NL8102997A - Farmaceutisch preparaat. - Google Patents

Description

. ' N.0. 30.2If 1 ! Farmaceutisch preparaat. j I ' i De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten en in ' ! het bijzonder op werkzame bestanddelen, die bruikbaar zijn voor de to-

! picale behandeling van acne. Deze farmaceutische preparaten en bestand- j j i I

| delen zijn bestemd voor de medicinale behandeling van acne bij de j i 5 mens.

j I

; ; Acne is een gebruikelijke met ontstekingen gepaard gaande ziekte ! in huidgebieden, waar de talgklieren het grootst, het meest in aantal en het meest actief zijn. Bij de mildere vormen daarvan is het een min i of meer oppervlakkige kwaal, die tot uiting komt door geringe vlekkeri-i 10 ge irritaties, in welk geval de gebruikelijke huid-hygiène een bevredi-I i gende behandeling is. Bij de meer inflammatoire typen acne vindt een bacteriën-invasie in of in de buurt van de haarwortelzakjes plaats en | treden puisten, geïnfecteerde cysten en in extreme gevallen een kanaal- I vorming van ontstoken en geïnfecteerde zakken op. Deze lesies kunnen 15; een aanzienlijk oppervlak beslaan en blijvende ontsierende littekens achterlaten.

Acne komt zeer veel voor in de puberteit en ten minste 80 % van de tieners is ermee besmet. Het is bekend, dat gezichtsuitslag bij vele | rijpere jeugdigen een zodanig psychisch trauma kan veroorzaken, dat zij 20 het moeilijk vinden zich persoonlijk aan te passen waardoor dan een i zich onttrekken en medelijden met zichzelf optreedt. De lijder aan acne kan bij voortduring bewust zijn van de gemakkelijk optredende gezicht-beschadigingen. Om deze redenen zijn een medicinaal preparaat en behandeling beslist van voordeel en kan daardoor de noodzaak van psychothe-25 rapie worden vermeden.

Voor het terugdringen van de meer ernstige vormen van acne zijn j : reeds diverse vormen van medicinale middelen topicaal op de huid aangebracht. Antibacteriële zepen zijn toegepast evenals bactericide midde-len, zoals zwavel en resorcinol. Andere topicale preparaten bevatten 30 als werkzaam bestanddeel afzonderlijk benzoylperoxide, hexachlorofeen, erytromycine of neomycinesulfaat. Geen van deze bekende preparaten was

1 ' I

volkomen doeltreffend.

Zo wordt in het Amerikaanse octrooischrift 3.535.422 een therapeutisch preparaat beschreven voor de behandeling van acne, dat bestaat 35 uit een gelijkmatige dispersie van benzoylperoxide in een vloeibaar milieu, dat water en ten minste één organisch zacht makende middel bevat.

Het Amerikaanse octrooischrift 4.056.611 beschrijft een therapeu- 81 02 9 9 7 v> 2 " ........~Ί ................ ...... .......... ....... ..... ! tisch preparaat voor de behandeling van acne, dat bestaat uit een sta- j ' j biele dispersie van fijnverdeelde deeltjes van benzoylperoxide in een waterige alcohol als drager, die êén enkele fase vormt. De enkelvoudige ; 1 fase van het preparaat is niet vet en bevat een niet-ionogene opper-5j vlakteactieve stof, die oplosbaar is in de als drager gebruikte wateri- ! I I ge alcohol.

j : In de Amerikaanse octrooiaanvrage Serial no. 60.392 ingediend 25 ; juli 1979, waarvan de inhoud door de blote vermelding daarvan als ingelast moet worden beschouwd, wordt het gebruik van natriumdioctylsulfo- j | 10; succinaat als een stabiliseermiddel voor benzoylperoxide-preparaten en i i de verhoogde stabiliteit van benzoylperoxide in een zeer fijnverdeelde I vorm, zoals verkregen wordt bij het malen in een straalmolen, beschre- j | ven.

Bekende peroxidepreparaten, die eenvoudig fijnverdeelde peroxide-15; deeltjes in een waterige emulsie en bepaalde gekozen zacht makende mid-; delen bevatten, bezitten het nadeel, dat indien het watergehalte van de ! emulsie verdampt, het grootste gedeelte van de organische zacht makende middelen en de grote benzoylperoxidedeeltjes achterblijven op het op-[ pervlak van de huid in de buurt van en in contact met de acne-plaatsen, 20 hetgeen irritatie kan veroorzaken.

Bovendien zal de toepassing van grote hoeveelheden niet-ionogene oppervlakte-actieve stoffen in dergelijke preparaten, tenzij uiterst fijne peroxidedeeltjes worden toegepast, de waarschijnlijkheid van irritatie tengevolge van peroxide verhogen.

25 Tengevolge van de sterk oxyderende eigenschappen van de peroxide- component geeft de opname van deze stof in een gebruikelijke zalf of emulsie of in combinatie met andere werkzame bestanddelen aanleiding tot instabiele preparaten, die spoedig een onaanvaardbare achteruitgang | van het keratolytische effect daarvan vertonen.

I30 Volgens de uitvinding werd gevonden, dat een mengsel op de huid van een peroxide, in het bijzonder benzoylperoxide, en erytromycine 1 i i bijzonder gunstig is, omdat zij een statistisch significant synergis- tisch effect uitoefenen. Benzoylperoxide remt de vorming van vrije vet- j zuren in de huid, in de eerste plaats door desactivering van extracel- I i ! 35 1 lulaire lipase (via oxydatie) dat noodzakelijk is voor het splitsen van i triglyceriden tot vrije vetzuren en glycerol. Erytromycine verlaagt op ; 1 effectieve wijze de concentratie van Corynebacterium acnes (dat wil | zeggen P. acnes) een normale anaerobe bacterie, die de belangrijkste bron van het lipase is. In plaats van het benzoylperoxide dat de 40 voorkeur verdient, kunnen ook andere peroxiden van organische zuren 8102997 3 I I worden gebruikt, zoals lauroylperoxide. In plaats van erytromycine, dat j | de voorkeur verdient, kunnen in plaats daarvan erytromycine-derivaten, j zoals erytromycine-stearaat of -glucoheptonaat worden gebruikt.

Deze twee bestanddelen kunnen op de huid worden aangebracht als 5 een mengsel of kunnen ook afzonderlijk op de huid worden aangebracht.

! i | | ; In het laatstgenoemde geval verdient het de voorkeur het erytromycine | eerst op de huid aan te brengen direkt of kort daarna gevolgd door het ! | aanbrengen van het peroxide. De volgorde van het aanbrengen zou ook 1 kunnen worden omgekeerd. Indien eerst een mengsel moet worden bereid, ; 10; dat vervolgens op de huid moet worden aangebracht, is het het beste, j j dat het mengsel ten tijde van het aanbrengen wordt bereid of dat het ! ! mengsel binnen 24 uren wordt gebruikt.

| | Het prompte gebruik van een voormengsel houdt verband met de rela- ; i tieve onverenigbaarheid van de twee werkzame bestanddelen en omdat het 15 op grond hiervan aanbeveling verdient de twee werkzame stoffen in af- i zonderlijke potjes, flessen of andere houders op te nemen. Als een aspect van de uitvinding wordt echter een nieuwe drager voor de werkzame ' i ; bestanddelen verschaft, waardoor het mengsel van de bestanddelen een verrassende stabiliteit en gebruiksduur bezit bij temperaturen, die ge-20 woonlijk worden toegepast voor het bewaren van erytromycine-oplossin-i gen; bovendien verschaft de nieuwe drager een meer gelijkmatige dispersie van de werkzame bestanddelen. ! j

Het therapeutische gelpreparaat volgens de uitvinding moet een ; ! voldoende hoeveelheid peroxide bevatten om therapeutisch effectief te ; 25 zijn en dient niet meer peroxide te bevatten dan op gelijkmatige wijze in de drager kan worden gedispergeerd onder vorming van een glad uit-strijkbaar preparaat. Uit dergelijke overwegingen volgt, dat het prepa-’ raat ten minste 1 gew.% en niet meer dan 30 gew.% peroxide moet bevatten en dat het preparaat bij voorkeur ongeveer 2,5 tot 15 gew.% peroxi-30 de bevat. Het peroxide-bestanddeel van het preparaat dient zeer zuiver te zijn en in de vorm van fijnverdeelde kristallijne deeltjes te verke- i ren, bij voorkeur in een straalmolen gemalen deeltjes met een gemiddel- | ! de deeltjesgrootte van minder dan 35yum. Door het gebruik van een peroxide, dat in een straalmolen is gemalen, wordt een grotere stabiliteit -35 ; en gebruiksduur aan het preparaat verleend, wanneer het gebruikt wordt | in combinatie met natriumdioctylsulfosuccinaat als oppervlakte-actieve | stof. Het gelpreparaat volgens de uitvinding kan met voordeel een verder bevochtigingsmiddel, zoals de esters van polyolen en suikers, de condensatieprodukten van epoxyethaan met vetzuren, vetalcoholen, alkyl-40 ; fenolen met een lange alkylketen, mercaptanen met een lange keten, ami- r 81 0 2 9 9 7 4 j ! den met een lange keten, polyethers en meervoudig gehydroxyleerde vet- j ; | | I I alcoholen en alkylpolyglycolethers, in een hoeveelheid van ongeveer 3 i tot ongeveer 6 gew.% bevatten.

| ! Verrassenderwijze werd gevonden, dat in een waterig-alcoholisch | i 5' gel als drager de toepassing van een peroxide en een erytromycinever-! ί binding in combinatie met natriumdioctylsulfosuccinaat als oppervlak- j te-actieve stof aanleiding geeft tot een preparaat, dat volkomen stabi- ; 1 ] liteit vertoont met betrekking tot de peroxideverbinding zelfs indien J het aan hogere temperaturen wordt blootgesteld dan de temperaturen die | 10: normaliter bij het gewone gebruik van het produkt zouden worden ver-j ! wacht. Bovendien maakt het mengsel volgens de uitvinding bij verdamping | i ! | ; een gelijkmatige afgifte van het peroxide mogelijk, waardoor verbran- i i i ding en erythema worden vermeden, zoals bij andere grovere preparaten | 1 kunnen optreden. i I ! j i 15 Het waterige gelpreparaat volgens de uitvinding bevat ongeveer 1 i ! tot ongeveer 30 gew.%, bij voorkeur ongeveer 5 tot 15 gew.%, peroxide, in het bijzonder in de straalmolen gemalen benzoylperoxide met een I deeltjesgrootte van minder dan 150 /an bij een gemiddelde deeltjesgrootte van minder dan ongeveer 35 /im. Natriumdioctylsulfosuccinaat, dat als 20 een oppervlakte-actieve stof en bovendien voor het verlenen van de ver- j | hoogde stabiliteit van het preparaat dient, is aanwezig in een hoeveelheid van 0,1 tot 2 gew.% van het preparaat. Het preparaat kan met voor-' deel tevens een verder bevochtigingsmiddel in een hoeveelheid van ongeveer 1,0 tot ongeveer 6,0 gew.% en bij voorkeur ongeveer 3 tot 6 gew.% j25 : bevatten.

Verdere voordelen en doelstellingen van de uitvinding zullen duidelijker worden uit de volgende beschrijving en de bijgaande tekening, waarin j

Fig. 1 een perspectivisch beeld toont van een verpakking, die twee I 30 houders bevat, één voor elk werkzaam bestanddeel; fig. 2 een doorsnede langs de lijn 2-2 in fig. 1 is, i fig. 3 een doorsnede langs de lijn 3-3 in fig. 2 is, en | fig. 4 een perspectivisch beeld toont van een verpakking, die j slechts één enkele pot bevat. j j35 Het mengsel van de twee werkzame bestanddelen kan licht op het

! I

! ! aangetaste huidoppervlak worden gestoven in hoofdzaak op eenzelfde wij ze als voor het poederen van het gezicht zou worden toegepast. Dit zou het aanbrengen van hetzij het voormengsel zoals weergegeven in fig. 4 ; hetzij van de achtereenvolgens aangebrachte afzonderlijke middelen in 140' de twee houders van fig. 1 kunnen zijn, maar ook een voormengsel van de 8!02997 ^ Λ 5 ! twee middelen van fig. 1, dat ten tijde van het aanbrengen wordt be- j i reid. Het is echter mogelijk bet mengsel te verdunnen met een drager, | die een poeder, een halfvaste drager van creme-achtige consistentie of ; een vloeistof, zoals een waterige emulsie, kan zijn of met een orga- | 5: niseb oplosmiddel, in bet bijzonder een waterig mengsel, dat als opper- | vlakte-actieve stof natriumdioctylsulfosuccinaat bevat.

| Op gewichtsbasis dienen bet gekozen erytromycine en bet gekozen | peroxide op zodanige wijze te worden gedoseerd, dat het peroxide op de ; huid wordt aangebracht in een hoeveelheid van ongeveer 1 tot ongeveer i ' ; | 10| 30 maal de gewicbtsboeveelheid van bet erytromycine, bij voorkeur een ! hoeveelheid peroxide van ongeveer 1 tot ongeveer 5 maal de hoeveelheid J , van het erytromycine. In een op de huid aan te brengen voormengselpre paraat, dat een versnijdingsmiddel bevat, dient het gekozen erytromyci- ! i i | ne aanwezig te zijn in een hoeveelheid van 0,5 tot 5,0 % (gew./gew.) en ! j 15 dient het gekozen peroxide aanwezig te zijn in een hoeveelheid van 1,0 I tot 30 % (gew./gew.). De voorkeur verdient een concentratie van onge- i , veer 2 tot ongeveer 3 % van het gekozen erytromycine en van ongeveer 5 tot ongeveer 10 % van het gekozen peroxide.

Daar erytromycine een beperkte oplosbaarheid bezit verdienen alco-! 20 hol of aceton de voorkeur als dermatologische oplosmiddelen hoewel het ί preparaat niet tot deze vloeistoffen is beperkt. In oplossing is ery- i tromycine aan een snelle afbraak onderhevig zelfs bij normale kamertem- i | peratuur. De gebruiksduur van dergelijke oplossingen kan door bewaren in de koelkast enigszins worden verlengd.

. i 25 Een versnijdingsmiddel of drager, dat, respectievelijk die, de ; voorkeur verdient is een waterig-alcoholisch gel-systeem, maar vloeibare suspensies en emulsies alsmede cremes, zalven en poeders zijn aanvaardbaar. Gebruikelijke farmaceutische technieken kunnen worden toege-j past bij het samenstellen van deze gebruikelijke vormen van medicinale 30 topicale preparaten. Zo kan bijvoorbeeld een voormengsel in een ge- j bruikelijke van en deksel voorzien zalfpot of soortgelijke houder 9 | ! worden gebracht, zoals weergegeven in fig. 4, omdat daardoor het stabi-liteitsprobleem tot een minimum zou kunnen worden beperkt. De instructie voor de patiënt dient dan in te houden, dat het preparaat in de 35 koelkast moet worden bewaard. De pot 9 zal zich gewoonlijk in een kartonnen of soortgelijke verpakking 10 bevinden.

Voor een handelspreparaat is het het beste, dat het bestaat uit een kartonnen verpakking 5 met een deksel 6, dat twee van deksels voorziene houders bevat, zoals weergegeven in de bijgaande tekening in fig.

40 1 tot en met 3. Eén houder zal dan alleen het erytromycine bevatten en 81 0 2 9 9 7 6 ! I groot genoeg zijn om tevens alle andere bestanddelen te kunnen bevat- j | j ten, die hiermee later worden gemengd. De andere houder zal het benzo-; ylperoxide in de vorm van een waterige gelpreparaat bevatten al dan ! | niet in combinatie met het oplosmiddel voor het erytromycine alsmede de i 5 i andere bestanddelen voor het bereiden van het topicale preparaat. Ver- j | ; rassenderwijze werd echter gevonden, dat het gebruik van natriumdioc- tylsulfosuccinaat als oppervlakte-actieve stof stabilteit aan het pre-: paraat verleent.

| ‘ Het bij de uitvinding toegepaste geleermiddel kan zowel wat be- :10 treft type als hoeveelheid zodanig worden gekozen, dat produkten met een verschillende viscositeit worden verkregen. Bij de uitvoeringsvorm I van de uitvinding, die de voorkeur verdient, wordt het geleermiddel zo ; ] i gekozen, dat het een op elegante wijze gevormd en stabiel gel ver-• I ! | : schaft. Diverse geleermiddelen kunnen voor het onderhavige doel worden !15 : gebruikt. Geleermiddelen, die de voorkeur verdienen, zijn echter zuive- re micro-kristallijne cellulose, colloïdaal magnesiumaluminiumsilicaat, | hydroxypropylmethylcellulose en de zogenaamde gehydroxyleerde vinylpo-; lymeren, in het bijzonder de polymeren, die beschreven zijn in het Amerikaanse octrooischrift 2.798.053. Tot de gehydroxyleerde vinylpolyme- 20 ren, die hierbij speciaal van belang zijn behoren de polymeren, die in het algemeen beschreven worden als interpolymeren van een monomeer mo-noalkenisch onverzadigd acrylzuur en ongeveer 0,1 tot ongeveer 10 gew.%, betrokken op de totale hoeveelheid monomeer, van een monomere polyether van een oligosaccharide, waarin de gemodificeerde hydroxyl- 25 groepen veretherd zijn met allylgroepen, waarbij de polyether ten minste twee allylethergroepen per oligosaccharide-molecuul bevat. In de handel verkrijgbare interpolymeren van dit type worden op de markt gebracht onder de merknaam Carbopol Φ. Deze worden beschreven als poly-; meren van acrylzuur, die verknoopt zijn met ongeveer 1 % van een poly- 30 allylether van sucrose met gemiddeld ongeveer 5,8 allylgroepen per su- ! : crose-molecuul. Deze polymeren bezitten een molecuulgewicht in de orde van grootte van 1.000.000. Dergelijke polymeren worden door B.F.

Goodrich Chemical Company in de handel gebracht onder merknamen, zoals Carbopol ® 934, Carbopol @ 940 en CarbopolΦ 941.

35 De hoeveelheid geleermiddel, die in de preparaten kan worden opge nomen, kan enigszins wisselen. Gewoonlijk zal het geleermiddel ongeveer 0,1 tot ongeveer 15 gew.% en bij voorkeur ongeveer 0,5 tot ongeveer 3 gew.%, betrokken op het totale gewicht van het gerede preparaat, uitmaken.

40 Zoals bovenstaand vermeld, is het eenvoudigste topicale preparaat 81 02 9 9 7 7

; ' " ΐ................................ I

I een mengsel van gepoederd benzoylperoxide en erytromycine zonder enig | i | versnijdingsmiddel maar dit dient spaarzaam op de huid te worden aange- j

: I

j bracht. In plaats van het aanbrengen van een voormengsel daarvan kan ! 1 | ; één daarvan eerst op de huid worden aangebracht en vervolgens het ande- 5j re onder licht wrijven om beide op de huid met elkaar te mengen. Een j geschikt vereenvoudigd preparaat is het volgende: j

! i J

! ! Voorbeeld I

! Benzoylperoxide 1 - 35 % (gew./gew.) i Calciumfosfaat 63 - 98,5 % (gew./gew.) 10| Erytromycine 0,5 - 5 % (gew./gew.) | Deze bestanddelen worden innig met elkaar gemengd en één tot vier j | ; malen per dag op het aangetaste huidoppervlak gestoven. Het preparaat | ; zou verkocht kunnen worden in de houder 9, zoals weergegeven in fig. 4 ! Indien een vloeibaar preparaat gewenst is, is het volgende een i 15 vereenvoudigd preparaat, dat kan worden bereid en één tot vier malen per dag op de huid kan worden aangebracht alsof het een gewone ge- i

! zichtslotion is. Het zou verkocht kunnen worden in één van de flessen, zoals weergegeven in fig. 1 al dan niet met de kartonnen verpakking 5. Voorbeeld II

20 Ethanol q.s. - 100 % (gew./gew.)

Erytromycine 0,5 - 5 % (gew./gew.)

Benzoylperoxide 1 - 30 % (gew./gew.)

Andere voorbeelden, die representatief voor de uitvinding zijn, zijn de volgende:

; 25| Voorbeeld III

Lotion ! '

In een eerste houder 7 worden de volgende staanddelen gebracht: I cw gew.%

Geoxethyleerde cetyl-stearylalcohol 7,00 30 Cetylalcohol 0,75

Isopropylmyristaat 5,00

Gebutyleerd hydroxyanisool 0,10

Polyoxyl 40 stearaat 0,25 1 1 ; j Gedeioniseerd of gedestilleerd water 68,80 35 ' Propyleenglycol 3,00

Benzoylperoxide 5,00

Aceton 10,00

Natriumdioctylsulfosuccinaat 0,10

In een tweede houder 8 wordt het volgende bestanddeel als zodanig 40 gebracht, waarbij de houder groot genoeg is om een hoeveelheid oplos- 81 0 2 9 9 7 8

Γ i ........................................ ......ο I

middel, bij voorkeur ethanol of aceton, in een verhouding van 3 car/20 \ \ g van het preparaat in de houder 7 op te nemen.

Erytromycine 2 gew.%, betrokken i op het gewicht van | ! 5: de inhoud van de i ; j \ houder 7 I Beide houders worden in één enkele verkoopbare verpakking, zoals i : 5, gebracht met de instructies, dat de inhoud van de houder 8 bij de I ! ; ! inhoud van houder 7 moet worden gevoegd en daarmee grondig moet worden | 10: gemengd. Eveneens kan aan het vat 8 met het erytromycine 3 cnP ethanol ; per 20 g van het materiaal in de houder 7 worden toegevoegd. De oplossing van erytromycine in ethanol wordt dan bij de inhoud van de houder i i ; ; \ 7 gevoegd en daarmee grondig gemengd. Dit kan worden uitgevoerd hetzij j ' . i door de apotheker hetzij door de patiënt. De patiënt dient de lotion j ' 15 ! een tot vier malen per dag op de huid aan te brengen alsof het een ge-; wone lotion is.

! Volgens een variatie van voorbeeld III kan de inhoud van de hou- ; der 8 verder met hetzelfde oplosmiddel worden verdund, zodat een gedeelte van de inhoud van de houder 7 eerst op de huid moet worden aan- j 20 gebracht en daarna een gedeelte van de inhoud van de houder 8, zodat het mengsel op de huid wordt gevormd. Hierdoor worden verliezen tenge- i volge van de gebruiksduur of duurzaamheid van het mengsel vermeden . t Voorbeeld IV ; Creme ; j 25 In een eerste houder 7 worden de volgende bestanddelen gebracht:

Geoxethyleerde cetyl-stearylalcohol 15,00 gew.%

Cetylalcohol 1,25 gew.fi

Isopropylmyristaat 5,00 gew.% ; ' !

Gebutyleerd hydroxyanisool 0,10 gew.% i30 Polyoxyl 40 stearaat 0,25 gew.%

Gedeioniseerd of gedestilleerd water 60,60 gew.% I propyleenglycol 3,00 gew.% j benzoylperoxide 5,00 gew.% ! Aceton 10,00 gew.% |35 ; Natriumdioctylsulfosuccinaat 0,10 gew.% !

In de tweede houder 8 wordt het volgende bestanddeel als zodanig ! gebracht, waarbij de houder groot genoeg is om een hoeveelheid van een oplosmiddel, bij voorkeur ethanol of aceton, op te nemen in een hoeveelheid van 3 cm^/20 g van het preparaat in de houder 7.

40 Erytromycine 3 gew.% betrokken op het 81 02 9 9 7 9 ! ' gewicht van de inhoud van

| de houder 7 I

; i De toelichtingen met betrekking tot de verkoop en het gebruik, zo- j

| | I

I als aangegeven in voorbeeld III gelden eveneens voor deze creme. Daar j i ’ : 5 het preparaat de consistentie van een creme bezit dienen de houders 7 I I : ί en 8 een wijde opening te bezitten om het mengen en verwijderen van de | creme te vergemakkelijken. !

; Voorbeeld V

i Gel i 10! De houder 7 bezit de volgende inhoud: 1 I I ' j gedeioniseerd of gedestilleerd water 54,65 gew.% i colloïdaal bentoniet 2,50 gew.% I carboxyvinylpolymeer (zuurvorm) 1,00 gew.% natriumdioctylsulfosuccinaat 1,00 gew.% j 15 ' diisopropanolamine 0,75 gew.% | ethylalcohol, 200° 35,00 gew.% gebutyleerd hydroxyanisool 0,10 gew.% benzoylperoxide (gemalen in de straalmolen) 5,00 gew.% ;

De houder 8 bevat alleen het volgende: ' |20 Erytromycine 3 gew.% betrokken op het gewicht van de inhoud van j de houder 7 | De opmerkingen met betrekking tot het verpakken in houders met een wijde opening en het mengen direkt voor het gebruik, zoals aangegeven i 25 in voorbeeld IV, gelden eveneens voor dit gel.

Voorbeeld VI Suspensie

De houder 7 bezit de volgende inhoud: gedeioniseerd of gedestilleerd water 56,97 gew.% 30 colloïdaal bentoniet 1,50 gew.% ! ! ' ! carboxyvinylpolymeer (zuurvorm) 0,25 gew.% natriumdioctylsulfosuccinaat 1,00 gew.% diisopropanolamine 0,18 gew.% ! ethylalcohol, 200° 35,00 gew.% i ί 35 gebutyleerd hydroxyanisool 0,10 gew.% benzoylperoxide (gemalen in de straalmolen) 5,00 gew.% | . i

De houder 8 bevat alleen het volgende: ] ;

Erytromycine 2 gew.% betrokken op het gewicht van de inhoud van 40 de houder 7 8102997 10 '' ; i.............. ...................

De toelichting met betrekking tot het gebruik in voorbeeld III

i geldt ook voor deze suspensie.

1 Voorbeeld VII

Bij elk van de voorbeelden III tot VI wordt de hoeveelheid benzo-j 5. ylperoxide verminderd of verhoogd binnen het traject van 1 tot 30 j j ; gew.%, betrokken op het gewicht van de inhoud van de houder 7 en wordt ! de hoeveelheid water evenredig verhoogd of verminderd. De hoeveelheid I erytromycine in de houder 8 dient zo te worden afgemeten, dat deze overeenkomt met een-vijfde tot twee malen de gewichtshoeveelheid van ; 10 het benzoylperoxide. j i : i

; Voorbeeld VIII

Bij elk van de bovenstaande voorbeelden wordt het benzoylperoxide j vervangen door een peroxide van een ander organisch zuur.

! | Voorbeeld IX

i 15! Bij elk van de voorbeelden III tot VI wordt het water vervangen ! door aceton en/of een alkanol met een klein aantal koolstofatomen, zoals methanol, ethanol, enz..

Voorbeeld X

Bij elk van de bovenstaande voorbeelden wordt het erytromycine 20 vervangen door een erytromycine-derivaat.

Deze voorbeelden zijn gegeven ter toelichting van de uitvinding en dienen niet als een beperking daarvan te worden uitgelegd. Zo kunnen

1 I

I bijvoorbeeld bepaalde van de bovenvermelde bestanddelen door andere bestanddelen worden vervangen, die voor een deskundige op het gebied van 25 dermatologische preparaten algemeen bekend zijn. Wisselende hoeveelheden van andere bestanddelen of andere excipiëntia kunnen worden toegevoegd of in plaats van de genoemde worden gebruikt zoals voor de deskundige voor de hand ligt, hetgeen uiteraard binnen het kader van de uitvinding valt. Het gebruik van aceton of alcohol kan evenens afhanke-30 lijk van de wensen van de deskundige worden gewijzigd.

Voorbeeld XI

(A) 495,0 mg gezuiverd water werd gemengd en 15,0 mg CarbopolÖP940 ! (een carboxyvinylpolymeer in de zuurvorm van B.F. Goodrich Co.) werd

Onder roeren aan het water toegevoegd. Het roeren van het mengsel werd 35 gedurende 45 minuten voortgezet. Vervolgens werden hierbij 4,095 mg na- | ; triumhydroxide in 4,91 mg gezuiverd water gevoegd. Het roeren van het i mengsel werd 10 minuten voortgezet, waarna 150,0 mg ethanol, 0,50 mg parfum en 0,50 mg methylsalicylaat werden toegevoegd. Bij het mengsel i werd vervolgens onder roeren een mengsel gevoegd bestaande uit 210,0 mg 40 in de straalmolen gemalen benzoylperoxide in natte vorm (50 % benzoyl- 81 02 9 9 7 11 ! peroxide - 50 % water), 2,0 mg natriumdioctylsulfosuccinaat, 41,0 mg j alkylpolyglycolether en 41,0 mg gezuiverd water. Het mengsel werd nog ! i i : 30 minuten geroerd totdat een glad en elegant gelmengsel was verkre- ; ! gen. | 5 (B) Drie monsters van het gelpreparaat van deel A met een gewicht van j

! ; I

{ ! ongeveer 20,0 g gel werden met 0,8 g erytromycine in 3,0 ml absoluut | j i ; ί ethanol gemengd tot een preparaat met een totaal gewicht van 23,25 g.

1 Per gram van een monster was 34,40 mg erytromycine aanwezig.

Op de eerste dag van de proef (tijd 0) werden drie monsters van i 10| 20,0 g van het actieve gel gedurende 3 minuten met de erytromycine- I | ! ethanoloplossing met een kunststofspatel gemengd, waarna men het meng-i . sel gedurende ongeveer 15 minuten liet staan.

! Van elk van de drie monsters werd een monster van 1,0 g in duplo j genomen, waarna aan het eerste monster methanol en aan het tweede een j 15 0,1 Μ PO4 buffer met een pH van 8,0 werd toegevoegd tot een totaal ! I volume van 200 ml. Dit mengsel werd met behulp van een menginrichting met een kleine snelheid gedurende 3 minuten bij kamertemperatuur gemengd. Men liet de schuimlaag van de oplossing verdwijnen door 5 minuten te wachten, waarna een monster van 1,0 ml werd getrokken, dat tot 20 109 ml werd aangevuld met de 0,1 Μ PO4 buffer met een pH van 8,0. Dit werd in roestvrij stalen cilinders gebracht op te voren geënte ; i agarplaten. De bovenste 4 ml van de entlaag bevatte 1,5 ml S. lutea materiaal (bij 25 % lichtdoorlating in een 1 : 40 verdunning van de standaardiserende oplossing) per 100 ml van de agar.

25 De platen bezaten eveneens geschikte referentie-standaards van ug/ml erytromycine-oplossing in andere cilinders.

! De standaardkromme-platen alsmede de proefplaten werden gedurende 18 uren bij 35°C bebroed. De cilinders werden daarna verwijderd en de I afmetingen van de zones werden gemeten en vergeleken met de afmetingen I30 van de zones van de standaard.

I : ;

Voorbeeld XII

j ' (A) 536,0 mg gezuiverd water werd gemengd en onder roeren werden 15,0 I ! mg Carbopol ® 940 (een carboxyvinylpolymeer, zuurvorm, van B.F.

I Goodrich Co.) aan het water toegevoegd. Het roeren van het mengsel werd j 35 45 minuten voortgezet. Vervolgens werden 4,095 mg natriumhydroxide in I 4,91 ml gezuiverd water toegevoegd. Het roeren van het mengsel werd i 10 minuten voortgezet, waarna 150,0 mg ethanol, 0,50 mg parfum en 0,50 : mg methylsalicylaat werden toegevoegd. Bij het mengsel werd vervolgens onder roeren een mengsel gevoegd bestaande uit 210,0 mg in de straal-;40 ' molen gemalen vochtig benzoylperoxide (50 % benzoylperoxide - 50 % wa- 8102997 Λ 12 j J ter), 2,0 mg natriumdioctylsulfosuccinaat en 41,0 mg gezuiverd water. j ! Het mengsel werd gedurende nog 30 minuten geroerd, todat een glad en j i elegant gelmengsel was verkregen.

I (B) Monsters van het gelpreparaat van deel A met een gewicht van onge- j ! 5 veer 20,0 g gel werden met 0,5 g erytromycine in 3,0 ml ethanol gemengd ! tot een mengsel met een totaal gewicht van 22,87 g en in houders ge- ! i j j bracht. Per gram van het monster was ongeveer 21,85 mg erytromycine aanwezig. Het verkregen propdukt was geschikt voor het gebruik bij de j behandeling van acne.

10 Voorbeeld XIII

Onder toepassing van het voorschrift van voorbeeld XII werd het ! ! I

volgende gelpreparaat bereid: l benzoylperoxide (gemalen in de straalmolen) 5,46 gew.% | I j i erytromycine 2,00 gew.% 151 ethanol 44,10 gew.% ! polyoxyethyleenlaurylether 6,00 gew.% colloïdaal magnesiumaluminiumsilicaat 2,50 gew.% hydroxypropylmethylcellulose 1,00 gew.% j citroenzuur 0,05 gew.% j ' 20 natriumdioctylsulfosuccinaat 0,02 gew.% i i i water q.s. j

Het verkregen produkt bezat een goede stabiliteit en was effectief j ' j voor het gebruik bij de behandeling van acne.

| ;

1 I

! j ! 0 r/.'·-’-' 8102997 i i

Claims (12)

1. Preparaat voor de topicale behandeling van acne, met het ken- j merk, dat als werkzame bestanddelen een peroxide van een organisch zuur i ; en een erytromycine-verbinding bestaande uit erytromycine zelf en/of 5 stearaat- en/of glucoheptanaat-derivaten daarvan aanwezig zijn, waarbij i het peroxide aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer een half tot i l ongeveer dertig maal het gewicht van de erytromycine-verbinding. ! ' i

2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het peroxi- | i de benzoylperoxide en/of lauroylperoxide is.

3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het peroxide benzoylperoxide is.

4. Preparaat volgens een of meer der voorafgaande conclusies, met i het kenmerk, dat het peroxide in de straalmolen gemalen benzoylperoxide j ! I i is. I 15

5. Preparaat volgens een of meer der voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat de erytromycineverbinding erytromycine is. i ;

6. Preparaat volgens een of meer der voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat het peroxide ongeveer 1,0 tot ongeveer 30 gew.% van het preparaat en de erytromycineverbinding ongeveer 0,5 tot ongeveer 5 20 gew.% van het preparaat uitmaken.

7. Preparaat volgens een of meer der voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat het een farmaceutisch aanvaardbare drager bevat.

8. Preparaat volgens een of meer der voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat het een gelpreparaat is, dat natriumdioctylsulfosucci- 25 naat als stabiliseermiddel en oppervlakte-actieve stof bevat.

9. Preparaat volgens conclusies 1 en 8, met het kenmerk, dat het I preparaat een waterig-alcholisch gelpreparaat is met (a) ongeveer 1 tot ongeveer 30 gew.% in een straalmolen gemalen benzo-| ylperoxide met een deeltjesgrootte van minder dan 150 um en een gemid-;30 | delde deeltjesgrootte in het preparaat van minder dan 35 um !. (b) ongeveer 2,0 tot ongeveer 5,0 gew.% van een erytromycineverbinding I : (c) ongeveer 0,1 tot ongeveer 6,0 gew.%, in het bijzonder ongeveer 0,1 j I tot ongeveer 3,0 gew.% natriumdioctylsulfosuccinaat, I (d) ongeveer 1,0 tot ongeveer 6,0 gew.% van een verder bevochtigings-35 ; middel, ; (e) ongeveer 0,5 tot ongeveer 15 gew.% van een geleermiddel, i i (f) ongeveer 10 tot ongeveer 80 % van een alkanol met een klein aantal koolstofatomen en , i (g) water.

10. Preparaat volgens conclusies 1 en 8, met het kenmerk, dat het 8102997 , “ 14 ‘ ί 1 i preparaat een waterig gelpreparaat is met ! | ; (a) ongeveer 1 tot ongeveer 30 gew.% in een straalmolen gemalen benzo- ylperoxide met een deeltjesgrootte van minder dan ongeveer 150 /nn en i | ! een gemiddelde deeltjesgrootte in het preparaat van minder dan ongeveer | 5 35 /ïm, | | j i | (b) ongeveer 2,0 tot ongeveer 5,0 gew.% van een erytromycineverbinding, j [ (c) ongeveer 0,1 tot ongeveer 6,0 gew.%, in het bijzonder ongeveer 0,1 ! tot ongeveer 3,0 gew.% natriumdioctylsulfosuccinaat, i ; j (d) een geleermiddel, in het bijzonder ongeveer 0,5 tot ongeveer 15 10 gew.% van een geleermiddel en (e) water. ; I ;

11. Preparaat volgens conclusie 9 of 10, met het kenmerk, dat het I geleermiddel colloïdaal magnesiumaluminiumsilicaat, hydroxypropylme-thylcellulose, microkristallijne cellulose en/of gehydroxyleerd vinyl-i 15 polymeer is. !; ! j

12. Preparaat volgens een of meer der conclusies 1 tot 7, met het | ---------— - ... - ! kenmerk, dat het preparaat een twee-componenten preparaat is. -HI I I I I I I I I ! ! ! j 1 j ! ; i | 81 02 99 f