DE3124698A1

DE3124698A1 - Oertlich anwendbares praeparat fuer die behandlung von akne

Info

Publication number: DE3124698A1
Application number: DE19813124698
Authority: DE
Inventors: Mary Elizabeth Foxx; Robert Warren Klein
Original assignee: Rorer International Overseas Inc
Current assignee: Rorer International Overseas Inc
Priority date: 1980-12-08
Filing date: 1981-06-24
Publication date: 1982-07-08
Also published as: NL8102997A; AU557147B2; CA1179599A; BE889327A; CH647147A5; DE3124698C2; CH656307A5; JPS5799525A; AT381452B; GB2088717A; GB2090135A; AU7202981A; PH19245A; AR229405A1; ES8303087A1; FR2495471A1; ZA814215B; ATA285581A; IT1210608B; SE8103925L

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen für die örtliche Behandlung von Akne.

Akne ist eine bekannte entzündliche Erkrankung in Hautbereichen, in denen die Talgdrüsen am größten, zahlreichsten und aktivsten sind. In ihren leichteren Erscheinungsformen stellt Akne eine mehr oder weniger oberflächliche Beeinträchtigung dar, die sich in leichten fleckigen Reizungen zeigt, und eine normale Hauthygiene stellt eine zufriedenstellende Behandlung dar. Bei den entzündlicheren Erscheinungsformen der Akne dringen jedoch Bakterien in oder um die Haarfollikel ein und es kommt zur Bildung von Pusteln, infizierten Taschen und in extremen Fällen erscheinen ausfließende entzündete, infizierte Zysten. Diese Entzündungen können sich stark ausdehnen und dauernde entstellende Narben bilden.

Akne ist in der Pubertät sehr häufig und mindestens 80 % der Teenager sind davon befallen. Es ist bekannt, daß der Gesichtsausschlag bei vielen Heranwachsenden zu solchen psychischen Störungen führt, daß sie .Kontaktschwierigkeiten haben, sich demzufolge zurückziehen und in Selbstmitleid verfallen. Die Betroffenen können sich ständig der Entstellung bewußt sein. Aus diesen Gründen ist ein medizinisches

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Präparat für die Behandlung der Akne außerordentlich wichtig und kann die Notwendigkeit einer psychotherapeutischen Behandlung überflüssig machen.

Um die Schwere der Akne zu verringern, hat man die Haut

bereits verschiedenen örtlichen medizinischen Behandlungen unterworfen. Hierzu hat man antibakterielle Seifen ebenso verwendet wie bakerizide Mittel, z. B. Schwefel und Resorcin. Andere örtlich angewandte Zubereitungen enthielten Benzoylperoxid, Hexachlorophen, Erythromycin oder

Neomycinsulfat, aber keines dieser Präparate war wirklich wirksam.

In der US-Patentschrift 3 535 422 ist eine therapeutische Zubereitung für die Behandlung von Akne beschrieben,

die eine gleichmäßige Dispersion von Benzoylperoxid in einem fließfähigen Medium enthält, das Wasser und mindestens ein erweichendes organisches Mittel aufweist.

Die US-Patentschrift 4 056 61-1 betrifft eine therapeutische

Zubereitung für die Behandlung von Akne aus einer beständigen Dispersion von feinteiligem Benzoylperoxid in einem wässrigen Alkoholträger. Diese einphasige Zubereitung ist nicht lipoid und enthält ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel, das im wässrigen Alkoholträger löslich

ist.

Die US-Anmeldung Ser. No. 60 392 mit dem Anmeldetag vom 25. Juli 1979 der Anmelderin beschreibt Dioctylnatriumsulfosuccinat als stabilisierendes Mittel für Benzoylperoxid-Formulierungen und die verbesserte Stabilität von Benzoylperoxid in feinstteiliger Form.

Die bekannten Peroxid-Formulierungen, die lediglich feine Peroxidteilchen in einer Emulsion aus Wasser und bestimmten ausgewählten erweichenden Mitteln enthalten, haben den -JO Nachteil, daß, wenn durch Verdampfung der Wassergehalt der Emulsion geringer wird, sich der größte Teil der organi- · sehen erweichenden Mittel und die großen Benzoylperoxidteilchen an der Oberfläche der Haut nah und in Kontakt mit den Aknestellen befinden, was zu Reizungen führen kann.

Außerdem führt die Verwendung großer Mengen nichtionischer oberflächenaktiver Mittel in diesen Zubereitungen, sofern nicht extrem feine Peroxidteilchen verwendet werden, sehr wahrscheinlich zu einer Reizung durch das Peroxid.

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Ferner werden aufgrund der stark oxidierenden Wirkung der Peroxidkomponente bei deren Verarbeitung mit herkömmlichen Salben oder Emulsionen oder mit anderen aktiven Bestandteilen unbeständige Zusammensetzungen erhalten, die bald einen unannehmbaren Verlust an keratolytischer

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Wirksamkeit zeigen.

Es wurde nun gefunden, daß eine Mischung aus einem Peroxid, insbesondere Benzoylperoxid, und Erythromycin auf der Haut .einen synergistischen Effekt hervorruft. Benzoylperoxid hemmt die Bildung freier Fettsäuren in der Haut, insbesondere durch Inaktivierung extrazellulärer Lipase (durch Oxidation), die notwendig ist, um Triglyceride in freie Fettsäuren und Glyzerin aufzuspalten. Das Erythro-

"Ό mycin verringert wirksam die Konzentration an Corynebakterium acnes, (d.h. P. acnes), normaler anerober Bakterien, welche die Hauptquelle für die Lipase darstellen. Anstelle des Benzoylperoxids, das bevorzugt wird, können andere Peroxide von organischen Säuren verwendet werden, wie Lauroylperoxid. Anstelle von Erythromycin, das ebenfalls bevorzugt wird, können Erythromycinderivate eingesetzt werden, wie Erythromycinstearat oder - glucoheptonat.

Diese beiden Bestandteile können als Mischung oder getrennt auf die Haut aufgetragen werden. Im letzteren Fall bringt man vorzugsweise das Erythromycin zuerst auf die Haut auf und unmittelbar darauf oder kurz danach das Peroxid.

Die Reihenfolge der Aufbringung kann auch umgekehrt sein.

Wenn zuerst eine Mischung hergestellt und dann auf die Haut aufgetragen wird, stellt man diese am besten zum

Zeitpunkt der Anwendung her oder wendet die Mischung innerhalb von 24 Stunden an.

Der Grund für die unmittelbare Anwendung der Mischung besteht in der verhältnismäßigen Unverträglichkeit der beiden wirksamen Bestandteile, weswegen es auch ratsam ist, die beiden Bestandteile in getrennte Phiolen, Fläschchen oder andere Behälter zu geben. Ein Merkmal der Erfindung besteht ferner in einem neuen Träger für die wirksamen

-JO Bestandteile, wodurch die Mischung dieser Bestandteile eine überraschende Beständigkeit und Lagerstabilität bei Temperaturen erhält, die üblicherweise bei der Lagerung von Erythromycinlösungen angewandt werden. Außerdem führt der neue Träger zu einer gleichmäßigeren Dispersion der

-J5 aktiven Bestandteile.

Das therapeutische Gel gemäß der Erfindung muß ausreichend Peroxide enthalten, um therapeutisch wirksam zu sein, es sollte jedoch nicht mehr Peroxid aufweisen, als gleichmäßig im Träger dispergiert werden kann, um eine glatt ausstreichbare Zubereitung zu erhalten. Diese Gesichtspunkte erfordern, daß die Zusammensetzung mindestens 1 % und nicht mehr als 30 Gew.% Peroxid enthält. Vorzugsweise macht der Peroxidgehalt etwa 2,5 bis 15 Gew.% aus.

Der Peroxidbestandteil der Zusammensetzung sollte hohe

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Reinheit besitzen und in Form von feinteiligen kristallinen Teilchen vorliegen, vorzugsweise in Form von Teilchen mit einer mittleren durchschnittlichen Teilchengröße von unter 35 Mikron. Die Verwendung eines solchen feinsttei-

ligem Peroxids verleiht größere Stabilität und Lagerbeständigkeit, wenn es in Kombination mit Dioctylnatriumsulfosuccinat als oberflächenaktivem Mittel verwendet wird. Das erfindungsgemäße Gel kann vorteilhaft ein weiteres Netzmittel, z. B. Ester, von Polyolen und Zuckern, Kondensations-

produkte von Ethylenoxid mit Fettsäuren, Fettalkoholen, langkettigen Alkylphenolen, langkettigen Mer.captanen, langkettigen Amiden, Polyether von polyhydroxylierten Fettalkoholen und Alkylpolyglycolether in einer Menge von

etwa 3 bis etwa 6 Gew.% enthalten.
15

Überraschenderweise hat man festgestellt, daß die Verwendung eines Peroxids und einer Erythromycinverbindung zusammen mit Dioctylnatriumsulfosuccinat als oberflächenaktivem Mittel in einem wässrigen alkoholischen Gelträger

zu einer Zusammensetzung führt, die in bezug auf die Peroxidkomponente völlig beständig ist, selbst bei Temperaturen die höher sind, als sie normalerweise bei solchen Produkten zur Anwendung kommen. Auch nach einer Verdampfung ermöglicht die erfindungsgemäße Mischung eine gleichmäßige

Freisetzung des Peroxids, so daß ein Brennen und Rötungen,

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d.h. Erscheinungen, die bei anderen scharfen Formulierungen auftreten, nicht beoachtet werden.

Das erfindungsgemäße wässrige Gel enthält etwa 1 bis etwa 30 und vorzugsweise etwa 5 bis 15 Gew.% Peroxid, insbesondere feinstteiliges Benzoylperoxid mit einer Teilchengröße unter etwa 150 Mikron bei einer mittleren durchschnittlichen Teilchengröße von unter etwa 35 Mikron. Dabei enthält das Gel Dioctylnatriumsulfosuccinat als oberflächenaktives und die Stabilität der Zusammensetzung verbesserndes Mittel in einer Menge von etwa 0,1 bis 2 Gew.% der Zusammensetzung. Diese kann ferner vorteilhaft ein weiteres Netzmittel in einer Menge von etwa 1,0 bis 6,0 Gew. % und vorzugsweise von etwa 3 bis 6 Gew.% enthalten.

Weitere Vorteile der Erfindung gehen aus den beigefügten Zeichnungen hervor:

Figur 1 zeigt perspektivisch eine Packung mit zwei Behäl-

tern für die beiden aktiven Bestandteile.

Figur 2 zeigt einen Schnitt längs der Linie 2-2 der

Figur 1.
Figur 3 einen Schnitt längs der Linie 3-3 der Figur 2

und
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Figur 4 perspektivisch eine Packung mit einem einzigen Behälter.

Eine Mischung der beiden wirksamen Bestandteile kann leicht auf den betroffenen Hautbereich aufgestäubt werden, wie dies mit einem gewöhnlichen Gesichtspuder erfolgt. Hierfür kann man entweder die in Figur 4 gezeigte Mischung verwenden oder nacheinander die getrennten Bestandteile in den beiden Behältern der Figur 1 aufbringen, oder

-\q eine Mischung der beiden Bestandteile der Figur 1, die man zum Zeitpunkt der Anwendung herstellt. Die Mischung kann jedoch mit einem Träger gestreckt werden, der ein Puder, ein halbfester Träger von cremeartiger Konsistenz oder eine Flüssigkeit, wie eine Wasseremulsion oder ein

Ί5 organisches Lösungsmittel sein kann, insbesondere eine wässrige Mischung, die als oberflächenaktives Mittel Dioctylnatriumsulfosuccinat enthält.

Auf Gewichtsbasis sollten das ausgewählte Erythromycin und das ausgewählte Peroxid so abgemessen sein, daß bei der Aufbringung auf die Haut das letztere das etwa 1-bis etwa 30-fache des Gewichts des ersteren und vorzugsweise das etwa 1- bis etwa 5-fache des Gewichts des ersteren ausmacht. In einer ein Streckmittel enthaltenden Mischung für die Aufbringung auf die Haut sollte das

Erythromycin 0,5% bis 5,0% Gewicht/Gewicht und das Peroxid 1,0 bis 30 % Gewicht/Gewicht ausmachen. Eine bevorzugte Konzentration sind etwa 2 bis etwa 3% des ausgewählten

Erythromycins und etwa 5 bis 10 % des ausgewählten Peroxids. 5

Da die Löslichkeit des Erythromycins beschränkt ist, sind die bevorzugten dermatologischen Lösungsmittel Alkohol oder Aceton, jedoch ist die erfindungsgemäße Formulierung nicht auf diese Flüssigkeiten beschränkt. In Lösung zersetzt sich Erythromycin rasch, sogar bei normaler Raumtemperatur. Kühlung verlängert etwas die Lagerbeständigkeit dieser Lösungen.

Ein bevorzugtes Verdünnungsmittel oder ein Träger ist "'S ein hydroalkoholisches Gelsystem, jedoch sind auch flüssige Suspensionen und Emulsionen sowie Cremes, Salben und Puder annehmbar. Zur Herstellung dieser üblichen lokal anwendbaren Zubereitungen können die herkömmlichen pharmazeutischen Verfahren angewandt werden. Zum Beispiel * kann eine Mischung in einen verschließbaren herkömmlichen Behäler 9 für eine Salbe oder dergleichen gefüllt werden, wie in Figur 4 gezeigt ist, da hierdurch das Stabilisationsproblem verringert wird. Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, das Präparat im Kühlschrank zu halten. Ein *° kleiner Pappkarton oder dergleichen 10 ist für den Behälter 9 vorgesehen.

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Am besten für kommerzielle Zwecke ist ein kleiner Pappkarton 5 mit einem Deckel 6, der zwei verschließbare Behälter enthält, wie die Figuren 1 bis 3 zeigen. In einem Behälter befindet sich nur das Erythromycin, und er ist groß genug, daß alle anderen Bestandteile später in ihm gemischt werden können. Der andere Behälter enthält ein wässriges Gel mit dem Benzoylperoxidbestandteil, mit oder ohne Lösungsmittel für das Erythromycin, sowie die anderen Bestandteile zur Herstellung der örtlich anwendbaren Formulierung. Überraschenderweise hat man, wie oben bereits festgestellt, gefunden, daß mit Dioctylnatriumsulfosuccinat als oberflächenaktivem Mittel die Zubereitung beständig ist.

..,- Das erfindungsgemäß verwendete gelbildende Mittel kann hinsichtlich seiner Art und Menge so ausgewählt werden, daß Produkte mit unterschiedlicher Viskosität erhalten werden. Bevorzugt wird ein gelbildendes Mittel, das die elegante Herstellung der Formulierung unter Bildung eines beständigen Gels ermöglicht. Für die erfindungsgemäßen Zwecke ist eine Vielzahl von gelbildenden Mitteln verwend-• bar. Bevorzugte gelbildende Mittel sind reine mikrokristalline Zelluse, kolloidales Magnesiumaluminiumsilikat, Hydroxypropylmethylcellulose und die sogenannten hydroxylierten Vinylpolymeren, insbesondere die in der US-Patent-

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schrift 2 798 053 beschriebenen. Von diesen hydroxylierten Vinylpolymeren sind vorliegend diejenigen von besonderem Interesse, die allgemein als Interpolymere einer monomeren monoolefinischen Säure mit etwa 0,1 bis etwa.10 Gew.%, bezogen auf die gesamten Monomeren, eines monomeren Polyethers eines Oligosaccharide beschrieben sind, in dem die modifizierten Hydroxylgruppen mit Allylgruppen verethert sind, wobei der Polyether mindestens zwei Allylethergruppen je Oligosaccharidmolekül enthält. Im Handel erhältliche Interpolymere dieser Art werden unter der Handelsbezeichnung Carbopole^ vertrieben. Diese werden als Polymere von Acrylsäure beschrieben, die mit etwa 1% eines Polyallylethers von Saccharose mit durchschnittlich etwa 5,8 Allylgruppen je Sacharosemolekül vernetzt

^₅ sind. Diese Polymeren haben ein Molekulargewicht in der Größenordnung von 1 000 000. Sie sind von der B.F. Goodrich Chemical Company erhältlich und werden unter den Warenzeichen Carbopol·^ 934, Carbopoi-' 940 und Carbopol4%41 verkauft.

DJLe Menge des gelbildenden Mittels in-den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann etwas variieren. Gewöhnlich enthalten die Zusammensetzungen etwa 0,1 bis 15 Gew.% und vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 3 Gew.% gelbildendes Mittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der fertigen Zusammensetzung.

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Wie oben schon ausgeführt, besteht das einfachste örtlich anwendbare Präparat aus einer Mischung von pulvrigem Benzoylperoxid und Erythromycin ohne Verdünnungsmittel, das jedoch sorgsam in geringer Menge auf die Haut aufgetragen werden müßte. Anstelle einer Mischung kann erst der eine und dann der andere Bestandteil unter leichtem Reiben auf die Haut aufgetragen werden, um beide auf dieser zu vermischen. Ein geeignetes einfaches Präparat wird wie folgt hergestellt:

Beispiel 1

Benzoylperoxid 1-35 % Gew./Gew.

Calciumphosphat 63 - 98,5 % Gew./Gew.

Erythromycin 0,5 - 5 % Gew./Gew.

Diese Bestandteile werden innig miteinander vermischt und ein bis viermal täglich auf den betroffenen Hautbereich aufgestäubt. Die Mischung könnte im Behälter 9 der Figur 4 in den Handel kommen.

Ein Beispiel für ein einfaches flüssiges Präparat, das wie eine übliche Gesichtsemulsion ein bis viermal auf die Haut aufgebracht werden kann, ist im nachfolgenden Beispiel angegeben. Es könnte in einer der Flaschen gemäß

Figur 1 mit oder ohne Verpackung 5 in den Händel gebracht werden.

Beispiel 2

Ethanol bis auf 100 % Gew./Gew.

Erythromycin 0,5 - 5 % Gew./Gew. Benzoylperoxid 1 - 30 % Gew./Gew.

Weitere Beispiele für erfindungsgemäße Zubereitungen sind die folgenden:

Beispiel 3

Lotion
15

In einen ersten Behälter 7 werden die folgenden Bestandteile gegeben:

100 Gew.%

Ethoxylierter Cetyl-stearyl-

alkohol 7.00 Gew.%

Cetylalkohol 0,75 Gew.%

Isopropylmyristat 5,00 Gew.%

Butyliertes Hydroxyanisol 0,10 Gew.%

Polyoxy-40-stearat 0,25 Gew.%

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Entionisiertes oder destilliertes

Wasser 68,80 Gew.%

Propylenglycol 3,00 Gew.%

Benzoylperoxid 5,00 Gew.%

Aceton 10,00 Gew.%

Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,10 Gew.%

In einen Behälter 8 wird der folgende Bestandteil gegeben, wobei der Behälter groß genug ist, um eine Menge Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol oder Aceton im Verhältnis

3
3 cm /20 g der Zusammensetzung im Behälter 7 aufzunehmen.

Erythromycin 2 % Gew./Gew. des Inhalts des Behälters 7.

Beide Behälter werden in eine Packung 5 mit der Anweisung gegeben, daß der Inhalt des Behälters 8 in den Behälter 7 gegeben und dort sorgfältig gemischt wird. Alternativ können

3 in den Behälter mit dem Erythromycin 3 cm Ethanol je 20 g

des Materials im Behälter 7 gegeben werden. Die Ery-20

thromycinlösung in Ethanol wird dann in den Behälter .7 gegeben und sorgfältig gemischt. Dies könnte durch den Apotheker oder den Patienten erfolgen. Der Patient trägt die Emulsion ein bis viermal täglich wie eine übliche

Emulsion auf die Haut auf.
.

Eine Modifizierung des Beispiels 3 besteht darin, den
Inhalt des Behälters 8 mit dem gleichen Lösungsmittel
zu verdünnen und etwas vom Inhalt des Behälters 7 und

dann etwas vom Inhalt des Behälters 8 auf die Haut aufzu-

bringen, so daß die Mischung auf der Haut erfolgt. Hierdurch werden Verluste aufgrund der begrenzten Lagerbeständigkeit der Mischung vermieden.

Beispiel 4
10

Creme

In einen ersten Behälter 7 werden die folgenden Bestandteile gegeben:

Ethoxylierter Cetyl-Stearyl-

Alkohol ^5,00 Gew.%

Cetylalkohol 1,25 Gew.%

Isopropylmyristat 5,00 Gew.%

Butyliertes Hydroxyanisol 0,10 Gew.%

Polyoxy-40-stearat 0,25 Gew.%

entionisiertes oder destilliertes

Wasser 60,60 Gew.%

Propylenglycol 3,00 Gew.%

Benzoylperoxid 5,00 Gew.%

Aceton 10,00 Gew.%

Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,10 Gew.%

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In einen zweiten Behälter 8 gibt man den folgenden Bestandteil, wobei der Behälter groß genug ist, um eine Menge Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol oder Aceton im Verhält-

3
nis 3 cm /20g Zusammensetzung im Behälter 7 aufzunehmen.

Erythromycin 3% Gew./Gew. des Inhalts

des Behälters 7.

Es gelten hier die gleichen Anweisungen für die Anwendung

wie für die Lotion des Beispiels 3. Wegen der cremeartigen Konsistenz sollten die Behälter 7 und 8 weite Öffnungen haben, um das Vermischen und die Herausnahme der Creme zu erleichtern.

Beispiel 5

Gel
In den Behälter 7 werden die folgenden Bestandteile gegeben:

Entionisiertes oder destilliertes

Wasser 54,65 Gew.%

Kolloidaler Bentonit 2,50 Gew.% Carboxyvinylpolymeres

(in Form der Säure) 1,00 Gew.%

Dioctylnatrxumsulfosuccinat 1,00 Gew.%

Diisopropanolamin 0,75 Gew.%

Ethylalkohol, 200° 35,00 Gew.%"

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Butyliertes Hydroxyanisol
Benzolylperoxid, feinstteilig

0,10 Gew.% 5,00 Gew.%

Im Behälter 8 ist lediglich Erythromycin

3% Gew./Gew.des Inhalts des Behälters 7
enthalten.

Für die Vermischung gelten die gleichen Anweisungen wie in Beispiel 4. Auch hier sollten Behälter mit weiten Öffnungen verwendet werden.

Beispiel 6

Suspension

In den Behälter 7 werden die folgenden Bestandteile gegeben:

Entionisiertes oder destilliertes Wasser

Kolloidaler Bentonit

Carboxyνinylpolymeres (in Form der Säure) DioctylnatriumsuIfosuccinat Diisopropanolamin

56,97 Gew.% 1,50 Gew.%

0,25 Gew.% 1,00 Gew.% 0,18 Gew.%

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Ethylalkohol,200°
Butyliertes Hydroxyanisol
Benzoylperoxid (feinstteilig)

Der Behälter 8 enthielt lediglich

Erythromycin in einer Menge von 2% Gew./Gew. des Inhalts des Behälters 7.

Für die Anwendung gelten die gleichen Anweisungen wie in Beispiel 3.

Beispiel 7

Die Mengen Benzoylperoxid in den Beispielen 3 bis 6 können innerhalb des Bereiches 1% bis 30% Gew./Gew. des Inhalts im Behälter 7 verringert oder erhöht werden, wobei die Menge Wasser entsprechend erhöht oder verringert wird. Die Menge Erythromycin im Behälter 8 sollte 1/5 bis das 2-fache des Gewichts des Benzoylperoxids ausmachen.

Beispiel 8

In den obigen Beispielen wird anstelle des Benzoylperoxids ein anderes organisches Peroxid verwendet.

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Beispiel 9

In den Beispielen 3 bis 6 wird anstelle des Wassers Aceton und/oder ein niederes Alkanol, wie Methanol, Ethanol und dergleichen verwendet.

Beispiel 10

In den vorstehenden Beispielen wird anstelle des Erythromyeins ein Erythromycinderivat eingesetzt.

In den obigen, die Erfindung erläuternden Beispielen können bestimmte Bestandteile in für den Fachmann auf dem Gebiete dermatologischer Präparate bekannter Weise durch andere Bestandteile ersetzt werden. Im Rahmen der Erfindung können variierende Mengen anderer Bestandteile oder alternative Verdünnungsmittel zugesetzt oder ausgetauscht werden, sofern der Fachmann hierin Vorteile sieht. Auch das Aceton oder die Alkohole können je nach den Wünschen des Fachmannes verändert werden.

Beispiel 11

(A) Zu 495,0 mg gereinigtem Wasser wurden unter Rühren

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15,0 mg Carbopor^ 940 (ein Carboxyvinylpolymeres in der

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Säureform, Hersteller B.F. Goodrich Company) gegeben. Nach 45 Minuten langem Rühren der Mischung wurden 4,095 mg Natriumhydroxid in 4,91 ml gereinigtem Wasser zugesetzt. Dann wurde noch 10 Minuten gerührt und anschließend mit 150,0 mg Ethylalkohol, 0,50 mg Parfüm und 0,50 mg Methylsalicylat versetzt. Der Mischung wurde unter Rühren eine Mischung aus 210,0 mg feuchtgepacktem feinstteiligem Benzoylperoxid (50 */· Benzoylperoxid - 50 % Wasser), 2,0 mg Dioctylnatriumsulfosuccinat, 41,0 mg Alkylpolyglycol- -\q ether und 41,0 mg -gereinigtem Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde noch weitere 30 Min. gerührt, bis ein glattes Gel erhalten war.

(B) Drei Proben dieser Gelformulierung A mit einem Gewicht -J5 von jeweils etwa 20,0 g wurden mit 0,8 g Erythromycin in 3,0 ml absolutem Ethanol gemischt, so daß insgesamt 23,25 g erhalten wurden. Jedes Gramm der Probe enthielt 34,40 mg Erythromycin.

Am ersten Tag des Experimentes (Zeitpunkt 0) wurden drei 20,0 g Gelproben des aktiven Gels mit der Erythromycin-Ethanol Lösung drei Minuten mit einem Kunststoffspatel gemischt und dann etwa 15 Minuten ruhen gelassen.

Doppelproben von 1,0 g wurden den drei Proben entnommen und einer ersten Zugabe von Methanol und einer zweiten

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Zugabe von 0,1 M pH 8,0 PO -Puffer auf insgesamt 200 ml Volumen unterworfen. Diese Mischung wurde mit niedriger Geschwindigkeit 3 Minuten bei Raumtemperatur auf einem Mischer gemischt. Die Lösung wurde dann 5 Minuten stehen

gelassen, damit der Schaum zusammenfiel, worauf man eine 1,0 ml Probe entnahm·, und mit 0,1 M pH 8,0 PO.-Puffer auf 109 ml brachte.

Diese wurden in nicht rostende Stahlzylinder gebracht,

die man zuvor auf beimpfte Agarplatten gesenkt hatte.

Die oberste beimpfte Schicht von 4 ml enthielt 1,5 ml Beimpfungen mit S. lutea (25 % Lichtdurchlässigkeit in einer 1:40 Verdünnung der Standardlösung) je 100 ml Agar.

In anderen Zylindern befanden sich entsprechende Referenzstandards von^üg/rnl Erythromycinlösungen.

Die Platten der Standardkurve sowie die Testplatten wurden 18 Std. bei 35°C bebrütet. Die Zylinder wurden entfernt

und die Zonenbereiche abgelesen und mit Standard-Zonenbereichen verglichen.

Beispiel 12
25

(A) 15,0 mg Carbopor^ 940 (ein Carboxyvinylpolymeres in der Säureform der B.F. Goodrich Company) wurden unter

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Rühren mit 536,0 mg gereinigtem Wasser vermischt. Nach 45 Minuten langem Rühren wurden 4,095 mg Natriumhydroxid in 4,91 ml gereinigtem Wasser zugesetzt. Dann wurde die Mischung 10 Min. gerührt, worauf man 150,0 mg ^thylalkohol, 0,50 mg Parfüm und 0,50 mg Methylsalicylat zugab. Zu der Mischung wurde unter Rühren eine Mischung aus 210,0 mg feuchtgepacktem feinstteiligem Benzoylperoxid (50 % Benzoylperoxid- 50% Wasser), 2,0 mg Dioctylnatriumsulfosuccinat und 41,0 mg gereinigtem Wasser gegeben. Die Mischung wurde weitere 30 Min. gerührt, bis eine glatte Gelmischung erhalten war.

(B) Proben der Gelformulierung A mit einem Gewicht von etwa 20,0 g wurden mit 0,5 g Erythromycin in 3,0 ml Ethanol vermischt. Die Proben von jetzt 22,87 g wurden in Behälter gegeben. Jedes Gramm der Probe enthielt etwa 21,85 mg Erythromycin. Das erhaltene Produkt eignete sich für die Behandlung von Akne.

Beispiel 13

Nach dem Verfahren des Beispiels 12 wurde die folgende Gelformulierung hergestellt:

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Benzoylperoxid, feinstteilig 5,46 Gew.% Erythromycin 2,00 Gew.% Ethylalkohol 44,10 Gew.% Polyoxyethylenlaurylether 6,00 Gew.% Kolloidales Magnesiumaluminiumsilikat 2,50 Gew.% Hydroxypropylmethylcellulose 1,00 Gew.% Zitronensäure 0,02 Gew.% Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,02 Gew.% Wasser zum Auffüllen

Das erhaltene Produkt zeigte gute Stabilität und Wirksamkeit für die Behandlung von Akne.

Claims

Patentansprüche

1. Örtlich anwendbares Präparat für die Behandlung von Akne, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksame Bestandteile ein Peroxid einer organischen Säure und Erythromycin, Erythromycinstearat oder Erythromycinglucoheptonat enthält, wobei das Peroxid etwa die Hälfte bis etwa das 30-fache des Gewichts der Erythromycinverbindung ausmacht.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß das Peroxid aus Benzoylperoxid oder Lauroylperoxid besteht.

3. Präparat nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

4. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

daß es aus einem Gel besteht und Dioctylnatriumsulfosuccinat als oberflächenaktives und stabilisierendes Mittel enthält.

5. Präparat nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Peroxid etwa 1,0 bis 30 Gew.% und die Erythromycinverbindung etwa 0,5 bis etwa 5 Gew.% der Zusammensetzung ausmacht.

6. Präparat nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Peroxid aus feinstteiligem Benzoylperoxid besteht.

7. Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es

a) etwa 1 bis etwa 30 Gew.% feinstteiliges Benzoylperoxid mit einer Teilchengröße von unter etwa 150 Mikron bei einer mittleren durchschnittlichen Teilchengröße von unter etwa 35 Mikron

b) etwa 2,0 bis etwa 5,0 Gew.% Erthyromycinverbindung '

c) etwa 0,1 bis etwa 6,0 Gew.% Dioctylnatriumsulfosuccinat und

d) ein gelbildendes Mittel enthält.

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8. Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es

a) 1 bis 30 Gew.% Benzoylperoxid mit einer Teilchengröße von unter 150 Mikron bei einer mittleren durchschnittlichen Teilchengröße von unter 35 Mikron

b) etwa 2,0 bis etwa 5,0 Gew.% Erthromycinverbindung

c) etwa 0,1 bis etwa 6,0 Gew.% Dioctylnatriumsulfosuccinat

d) etwa 1,0 bis etwa 6,0 Gew.% eines weiteren Netzmittels

e) etwa 0,5 bis etwa 15 Gew.% eines gelbildendes Mittels

f) etwa 10 bis etwa 80 Gew.% eines niederen Alkylalkohols und

g) Wasser enthält.

9. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,

daß es etwa 0,1 bis etwa 3,0 Gew.% Dioctylnatriumsulfosuccinat enthält.

10. Präparat nach Anspruch 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das gelbildende Mittel aus kolloidalem Magnesiumaluminiumsilikat, Hydroxypropylmethylcellulose, mikrokristalliner Zellulose oder hydroxylierten Vinylpolymeren besteht.