanals oder - im Bloc kie rungsfall - zu dessen Wiederöffnung, zum Eindringen in den Follikel oder das verdickte Sebum, wobei sie absorbiert werden, oder zur Erzielung einer wirkungsvollen Kombination dieser Effekte eingesetzt. Diese Präparate weisen jedoch die Nachteile auf, daß sie zuweilen eine geringe Absorbierbarkeit aufweisen, im Falle einer Absorption im Körper nach Durchdringung der Haut Eigentoxizität zeigen, das Wachstum von Schimmelpilzen, Bakterien und anderen Mikroorganismen fördern, allein oder als pharmazeutische Zubereitungen schwer anwendbar sind oder aufgrund des Geruchs, der Farbe u.a. in kosmetischer Hinsicht mangelhaft sind. Gegenwärtig stellt die orale Verabfolgung von Tetracyclin, welches sowohl antibakterielle als auch Antilipase-Aktivität aufweist, eine der wirksamsten therapeutischen Maßnahmen dar. Dabei müssen jedoch die mit Antibiotika verbundenen Nachteile, wie das Auftreten von Nebenwirkungen, die Arzneistoffresistenz der Mikroben sowie allergische Reaktionen, in Kauf genommen werden.
Es ist daher die Aufgabe der Erfindung, ein wirksames Arzneimittel für die topische Behandlung von Akne zur Verfugung zu stellen, welches einen Bisbiguanid-Antiaknewirkstoff sowie ein das Eindringen in die Haut förderndes Mittel enthält. Die Erfindung soll ein Arzneimittel schaffen, das den Hauttalgpfropfen erweicht und dadurch dessen Entfernung erleichtert. Die erfindungsgemäße Aufgabe besteht ferner darin, ein wirksames Antiaknemittel zu schaffen, das den Antiaknewirkstoff in geringer Konzentration enthält. Schließlich soll durch die Erfindung ein Arzneimittel zur Verfügung gestellt werden, das die Bildung von Komedonen (Mitessern)
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verhindert, die Pustelbildung hemmt und das Wachstum von Corynebakterien inhibiert.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich gut für die topische Behandlung von an milder bis mäßiger Akne leidenden Patienten. Es wird angenommen, daß die Haut als Speicher wirkt, indem sie große Mengen des Antiaknewirkstoffs absorbiert und diesen langsam an die zu behandelnde Fläche abgibt, und daß das Hauteindringmittel das Eindringen des Antiaknewirkstoffs in die Haut fördert.
Die in den erfindungsgemäßen topisch anwendbaren Arzneimitteln enthaltenen Antiaknewirkstoffe sind, wie erwähnt, Bisbiguanide. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß 1,1·-Hexamethylenbis- -5-(hexyl)-biguanid, 1,1*-Hexamethylenbis-S-Cheptyl)-biguanid, 1,1*-Hexamethylenbis-5-(n-octyl)-biguanid, 1,1*-Hexamethylenbis- -5-(2-äthylhexyl) -biguanid und 1,1* -Hexamethylenbis-5-(nonyl) -biguanid brauchbare Bisbiguanide darstellen. Ebenfalls für die erfindungsgemäßen Arzneipräparate geeignet sind die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der vorgenannten Biguanide, wie die Mono- und Dihydrohalogenide, Sulfamate, Saccharate, Tartrate, Acetate, Sulfate, Phthalate, Succinate, Citrate, Lactate und Nitrate. Die Bisbiguanide stellen bekannte Verbindungen dar und sind entweder im Handel erhältlich oder können nach im Schrifttum ausführlich beschriebenen Methoden (vgl. z.B. die USA-Patentschrift 3 468 898, wo sie als antibakterielle Mittel beschrieben sind) hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Antiaknewirkstoffe verhalten sich hochsubstantivisch gegenüber der Haut, verursachen keine Allergien, besitzen Antilipase-Wirksamkeit, sind mit beträchtlichen Mengen von Seife und organischen Substanzen verträglich, widerstehen der Entwicklung arzneistoffresistenter Bakterien, sind antimykotisch, wodurch sie das übermäßige Wachstum von Fungi auf der Haut inhibieren, sind bei geringen Konzentrationen bakterizid, weisen ein breites antibakterielles Aktivitätsspektrum auf und zeigen in vitro eine hohe Wirksamkeit gegenüber Coryne-
5 0 9 8 3 U I 1 0 U 1
»f.
bakterium acnes. Mit Hilfe von 0,01 bis 0,2 Gew.-$ des Antiaknewirkstoffs enthaltenden erfindungsgemäßen Präparaten läßt sich eine wirksame Behandlung und Kontrolle von Aknezuständen erzielen, welche gegenüber topischen Anwendungen empfänglich sind.
Von großer Bedeutung ist die Peststellung der Erfinder, daß es für die Absorption einer wirksamen Menge des Antiaknewirkstoffs bei topischer Anwendung erforderlich ist, ein Hilfsmittel zu verwenden, welches ein ausreichendes Eindringen des Antiaknewirkstoffs in den Haartalgkanal ermöglicht. Zu diesem Zweck wird den erfindungsgemäßen Arzneimitteln ein Hauteindringmittel aus der Gruppe Lauryllactat, Methylpyrrolidon, Methylsalicylat und Vitamin-A- -Säure £%,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,-6,8-nonatetraensäure7 einverleibt, welches das Eindringen des Antiaknewirkstoffs in die Haut fördert. Die Menge des Hauteindringmittels, mit welcher einerseits das gewünschte Resultat erzielt wird und welche andererseits unterhalb der bei topischer Anwendung Reizwirkung aufweisenden Konzentrationen liegt, hängt weitgehend vom jeweils verwendeten Eindringmittel ab und muß in jedem Falle innerhalb eines vorgeschriebenen Bereichs liegen. Wenn beispielsweise Methylpyrrolidon eingesetzt wird, kann sein Anteil 36 bis 41 Gew.-^ der Formulierung ausmachen. Lauryllactat kann in einem Anteil von 10 bis 20 Gew.-^ der Zusammensetzung vorliegen, während der Anteil von Methylsalicylat 5 bis 9 Gew.-$> der Formulierung ausmachen kann. Vitamin-A-Säure kann schließlich in einem Anteil von 0,05 bis 0,1 Gew.-$> der Formulierung vorhanden sein.
Die Art des in den erfindungsgemäßen Präparaten eingesetzten Lösungsmittels ist nicht entscheidend. Man kann jedes beliebige Lösungsmittel für den Antiaknewirkstoff und das Hauteindringmittel verwenden, welches für topische Zwecke in pharmazeutischer Hinsicht geeignet ist. Typische erfindungsgemäß geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Äthanol, Isopropanol, 2-Octyldodekanol, Diäthylphthalat, Propylenglykol, Glycerin, Dipropylenglykol und Gemische dieser Verbindungen.
- 4 -509884/1041
15 347 .ς.
Gegenstand der Erfindung sind somit neue, wertvolle Arzneimittel für die topische Behandlung von Akne, welche einen Bisbiguanid- -Antiaknewirkstoff in Form von 1,1t-Hexamethylenbis-5-(hexyl)- -biguanid, 1,1* -Hexamethylenbis-5--(heptyl) -biguanid, 1,1* -Hexamethylenbis-5-(n-octyl)-biguanid, 1,1*-Hexamethylenbis-5-C 2-äthylhexyl)-biguanid, 1,1*-Hexamethylenbis-5-(nonyl)-biguanid und/oder eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes dieser Verbindungen, ein Hauteindringmittel in Form von Lauryllactat, Methylpyrrolidon, Methylsalicylat und/oder Vitamin-A-Säure und ein für topische Zwecke geeignetes, pharmakologisch verträgliches Lösungsmittel beinhalten, wobei das Bisbiguanid 0,01 bis 0,2 Gew.-(vorzugsweise etwa 0,1 bis 0,2 Gew.-$) der Formulierung ausmacht sowie das Lauryllactat 10 bis 20 Gew.-$, das Methylpyrrolidon 36 bis 41 Gew.-$, das Methylsalicylat 5 bis 9 Gew.-$ und die Vitamin- -A-Säure 0,05 bis 0,1 Gew.-fo der Formulierung ausmachen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in Form von Einheitsdosen zur topischen Behandlung bzw. Bekämpfung von Akne eingesetzt werden.
Obwohl dies für die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Antiaknemittel nicht ausschlaggebend ist, können letztere auch ein Antioxidans zur Hemmung der Bildung neuer schwarzer Komedoköpfe enthalten. Beispiele für geeignete Antioxidantien sind butyliertes Hydroxytoluol, Ascorbinsäure und butyliertes nydroxyanisol. Wenn ein Antioxidans verwendet wird, beträgt sein Anteil in der Regel 0,01 bis 0,15 Gew.-^ der Formulierung.
Die erfindungsgemäßen Antiaknemittel können leicht dadurch hergestellt werden, daß man den Antiaknewirkstoff und ein geeignetes Lösungsmittel (wie beschrieben) miteinander verrührt und dabei eine Lösung zugibt, welche das Hauteindringmittel und eine sehr geringe Menge eines derartigen Lösungsmittels enthält. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren gealtert (in der Regel 10 bis 30 Mi nuten) und anschließend mit dem restlichen Lösungsmittel versetzt. Die dabei erhaltene Mischung wird schließlich zur Homogenisierung unter ständigem Rühren nochmals gealtert (im allgemeinen 10 bis 30 Minuten). Fakultativ kann man dem Gemisch vor der Alterung ein Antioxidans zusetzen. Wie der Fachmann ohne weiteres erkennen wird, kann man auch den Antiaknewirkstoff, das Hauteindringmittel
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■·*- 2529U9
und gegebenenfalls das Antioxidans in einer sehr geringen Lösungsmittelmenge vereinigen und das Gemisch bis zur Homogenität verrühren. Anschließend fügt man den Rest des Lösungsmittels hinzu und rührt das Gemisch erneut, um es vollständig zu homogenisieren.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich, wie erwähnt, für die Behandlung und Kontrolle von gegenüber lokaler Therapie empfänglichen Aknezuständen, insbesondere milden und mäßigen Formen von Akne. Sie können in einer beliebigen für topische Zwecke geeigneten Form vorliegen. Beispiele für geeignete topische Verabreichungsformen sind Lotionen, Frischmacher (Fresheners), Cremen, Salben, Gelees, Pasten und Emulsionen. Alle diese Verabreichungsformen können leicht unter Verwendung üblicher Hilfsstoffe nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Die spezielle Dosis für einen bestimmten Patienten hängt von den verschiedensten Faktoren, wie der Aktivität der jeweiligen Wirkstoffe und der Schwere der zu behandelnden Akne ab. Ausreichende Heilerfolge werden gewöhnlich erzielt, wenn man die erfindungsgemäßen Präparate zwei bis viermal täglich örtlich im Behandlungsbereich anwendet.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung typischer erfindungsgemäßer Antiaknemittel, ohne daß die Erfindung dadurch beschränkt werden soll.
B Bestandteile e i s ρ 1 1 0 e 1 1 3 4 q 0,1 0 5 0 6
1,1·-Hexamethylenbis-
-5-(2-äthylhexyl)-
-biguanid.2HCl		 0 2 Gewichtsprozent 0,1 0 0
Vitamin A-Säure ,01 25 0,01 35,0 50 ,1 35 ,2
Isopropanol 0 ,05 ,1 0,1 . S. ,1 ,1
destilliertes Wasser 0 ,0 ,05 45,0 ,0. ,0
35 ,0
100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Ein Gemisch von 1,1t-Hexamethylenbis-5-(2-äthylhexyl)-biguanid- -dihydroChlorid und einer geringen Menge Isopropanol wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Vitamin-A-Säure
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in Isopropanol und einer für die Lösung ausreichenden Wassermenge versetzt. Die dabei erhaltene Lösung wird unter Rühren etwa 10 Minuten gealtert, wobei man das restliche Wasser zusetzt. Schließlich rührt man den Ansatz zur Homogenisierung weitere 10 Minuten.
Anstelle von 1,1 *-Hexamethylenbis-5-(2-äthylhexyl)-biguanid können andere Antiaknewirkstoffe, wie 1,1*-Hexamethylenbis-5-(hexyl)-biguanid, 1,1*-Hexamethylenbis-5-(heptyl)-biguanid, 1,1*-Hexamethylenbis-5-(n-octyl)-biguanid oder 1,1* -Hexamethylenbis-5-(nonyl)- -biguanid, eingesetzt werden.
Beispiel 2
1 2 3 4 5 6
Bestandteile Gewichtsprozent
1,1f-Hexamethylenbis-
-5-(2-äthylhexyl)-
-biguanid.2HCl 0,01 0,05 0,1 0,2 0,1 0,2 Lauryllactat 10,0 12,0 14,0 16,0 18,0 50,0 Äthanol <l«s.
100,0 ICO-O 100,0 100,0 100,C 100,0
Ein Gemisch von 1,1 *-Hexamethylenbis-5-(2-äthyIliexyl)-Diguanid- -dihydrochlorid und einer geringen Menge Äthanol -wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Lauryllactat in einer sehr geringen Äthanolmenge versetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren etwa 10 Minuten gealtert, wobei man das restliche Äthanol zusetzt. Anschließend wird der Ansatz zur Homogenisierung weitere 10 Minuten gerührt.
Anstelle von Lauryllactat können andere Hauteindringmittel» wie Methylpyrrolidon, Methylsalicylat oder Vitamin-A-Säure, eingesetzt werden. Ferner kann man anstelle des Äthanols andere Lösungsmittel, z.B. Wasser, Isopropanol, 2-Octyldodekanol, Diäthylphthalat, Propylenglykol, Glycerin oder Dipropylenglykol, verwenden . Schließlich können andere Antiaknewirkstof fe, wie 1,1* -ifexamethylenbis-5-(hexyl)-biguanid, 1,1 *-Hexamethylenes-5-(heptyl)- -biguanid, 1,1·-Hexamethylenbis-5-(n-octyl)-biguanid oder 1,1·-
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-Hexamethylenbis-5~(nonyl)-biguanid, anstelle von 1,1·-Hexamethylenbis-5-(2-äthylhexyl)-biguanid eingesetzt werden.
Beispiel
1 ,01 2 ,05 3 4 ,1 ο, S. 2 VJl ,1 6 2
Bestandteile ,5 ,0 ,0 36, 0 ,5 0
1,1·-Hexamethylenbis-
-5-(2-äthylhexyl)-		 ,0 ,0 G ewi cht spro ζ ent ,0 5, 0 ,0 0
-biguanid.2HCl 0 0 0 ο,
Methylpyrrolidon 36 36 0 40 41,
Methylsalicylat 5 5 36 VJI 9,
Äthanol VJl
100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Ein Gemisch von 1,1t-Hexamethylenbis-5-(2-äthylhexyl)-biguanid- -dihydrochlorid, Methylpyrrolidon und Methylsalicylat wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit etwa der Hälfte des Äthanols versetzt. Man rührt das erhaltene Gemisch etwa 10 Minuten und fügt das restliche Äthanol hinzu. Schließlich wird der Ansatz zur Homogenisierung weitere 10 Minuten gerührt.
Anstelle von Methylpyrrolidon mit Methylsalicylat können andere Hauteindringmittel, z.B. Methylpyrrolidon, Methylsalicylat oder Vitamin-A-Säure, eingesetzt werden. Ferner kann man andere Lösungsmittel, wie Wasser, Isopropanol, 2-Octyldodekanol, Diäthylphthalat, Propylenglykol, Glycerin oder Dipropylenglykol, anstelle von Äthanol verwenden.
Beispiel
1 2 . 3 4 0,1 0,2 0,1 5 ,2 6
Bestandteile Gewichtsprozent 0,07 0,1 0,1 ,1
1,1*-Hexaraethylenbis- 0,03 0,05 0,065 ,075
-5-(2-äthylhexyl)- in
CVJ OO 		45,0 35,0 ,0
-biguanid.2HCl 0,01 0 0,1
Vitamin-A-Säure 0,05 0 0,1
butyüsrtes Hydraxyfcoluol 0,01 0 0,1
Isopropanol 35,0 50 35,0
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• S.
destilliertes Wasser g. s.
100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Ein Gemisch von 1,1 •-Hexamethylent>is-5-(2-äthylhexyl)-biguanid- -dihydroChlorid und einer geringen Menge Isopropanol wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Vitamin-A-Säure und butyliertem Hydroxytoluol in Isopropanol und einer für die Lösung ausreichenden Wassermenge versetzt. Die dabei erhaltene Lösung wird etwa 10 Minuten gerührt, wobei das restliche Wasser zugegeben wird. Schließlich wird der Ansatz zur Homogenisierung weitere 10 Minuten gerührt.
Anstelle von 1,1'-Hexamethylenbis-5-(2-äthylhexyl)-biguanid können andere Antiaknewirkstoffe, z.B. 1,1f-Hexamethylenbis-5-(hexyl)· -biguanid, 1,1*-Hexamethylenbis-5-(heptyl)-biguanid, 1,1'-Hexamethylenbis-5-(n-octyl)-biguanid oder 1,1»-Hexamethylenbis-5- -(nonyl)-biguanid, eingesetzt werden.
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Claims (7)

  1. 2529H9
    Patentansprüche
    χ\) Antiaknemittel für topische Zwecke aus etwa 0,01 Ms 0,2 Gew. eines Antiaknewirkstoffs in Form von 1,1t-Hexamethylenbis-5- -·(hexyl)-biguanid, 1,1·-Hexamethylenbis-5-(heptyl)-biguanid, 1,1·-Hexamethylenbis-S-Cn-octyl)-biguanid, 1,1·-Hexamethylenbis- -5-(2-äthylhexy3)-biguanid oder 1,1· -Hexämethylenbis-5-(nonyl)- -biguanid oder eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes dieser Verbindungen, einem Hauteindringmittel in Form von Lauryllactat, Methylpyrrolidon, Methylsalicylat oder Vitamin-A-Säure, wobei das Lauryllactat 10 bis 20 Gew.-^S, das Methylpyrrolidon 36 bis 41 Gew.-^, das Methylsalicylat 5 bis 9 Gew.-# und die Vitamin-A-Säure 0,05bis 0,1 Gew*-# der Formulierung ausmachen, und einem für topische Zwecke geeigneten, pharmakologisch verträglichen Lösungsmittel.
  2. 2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Wasser, Äthanol, Isopropanol, 2-Octyldodekanol, Diäthylphthalat, Propylenglykol, Glycerin, Dipropylenglykol oder ein Gemisch dieser Substanzen ist.
  3. 3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 1,1*-Hexamethylenbis-5-(2-äthylhexyl)-biguanid ist.
  4. 4. Mittel nach Anspruch 3f dadurch gekennzeichnet, daß das Hauteindringmittel Vitamin-A-Säure und das Lösungsmittel ein Gemisch von Isopropanol und Wasser sind.
  5. 5. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Hauteindringmittel Lauryllactat und das Lösungsmittel Äthanol sind.
  6. 6. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich 0,01 bis 0,15 Gew.-% eines Antioxidans in Form von butyliertem Hydroxytoluol, butyliertem Hydroxyanisol oder Ascorbinsäure enthält.
    - 10 -
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    15 347
    2529U9
  7. 7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Anti oxidans "butyliertes Hydroxytoluol ist»
    509884/1041
    - 11 -
DE19752529149 1974-07-01 1975-06-30 Topisch anwendbare mittel gegen akne vulgaris Ceased DE2529149A1 (de)

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