CH656307A5

CH656307A5 - Praeparat fuer die oertliche behandlung der akne.

Info

Publication number: CH656307A5
Application number: CH186/85A
Authority: CH
Inventors: Mary Elizabeth Foxx; Robert Warren Klein
Original assignee: Rorer Int Overseas
Priority date: 1980-12-08
Filing date: 1981-06-25
Publication date: 1986-06-30
Also published as: PH19245A; ES503797A0; DE3124698A1; CA1179599A; AU7202981A; SE8103925L; GB2090135A; ES8303087A1; DK273981A; AR229405A1; CH647147A5; JPS5799525A; BE889327A; ZA814215B; ATA285581A; DE3124698C2; GB2088717A; GB2088717B; IT1210608B; NZ197491A

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen für die örtliche Behandlung der Akne.

Akne ist eine bekannte entzündliche Erkrankung in Hautbereichen, in denen die Talgdrüsen am grössten, zahlreichsten und aktivsten sind. In ihren leichteren Erscheinungsformen stellt Akne eine mehr oder weniger oberflächliche Beeinträchtigung dar, die sich in leichten fleckigen Reizungen zeigt, und eine normale Hauthygiene stellt eine zufriedenstellende Behandlung dar. Bei den entzündlicheren Erscheinungsformen der Akne dringen jedoch Bakterien in oder um die Haarfollikel ein und es kommt zur Bildung von

Pusteln, infizierten Taschen und in extremen Fällen erscheinen ausfliessende entzündete, infizierte Zysten. Diese Entzündungen können sich stark ausdehnen und dauernde entstellende Narben bilden.

Akne ist in der Pubertät sehr häufig und mindestens 80% der Teenager sind davon befallen. Es ist bekannt, dass der Gesichtsausschlag bei vielen Heranwachsenden zu solchen psychischen Störungen führt, dass sie Kontaktschwierigkeiten haben, sich demzufolge zurückziehen und in Selbstmitleid verfallen. Die Betroffenen können sich ständig der Entstellung bewusst sein. Aus diesen Gründen ist ein medizinisches Präparat für die Behandlung der Akne ausserordentlich wichtig und kann die Notwendigkeit einer psychotherapeutischen Behandlung überflüssigmachen.

Um die Schwere der Akne zu verringern, hat man die Haut bereits verschiedenen örtlichen medizinischen Behandlungen unterworfen. Hierzu hat man antibakterielle Seifen ebenso verwendet wie bakterizide Mittel, z.B. Schwefel und Resorcin. Andere örtlich angewandte Zubereitungen enthielten Benzoylperoxid, Hexachlorophen, Erythromycin oder Neomycinsulfat, aber keines dieser Präparate war wirklich wirksam.

In der US-Patentschrift 3 535 422 ist eine therapeutische Zubereitung für die Behandlung von Akne beschrieben, die eine gleichmässige Dispersion von Benzoylperoxid in einem fliessfähigen Medium enthält, das Wasser und mindestens ein erweichendes organisches Mittel aufweist.

Die US-Patentschrift 4 056 611 betrifft eine therapeutische Zubereitung für die Behandlung von Akne aus einer beständigen Dispersion von feinteiligem Benzoylperoxid in einem wässrigen Alkoholträger. Diese einphasige Zubereitung ist nicht lipoid und enthält ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel, das im wässrigen Alkoholträger löslich ist.

Die US-Anmeldung Ser. No. 60 392 mit dem Anmeldetag vom 25. Juli 1979 der Inhaberin beschreibt Dioctylnatriumsulfosuccinat als stabilisierendes Mittel für Benzoylper-oxid-Formulierungen und die verbesserte Stabilität von Benzoylperoxid in feinstteiliger Form.

Die bekannten Peroxid-Formulierungen, die lediglich feine Peroxidteilchen in einer Emulsion aus Wasser und bestimmten ausgewählten erweichenden Mitteln enthalten, haben den Nachteil, dass, wenn durch Verdampfung der Wassergehalt der Emulsion geringer wird, sich der grösste Teil der organischen erweichenden Mittel und die grossen Ben-zoylperoxidteilchen an der Oberfläche der Haut nah und in Kontakt mit den Aknestellen befinden, was zu Reizungen führen kann.

Ausserdem führt die Verwendung grosser Mengen nichtionischer oberflächenaktiver Mittel in diesen Zubereitungen, sofern nicht extrem feine Peroxidteilchen verwendet werden, sehr wahrscheinlich zu einer Reizung durch das Peroxid.

Ferner werden aufgrund der stark oxidierenden Wirkung der Peroxidkomponente bei deren Verarbeitung mit herkömmlichen Salben oder Emulsionen oder mit anderen aktiven Bestandteilen unbeständige Zusammensetzungen erhalten, die bald einen unannehmbaren Verlust an keratolyti-scher Wirksamkeit zeigen.

Es wurde nun gefunden, dass eine Mischung aus dem Peroxid einer organischen Säure, ausgenommen Benzoylperoxid, und Erythromycin auf der Haut einen synergistischen Effekt hervorruft. Das Peroxid hemmt die Bildung freier Fettsäuren in der Haut, insbesondere durch Inaktivierung extrazellulärer Lipase (durch Oxidation), die notwendig ist, um Triglyceride in freie Fettsäuren und Glycerin aufzuspalten. Das Erythromycin verringert wirksam die Konzentration an Corynebacterium acnes, (d.h. P. acnes), normaler anaerober Bakterien, welche die Hauptquelle für die Lipase darstellen. Als Beispiel des Peroxids einer organischen Säure

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sei das Lauroylperoxid genannt. Anstelle von Erythromycin, das bevorzugt wird, können Erythromycinstearat oder -glu-coheptonat eingesetzt werden.

Das entsprechende Präparat, in welchem als Peroxid einer organischen Säure das Benzoylperoxid verwendet wird, bildet den Gegenstand des Schweizer Patentes Nr. 647 147.

Diese beiden Bestandteile können als Mischung oder getrennt auf die Haut aufgetragen werden. Im letzteren Fall bringt man vorzugsweise das Erythromycin zuerst auf die Haut auf und unmittelbar darauf oder kurz danach das Peroxid. Die Reihenfolge der Aufbringung kann auch umgekehrt sein. Wenn zuerst eine Mischung hergestellt und dann auf die Haut aufgetragen wird, stellt man diese am besten zum Zeitpunkt der Anwendung her oder wendet die Mischung innerhalb von 24 Stunden an.

Der Grund für die unmittelbare Anwendung der Mischung besteht in der verhältnismässigen Unverträglichkeit der beiden wirksamen Bestandteile, weswegen es auch ratsam ist, die beiden Bestandteile in getrennte Phiolen, Fläsch-chen oder andere Behälter zu geben. Gemäss einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird ein neuer Träger für die wirksamen Bestandteile verwendet, wodurch die Mischung dieser Bestandteile eine überraschende Beständigkeit und Lagerstabilität bei Temperaturen erhält, die üblicherweise bei der Lagerung von Erythromycinlösungen angewandt werden. Ausserdem führt der neue Träger zu einer gleichmässigeren Dispersion der aktiven Bestandteile.

Das therapeutische Gel gemäss der Erfindung muss ausreichend Peroxide enthalten, um therapeutisch wirksam zu sein, es sollte jedoch nicht mehr Peroxid aufweisen, als gleichmässig im Träger dispergiert werden kann, um eine glatt ausstreichbare Zubereitung zu erhalten. Diese Gesichtspunkte erfordern, dass die Zusammensetzung mindestens 1 % und nicht mehr als 30 Gew.% Peroxid enthält. Vorzugsweise macht der Peroxidgehalt 2,5 bis 15 Gew.% aus. Der Peroxidbestandteil der Zusammensetzung sollte hohe Reinheit besitzen und in Form von feinteiligen kristallinen Teilchen vorliegen, vorzugsweise in Form von Teilchen mit einer mittleren durchschnittlichen Teilchengrösse von unter 35 Mikron. Die Verwendung eines solchen feinstteiligen Peroxids verleiht grössere Stabilität und Lagerbeständigkeit, wenn es in Kombination mit Dioctylnatriumsulfosuccinat als oberflächenaktivem Mittel verwendet wird. Das erfin-dungsgemässe Gel kann vorteilhaft ein weiteres Netzmittel, z.B. Ester, von Polyolen und Zuckern, Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Fettsäuren, Fettalkoholen, lang-kettigen Alkylphenolen, langkettigen Mercaptanen, langket-tigen Amiden, Polyether von polyhydroxylierten Fettalkoholen und Alkylpolyglycolether in einer Menge von etwa 3 bis etwa 6 Gew.% enthalten.

Überraschenderweise hat man festgestellt, dass die Verwendung eines Peroxids und einer Erythromycinverbindung zusammen mit Dioctylnatriumsulfosuccinat als oberflächenaktivem Mittel in einem wässrigen alkoholischen Gelträger zu einer Zusammensetzung führt, die in bezug auf die Peroxidkomponente völlig beständig ist, selbst bei Temperaturen die höher sind, als sie normalerweise bei solchen Produkten zur Anwendung kommen. Auch nach einer Verdampfung ermöglicht die erfindungsgemässe Mischung eine gleichmässige Freisetzung des Peroxids, so dass ein Brennen und Rötungen, d.h. Erscheinungen, die bei anderen scharfen Formulierungen auftreten, nicht beobachtet werden.

Das bevorzugte wässrige Gel enthält 1 bis 30 und vorzugsweise 5 bis 15 Gew.% Peroxid, insbesondere feinstteili-ges Peroxid mit einer Teilchengrösse unter 150 Mikron bei einer mittleren durchschnittlichen Teilchengrösse von unter 35 Mikron. Dabei enthält das Gel Dioctylnatriumsulfosuccinat als oberflächenaktives und die Stabilität der Zusammensetzung verbesserndes Mittel in einer Menge von 0,1 bis 2 Gew.% der Zusammensetzung. Diese kann ferner vorteilhaft ein weiteres Netzmittel in einer Menge von 1,0 bis 6,0 Gew.% und vorzugsweise von 3 bis 6 Gew.% enthalten.

Weitere Vorteile der Erfindung gehen aus den beigefügten Zeichnungen hervor:

Figur 1 zeigt perspektivisch eine Packung mit zwei Behältern für die beiden aktiven Bestandteile.

Figur 2 zeigt einen Schnitt längs der Linie 2—2 der Figur

1,

Figur 3 einen Schnitt längs der Linie 3—3 der Figur 2 und

Figur 4 perspektivisch eine Packung mit einem einzigen Behälter.

Eine Mischung der beiden wirksamen Bestandteile kann leicht auf den betroffenen Hautbereich aufgestäubt werden, wie dies mit einem gewöhnlichen Gesichtspuder erfolgt. Hierfür kann man entweder die in Figur 4 gezeigte Mischung verwenden oder nacheinander die getrennten Bestandteile in den beiden Behältern der Figur 1 aufbringen, oder eine Mischung der beiden Bestandteile der Figur 1, die man zum Zeitpunkt der Anwendung herstellt. Die Mischung kann jedoch mit einem Träger gestreckt werden, der ein Puder, ein halbfester Träger von cremeartiger Konsistenz oder. eine Flüssigkeit, wie eine Wasseremulsion oder ein organisches Lösungsmittel sein kann, insbesondere eine wässrige Mischung, die als obeflächenaktives Mittel Dioctylnatriumsulfosuccinat enthält.

Auf Gewichtsbasis werden das ausgewählte Erythromycin und das ausgewählte Peroxid so abgemessen, dass bei der Aufbringung auf die Haut das letztere die Hälfte bis das 30-fache des Gewichts des ersteren und vorzugsweise das 1- bis 5-fache des Gewichts des ersteren ausmacht. In einer ein Streckmittel enthaltenden Mischung für die Aufbringung auf die Haut sollte das Erythromycin 0,5 % bis 5,0 % Gewicht/Gewicht und das Peroxid 1,0 bis 30 % Gewicht/ Gewicht ausmachen. Eine bevorzugte Konzentration sind 2 bis 3 % des ausgewählten Erythromycins und 5 bis 10 % des ausgewählten Peroxids.

Da die Löslichkeit des Erythromycins beschränkt ist,

sind, die bevorzugten dermatologischen Lösungsmitttel Alkohol oder Aceton, jedoch ist die erfindungsgemässe Formulierung nicht auf diese Flüssigkeiten beschränkt. In Lösung zersetzt sich Erythromycin rasch, sogar bei normaler Raumtemperatur. Kühlung verlängert etwas die Lagerbeständigkeit dieser Lösungen.

Ein bevorzugtes Verdünnungsmittel oder ein Träger ist ein hydroalkoholisches Gelsystem, jedoch sind auch flüssige Suspensionen und Emulsionen sowie Cremes, Salben und Puder annehmbar. Zur Herstellung dieser üblichen lokal anwendbaren Zubereitungen können die herkömmlichen pharmazeutischen Verfahren angewandt werden. Zum Beispiel kann eine Mischung in einen verschliessbaren herkömmlichen Behälter 9 für eine Salbe oder dergleichen gefüllt werden, wie in Figur 4 gezeigt ist, da hierdurch das Stabilisa-tionsproblem verringert wird. Der Patient sollte daraufhingewiesen werden, das Präparat im Kühlschrank zu halten. Ein kleiner Pappkarton oder dergleichen 10 ist für den Behälter 9 vorgesehen.

Am besten für kommerzielle Zwecke ist ein kleiner Pappkarton 5 mit einem Deckel 6, der zwei verschliessbare Behälter enthält, wie die Figuren 1 bis 3 zeigen. In einem Behälter befindet sich nur das Erythromycin, und er ist gross genug, dass alle anderen Bestandteile später in ihm gemischt werden können. Der andere Behälter enthält ein wässriges Gel mit dem Peroxid, mit oder ohne Lösungsmittel für das Erythromycin, sowie die anderen Bestandteile zur Herstellung der örtlich anwendbaren Formulierung. Überraschenderweise

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hat man, wie oben bereits festgestellt, gefunden, dass mit Dioctylnatriumsulfosuccinat als oberflächenaktivem Mittel die Zubereitung beständig ist.

Das erfmdungsgemäss verwendete gelbildende Mittel kann hinsichtlich seiner Art und Menge so ausgewählt werden, dass Produkte mit unterschiedlicher Viskosität erhalten werden. Bevorzugt wird ein gelbildendes Mittel, das die elegante Herstellung der Formulierung unter Bildung eines beständigen Gels ermöglicht. Für die erfindungsgemässen Zwecke ist eine Vielzahl von gelbildenden Mitteln verwendbar. Bevorzugte gelbildende Mittel sind reine mikrokristalline Zellulose, kolloidales Magnesiumaluminiumsilikat, Hy-droxypropylmethylcellulose und die sogenannten hydroxy-lierten Vinylpolymeren, insbesondere die in der US-Patentschrift 2 798 053 beschriebenen. Von diesen hydroxylierten Vinylpolymeren sind vorliegend diejenigen von besonderem Interesse, die allgemein als Interpolymere einer monomeren monoolefinischen Säure mit etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.%, bezogen auf die gesamten Monomeren, eines monomeren Polyethers eines Oligosaccharids beschrieben sind, in dem die modifizierten Hydroxylgruppen mit Allylgruppen ver-ethert sind, wobei der Polyether mindestens zwei Allylether-gruppen je Oligosaccharidmolekül enthält. Im Handel erhältliche Interpolymere dieser Art werden unter der Handelsbezeichnung Carbopole® vertrieben. Diese werden als Polymere von Acrylsäure beschrieben, die mit etwa 1 % eines Polyallylethers von Saccharose mit durchschnittlich etwa 5,8 Allylgruppen je Saccharosemolekül vernetzt sind. Diese Polymeren haben ein Molekulargewicht in der Grössenord-nung von 1 000 000. Sie sind von der B. F. Goodrich Chemical Company erhältlich und werden unter den Warenzeichen Carbopol® 934, Carbopol® 940 und Carbopol® 941 verkauft.

Die Menge des gelbildenden Mittels in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen kann etwas variieren. Gewöhnlich enthalten die Zusammensetzungen 0,1 bis 15 Gew.% und vorzugsweise 0,5 bis 3 Gew.% gelbildendes Mittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der fertigen Zusammensetzung. Wie oben schon ausgeführt, besteht das einfachste örtlich anwendbare Präparat aus einer Mischung von pulvrigem Peroxid und Erythromycin ohne Verdünnungsmittel, das jedoch sorgsam in geringer Menge auf die Haut aufgetragen werden müsste. Anstelle einer Mischung kann erst der eine und dann der andere Bestandteil unter leichtem Reiben auf die Haut aufgetragen werden, um beide auf dieser zu vermischen. Ein geeignetes einfaches Präparat wird wie folgt hergestellt:

Peroxid

Calciumphosphat Erythromycin

Beispiel 1 1 — 35 % Gew./Gew. 63 — 98,5 % Gew./Gew. 0,5 — 5 % Gew./Gew.

Diese Bestandteile werden innig miteinander vermischt und ein bis viermal täglich auf den betroffenen Hautbereich aufgestäubt. Die Mischung könnte im Behälter 9 der Figur 4 in den Handel kommen.

Ein Beispiel für ein einfaches flüssiges Präparat, das wie eine übliche Gesichtsemulsion ein bis viermal auf die Haut aufgebracht werden kann, ist im nachfolgenden Beispiel angegeben. Es könnte in einer der Flaschen gemäss Figur 1 mit oder ohne Verpackung 5 in den Handel gebracht werden.

Ethanol

Erythromycin

Peroxid

Beispiel 2 bis auf 100 % Gew./Gew. 0,5 — 5 % Gew./Gew. 1 — 30 % Gew./Gew.

Weitere Beispiele für erfindungsgemässe Zubereitungen sind die folgenden:

Beispiel 3

Lotion

In einen ersten Behälter 7 werden die folgenden Bestandteile gegeben:

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100 Gew.%

Ethoxylierter Cetyl-stearylalkohol 7,00 Gew.%

Cetylalkohol 0,75 Gew.%

Isopropylmyristat 5,00 Gew.%

io Butyliertes Hydroxyanisol 0,10 Gew.%

Polyoxy-40-stearat 0,25 Gew.%

Entionisiertes oder destilliertes Wasser 68,80 Gew. %

Propylenglycol 3,00 Gew.%

Peroxid 5,00 Gew.%

15 Aceton 10,00 Gew.%

Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,10 Gew. %

In einen Behälter 8 wird der folgende Bestandteil gegeben, wobei der Behälter gross genug ist, um eine Menge Lö-20 sungsmittel, vorzugsweise Ethanol oder Aceton im Verhältnis 3 cm3/20 g der Zusammensetzung im Behälter 7 aufzunehmen.

Erythromycin 2 % Gew./Gew. des Inhalts des Behälters 7.

25 Beide Behälter werden in eine Packung 5 mit der Anweisung gegeben, dass der Inhalt des Behälters 8 in den Behälter 7 gegeben und dort sorgfältig gemischt wird. Alternativ können in den Behälter mit dem Erythromycin 3 cm3 Ethanol je 20 g des Materials im Behälter 7 gegeben werden. Die Ery-30 thromycinlösung in Ethanol wird dann in den Behälter 7 gegeben und sorgfältig gemischt. Dies könnte durch den Apotheker oder den Patienten erfolgen. Der Patient trägt die Emulsion ein bis viermal täglich wie eine übliche Emulsion auf die Haut auf.

35 Eine Modifizierung des Beispiels 3 besteht darin, den Inhalt des Behälters 8 mit dem gleichen Lösungsmittel zu verdünnen und etwas vom Inhalt des Behälters 7 und dann etwas vom Inhalt des Behälters 8 auf die Haut aufzubringen, so dass die Mischung auf der Haut erfolgt. Hierdurch wer-40 den Verluste aufgrund der begrenzten Lagerbeständigkeit der Mischung vermieden.

Beispiel 4

Creme

45 In einen ersten Behälter 7 werden die folgenden Bestandteile gegeben:

Ethoxylierter Cetyl-Stearyl-Alkohol 15,00 Gew. % Cetylalkohol 1,25 Gew.% Isopropylmyristat 5,00 Gew.% so Butyliertes Hydroxyanisol 0,10 Gew.% Polyoxy-40-stearat 0,25 Gew.%

entionisiertes oder destilliertes Wasser 60,60 Gew.% Propylenglycol 3,00 Gew.% Peroxid 5,00 Gew.%

55 Aceton 10,00 Gew.% Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,10 Gew. %

In einen zweiten Behälter 8 gibt man den folgenden Bestandteil, wobei der Behälter gross genug ist, um eine Menge 6o Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol oder Aceton im Verhältnis 3 cm3/20 g Zusammensetzung im Behälter 7 aufzunehmen.

Erythromycin 3 % Gew./Gew. des Inhalts des Behälters 7.

Es gelten hier die gleichen Anweisungen für die Anwen-65 dung wie für die Lotion des Beispiels 3. Wegen der cremeartigen Konsistenz sollten die Behälter 7 und 8 weite Öffnungen haben, um das Vermischen und die Herausnahme der Creme zu erleichtern.

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Beispiel 5

Gel

In den Behälter 7 werden die folgenden Bestandteile gegeben:

Entionisiertes oder destilliertes Wasser 54,65 Gew. % Kolloidaler Bentonit 2,50 Gew.%

Carboxyvinylpolymeres (in Form der Säure) 1,00 Gew.% Dioctylnatriumsulfosuccinat 1,00 Gew.%

Diisopropanolamin 0,75 Gew.%

Ethylalkohol, 200° 35,00 Gew.%

Butyliertes Hydroxyanisol 0,10 Gew. %

w.%

Peroxid, feinstteilig 5,00 Gew.%

Im Behälter 8 ist lediglich Erythromycin 3 % Gew./Gew. des Inhalts des Behälters 7 enthalten.

Für die Vermischung gelten die gleichen Anweisungen wie in Beispiel 4. Auch hier sollten Behälter mit weiten Öffnungen verwendet werden.

Beispiel 6

Suspension

In den Behälter 7 werden die folgenden Bestandteile gegeben:

Entionisiertes oder destilliertes Wasser 56,97 Gew.% Kolloidaler Bentonit 1,50 Gew. %

Carboxyvinylpolymeres (in Form der Säure) 0,25 Gew. % Dioctylnatriumsulfosuccinat 1,00 Gew.%

Diisopropanolamin 0,18 Gew.%

Ethylalkohol, 200° 35,00 Gew.%

Butyliertes Hydroxyanisol 0,10 Gew. %

Peroxid (feinstteilig) 5,00 Gew.%

Der Behälter 8 enthielt lediglich Erythromycin in einer Menge von 2 % Gew./Gew. des Inhalts des Behälters 7.

Für die Anwendung gelten die gleichen Anweisungen wie in Beispiel 3.

Beispiel 7

Die Mengen Peroxid in den Beispielen 3 bis 6 können innerhalb des Bereiches 1 % bis 30 % Gew./Gew. des Inhalts im Behälter 7 verringert oder erhöht werden, wobei die Menge Wasser entsprechend erhöht oder verringert wird. Die Menge Erythromycin im Behälter 8 sollte '/s bis das 2-fache des Gewichts des Peroxids ausmachen.

Beispiel 8

In den Beispielen 3 bis 6 wird anstelle des Wassers Aceton und/oder ein niederes Alkanol, wie Methanol, Ethanol und dergleichen verwendet.

Beispiel 9

In den vorstehenden Beispielen wird anstelle des Erythromycins ein Erythromycinderivat eingesetzt.

In den obigen, die Erfindung erläuternden Beispielen können bestimmte Bestandteile in für den Fachmann auf dem Gebiete dermatologischer Präparate bekannter Weise durch andere Bestandteile ersetzt werden. Im Rahmen der Erfindung können variierende Mengen anderer Bestandteile oder alternative Verdünnungsmittel zugesetzt oder ausgetauscht werden, sofern der Fachmann hierin Vorteile sieht. Auch das Aceton oder die Alkohole können je nach den Wünschen des Fachmannes verändert werden.

Beispiel 10

(A) Zu 495,0 mg gereinigtem Wasser wurden unter Rühren 15,0 mg Carbopol® 940 (ein Carboxyvinylpolymeres in der Säureform, Hersteller B.F. Goodrich Company) gegeben. Nach 45 Minuten langem Rühren der Mischung wurden 4,095 mg Natriumhydroxid in 4,91 ml gereinigtem Wasser zugesetzt. Dann wurde noch 10 Minuten gerührt und anschliessend mit 150,0 mg Ethylalkohol, 0,050 mg Parfüm s und 0,50 mg Methylsalicylat versetzt. Der Mischung wurde unter Rühren eine Mischung aus 210,0 mg feuchtgepacktem feinstteiligem Peroxid (50 % Peroxid, 50 % Wasser), 2,0 mg Dioctylnatriumsulfosuccinat, 41,0 mg Alkylpolyglycolether und 41,0 mg gereinigtem Wasser zugesetzt. Die Mischung io wurde noch weitere 30 Min. gerührt, bis ein glattes Gel erhalten war.

(B) Drei Proben dieser Gelformulierung A mit einem Gewicht von jeweils etwa 20,0 g wurden mit 0,8 g Erythromycin in 3,0 ml absolutem Ethanol gemischt, so dass insgesamt i5 23,25 g erhalten wurden. Jedes Gramm der Probe enthielt 34,40 mg Erythromycin.

Am ersten Tag des Experimentes (Zeitpunkt 0) wurden drei 20,0 g Gelproben des aktiven Gels mit der Erythromy-cin-Ethanol Lösung drei Minuten mit einem Kunststoffspa-20 tel gemischt und dann etwa 15 Minuten ruhen gelassen.

Doppelproben von 1,0 g wurden den drei Proben entnommen und einer ersten Zugabe von Methanol und einer zweiten Zugabe von 0,1 M pH 8,0 P04-Puffer auf insgesamt 200 ml Volumen unterworfen. Diese Mischung wurde mit 25 niedriger Geschwindigkeit 3 Minuten bei Raumtemperatur auf einem Mischer gemischt. Die Lösung wurde dann 5 Minuten stehen gelassen, damit der Schaum zusammenfiel, worauf man eine 1,0 ml Probe entnahm und mit 0,1 M pH 8,0 P04-Puffer auf 109 ml brachte.

30 Diese wurden in nicht rostende Stahlzylinder gebracht, die man zuvor auf beimpfte Agarplatten gesenkt hatte. Die oberste beimpfte Schicht von 4 ml enthielt 1,5 ml Beimpfun-gen mit S. lutea (25 % Lichtdurchlässigkeit in einer 1:40 Verdünnung der Standardlösung) je 100 ml Agar. 35 In anderen Zylindern befanden sich entsprechende Referenzstandards von (ig/ml Erythromycinlösungen.

Die Platten der Standardkurve sowie die Testplatten wurden 18 Std. bei 35°C bebrütet. Die Zylinder wurden entfernt und die Zonenbereiche abgelesen und mit Standard-40 Zonenbereichen verglichen.

Beispiel 11

(A) 15,0 mg Carbopol® 940 (ein Carboxyvinylpolymeres in der Säureform der B.F. Goodrich Company) wurden un-

45 ter Rühren mit 536,0 mg gereinigtem Wasser vermischt. Nach 45 Minuten langem Rühren wurden 4,095 mgNa-triumhydroxid in 4,91 ml gereinigtem Wasser zugesetzt. Dann wurde die Mischung 10 Min. gerührt, worauf man 150,0 mg Ethylalkohol, 0,50 mg Parfüm und 0,50 mg Me-50 thylsalicylat zugab. Zu der Mischung wurde unter Rühren eine Mischung aus 210,0 mg feuchtgepacktem feinstteiligem Peroxid (50 % Peroxid, 50 % Wasser), 2,0 mg Dioctylnatriumsulfosuccinat und 41,0 mg gereinigtem Wasser gegeben. Die Mischung wurde weitere 30 Min. gerührt, bis eine 55 glatte Gelmischung erhalten war.

(B) Proben der Gelformulierung A mit einem Gewicht von etwa 20,0 g wurden mit 0,5 g Erythromycin in 3,0 ml Ethanol vermischt. Die Proben von jetzt 22,87 g wurden in Behälter gegeben. Jedes Gramm der Probe enthielt etwa

60 21,85 mg Erythromycin. Das erhaltene Produkt eignete sich für die Behandlung von Akne.

Beispiel 12

Nach dem Verfahren des Beispiels 11 wurde die folgende 65 Gelformulierung hergestellt:

Peroxid (feinstteilig) 5,46 Gew.%

Erythromycin 2,00 Gew.%

Ethylalkohol 44,10 Gew.%

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Polyoxyethylenlaurylether 6,00 Gew. %

Kolloidales Magnesiumaluminiumsilikat 2,50 Gew. %

Hy droxypropylmethylcellulose 1,00 Gew. %

Zitronensäure 0,02 Gew.%

Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,02 Gew.%

Wasser zum Auffüllen

Das erhaltene Produkt zeigte gute Stabilität und Wirksamkeit für die Behandlung von Akne.

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1 Blatt Zeichnungen

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PATENTANSPRÜCHE

1. Örtlich anwendbares Präparat für die Behandlung der Akne, dadurch gekennzeichnet, dass es in Mischung das Peroxid einer organischen Säure, ausgenommen das Benzoylperoxid, und Erythromycin, Erythromycinstearat oder Ery-thromycinglucoheptonat enthält, wobei das Peroxid die Hälfte bis das 30-fache des Gewichts der Erythromycinver-bindung, bezogen auf Erythromycin, ausmacht.
2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Peroxid aus Lauroylperoxid besteht.
3. Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
4. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einem Gel besteht und Dioctylnatriumsulfosucci-nat als oberflächenaktives und stabilisierendes Mittel enthält.
5. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Peroxid 1,0 bis 30 Gew.% und die Erythromycinverbindung 0,5 bis 5 Gew.% der Zusammensetzung ausmacht.
6. Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Peroxid 5 bis 10 Gew.% und die Erythromycinverbindung 2 bis 3 Gew.% der Zusammensetzung ausmacht.
7. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Peroxid in der Zusammensetzung in Form von feinstteiligen kristallinen Teilchen vorliegt, vorzugsweise in Form von Teilchen mit einer mittleren durchschnittlichen Teilchengrösse von unter 35 Mikron.
8. Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form eines wässrigen Gels vorliegt und nebst der Erythromycinverbindung a) 1 bis 30 Gew.%, vorzugsweise 5 bis 15 Gew.%, Peroxid mit einer Teilchengrösse von unter 150 Mikron bei einer mittleren durchschnittlichen Teilchengrösse von unter 35 Mikron und b) 0,1 bis 2 Gew.% Dioctylnatriumsulfosuccinat enthält.
9. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es ferner ein weiteres Netzmittel in einer Menge von 1,0 bis 6,0 Gew.% und vorzugsweise von 3 bis 6 Gew.% enthält.
10. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das gelbildende Mittel aus kolloidalem Magnesiumaluminiumsilikat, Hydroxypropylmethylcellulose, mikrokristalliner Zellulose oder hydroxylierten Vinylpolymeren besteht.
11. Präparat für die örtliche Behandlung der Akne, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Peroxid einer organischen Säure, ausgenommen Benzoylperoxid, und Erythromycin, Erythromycinstearat oder Erythromycinglucoheptonat enthält, wobei das Peroxid die Hälfte bis das 30-fache des Gewichts der Erythromycinverbindung, bezogen auf Erythromycin, ausmacht und von der Erythromycinverbindung getrennt vorliegt.
12. Präparat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es Dioctylnatriumsulfosuccinat als oberflächenaktives und stabilisierendes Mittel enthält.