DE3102000C2 - - Google Patents

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DE3102000C2
DE3102000C2 DE3102000A DE3102000A DE3102000C2 DE 3102000 C2 DE3102000 C2 DE 3102000C2 DE 3102000 A DE3102000 A DE 3102000A DE 3102000 A DE3102000 A DE 3102000A DE 3102000 C2 DE3102000 C2 DE 3102000C2
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Description

Mittel zur lokalen Bekämpfung von Acne vulgaris auf der Basis von Benzoylperoxid sind bekannt; vgl. z. B. J. J. Leyden und A. M. Kligman, Drugs, Bd. 12 (1976), S. 292-300. Zur Ver­ besserung der Wirkung des Benzoylperoxids werden diesen Mitteln häufig noch andere bekannte Wirkstoffe zur Behandlung von Acne vulgaris einverleibt, z. B. Retinsäure; vgl. S. Hurwitz, Cutis, Bd. 17 (1976), S. 585-590. Derartige Acnemittel haben jedoch den Nachteil, daß sie häufig eine allergische Kontaktdermatitis hervorrufen und bzw. oder in bestimmten Fällen extrem reizend und austrocknend wir­ ken. Dies erfordert eine Änderung der Häufigkeit oder Dauer der Anwendung oder der Konzentration der Wirkstoffe im Acnemittel.
Speziell bei der Behandlung von Patienten mit entzündlichen Läsionen wird Benzoylperoxid häufig in Kombination mit oral verabfolgten Antibiotika, wie Tetracyclin oder Erythro­ mycin, eingesetzt. Zahlreiche Fragen ergaben sich jedoch im Zusammenhang mit der Sicherheit einer kurzzeitigen und langzeitigen Verwendung oral verabfolgter Antibiotika bei der Bekämpfung von Acne. Als allgemeine Regel ist es er­ wünscht, eine orale Therapie bei der Behandlung von Haut­ erkrankungen zu vermeiden, sofern ein wirksames Mittel zur lokalen Behandlung zur Verfügung steht. Mittel zur lokalen Behandlung von Acne vulgaris auf der Basis von Benzoylper­ oxid mit beispielsweise Erythromycin sind in der FR-PS 23 78 523 beschrieben. Es ist bekannt, daß diese Mittel die Zahl der Propionibacterium-Keime verringern. Diese Keime sind im wesentlichen für das Entstehen von Acne ver­ antwortlich.
Aus der US-PS 40 55 652 sind 1-Phenäthylimidazol-Derivate be­ kannt, die antimykotische und antibakterielle Wirkung, unter anderem gegen Corynebacterium acnes, haben sollen. Entsprechende Daten werden nicht mit­ gestellt. In der a-Stellung tragen diese Verbindungen eine -S(O) m -R Gruppe, wobei m den Wert 0, 1 oder 2 hat.
W. J. Cunliffe und D. Gould haben in der Zeitschrift British Journal of Clinical Practice, im Ergänzungsheft zu Bd. 32 (8), S. 15 (1978) einen Versuch beschrieben, bei dem eine 2% Miconazol-nitrat enthaltende Creme bei der Be­ handlung von Acne vulgaris untersucht wurde. Es wurde zwar eine positive Wirkung festgestellt, doch wurde gefunden, daß die Zahl der Keime von Propionibacterium und Staphylo­ coccus epidermis auf der Haut unverändert blieb, trotz der in vitro Aktivität von Miconazol gegenüber Propionibacterium.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Mittel zur lokalen Behandlung von Acne vulgaris auf der Basis von Benzoylperoxid zu entwickeln, mit dem sich diese Hauterkrankung wirksam behandeln läßt, ohne daß Reizungs­ erscheinungen oder allergische Dermatitis auftritt. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Weitere Ausführungsformen ergeben sich aus der nachstehenden Beschreibung.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Mittel zur lokalen Behandlung von Acne vulgaris auf der Basis von Benzoylper­ oxid sowie einem verträglichen inerten Träger, das gekenn­ zeichnet ist durch einen zusätzlichen Gehalt an einem Imidazol- Derivat der allgemeinen Formel I
in der, wenn n den Wert 0 hat,
R₁ und R₂ Phenylgruppen bedeuten und
R₃ eine Monohalogenphenylgruppe ist, und
wenn n den Wert 1 hat,
R₁ eine Dihalogenphenylgruppe,
R² eine Mono- oder Dihalogenphenylmethoxygruppe und
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet,
oder dessen Salz mit einer Säure.
Der Ausdruck "Halogenatome" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
Spezielle Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Azol- Derivate sind:
1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[(2,6-dichlorphenyl)-methoxy]- äthyl]-1H-imidazol (Isoconazol),
1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[(2,4-dichlorphenyl)-methoxy]- äthyl]-1H-imidazol (Miconazol),
1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[(4-chlorphenyl)-methoxy]- äthyl]-1H-imidazol (Econazol),
1-[(2-Chlorphenyl)-diphenylmethyl]-1H-imidazol (Clotri­ mazol).
Speziell bevorzugt ist die Verwendung von Miconazol oder dessen Salzen mit Säuren.
Die erfindungsgemäß verwendeten Azol-Derivate sind bekannt. Diese Verbindungen und ihre Herstellung sind beispielsweise in folgenden Druckschriften beschrieben: US-PSen 40 55 652, 40 62 966, 40 78 071, 39 74 174, 39 40 413, 36 57 445, 38 70 726, 38 26 836, 36 82 850, 37 23 622, 38 12 142, 39 03 287, 39 52 002 und 37 17 655 sowie BE-PS 8 49 012.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Be­ handlung mit einer entsprechenden Säure in Salze überführt werden. Beispiele für verwendbare Säuren sind anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoff­ säure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpeter­ säure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essig­ säure, Propionsäure, 2-Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Propandicarbonsäure, Butandicarbonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, 2-Hydroxybutandicarbonsäure, 2,3-Dihydroxybutandicarbonsäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propan­ tricarbonsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, α-Hydroxybenzol­ essigsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzol­ sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure und 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure. Aus den Salzen können die freien Basen durch Behandlung mit Alkali regeneriert werden.
Die hohe Wirksamkeit der Acnemittel der Erfindung zeigt sich aus den Ergebnissen von klinischen Doppel-Blind- Versuchen, die nachstehend beschrieben sind. Bei diesen Untersuchungen wurde die Wirksamkeit eines 5% Benzoylper­ oxid und 2% Miconazol enthaltenen Acnemittels (vgl. Bei­ spiel 1) mit einem Acnemittel gleicher Zusammensetzung, jedoch ohne Miconazol, verglichen.
Insgesamt beteiligten sich 105 Patienten an der Untersu­ chung. In Tabelle I sind Einzelheiten über die Patienten, die Dauer der Acne-Erkrankung zu Beginn des Versuchs und die Verteilung der Patienten in die Gruppen I und II nach Öffnung des Doppel-Blind-Codes angegeben.
Tabelle I
Sämtliche Patienten waren an Acne erkrankt und wiesen eine mäßige bis starke Gesichtsacne entsprechend dem Bewertungs­ grad 1 oder 2 der folgenden Skala auf:
Grad 0: Das gesamte Gesicht ist mit stark entzündeten Läsionen bedeckt. Pusteln erstrecken sich auch bis zum Hals und unter das Kinn;
Grad 1: Entzündungen und Pusteln; der größte Teil des Ge­ sichts ist befallen;
Grad 2: geringe, aber noch deutlich sichtbare Entzündungen und Schwellungen; im allgemeinen fehlen Pusteln;
Grad 3: nahezu ausgeheilt; Läsionen sind praktisch ver­ schwunden; keine Entzündungen oder Pusteln;
Grad 4: vollständig ausgeheilt; keine Läsionen oder Ent­ zündungen; in sehr starken Fällen sind noch Nar­ ben sichtbar.
Die Patienten unterbrachen die vorherige Behandlung min­ destens eine Woche vor Beginn des Versuchs. Sodann wird den Patienten statistisch verteilt ein codiertes Mittel gegeben, das entweder 5% Benzoylperoxid (Gruppe I) oder eine Kombination von 2% Miconazol und 5% Benzoylperoxid (Gruppe II) enthält. Die Patienten brachten die Creme zweimal täglich am Morgen und am Abend auf die befallenen Stellen auf. Irgendwelche anderen lokalen oder oralen Be­ handlungen während des Versuchs unterblieben. Bei der er­ sten Untersuchung und nach 4, 8 und 12 Wochen wurden sämt­ liche Patienten nach der vorstehenden Schweregrad-Skala eingeteilt. Ferner wurden die Comedonen gezählt, und die Patienten wurden auf Nebenwirkungen, wie Hautreizung, be­ fragt.
In Tabelle II ist die Verschiebung des Acne-Wertes nach der vorstehenden Schweregrad-Skala nach 4, 8 und 12 Wochen im Vergleich zum Status bei Beginn der Behandlung aufge­ zeigt. n ist die Zahl der untersuchten Patienten.
Tabelle II
In Tabelle III ist der Mittelwert der Comedonen zu Beginn und nach 4, 8 und 12 Wochen Behandlung angegeben. n ist die Zahl der untersuchten Patienten.
Tabelle III
Bei der letzten Prüfung 12 Wochen nach Beginn der Unter­ suchung wird die Meinung der Patienten und der untersu­ chenden Personen hinsichtlich der Entwicklung der Erkran­ kung seit Beginn der Behandlung wie folgt registriert:
ausgezeichnet: vollständiges und rasches Verschwinden der Symptome
gut: ausgeprägte jedoch weniger rasche Verbes­ serung
mäßig: schwache aber sichtbare Verbesserung
schlecht: keine Verbesserung oder Verschlechterung.
In Tabelle IV sind die Werte angegeben, die von den un­ tersuchenden Personen und den Patienten nach 12wöchiger Behandlung gegeben wurden. n ist die Zahl der behandelten Patienten.
Tabelle IV
In der Patientengruppe, die mit dem Mittel der Erfindung behandelt wurde (Gruppe II) zeigt sich eine wesentlich niedrigere Häufigkeit der Hautreizung als bei der mit dem Benzoylperoxid enthaltenden Mittel (Gruppe I) be handelten Patientengruppe. Lediglich ein Patient der Gruppe II zeigte eine mäßige und vorübergehende Reizung nach 4wöchiger Behandlung, während die gleiche Nebenwir­ kung bei zehn Patienten der Gruppe I auftrat.
Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Mittel der Erfindung sehr wirksam zur lokalen Behandlung von Acne vulgaris sind. Bei dem vorstehend beschriebenen klinischen Versuch wurde eine deutliche Verbesserung bei mindestens 88% der behandelten Patienten mit dem Benzoylperoxid und Miconazol enthaltenden Mittel erzielt, wobei ein Drittel der Patienten am Ende der Behandlung, d. H. nach 12 Wochen, vollständig geheilt waren.
Es läßt sich auch zeigen, daß das Benzoylperoxid und das Miconazol in dem untersuchten Acen-Mittel in synergisitscher Weise wirken. Die kombinierte Wirkung beider Substanzen ist größer als die Summe der Einzelwirkungen, wenn die Wirkstoffe getrennt appliziert werden. Die Wirksamkeit eines 2% Miconazol enthaltenden Mittels bei der Behand­ lung von Acne vulgaris wurde von W. J. Cunliffe und D. Gould in der Zeitschrift British Journal of Clinical Practice, Ergänzungsheft zu Bd. 32 (8), S. 15 (1978) be­ schrieben. In dieser Veröffentlichung wird ausgeführt, daß die Anwendung einer 2% Miconazol enthaltenden Creme zu einer statistisch signifikanten Verminderung der Zahl der entzündeten und nichtentzündeten Läsionen führte und eine allgemeine Verringerung des Schweregrades der Acne bewirkte. Miconazol änderte jedoch nicht die Zahl der Propionibacterium-Keime oder Staphylococcus epidermis auf der Haut.
Aus den Werten in Tabelle III ist ersichtlich, daß die Kombination von Benzoylperoxid und Miconazol die Zahl der für Acne verantwortlichen Hautbakterien wirksam verrin­ gert und die Zahl der Comedonen drastisch herabsetzt.
Die Acne-Mittel der Erfindung werden vorzugsweise in Form von Crems, Salben oder Lotionen mit 0,5 bis 10% Benzoyl­ peroxid und 0,5 bis 5% eines Azol-Derivats der allgemei­ nen Formel I oder dessen Salz, zweckmäßig einem pharma­ kologisch verträglichem Salz, in einem halbfesten oder flüssigen Verdünnungsmittel oder Träger konfektioniert. Diese Acne-Mittel sollen keine Hautreizungen verursachen und möglichst geruchlos und ungiftig sein. Zweckmäßig enthalten die Acne-Mittel neben etwa 40 bis 90% Wasser odder einem organischen Lösungsmittel bestimmte organi­ sche Aufweichmittel, Emulgatoren für die wäßrige und/oder die nichtwäßrige Phase des Mittels, Tenside, Konservie­ rungsmittel und Antioxidationsmittel.
Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind hochsiedende Öle, wie pflanzliche Öle, sowie niedrigsiedende Lösungs­ mittel mit einem Flammpunkt von mindestens 30°C. Selbst­ verständlich können auch Gemische von Lösungsmitteln ver­ wendet werden.
Geeignete organische Aufweichmittel sind beispielsweise aliphatische Alkohole mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen und Glykole mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Polymere dieser Glykole, Fettsäuren mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen und deren Ester.
Beispiele für verwendbare Emulgatoren sind Polyäthylen­ glykol-1000-monostearat und Polyoxyäthylensorbitanmono­ oleat (Tween 20).
Brauchbare Konservierungsmittel sind p-Hydroxybenzoe­ säuremethylester und p-Hydroxybenzoesäurepropylester. Als Antioxidationsmittel kommen butylierte Hydroxy­ toluole und Hydroxyanisole in Frage.
Lotionen können in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Zusammenrühren der Bestandteile, gegebenenfalls unter Zusatz von Lösungsvermittlern.
Salben und Crems können durch vorsichtiges und gründli­ ches Vermischen von Benzoylperoxid mit dem organischen Aufweichungsmittel, Wasser und anderen Bestandteilen des Mittels hergestellt werden. Vorzugsweise wird das flüssige Medium, in welchem das Benzoylperoxid disper­ giert werden soll, zunächst dadurch hergestellt, daß man eine Emulsion der wäßrigen und nichtwäßrigen Phasen bildet, anschließend die Emulsion mit dem Benzoylperoxid und dem Azol-Derivat der allgemeinen Formel I oder des­ sen Salz mit einer Säure versetzt und das Ganze homo­ genisiert.
Die Beispiele geben Rezepturen für Acne-Mittel der Erfin­ dung.
Beispiel 1 a) Herstellung der wäßrigen Emulsion
3600 g Benzoylperoxidpaste (Benzoylperoxidgehalt 70%), die durch ein Sieb der lichten Maschenweiten 2,9 mm pas­ siert worden ist, werden bei Raumtemperatur mit 75 g Polyoxyäthylen (20)sorbitanmonooleat und 8,96 Liter gereinig­ tem Wasser versetzt. Sodann werden 1000 g Miconazolnitrat eingetragen, und das Gemisch wird gerührt, bis alles benetzt ist. Die erhaltene Suspension wird zum Aufbrechen von Zu­ sammenballungen homogenisiert.
b) Herstellung der nichtwäßrigen Emulsion
Ein geschmolzenes Gemisch von 6000 g Cetylalkohol und 500 g weißes Bienenwachs wird mit einem 60 bis 70°C heißen Gemisch aus 5000 g Propylenglykol und 800 g Natrium­ laurylsulfat versetzt.
c) Herstellung des Acne-Mittels
Die wäßrige Emulsion wird langsam in die nichtwäßrige Emulsion bei 30±2°C eingetragen und das Gemisch wird etwa 30 Minuten homogenisiert. Sodann wird das Gemisch mit Wasser auf 50 Liter verdünnt.
Beispiel 2 a) Herstellung der wäßrigen Emulsion
Eine Lösung von 0,6 kg Benzoesäure wird in 210 Liter Wasser bei 65±5°C zu einem Gemisch aus 12,825 kg geschmolzener Tefose 63 (d. h. einem Gemisch von Mono- und Distearaten des Äthylenglykols und Polyoxyäthylenglykols), 4,285 Liter Labrafil M 1944 CS, (d. h. Polyoxyäthylenglykol - Ölsäure - Glyceriden, erhält­ lich durch Umesterung von Palmkernöl in Gegenwart von Poly­ oxyäthylenglykolen vom Molekulargewicht 200-400) 21 kg Mineralöl und 9,6 kg butyliertem Hydroxyanisol gegeben.
b) Herstellung der nichtwäßrigen Emulsion
6 kg Miconazol-nitrat werden in eine Suspension von 0,675 kg Tefose 63 und 8,5 kg Benzoylperoxidpaste (Ben­ zoylperoxidgehalt 70%) in 36,350 Liter gereinigtem Wasser bei 25±5°C unter kräftigem Rühren eingetragen. Das Ge­ misch wird gerührt, bis das Miconazol-nitrat vollständig be­ netzt ist. Sodann wird die erhaltene Emulsion homogenisiert.
c) Herstellung des Acne-Mittels
Die wäßrige Emulsion wird langsam in die nichtwäßrige Emulsion eingerührt. Während des Mischens wird die erhaltene Lotion auf 7 bis 8°C gekühlt.

Claims (3)

1. Mittel zur lokalen Behandlung von Acne vulgaris auf der Basis von Benzoylperoxid sowie einem verträglichen inerten Träger, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem Imidazol-Derivat der all­ gemeinen Formel I in der, wenn n den Wert 0 hat,
R₁ und R₂ Phenylgruppen bedeuten und
R₃ eine Monohalogenphenylgruppe ist, und
wenn n den Wert 1 hat,
R₁ eine Dihalogenphenylgruppe,
R₂ eine Mono- oder Dihalogenphenylmethoxygruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, oder dessen Salz mit einer Säure.
2. Acnemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Imidazol-Derivat Miconazol, Econazol, Isoconazol oder Clotrimazol oder dessen Salz mit einer Säure ist.
3. Acnemittel nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 0,5 bis 10% Benzolyperoxid und 0,5 bis 5% Miconazol oder dessen Salz mit einer Säure.
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